Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBAAterogénesis, Procesos moleculares y fisiopatológicos Dr. Daniel Aimone Docente de Medicina Interna de la Universidad de La Plata Departamento de Docencia y Unidad de Factores de Riesgo del Hospital El Cruce y del Hospital de Berazategui Miembro de la Sociedad Argentina de Lípidos Objetivos • • • Comprender los mecanismos aterogénicos Conocer las teorías de la aterogénesis Fundar las bases fisiopatogénicas para comprender las alternativas terapéuticas Contenidos Introducción ................................................................................................. 2 Hipótesis de la Oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) ......................... 2 Hipótesis de respuesta al daño .......................................................................... 2 Hipótesis autoinmune ...................................................................................... 3 Otros hechos fundamentales del proceso Aterosclerótico ......................................... 5 Estrés Oxidativo y Proteoglicanos ................................................................................ 5 Modelos Históricos en aterosclerosis ............................................................................. 5 Endotelio y Formación de Placa vulnerable ........................................................... 8 Comentarios Finales...................................................................................... 10 Bibliografía ................................................................................................. 11 que hasta no hace mucho parecía contradictorio. Aquí es importante hacer otra reflexión: el adipocito y el macrófago provienen de la misma célula progenitora la cual se va diferenciando luego en los distintos ciclos celulares que explicaría gran parte de la afinidad quimiotáctica y posterior transformación en el endotelio dañado (Figura 1). Procesos moleculares y fisiopatológicos. que son las que actualmente marcan las líneas de trabajo en investigación y que pueden marcar la línea de nuevas dianas terapéuticas e intervenciones para cambiar la historia natural del proceso. es en la actualidad punto de revisión al estudiar el proceso aterosclerótico de enfermedades como la Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (modelo por excelencia de aterosclerosis acelerada). diversas Investigaciones se concentraron en la capacidad de las LDL de oxidarse en cultivos de células endoteliales y producir daño al ser reconocidas por los Scavenger Receptor (receptores basureros) presentes en los macrófagos endoteliales. y este hecho. Se sabe que el proceso aterogénico tiene comienzo en la vida fetal. revisaremos en especial tres. Hipótesis de la Oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) Desde hace más de dos décadas. otros amplificadores y otros perpetuadores del proceso. . Hipótesis de respuesta al daño Esta hipótesis postula que el evento clave a nivel molecular en el desarrollo aterogénico es la penetración y retención subendotelial de las lipoproteínas aterogénicas.Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBA Abril 2013 – Diciembre 2013 – Aterogénesis. El fenómeno oxidativo de las LDL hace que la partícula cargada negativamente no sea reconocida por el receptor Apo B 100/E (regulado mediante el mecanismo de retroalimentación y dependiente del colesterol intracelular). 2 Introducción La aterosclerosis es una enfermedad sistémica y multifactorial. A través de la oxidación de las LDL los macrófagos forman células espumosas. A medida que los mecanismos moleculares son conocidos el espectro de factores que interactúan en su desarrollo es más amplio y complejo. esta situación no ocurre si la molécula de LDL no está oxidada. algunos factores serán gatillos. lo cual por sí solo es suficiente para comenzar la lesión. Revisaremos en esta Unidad Temática diversas teorías que han tratado de interpretar la patogenia. este mecanismo “ancestral” de control de reserva energética queda abolido. Se reconocen diversas Hipótesis en la Aterogénesis. responsable de la enfermedad vascular y la consiguiente morbimortalidad de nuestro tiempo: • Hipótesis de la modificación oxidativa de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) • Hipótesis de la respuesta al daño (retención de las LDL) • Hipótesis autoinmune El punto común es la respuesta sistémica y multifactorial que las interrelacionan. Veamos cada hipótesis separadamente. En esta interacción de Genotipo/Fenotipo el ambiente es el facilitador y amplificador de estos procesos con su intervención múltiple. sobre todo Apo B100. En la actualidad. detallando procesos de respuesta al daño y nuevas visiones en la generación del accidente de placa. por ejemplo hipertensión arterial. . Una excelente revisión del tema es llevada a cabo por Peter Libby. incluso previo al desarrollo completo de la placa. Hipótesis autoinmune En lesiones ateroscleróticas. en especial a las moléculas de adhesión ICAM-1 (moléculas de adhesión intracelular). sobre mecanismos de los Síndromes Coronarios Agudos. enfermedad pulmonar obstructiva crónica. en el New England Journal of Medicine en Mayo de 2013. enfermedades del tejido conectivo. se ha observado la existencia de complejos antígeno anticuerpo. Francia 2008 Esta respuesta al daño provoca aumento de la permeabilidad endotelial. estados de resistencia insulínica. situaciones en las cuales la alteración del metabolismo lipídico actúa como amplificador del daño endotelial (Figura 2). diversos investigadores han estudiado las modificaciones de la matriz de proliferación endovascular y han hallado señales que permiten identificar las regiones más vulnerables en la generación de la placa. Jean Charles Fruchart. que inducen el reclutamiento y llegada de monocitos al sitio de lesión. Prof. Otro dato que tiene correlación con estos fenómenos es el denominado Shear Stress o Stress de Rozamiento o fricción. 3 Figura 1 Modificado de Handbook of Dyslipidemia y Atherosclerosis. que se observa sobre todo en zonas de bifurcación arterial. lugar donde se correlaciona con el mayor desarrollo de placas ateroscleróticas. los cuales esquematizaremos más adelante en esta unidad.Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBA Abril 2013 – Diciembre 2013 – Aterogénesis. además de citoquinas proinflamatorias. Procesos moleculares y fisiopatológicos. El proceso inflamatorio es seguido de una fase de proliferación endovascular. Este mecanismo es común a múltiples procesos. y en la región subendotelial la presencia de linfocitos B (en el borde de las lesiones) y linfocitos T. Universidad de Lylee. Alard y Cols en 2007. Jean Charles Fruchart. mostraron que la presencia de HSP/60 posee un valor predictivo en el desarrollo del fenómeno aterogénico temprano. Jean Charles Fruchart.Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBA Abril 2013 – Diciembre 2013 – Aterogénesis. Universidad de Lylee. Procesos moleculares y fisiopatológicos. convirtiéndose en una señal de activación autoinmune. Francia 2008 Las LDL oxidadas y las HSP(proteínas de Stress Térmico) funcionan como antígenos. Prof. aclaramiento y reparación de proteínas dañadas o inactivas. 4 Figura 2 Modificado de Handbook of Dyslipidemia y Atherosclerosis. Otro fenómeno es la presencia de las denominadas Células presentadoras de antígeno desde etapas tempranas de la disfunción endotelial (Figura 3). Por este motivo se las encuentra en altas concentraciones en los sitios donde los procesos inflamatorios producen stress celular. estas proteínas permanecen durante todo el proceso evolutivo aterosclerótico. Prof. Francia 2008 . Figura 3 LDL oxidadas Reclutamiento celular CRP IL-6 Receptor Scavenger Inflamación Núcleo Macrófagos activados TNF α Debilitamiento de la capa fibrosa Modificado de Handbook of Dyslipidemia y Atherosclerosis. sin embargo este intento protector puede mutar en un efecto totalmente contrario. Universidad de Lylee. trabajando sobre modelos de autoinmunidad en tejido de carótidas con estenosis. participando en el recambio. . Actúan complejos enzimáticos como: • NADPH oxidasa • Óxido nítrico Sintetasa • Lipooxigenasa • Xantino oxidasas • Metaloproteínas Todos estos complejos son de alta reactividad y generan metabolitos presentes también en etapas tempranas del proceso. El verdadero proceso de lesión se encuentra ya presente en el ambiente proaterogénico de la disfunción endotelial. son más susceptibles de sufrir oxidación e hidrólisis enzimática frente a la presencia de LDL oxidadas. Procesos moleculares y fisiopatológicos. Como hemos visto. veremos en las secciones siguientes cómo evolucionó el criterio de la aterogénesis de la placa. desde los conceptos clásicos hasta los actuales. el proceso de aterogénesis comienza a nivel molecular mucho antes que la presencia de la imagen clásica de la placa generando reducción de la luz del vaso. al igual que las denominadas sustancias de señalización celular. De acuerdo a las diferentes hipótesis. y cuanto mayor es su presencia más daño producen a la membrana celular a través de interacciones iónicas (Figura 4). Modelos Históricos en aterosclerosis Originalmente se pensaba que la aterogénesis era un proceso relativamente simple. como TNF α e Interleuquina Ib y IIb. progresivamente.Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBA Abril 2013 – Diciembre 2013 – Aterogénesis. sustancias presentes en las membranas de las células endoteliales. que podía resumirse en la formación y crecimiento de las placas ateromatosas en el interior del vaso. hasta bloquear su luz. Los Proteoglicanos. marque las características diferenciales de las partículas LDL Hipótesis LDL con carga negativa LDL como antígeno LDL oxidadas Oxidación de LDL Respuesta al daño Autoinmune Otros hechos fundamentales Aterosclerótico del proceso Estrés Oxidativo y Proteoglicanos Es bien conocido que el óxido nítrico juega un papel fundamental en la vasodilatación y que su acción está mediada por múltiples factores en un delicado equilibrio entre oxidantes y antioxidantes. 5 Actividades 1. tomando solo así el concepto hemodinámico de la obstrucción (Figura 5). pero morimos con trombosis” (William Osler. . Este pensamiento se ve reflejado en una frase de uno de los clásicos como Osler quien escribe “Vivimos con aterosclerosis.Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBA Abril 2013 – Diciembre 2013 – Aterogénesis. observando sólo el resultado final del proceso aterosclerótico . basado en los estudios anatomopatológícos de vasos ya trombosados. Procesos moleculares y fisiopatológicos. 18491919). es de principios del Siglo XX. 6 Figura 4 Figura 5 Si observamos la cita del modelo previo representado en la Figura 5. Este modelo se mantuvo por décadas. dando origen al clásico término de Trombo blanco y Trombo rojo. según la presencia de tejido fibroso o de hemorragias. 56:379-404 La posterior aparición de métodos diagnósticos que permitieron evaluar la pared arterial. adosando un transductor de Ultrasonido al Catéter endovascular. dando la . Figura 7 En la Figura 7 puede observarse como el IVUS. puede recoger los ecos que permiten reconstruir el corte del vaso. se desarrolló el modelo inflamatorio actual (Figura 6). por medio de diversos mecanismos. comenzaba a lesionarse mucho tiempo antes de la obstrucción. Procesos moleculares y fisiopatológicos. Beitr Path Anat Allg Path 1913. resonancia nuclear magnética) •Infarto frecuente con muerte súbita •Fácil de prevenir Modificado de Antischkow N. Figura 6 Nuevo paradigma Umbral Décadas Años-Meses Saludable Subclínica Meses-Días Sintomática Trombo Íntima Media Luz Placa Placa •Angina inestable •Placas inestables sin disminución de la luz •Diagnóstico difícil (ecografía intravascular. aun cuando su luz permaneciera conservada (Figura 7). 7 En la medida que los estudios fisipatológicos mostraron que el endotelio.Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBA Abril 2013 – Diciembre 2013 – Aterogénesis. como medición de íntima media y ecografía intravascular (IVUS). mostraron la enfermedad del vaso mucho tiempo antes y con lesiones de magnitud mayor. 2013 . Endotelio y Formación de Placa vulnerable Siguiendo la última revisión del Dr. (imagen de la izquierda).Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBA Abril 2013 – Diciembre 2013 – Aterogénesis. la comparación del mismo trayecto arterial. con la presencia de las células espumosas. se presenta en cinco esquemas los procesos fisiopatológicos de la génesis de la placa. Figura 8 Modificado de Libby P. Figura 9 Modificado de Libby P. Mechanisms of Coronary Syndromes and their implications for Therapy. mostrando los hechos de mayor relevancia en el proceso (Figura 8). NEJM. NEJM. la migración celular a capas profundas marca el punto más importante de esta instancia.En el endotelio disfuncionante se produce una estimulación de las moléculas de adhesión. muestra la subvaloración de la lesión al no modificar la luz. Mechanisms of Coronary Syndromes and their implications for Therapy. 8 verdadera magnitud del daño de la pared. Procesos moleculares y fisiopatológicos. en comparación del mismo segmento por IVUS. seguido de permeabilidad del endotelio. 2013 En el paso siguiente (Figura 9). la pared se encuentra con una lesión severa. mostrando como aún sin reducción del diámetro. comienza a ponerse en juego la agregación plaquetaria y toda la disrupción del endotelio. con la participación leucocitaria. por coronariografía convencional. Peter Libby. NEJM. Mechanisms of Coronary Syndromes and their implications for Therapy. Mechanisms of Coronary Syndromes and their implications for Therapy. 9 El paso de formación del core necrótico y acúmulo macrofágico es seguido por la ruptura de la capa fibrosa. aquí se produce el determinante del accidente de placa: la hemorragia capilar. que al progresar en una pared afectada. da paso al trombo endotelial (Figuras 10. NEJM. 2013 Figura 12 Modificado de Libby P. 2013 . 11 y 12). NEJM. Procesos moleculares y fisiopatológicos. Mechanisms of Coronary Syndromes and their implications for Therapy.Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBA Abril 2013 – Diciembre 2013 – Aterogénesis. 2013 Figura 11 Modificado de Libby P. Figura 10 Modificado de Libby P. II. este proceso aterosclerótico tiene características aún no bien dilucidadas. II. III. lo que permitirá realizar intervenciones terapéuticas en momentos previos al daño. 10 Este paso final. I. I II. mostrando segmentación y fragmentación. pero core lipídico no tan importante como en las placas del adulto. formación de placas blandas. a diferencia de lo observado en placas arteriales de niños afectados de Hipercolesterolemia Familiar.Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular – Conjunto ABCBA Abril 2013 – Diciembre 2013 – Aterogénesis. a medida que es estudiado a nivel molecular. IV. En lactantes mayores de dos meses se encontraron lesiones con abundante aumento de células musculares lisas y reducción del vaso hasta en un 40%. Los nuevos avances en genómica permitirán el desarrollo de marcadores del proceso en etapas cada vez más tempranas. Ordene los pasos de la formación de la placa vulnerable I Agregación plaquetaria II Estimulación de moléculas de adhesión III Migración celular a capas profundas IV Permeabilidad endotelial a. intentar minimizar el daño para poder dejar de hacer semiología de las complicaciones vasculares. del proceso catastrófico que había comenzado con endotelio disfuncionante y sus múltiples mecanismos. IV Una consideración especial es la referida a la aterosclerosis prenatal. con los mismos procesos patogénicos. 2. Actividades. Clave de respuestas 1. a través de la prevención de los mismos. d. Comentarios Finales Como hemos visto. convierte a un vaso enfermo en un vaso sintomático. III. III. b. tenían una diferencia estadística en la aparición de muerte súbita del lactante. y en las autopsias se observó alteraciones focales de las fibras elásticas en diversos vasos. el proceso de la Aterogénesis. Mientras tanto nos toca a los internistas identificar los factores de riesgo y. amplificadores y perpetradores de la lesión. Se observó que hijos de madres fumadoras. (revisado en la sección: Hipótesis de la aterogénesis). II I. I. b Hipótesis LDL con carga negativa Oxidación de LDL Respuesta al daño Autoinmune X LDL como antígeno LDL oxidadas X X . proceso patológico multicausal. Actividades 2. IV. en los que la lesión es similar a la del adulto. c. Procesos moleculares y fisiopatológicos. III IV. devela la multiplicidad de hechos que actúan como gatillos. varios estudios han pretendido echar un poco de luz sobre este punto. lo llamativo de estas lesiones es la presencia de endotelio disfuncionante. Tanaka A. Vercesi A. J Inflamm 2011. Hausser H. Miller Y. 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