Aula 2 Antibióticos: • Beta lactâmicos: Cefalosporinas Monobactâmicos Carbapenens • Glicopeptídeos • Lipoglicopeptídeos (daptomicina) • Oxazolidinonas (linezolida) • PolimixinasDra. Elisabeth Nicodemo Antibioticoterapia • Glicilciclinas (tigeciclina) Antibióticos Beta-lactâmicos Estrutura dos Beta-lactâmicos Penicilinas Cefalosporinas Monobactâmicos Carbapenens Classificação das penicilinas Penicilinas naturais (Penicilina G cristalina, benzatina, procaina, V) Mecanismo de Ação PBPs (penicillin-binding proteins) são proteínas onde se ligam os antibióticos beta-lactâmicos, impedindo a formação da camada de peptideoglicano Inibem, portanto, a síntese da parede celular Penicilinas semisintéticas 1. Penicilina com ação antiestafilocóccica (Oxacilina) 2. Aminopenicilinas (Ampicilina ou Amoxacilina) Penicilinas com ação anti pseudomonas (Piperacilina) Mecanismos de Resistência aos Beta-Lactâmicos 1. Alteração dos sítios de ligação (PBPs) Gram-positivas 2. Degradação da droga através da produção de betalactamases Gram-negativas 3. Alteração da permeabilidade da membrana externa, mudança nos canais de porinas Gram-negativas 4. Bombas de efluxo – colocam o antibiótico para fora da bactéria Gram-negativas Cefalosporinas Cefalosporinas ... era necessário se obter alternativa ao uso da oxacilina (que tem atividade principalmente contra estafilococo e só é administrada EV) • Derivados semi-sintéticos da cefalosporina C • Núcleo cefêmico: anel beta-lactâmico + anel dihidrotiazínico e ao uso da penicilina cristalina (também EV e com atividade contra estreptococo mas não contra o estafilococo que havia passado a produzir penicilinase) E ainda, atividade contra Enterobacterias como E. coli Núcleo básico das cefalosporinas Efeitos adversos mais raros comparados aos das penicilinas naturais Hipersensibilidade/alergia Classificação A reação cruzada entre penicilinas e cefalosporinas é incomum: menor do que 10% Reações graves muito raras (doença do soro, anafilaxia, angioedema) Nefrite intersticial mais rara Cefalosporinas Cefalosporinas Cefalosporinas Cefalosporinas de de de de primeira geração segunda geração terceira geração quarta geração portanto. cerca de 8 a 10 g/dia Cefadroxil •Boa biodisponibilidade oral • Pouco ativas contra pneumococo. catarrhalis • Não recomendadas para sinusite.coli) Não penetram no SNC Uso Clínico Cefalosporinas de Primeira Geração endovenosas Infecção de pele e partes moles Infecções ósseas e articulações Profilaxia cirúrgica Cefalotina Cefazolina Cefalotina Sempre EV a cada 6 horas Cefalosporinas de Primeira Geração Orais Cefalexina Dose antiestafilocócica é de 150 mg/kg/dia. mas menos efetivas do que sulfametoxazol/trimetoprin ou quinolonas (gravidez categoria B) Cefazolina Sempre EV a cada 8 horas Meia vida mais longa que a cefalotina Profilaxia em cirurgia: Usar imediatamente antes da cirurgia. otite média ou pneumonia • Ainda alguma atividade contar G neg. sem atividade contra EV EV VO PNEUMOCOCO!! Espectro Estreptococo (S. influenzae e M. repetir durante a cirurgia de 6/6 horas (cefalotina) ou 8/8 (cefazolina) . H. pyogenes) Estafilococo MSSA Enterobactérias (E. pode ser usada em ITU não complicada.Cefalosporinas de Primeira Geração Cefalotina Cefazolina Cefalexina Cefalosporinas de Primeira Geração A cefalotina e a cefalexina tem a vantagem de serem compostos semi sintéticos e com atividade contra estrepto e estafilococo MSSA Porém. especialmente como droga única ou como antibiótico profilático Ceftriaxona Apresentam boa atividade contra pneumococo (inclusive as cepas resistentes à penicilina) e boa difusão pela barreira hematoliquórica atingem bom nível no SNC Na microbiologia: Cefoxitina é utilizado nos antibiogramas de disco difusão para detectar MRSA .Cefalexina VO Não usar como droga anti-estafilocócica em infecção potencialmente grave: não é viável atingir a dose adequada (5 comprimidos de 6/6 horas) Cefalosporinas de Segunda Geração Cefoxitina Cefuroxima Cefamicinas (cefoxitina) o representante mais antigo dessa 2ª G • Não são cefalosporinas verdadeiras • Estrutura básica cefamicina C Cefalosporinas verdadeiras Cefpodoxima Cefuroxima (Zinat. viridans) estafilo MSSA Cefamicinas cefoxitina Uso clínico das cefalosporinas de segunda geração Cefuroxima cefalosporinas mais recentes Infecções de pele e partes moles Infeccões do trato respiratório alto e baixo (amigdalite. epiglotite. Zinacef) Cefaclor (cefaclor) sem atividade contra pneumococo Cefalosporinas de segunda geração verdadeiras cefuroxima. influenzae M. catarrhalis Pneumococo estreptococos (pyogenes. fragilis) Ativas contra gram-negativos aeróbios (enterobactérias) e anaeróbios (B. otite. bronquite e pneumonia comunitária) ** Cefaclor não tem atividade contra pneumococo Cefoxitina (é uma Cefamicina) o representante mais antigo dessa 2ª G • Atividade inferior contra estafilococos e Gram + • Maior atividade contra algumas enterobacterias • Atividade contra anaeróbios (B. fragilis) Foi usada em monoterapia em infecções intraabdominais como apendicite ou colecistite Hoje em profilaxia de cirurgia e procedimentos colorretais Resistência A cefoxitina é indutor de beta-lactamases Cefalosporinas de Terceira Geração Cefotaxima seu uso tem sido evitado. sinusite. Atividade contra H. meningo e pneumococo Infecções gonocóccicas ITU complicada Infecções intraabdominais (apendicite.espectro Streptococcus. colecistite) com metronidazol Doença inflamatória pélvica Infecção puerperal Gastroenterocolites Abscesso cerebral Infecções complicadas de pele e partes moles Endocardite bacteriana por Gram-negativo doxiciclina/metronidazol Cefalosporinas de Terceira Geração A pseudomonas passou a ser agente importante em infecção hospitalar e em neutropênicos Sem ação antipseudomonas Com ação antipseudomonas Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima .Ceftriaxona Ceftriaxona Apresenta alta ligação proteica e grande peso molecular Meia vida é longa (12/12h) É eliminada por via biliar Pode produzir barro biliar. ou cristais de ceftriaxona na bile Colestase ou colecistite acalculosa Cefotaxima Meia vida mais curta Cada 6 horas Ceftriaxona . peritonite. incluindo pneumococo Haemophilus Moraxella Neisserias gonococo ou meningococo Berçário Hepatopatas Enterobacterias Ceftriaxona .uso clínico Pneumonias comunitárias Meningites por hemófilos. Ceftazidima Espectro Enterobactérias Pseudomonas Ceftazidima Uso Clínico: tratamento das infecções hospitalares causadas por pseudomonas (hoje muitas cepas são resistentes à ceftazidima) Ou no tratamento de infecções onde a Pseudomonas é esperada como agente etiológico Por exemplo: Pneumonia hospitalar Febre em neutropênico Infecções pulmonares na fibrose cística Ceftazidima Cefalosporinas de Quarta Geração ativa contra Pseudomonas aeruginosa Cefepima não tem atividade contra pneumococo Amplo Espectro da Cefepima Estreptococos incluindo o pneumococo Estafilococos MSSA (não é ativa contra MRSA) Uso Clínico das cefalosporinas de 4ª G cefepima Uso clínico: no tratamento das infecções hospitalares. em qualquer sítio (associada à vancomicina. porque não tem atividade contra MRSA ou associada ao metronidazol pois não tem atividade contra aneróbios) Como alternativa a piperacilina tazobactan (ou em infecções comunitárias quando a pseudomonas for agente esperado) Enterobacterias Pseudomonas Observação: Apresentam boa difusão pela barreira hematoliquórica. SNC . Febre em neutropênico Pneumonias hospitalares precoces ou tardias e relacionadas à ventilação mecânica Infecções complicadas de pele e partes moles Infecções intra-abdominais Infecções de sítio cirúrgico Pé diabético Queimados ITU complicada Meningites Bacteremia e infecção de corrente sanguínea por BGN Uso Clínico das cefalosporinas de 4ª G cefepima Cefalosporinas de 4ª geração São mais resistentes à inativação por beta-lactamases de bacilos Gram-negativos •Indicadas para o tratamento de infecções por bacilos Gram-negativos do grupo CESP (Citrobacter. G posologia Ceftazidima 3ª. G Cefalosporina de amplo espectro Novas cefalosporinas com ação contra MRSA EV ou IM 2 g EV 12/12 hs ou 8/8 hs Ceftobiprole e Ceftaroline Nova cefalosporina que se liga na PBP 2a ATIVA CONTRA MRSA (estafilo resistente à oxa) . Providencia) que são produtoras de beta-lactamases cromossômicas Amp C •Ativa contra P. Enterobacter. Proteus. G com ação contra pseudomonas Posologia Sempre EV 1a2g Meningite (IM é possível) 12/12 hs 2g 12/12 hs EV 2g 8/8 horas Cefepima – 4ª. aeruginosa Ceftriaxona – 3ª. Serratia. Glicemia = 50 mg/dI. Líquor: 540 cels/mm3 .SES-SC – 2008 Com relação às cefalosporinas. Neste dia inicia dor abdominal intensa e a ultrassonografia abdominal evidencia colelitíase. proteinorraquia = 250 mg/dl (VR < 40) e glicorraquia = 5 mg/dl (VR = 2/3 da glicemia).000 u IM d) sulfametoxazol + trimetoprim 800/160mg VO Resistência ás Cefalosporinas de Quarta Geração As enterobactérias passaram a produzir beta-lactamases que inativam TODAS as cefalosporinas. pneumococo e Haemophilus influenzae tipo B. ceftriaxona + cloranfenicol IV b) pneumococo e Haemophilus influenzae tipo B. 8 meses. incluíndo o cefpime .400. pneumococo e Haemophilus influenzae tipo B. Quatro dias depois. um rapaz saiu para a balada e terminou a noite em festim licencioso. com esquema de vacina inadequado e diagnóstico de meningite. afamado infectologista. estava com ardência à micção e secreção uretral purulenta. cujo esfregaço revelou diplococos gram-negativos no interior de leucócitos. A equipe que o assiste correlacionou este achado com a antibioticoterapia em uso. Seu avô. penicilina cristalina IV c) meningococo. pneumococo e Listeria monocytogenes. ampicilina + ceftriaxone e) meningococo. ceftriaxona IV INCA . oxacilina IV d) Haemophilus influenzae tipo B. assinale a alternativa correta a) A cefepima é a única cefalosporina com ação contra Enterococcus spp. b) A cefazolina é a cefalosporina de 2ª geração com melhor ação anti-estafilocócica c) A cefotaxima difere da ceftriaxona pelo seu maior potencial de causar colecistite acalculosa.2009 Marcos tem 11 anos. d) O cefaclor possui ação mais limitada contra Streptococcus pneumoniae quando comparado à cefuroxima e) A ceftazidima é uma cefalosporina de 3ª geração com espectro ampliado para Pseudomonas spp e cocos gram positivos Modelo molecular-ceftobiprole na PBP2a 2005 – UNICAMP Menina. O antibiótico usado no tratamento da meningite de Marcos é: ° a) penicilina cristalina b) vancomicina c) ceftriaxone d) cefotaxime FESP – R3 – Cl Médica 2009 Feliz com a aprovação no vestibular. OS PRINCIPAIS AGENTES ETIOLÓGICOS E A ANTIBIOTICOTERAPIA DE ESCOLHA SÃO: a) meningococo e Haemophilus influenzae tipo B. é previamente hígido e está no 10 dia de internação com diagnóstico de meningite bacteriana.Cancerologia pediátrica . disse-lhe que a melhor conduta para início de tratamento era o emprego de: a) oxitetraciclina 1g VO b) ceftriaxona 125 mg IM c) penicilina benzatina 2. 90% de neutrófilos. e ampliaram o espectro delas que passaram a inativar todos os beta-lactâmicos. SHV-1) -Típica de Klebsiella pneumoniae e E. sem metabolização ) • Ligação proteica 20% Meropenem • Não é hidrolisado pela deidropeptidase renal • Espectro/atividade antimicrobiana semelhante a imipenem ou doripenem • Teria vantagem farmacocinética (a cada 8hs) • Melhor no SNC Pode desencadear convulsões .tratamento = carbapenêmicos Carbapenens Carbapenens Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem Imipenem/cilastatina • Imipenem é metabolizado nos rins pela deidropeptidase-I • A cilastatina é um inibidor da enzima deidropeptidase • A meia-vida plasmática é de 1 hora • Excreção urinária (cerca de 70% é recuperado na urina. coli podem ser produzidas por qualquer bacilo Gram-negativo (TEM-1.Beta-lactamases de Espectro Expandido ESBL: “extended spectrum beta-lactamase” (Beta-lactamase de expectro extendido ou ampliado) Beta-lactamases de espectro expandido ESBL estendido ou ampliado São enzimas derivadas de mutações em gens plasmidiais que codificavam as betalactamases mais antigas que inativavam a ampicilina TEM-2. exceto os carbapenens . 53(suppl S2):ii7–ii9. O H N N H2 O Benzoato altera a carga.aeruginosa outros BGN não fermentadores . permitindo uma dose ao dia O Na O O Adapted from Hammond ML J Antimicrob Chemother 2004. 86 (3). 250-259 Imipenem e Meropenem Uso Clínico Somente infecção hospitalar Amplo espectro Uso criterioso Indutor de beta-lactamases Uso na gravidez categoria B de risco Hidroxi-etil aumenta a estabilidade às beta lactamases Ertapenem OH H3C O N CH3 S 1-beta-metil hidrólise renal lenta. incluindo pielonefrite e • Pouco ativo contra P. Ertapenem: IM. torna a droga mais lipofílica e aumenta a ligação proteíca e a meia vida. incluindo pé diabético (sem osteomielite) Infecções complicadas do trato urinário. aprovado para as seguintes indicações: Infecções intraabdominais complicadas Infecções pélvicas agudas • Atividade contra anaeróbios • Atividade contra BGN ESBL • Pouco ativo contra enterococo Infecções complicadas de pele e partes moles.Imipenem e Meropenem para ESBL • São drogas de primeira escolha para o tratamento de infecções graves causadas por Enterobacteriaceae produtoras de ESBL Poderia usar ciprofloxacina só em ITU sem bacteremia IMIPENEM e MEROPENEM • Enterobacterias ESBL e Amp C • Pseudomonas • Acinetobacter Uso empírico em situações que envolvem extrema gravidade e risco de vida como a sepse grave ou o choque séptico Mayo Clin Proc 2011. uma vez ao dia • FDA/ANVISA. uma vez ao dia meia vida ao redor de 4 hs – a cada 24hs IM Ertapenem: IM. Carbapenens: Amplo Espectro NãoEnterobacterias fermentado res Carbapenens: infusão prolongada x resistência • T>MIC Droga Strepto e MSSA Anaeróbios Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem + + + + + + + + + + Atividade limitada + + + + Imipenem 500mg cada 6 horas Meropenem 1-2g EV de 8/8 horas Ertapenem 1g cada 24 horas Doripenem 500mg cada 8 horas + Carbapenens AMP . Frente aos conceitos sobre ESBL é CORRETO: a) São enzimas cromossomais produzidas por GRAM negativos que hidrolisam todos os carbapenens b) São produzidas por GRAM positivos particularmente Staphylococcus epidermidis e Streptococcus spp.2009 As bactérias produtoras de beta-lactamases de espectro estendido (ESBL) estão sendo isoladas com freqüência nos hospitais brasileiros e na comunidade especialmente em infecções do trato urinário e infecções intrabdominais. inativos contra outros bacilos Gram-negativos não fermentadores Stenotrophomonas maltoplilia sulfametoxasol/trimetoprin Burkholderia cepacea ceftazidima Enterobacteriacea resistente a Carbapenem . c) São inativadas com ácido clavulânico sendo a associação de amoxicilina + ácido clavulânico ou ampicilina + sulbactam escolhas terapêuticas eficazes d) O cefepime é ativo contra cepas produtoras de ESBL sendo a droga de escolha para tratamento em infecções graves e) É possível utilizar quinolonas para tratamento de infecções urinárias não bacterêmicas contra cepas sensíveis mas em infecções graves os carbapenens são a droga de escolha.CRE Klebsiella pneumoniae resistente ao carbapenem (produtora da carbapenemase ou KPC) O genes que codificam essas enzimas são carregados por plasmídeos que geralmente carregam outros fatores de resistência que conferem XDR .CRE Infecção por Enterobacteriaceae resistantes à carbapenem (CRE) estão sendo cada vez mais diagnosticadas Klebsiella pneumoniae resistante ao carbapenem (produtora da carbapenemase) KPC foi responsável por um surto nacional em Israel e nos EUA (NY e costa leste) Enterobacteriacea resistente a Carbapenem . pias Profissional da Área da Saúde Bactérias mutantes passam a não produzir os canais da membrana externa bacteriana (porinas). encanamentos. 8 ou 12 horas . no drugs Monobactâmicos Monobactâmicos Espectro do Aztreonam SOMENTE GRAM-NEGATIVOS Aztreonam incluíndo PSEUDOMONAS NÃO É ATIVO CONTRA GRAM.POSITIVOS E ANAERÓBIOS Posologia 1 a 2 g a cada 6. baumanii Acinetobacter resistente a Carbapenem Capacidade de sobreviver nas superfícies Reservatórios de água.Resistência da Pseudomonas aos Carbapenêmicos A. por onde penetram os carbapenêmico Carbapenemase (metalobetalactamase) efluxo Bad bugs. detergente de membrana celular – bactericida Polimixina B Colistina (polimixina E) Muito tóxicas (rim. Enterobacter • Desvantagens – [ ] pulmonar – [ ] SNC . coli resistentes a Ampicilina 1999 Primeiro surto descrito NYC (CID. porinas 1960s Ampicilina 1980s Cefalospo rinas 1990 1990s Carbape nem Bad Bugs 1968 Vigilância em Londres: 17% das E.1999:29: 325) Β-lactamase de Espectro Estendido ESBL AmpC Velhos antimicrobianos Polimixinas Velhos antimicrobianos Polimixinas Drogas velhas “ressuscitadas” Mecanismo de ação obscuro . coli. placa neuromuscular e neuro) .abandonadas em 1980-2 Drogas polipeptídicas 1947-8 Colistina (Polimixina E) e Polimixina B Espectro Polimixinas • Vantagens – Boa sensibilidade in vitro – Mecanismo de ação não leva R cruzada Bacilos Gram-negativos Não fermentadores: Pseudomonas aeruginosa e A. pneumoniae. baumanni Enterobacterias: E. K. SHV1 CTX-M AmpC Carbapenemase s (KPC) efluxo+alt.Polimixinas TEM1. SHV1 ESBL : TEM2 . TEM2. aeruginosa não é esperada ou não foi isolada Proteus.Colistina inalatória Pneumonia PAV Fibrose cística Colistina intra ventricular Infecção em neurocirurgia Glicilciclina Glicilciclina Tigeciclina (Glicilciclinas) N ( CH 7 3 2 ) N (C H 3 ) 2 OH H O 8 Tigeciclina H 3 C C C H3 N N 9 NH 2 OH H 3 H OH O OH O O Derivada da minociclina (tetraciclina) Amplo espectro de atividade antibacteriana in vitro Evitando os mecanismos de resistência às tetraciclinas (proteção ribossomal e bomba de efluxo) Tigeciclina : amplo espectro in vitro •MRSA •VRE (enterococo resistente a vancomicina) •Gram-negativos ESBL e KPC •Acinetobacter (já existe resistência) •Anaeróbios Tigeciclina sem atividade contra Pseudomonas Portanto. Providencia e Morganella •Não tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa . só deve ser indicada empiricamente em infecções nas quais P. 1 Sem interação com enzimas citocromo P450 Baixo potencial de interação com drogas 0 2 4 6 8 10 12 0.Tigeciclina – farmacologia concentrações plamáticas muito baixas 10 Tigeciclina – Metabolismo e Excreção Eliminação biliar. especially ventilator-associated pneumonia. but was also seen in patients with complicated skin and skin structure infections. The increased risk was seen most clearly in patients treated for hospital-acquired pneumonia.01 Tempo pós dose em horas Tigeciclina Insuficiência renal – Sem necessidade de ajuste de dose – Não dialisável Tigeciclina Eventos adversos Náuseas Vômitos Descoloração dos dentes se usados na fase de desenvolvimento da dentição Categoria D para gestantes Insuficiência hepática leve ou moderada – sem ajuste Dose – Idose inicial 100 mg EV seguida de 50 mg EV 12h Indicações clínicas TIGECICLINA: alerta do FDA Alteração da bula janeiro de 2010 por aumento de risco de mortalidade is not approved for the treatment of hospital-acquired pneumonia (including ventilator-associated pneumonia) or diabetic foot infection FDA reminded healthcare professionals of an increased mortality risk associated with the use of the intravenous antibacterial Tygacil (tigecycline) compared to that of other drugs used to treat a variety of serious infections. metabolização quase sem Concentração (µg/mL) Excreção 8% Outras Urinária 59% Bile/Fecal (22% inalterada) 1 0. complicated intra-abdominal infections and diabetic foot infections Aprovação pelo FDA 2005 Infecções de pele e tecido subcutâneo Infecções intra-abdominais 2009 pneumonia comunitária Sem aprovação para outros sítios . Angelina Caron R1 2012 Entre as assertivas abaixo marque V [verdadeira] ou F [falsa] e assinale a a lternativa quecontem a sequência correta a) 1-V. [ ] Espécies de Acinetobacter podem ser isoladas na natureza e nos hospitais. o tratamento das infecções hospitalares por MRSA passou a ser feito com vancomicina . 4-V c) 1-F. demonstram boa sobrevivência tanto em superfícies úmidas como em superfícies secas. 4. 4-F d) 1-V. 2. 3-V. 3-F. 3-V. 3-F. 2-V. 4-V. 1. 2-F. 4-F e) 1-V. Glicopeptídeos Vancomicina Glicopeptídeos Teicoplanina Staphylococcus aureus MRSA Estrutura da Vancomicina Nos anos 80. [ ] A Burkholderia cepacia pode colonizar uma variedade de superficies úmidas no ambiente hospitalar e está comumente associada à infecções hospitalares. 2-V. 3. 3-F. equipamentos de tratamentos respiratórios e máquinas de fabricação de gelo. devido a disseminação de cepas MRSA. 4-F O espectro de infecções hospitalares causadas pela Stenotrophomonas maltophilia é amplo e foram atribuídas à contaminação de soluções desinfetantes. [ ] A ampla distribuição ambiental das Pseudomonas é assegurada pelas suas exigências simples para crescimento sendo que algumas espécies podem até mesmo crescer em água destilada.[ ] b) 1-F. 2-F. 2-V. fazem parte da flora orofaríngea normal de pequeno número de pessoas sadias e são capazes de proliferar durante a hospitalização. Antimicrob Agents Chemother 1984. 34: 1227-31 . 1999. mas inferior à oxacilina Ativo contra MRSA. Surce: Gonzales C.5 Controle Uso Clínico Infecção hospitalar estafilocócica (MRSA) Infecções enterocócicas (Em Título de Bactérias (log10 cfu/ml) associação com aminoglicosídeo) 8. et al.5 4.5 3. inibem a síntese da parede da bactéria São bactericidas •Estafilocos MRSA Os beta-lactâmicos também inibem a síntese da parede. mas agem em sítios diferentes (PBP) Espectro Cocos gram-positivos •Estreptococos Incluindo pneumococo R •Enterococos •Anaeróbios Gram-positivos E. droga de escolha Mortality rates among patients with bacteremic pneumonia caused by methicillin-susceptible Staphylococcus aureus.Mecanismo de Ação Inibem a síntese do peptidoglicano de parede Portanto. Clin Infect Dis. Mortalidade em PNM bacteriêmica Ativo contra MSSA.5 0 5 10 15 20 25 Vancomicina •Infecções por estafilococo coagulase negativo Em qualquer sítio: • Pneumonia relacionada à ventilação mecânica • Infecção de corrente sanguínea relacionada a cateter • Endocardite • Infecção de partes moles • Infecção de ferida cirúrgica • Osteomielites • Infecção de SNC pós neurocirurgia • Prótese ortopédica • Endoprótese Nafcillina Tempo (horas) *10 isolados de S. aureus Small PM et al.5 9.5 6.29:1171-1177. faecium e faecalis Clostridium difficile Atividade anti-estafilocócica dos glicopeptídeos Antimicrobiano vs.5 7. Curva morte/tempo para naficilina e vancomicina em concentrações 4x a MIC* 10.5 5. manter nível basal (no vale) de 15 a 20 µg/ml . pneumonia e infecção grave de pele e partes moles (fasceíte necrotizante). endocardite bacteriana. Não há necessidade de monitorar o nível sérico da vancomicina. 8/8h a 12/12h. Não ultrapassar 2g/ dose. Para pacientes com infecção não grave (pele e partes moles). do Homem Vermelho. com função renal normal. sem absorção pelo TGI Nefrotoxicidade: Mais comum com vancomicina os preparados antigos de Monitorar Vancocinemia Dose da Vancomicina: 15 a 20mg/kg/ dose. não obesos é recomendada a dose habitual de 1g 12/12h EV. Teicoplanina Vancomicina e Teicoplanina . meningite.Uso Clínico Colite pseudomembranosa: Causada pelas toxinas (A e B) do Clostridium difficile O tratamento preferencial difficile é o metronidazol para o Clostridium Vancomicina Reações Adversas Infusão endovenosa rápida: pode liberar histamina: “síndrome do homem vermelho” Soluções diluídas em 100ml e infusões lentas em 1 hora Quando se indica a VANCO. osteomielite. com doses maiores – Infundir em 2h Nível basal é o que tem maior precisão para se monitorar a vancocinemia . deve ser via oral: ação local.colher antes da próxima dose Dosar vancocinemia depois da quarta ou quinta dose (concentrações plasmáticas estáveis ou steady-state) Monitorar Vancocinemia Para infecções graves como bacteremia. Risco de ocorrer Sd. e 200 ou 400 mg a cada 24 horas Mais rara a síndrome do homem vermelho Menor nefrotoxicidade (?) Dose de ataque 12mg/kg 12/12h por 3 doses Dose 12mg/kg/dia de manutenção Endocardite no vale 20 µg/ml Resistência Resistência à vancomicina – – – Enterococcus SPP Existem cepas de Enterococcus faecalis e E. Van B. faecium resistentes aos glicopeptídeos VRE “vancomycin-resistant enterococci” – – Descrita em 1988 na Europa A seguir.Teicoplanina Espectro igual à VANCO Não é disponível a teicocinemia Diferenças farmacocinéticas: Teicoplanina EV ou IM Para artrite séptica e endocardite 1 vez ao dia 400 mg EV de 12/12 horas no primeiro dia. Van C Mais comum Resistência MEDIADA POR GEN PLASMIDIAL (altera proteína da parede. que não liga mais o glicopeptídeo) Confere resistência à vanco e à teico . descrita nos EUA Disseminou-se rapidamente: vários países e estados americanos Hospitalar e comunitária Comunitária relacionada a promotores de crescimento animal (avoparcina) Resistência Van A 3 genes medeiam a resistência e determinam três fenótipos: Van A. é admitido na emergência de hospital público com infarto agudo do miocárdio. o tratamento das infecções hospitalares por MRSA passou a ser feito com vancomicina. é detectada área de hiperemia (halo: 3 cm) em sítio de inserção de cateter vascular profundo.Staphylococcus aureus MRSA e VISA • Muito raro • S. Reação pseudoalérgica cada vez menos freqüente hoje em dia. Ao exame físico. em que mastócitos são ativados sem medicação da IgE. apresenta febre (temperatura axilar: 38 C) e leucometria de 14500/mm3.aureus resistente à vancomicina • 2002: EUA VRSA Nos anos 80. sem comprometimento cardiovascular associado. são achados próprios à “síndrome do homem vermelho”. com 8% de bastões. nos anos 90. No sexto dia de internação. houve o surgimento. devido a disseminação de cepas MRSA. Médica Prurido intenso e rubor facial. A principal opção terapêutica para o microorganismo detectado é: ° a) domperidona b) esomeprazol c) vancomicina d) fenobabarbital a) linezolida b) cefoxitina c) vancomicina d) teicoplanina e) sullfametoxazol/trimetoprim . Como conseqüência. As hemoculturas realizadas como parte da investigação do quadro infeccioso detectam crescimento de Staphylococcus aureus resistente a oxacilina. Clinical Microbiology Newsletter 2005 MRSA – opções terapêuticas VRE - opções terapêuticas Vancomicina Teicoplanina Linezolida Daptomicina Tigeciclina Linezolida Daptomicina 2009 – FESP R3 C. 18 anos. ela tipicamente se vincula à infusão parenteral de: UFF-RJ R3 CM 2012 Paciente. de cepas de Staphylococcus com sensibilidade diminuída à vancomicina VISA Falhas clínicas com vanco e MICs mais altos MIC atual Sensível ≤ 2 µg/ml • Mecanismo: Produção de peptideoglicano com baixa afinidade para glicopeptídeos (gene van A que veio do VRE) Tenover FC. 50 µg h/mL) Oral (AUC . (µg/mL) 24 20 16 12 8 MIC90 4 0 0 2 4 6 8 10 Staphylococcus Enterococcus Streptococcus IV (AUC .Linezolida • Antibiótico sintético • Inibidor da síntese proteíca (se liga à Oxazolidinonas: linezolida subunidade 23S da unidade 50S) • Espectro antibacteriano Gram + Clinical update on linezolid in the treatment of Gram-positive bacterial infections. em horas . (µg/mL) 12 Conc.Plasm. em horas Tempo após a dose. Plasm.52 µg h/mL) 8 4 12 0 0 2 4 6 8 10 12 Tempo após a dose. Infect Drug Resist 2012: 5 87-102 Sally Ager & Kate Gould Linezolida A linezolida é bacteriostática O O O N N 5 F O C H N H CH3 Bacteriostático Importância da atividade bactericida Infecções graves como meningite/endocardite Concentrações Plasmáticas 16 Biodisponibilidade Absoluta da Linezolida 28 Linezolida VO 600 mg 2x/dia Conc. 2000 Pneumonia hospitalar Pneumonia adquirida na comunidade Infecções complicadas da pele e tecidos moles Infecções não complicadas da pele e tecidos moles Infecções pelo Enterococcus faecium resistente à Vancomicina Crianças Pé diabético LINEZOLIDA: uso em crianças LINEZOLIDA: uso na gestação Neonatos 10-15mg/kg Em maiores que 3 anos: dosagem de 10 mg/Kg (similar Cmax.Espectro da linezolida Ativo contra •Estafilococos resistentes à oxaciclina MRSA e GISA •Pneumococos resistentes à penicilina •Enterococos resistentes à vancomicina Aprovação – FDA . mas um clearance maior. com uma meia-vida mais curta que em pacientes adultos) 2004: Aprovação do FDA Pediatria/Neonatologia Categoria C Linezolida e metabólitos são excretados no leite materno (C leite = C plasma) Clinical Efficacy and Tolerability of Linezolid in Pediatric Patients: a systematic review Clinical Therapeutics 2010 32(1): 66-88 Concentrações teciduais de Linezolida comparada à Vancomicina (% concentração plasmática) Linezolida Vancomicina Sem informação Precauções Saliva Músculo Fluido inflamatório Fluido epitelial pulmonar 120% Plaquetopenia 94% 104% 450% (sadios) 120% (PAV)* 30% Sem informação (Risco com uso por mais de 2 semanas) 19% < 10% LCR 70 % . reversível e não-seletivo da MAO risco de síndrome serotonina com antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina (citalopran. sertralina e floxetina) reversível J Antimicrob Chemother 2012 Feb.LINEZOLIDA: interação medicamentosa Linezolida: inibidor fraco. tratamento de nocardiose e micobacteriose •Neurite periférica e neurite óptica . Kollef MH.meses no Cautela com pacientes com alta ingestão de Tiramina (>100 mg) Queijos: 0-15 mg / 30g Vinho tinto: 0-6 mg / 240ml Posologia • Zyvox Sem necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal Tanto a linezolida com os metabólitos são dialisáveis A linezolida deve ser preferencialmente dada após a diálise •VO ou EV • 12/12 HORAS • 600 mg LINEZOLIDA: VAP Estudo Zephir Wunderink RG. controlled study Clin Infect Dis. Niederman MS. 3-6 “Of label” – limitação do uso pelo tempo de tratamento • não foi aprovado ainda para o tratamento de endocardite bacteriana e osteomielite •Excelente concentração no SCN – infecção em neurocirugia • tem sido usada como alternativa. 2012. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized.67(2):494-502 Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2012 Volume 66. Issue suppl 4 p.54(5):621–629 Lipoglicopeptídeos: Daptomicina . et al. Daptomicina rompe a membrana celular. vancomicina. uma vez ao dia ou 4 mg/kg/dia ou 6mg/kg na endocardite Daptomicina Cepas resistentes podem surgir na vigência do tratamento. ajuste em IR 500mg EV. tem que ser super-espiralado. Concentração dependente Aprovada pelo FDA (2003) para MRSA e VRSA para bacteremia por S. eritromicina.2009 A necessidade de tratamento de infecções por Staphylococcus aureus meticilino resistentes (MRSA) é uma conduta comum em hospitais. teicoplanina. piperacilina e) linezolida. é bactericida. cefepime. porém. ampicilina d) ceftazidima. pneumoniae com padrão de resistência estendida às cefalosporinas de 3ª geração b) pneumonia por S. daptomicina c) teicoplanina. Quinolonas A DNA-girase deixa o DNA cromossômico hiperhelical. altas doses de daptomicina para tratar VRE AMP . azitromicina b) vancomicina. aureus e endocardite D e infecção de pele e partes moles Não deve ser utilizada em pneumonias por ser inibida pelo surfactante e baixa concentração no tecido pulmonar excreção renal 80%. EXCETO: a) sepse por K. aureus resistente à oxacilina c) infecção de corrente sangüínea por Enterococo Van-A d) fasciite necrosante por S. ciprofloxacino 2005 Dentre os quadros clínicos abaixo. Marque a alternativa onde todos os antibióticos possuem espectro para este agente. dor muscular e fraqueza Categoria B para gestantes Ação bactericida contra Enterococcus spp. linezolida. pyogenes Mecanismo de Ação Inibem a DNA-girase bacteriana O DNA da bactéria é muito grande e para caber dentro da célula. a) vancomicina. todos estão relacionados à infecção adquirida em ambiente hospitalar. impedindo sua função . cloranfenicol. polimixina. amicacina. através da ligação de cálcio (despolariza a membrana citoplasmática). ou hiper-torcido Desta configuração depende a função adequada deste DNA para replicação e transcrição de RNA mensageiro As quinolonas grudam-se ao complexo DNA/DNAgirase. e exposição prévia à vancomicina leva à resistência cruzada EA: elevação Creatinina Fosfoquinase (CPK). gentamicina. Neste contexto é importante conhecer os antibióticos para o tratamento deste agente. clindamicina. Mecanismo de Ação Potencial Drogas bactericidas evitar de em a lesão de Efeitos Adversos cartilagem e que o de crescimento usar. características farmacocinéticas e potência R1 8 1 X R3 N R Grupo Ciclopropil .C6: .Aumenta penetração celular Fluoroquinolonas Norfloxacino R2 F 6 7 5 O 4 3 2 ITU não complicada COOH Não deve ser usada em infecção sistêmica Não atinge nível sérico Substituições .Importante determinante do espectro. moxifloxacino Ofloxacino Ciprofloxacino .N1: -Melhor atividade contra gram-negativos e grampositivos -Ciprofloxacino.Aumenta a inibição da DNA girase . crianças menos adolescentes: benefício compense o risco Quinolonas Ácido Nalidíxico O Ácido nalidíxico Fluoroquinolonas 1962 COOH 1980 Quinolonas respiratórias H3C N N C2H3 Fluoroquinolonas Fluor .C7: . gatifloxacino. VO. Induz resistência? Espectro de ciprofloxacino Enterobacterias Pseudomonas Estafilococo Não é droga de primeira linha para estafilococo Posologia 400 mg. Gonococo resistência USA Micobacteria tuberculosa Espectro de ciprofloxacino Pouco ativas contra: Pneumococo Hemófilos Clamídea Micoplasma Legionela Ruins para infecções do trato respiratório superior e pneumonias adquiridas na comunidade Uso Clínico de ciprofloxacino Infecções por bacilos Gram-negativos aeróbios (Apendicite.Norfloxacino ITU baixa (cistite) Prostatite Uso controverso: profilaxia de infecções por Gram-negativos em cirróticos com ascite Diminuiria a flora aeróbica BGN diminuindo a translocação bacteriana. diverticulite. infecções intra-abdominais. de 12/12 horas. abscessos e etc) Febre Tifoide e outras salmoneloses ITU complicada ou não Prostatite Gonorreia Uso Clínico Uso Clínico de ciprofloxacino Infecção por pseudomonas Otite externa maligna Fibrose cística PAV As quinolonas não passam a barreira hematoliquórica Penetram bem em osso Infecção estafilocócica Tuberculose multirresistente Osteomielites Pé diabético (associação com clindamicina) . GECA. Dose única 6 4 2 0 0 Biodisponibilidade 99% Eliminação Renal 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 (Relação = 5. exacerbação de bronquite crônica e sinusite) .Mesma atividade contra bacilos Gram-neg que as da geração anterior (exceção: cipro é melhor para pseudomonas) Uso Clínico de Fluoroquinolonas Respiratórias . em doses diferentes VO: 500 mg VO 12/12 horas EV: 200 a 400 mg EV 12/ 12 horas respiratórios de comunidade Moxifloxacino avalox metabolização hepática Gonococo: 500 mg em dose única Propriedades Farmacocinéticas de Levofloxacino Concentração plasmática (mcg/ml) Concentração (mcg/ml.V.Ciprofloxacino Posologia Levofloxacino Quinolonas “Respiratórias” Forma levógira da ofloxacina tem espectro para patógemos EV ou VO. micoplasma e clamídea) .Atividade superior contra “atípicos” (legionela. mas atenção.02) (Relação = 4.13) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 MIC90 = 1 (S.Atividade superior contra cocos Gram-positivos e especialmente contra o pneumococo Infecções do trato respiratório alto ou baixo adquiridas na comunidade (pneumonias.02) Concentração plasmática média (mcg/ml) (Relação = 5. 500 mg P. mcg/g) Concentrações de Levofloxacino no Plasma e no Tecido Pulmonar Concentração média no pulmão corrigida* (mcg/g) 8 500 mg I.13) (Relação pulmão/ plasma = 2. pneumoniae) 6 12 Tempo (horas) 18 24 Tempo após a dose *Amostragem em momentos fixos após administração oral de 500 mg Espectro da quinolonas respiratórias .O. exacerbação de bronquite e pneumonia quinolona não consegue reconhecer a DNA-girase Mecanismo de efluxo Alteração de permeabilidade Não há enzimas descritas que lisem as quinolonas SESC SC R3 2012 A melhor opção para tratamento de cistite aguda não complicada em mulheres é: a) Quinolona oral b) Penicilina G cristalina c) Ceftriaxone d) Anfotericina e) Vibramicina UNICAMP . dor torácica à direita que piora com inspiração profunda.2002 Homem. com tosse pouco produtiva. ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA: a) a radiografia simples de tórax é compatível com pneumonia atípica b) a confirmação do diagnóstico deve ser realizada com bacterioscopia de escarro e dosagem de crioglutininas c) o antibiótico de escolha para o tratamento inicial deve incluir cobertura para bactérias Gram-negativas d) o tratamento inicial de escolha pode incluir macrolídeos. Sinusite. A In vitro é mais potente que levofloxacino contra pneumococo. Radiografia simples de tórax: consolidação com broncogramas aéreos no lobo inferior direito. discreto desconforto respiratório.Levofloxacino Posologia 500 mg 400mg Uma vez ao dia VO = EV VO = EV Uma vez ao dia Posologia Moxifloxacino Gemifloxacino (Factive®) VO 320 mg uma vez ao dia Cromossômico Mecanismo de Resistência Excreção renal e hepática Alteração nos genes que codificam a DNA-girase bacteriana. Como as demais fluoroquinolonas respiratórias. inapetência e febre alta há 3 dias. amoxacilina ou quinolonas e) o paciente deverá ser internado para antibioticoterapia IV . 32 anos. previamente hígido. Mycoplasma pneumoniae e Legionella pneumophila. gemifloxacina é ativa contra Haemophilus influenzae contra os organismos responsáveis por pneumonia atípica: Chlamydia pneumoniae. Sírio Libanês . oxacilina. vancomicina. imipenem b) norfloxacino.HSPE-SP Assinale a alternativa que contém a sequência CORRETA para o tratamento das seguintes infecções comunitárias: infecção do trato urinário baixo. ciprofloxacino. ceftriaxona e) gatifloxacino. Dentre as opções abaixo. a) amicacina. cefalexina. ceftriaxona. erisipela e meningite. gatifloxacino. ceftriaxona. a melhor conduta é: a) nitrofurantoína ou amoxicilina b) ampicilina ou ciprofloxacina c) tratar somente se houver sintomas d) ciprofloxacina ou sulfametoxazol-trimetropim e) cloranfenicol ou norfloxacina 2006 . pneumonia. vancomicina c) ceftriaxona.2007 Uma mulher na 12. penicilina. penicilina d) norfloxacino. penicilina. sulfametoxazol/trimetoprima. vancomicina . respectivamente.a semana de gestação apresenta uma urocultura positiva.