504 Medicine 2004; 9(8): 504-512 34Introducción La ascitis es la presencia de líquido en la cavidad peritoneal y en el 80-90% de los casos es debido a la existencia de cirrosis hepática. La ascitis constituye la complicación más frecuente de la cirrosis avanzada y el 50% de los pacientes con cirrosis compensada la desarrollará a los 10 años de seguimiento 1 . Fisiopatología de la formación de la ascitis en la cirrosis La hipótesis de la vasodilatación arterial considera que el fac- tor inicial que desencadena el conjunto de alteraciones que conducen a la formación de ascitis es la hipertensión portal 2 . El aumento de la presión portal determina vasodilatación ar- teriolar en el lecho vascular esplácnico por un mecanismo no completamente definido, aunque existen evidencias de que se debe a un incremento de la producción local de vasodilatado- res, especialmente el óxido nítrico. En fases iniciales de la en- fermedad, cuando la ascitis no está todavía presente, la ho- meostasis arterial puede ser compensada por períodos transitorios de retención de sodio y agua, y el desarrollo de circulación hiperdinámica (aumento del volumen plasmático, índice cardíaco y frecuencia cardíaca). Sin embargo, cuando la enfermedad progresa y la vasodilatación arterial se hace más intensa, este mecanismo es insuficiente para mantener la homeostasis, lo que condiciona un descenso de la presión arterial y secundariamente una persistente activación de los sistemas vasoactivos endógenos (sistema renina-angiotensi- na-aldosterona, sistema nervioso simpático y hormona anti- diurética) y de la retención de sodio y agua conduciendo al desarrollo de ascitis 1 . La reabsorción de sodio está incremen- tada tanto en la nefrona distal por la acción de la aldosterona como en el túbulo proximal y asa de Henle por hiperactividad simpática. La aparición de vasodilatación arterial tiene una segunda consecuencia que contribuye a la formación de la as- citis y es el incremento del flujo a nivel de la microcirculación esplácnica. Este efecto condiciona un aumento de la presión y permeabilidad capilar a este nivel que conduce a un incre- mento de la formación de linfa (fig. 1). En esta fase la perfu- sión renal y la tasa de filtrado glomerular son normales o sólo ligeramente disminuidas porque la acción de los vasocons- trictores endógenos es contrarrestada por el aumento de va- sodilatadores intrarrenales, fundamentalmente prostaglandi- nas. Con la progresión de la enfermedad este mecanismo ACTUALIZACIÓN Ascitis y síndrome hepatorrenal M. González García, L. Ruiz del Árbol Olmos y A. Albillos Martínez Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Universidad de Alcalá. Madrid. PUNTOS CLAVE Fisiopatología de la ascitis. La ascitis constituye la complicación más frecuente de la cirrosis avanzada y su aparición implica un grave pronóstico con una mortalidad del 50% a los 2 años. La hipótesis más aceptada para explicar la retención renal de sodio y la formación de la ascitis en la cirrosis es la de la vasodilatación arterial periférica. Diagnóstico de ascitis. La paracentesis abdominal y el análisis del líquido extraído es el método más rápido y coste-efectivo para el diagnóstico de la causa de ascitis y conlleva escasas complicaciones. Tratamiento de la ascitis. En los pacientes con ascitis moderada el tratamiento de elección es la restricción de la ingesta de sodio y los diuréticos, especialmente la espironolactona • La paracentesis evacuadora total con reposición con albúmina seguida por la administración de diuréticos constituye el tratamiento de elección de la ascitis tensa • El tratamiento más aceptado para la ascitis refractaria es la paracentesis evacuadora total seguida de expansión con albúmina y, en casos seleccionados, la derivación percutánea portosistémica intrahepática (DPPI). Fisiopatología del síndrome hepatorrenal (SHR). Es un tipo de insuficiencia renal de carácter funcional secundario a hipoperfusión renal extrema. Tratamiento del SHR. Los únicos tratamientos eficaces del SHR son el trasplante hepático, la administración de fármacos vasoconstrictores (terlipresina y noradrenalina) y la DPPI. Prevención. El SHR se puede prevenir mediante una adecuada profilaxis y/o tratamiento de los factores precipitantes del mismo, especialmente infecciones y hemorragia. 03 Actualización 504-512 29/4/04 16:28 Página 504 Documento descargado de http://www.doyma.es el 05/05/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. protector es superado, por lo que la vasoconstricción renal se hace cada vez más marcada y la disminución del filtrado glo- merular conduce a una mayor retención de sodio y agua en el túbulo proximal con disminución del sodio que alcanza la ne- frona distal, lo que va a condicionar en primer término el de- sarrollo de ascitis refractaria. Evaluación de la ascitis La existencia de ascitis puede detectarse a través de la explo- ración física, por la existencia de matidez cambiante cuando la cantidad de líquido en la cavidad peritoneal es superior a 1500 ml. En estos enfermos es importante la determinación de la presión arterial, ya que su valor implica el grado de la alteración circulatoria subyacente. Las determinaciones ana- líticas que se deben siempre obtener en estos enfermos son aquellas que indican el grado de función hepática (bilirrubi- na, albúmina y actividad de protrombina) y renal (creatinina sérica, BUN o urea, sodio sérico y urinario). En la evaluación de la ascitis la ecografía es una técnica sensible y detecta can- tidades tan pequeñas como 100 ml. La paracentesis abdomi- nal y el análisis del líquido extraído es el método más rápido y coste-efectivo para el diagnóstico de la causa de la ascitis. Está indicada en la ascitis de reciente comienzo, en los en- fermos con cirrosis que precisan de ingreso hospitalario, es- pecialmente si presentan hemorragia digestiva alta, y en los ya hospitalizados, que presentan clínica infecciosa local o sis- témica y/o deterioro de la función hepática o renal sin causa objetivable 3 . La paracentesis es un procedimiento sencillo que debe hacerse en condiciones de esterilidad. A pesar de que el 70% de los pacientes con ascitis tienen alteraciones de la coagulación, sólo en un 1% de ellos se desarrolla un he- ASCITIS Y SÍNDROME HEPATORRENAL Medicine 2004; 9(8): 504-512 505 35 matoma de pared, por lo que no está indicada la infusión de plaquetas o plasma de manera profiláctica. Complicaciones graves como hemoperitoneo o la punción de un asa intesti- nal son excepcionales (inferior a 1/1.000 paracentesis). La única contraindicación de esta técnica es la existencia de da- tos clínicos de fibrinólisis o de coagulación intravascular diseminada, lo cual ocurre en menos del 1‰ de los procedi- mientos 4 . El análisis del líquido ascítico incluye la determi- nación de la concentración total de proteínas y de albúmina, el recuento celular y el cultivo. La paracentesis es de gran va- lor en el diagnóstico de la etiología de la ascitis. La determi- nación de albúmina debe hacerse simultáneamente en san- gre, ya que cuando la diferencia entre ambas (gradiente de albúmina seroascítico) es superior o igual a 1,1 g/dl indica que la ascitis es debida a hipertensión portal con un 97% de sensibilidad 5 . La concentración de proteínas es de utilidad pronóstica, ya que un valor inferior a 1,5 g/dl implica un riesgo más elevado de desarrollo de peritonitis bacteriana es- pontánea. El recuento celular y el cultivo en el líquido ascí- tico permiten descartar una peritonitis bacteriana. La forma espontánea está presente en el 10%-27% de los pacientes que ingresan en el hospital y en muchos casos es asintomáti- ca. Para aumentar la positividad del cultivo se deben inocu- lar 10 ml de líquido ascítico en frascos de hemocultivos, con lo que se logra una sensibilidad cercana al 80%. Pronóstico La presencia de ascitis denota la gravedad de la hepatopatía subyacente, pues la supervivencia a los 2 años de su aparición es del 50%. Los parámetros relacionados con el pronóstico son: insuficiencia renal (creatinina superior a 1,2 mg/dl), so- dio sérico (igual o inferior a 130 mEq/l), sodio urinario (igual o inferior a 10 mEq/l), presión arterial media (inferior a 80 mmHg), grado de insuficiencia hepática (clasificación de Child-Pugh). Clasificación de la ascitis Clínicamente la ascitis se clasifica en ascitis no refractaria y refractaria a tratamiento diurético. La ascitis no refractaria, según su cuantía se clasifica en grado 1 cuando la cantidad de líquido es escaso y sólo detectable por ecografía; grado 2 o ascitis moderada en la exploración física, y grado 3 o ascitis a tensión 6 . Tratamiento de la ascitis Recientemente se ha sugerido que los enfermos en trata- miento con bloqueadores beta con reducción de la presión portal tienen menor probabilidad de desarrollar ascitis 7 . En los enfermos con ascitis siempre se debe considerar que el tratamiento de elección es el trasplante hepático, ya que éste aumenta su supervivencia. Son indicación de trasplante la presencia de insuficiencia renal, hiponatremia y el grado de insuficiencia hepática: Child-Pugh C, Child-Pugh B con na- Ascitis Aumento, formación y retorno de linfa Hipotensión arterial Aumento presión y permeabilidad capilar Vasodilatación esplácnica Aumento del flujo en la microcirculación esplácnica Disminución del volumen arterial efectivo Hipertensión portal Activación de sistemas vasoconstrictores (ARP, SNS, ADH) Retención renal de sodio y agua Fig. 1. Fisiopatología de la ascitis. ARP: actividad de renina plasmática; SNS: sistema nervioso simpático; ADH: hormona antidiurética. 03 Actualización 504-512 29/4/04 16:28 Página 505 Documento descargado de http://www.doyma.es el 05/05/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. triuresis inferior a 10 mEq/l y Child-Pugh B con presión ar- terial media menor de 80 mmHg. En la cirrosis de etiología etílica es de gran importancia mantener la abstinencia, ya que al disminuir el componente inflamatorio puede disminuir la hipertensión portal y favo- recer el control de la ascitis. El objetivo principal del tratamiento sintomático de la ascitis es conseguir un balance negativo de sodio. La eficacia del tratamiento se evalúa por dos parámetros: la pérdida de peso y la excreción urinaria de sodio de 24 horas. La recogi- da de orina es adecuada cuando la excreción de creatinina en orina está entre 15-20 mg/kg × día en el hombre, y 10- 15 mg/kg × día en las mujeres 4 . Ascitis leve La ascitis grado 1 no precisa de un tratamiento específico, tan sólo debe aconsejarse restricción de la ingesta de sodio, a 2 g/día (88 mEq/d), porque con esta medida se consigue eli- minar la ascitis en el 10-20% de los casos. Como la excreción extrarrenal de sodio es menor de 10 mEq/día, con esta in- gesta de sodio sólo se logrará un balance negativo cuando la excreción urinaria de sodio sea superior a 80 mEq/día. Res- tricciones mayores del sodio dietético son de difícil cumpli- miento y por ello de escasa utilidad 6 . Ascitis moderada El tratamiento de la ascitis grado 2 no precisa de ingreso hospitalario y se basa en una dieta hiposódica y en la admi- nistración de diuréticos (fig. 2). Sólo el 10-15% de los pa- cientes tienen una natriuresis superior a 80 mEq/día y son los únicos candidatos a restricción aislada de sodio. La res- tricción de agua no está indicada, salvo en casos de hipona- tremia grave (inferior a 125 mEq/l). El reposo en cama po- dría ser útil en pacientes con escasa respuesta a diuréticos, fundamentalmente en las 2-3 horas que siguen a la adminis- tración de diuréticos de asa. Los diuréticos distales y espe- cialmente la espironolactona son los de elección en la cirro- sis debido a que la retención de sodio en esta patología es fundamentalmente consecuencia del hiperaldosteronismo secundario y del aumento resultante en la retención de sodio en el túbulo distal. Además, en la cirrosis existe un incre- mento de la reabsorción de sodio en la nefrona proximal, lo que disminuye la cantidad de sodio que llega a la rama as- cendente del asa de Henle lugar de acción de los diuréticos de asa. La espironolactona tiene muy buena biodisponibili- dad oral y tras su administración sufre metabolismo hepáti- co generándose varios compuestos activos de los que la can- renona es el más importante. Éstos se unen a las proteínas plasmáticas y se liberan de forma lenta en el riñón y otros ór- ganos. En el riñón bloquean la reabsorción de sodio en el tú- bulo distal al inhibir competitivamente el efecto tubular de la aldosterona. El efecto natriurético de la espironolactona co- mienza al menos 3 días después de iniciar su administración. Además, al ser prolongada la vida media de los metabolitos, especialmente en pacientes cirróticos en los que está dismi- ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VIII) 506 Medicine 2004; 9(8): 504-512 36 nuido el aclaramiento de estos compuestos, el efecto del fár- maco persiste hasta 3 días después de suspender su adminis- tración. El diurético de asa más usado en estos pacientes es la fu- rosemida, que actúa disminuyendo la reabsorción de cloruro sódico en el segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle, careciendo de efecto a nivel distal. Tras su admi- nistración oral, se absorbe rápidamente y se une en su mayor parte a las proteínas plasmáticas. Ejerce su acción una vez que es secretada por las células del túbulo proximal a la luz de la nefrona. Su efecto natriurético depende de inhibir el sistema transportador de Na-Cl-K en la rama ascendente del asa de Henle y de incrementar la síntesis de prostaglandinas. Tras su administración oral, la acción de la furosemida co- mienza en 30 minutos, es máxima en 1-2 horas y finaliza en 3-4 horas. La vía intravenosa no es recomendable, conside- rando su buena disponibilidad oral y la posibilidad de redu- cir agudamente la tasa de filtrado glomerular en la cirrosis. La administración aislada de furosemida no está indicada, ya que sólo produce una buena respuesta natriurética en el 50% de los pacientes con cirrosis. La furosemida potencia el efec- to de la espironolactona cuando se asocia a ésta y reduce la incidencia de alteraciones en la kalemia. El empleo de otros diuréticos de asa como la torasemida no ha demostrado ven- tajas frente a la furosemida en estos enfermos. Los diuréticos ocasionan efectos adversos en el 25% de los pacientes con cirrosis, siendo los más importantes la in- suficiencia renal (20%), la hiponatremia (20%) y la encefalo- patía (25%). La insuficiencia renal generalmente es de grado moderado y reversible, y se produce por un desequilibrio en- tre la pérdida de líquidos secundaria a los diuréticos y la reabsorción de la ascitis, lo que conduce a depleción del vo- Ascitis refractaria No respuesta a dosis máxima (Espironolactona 400 mg, furosemida 160 mg) Intolerancia a diuréticos ↑ Dosis diuréticos ↓ Peso < 0,5 kg/día Na o < 78 mEq/día Restricción de sodio 2 g/día Espironolactona 100 mg/día ± furosemida 40 mg/día Ascitis moderada Control de peso y natriuresis ↓ Peso < 0,5 kg/día Na o > 78 mEq/día ↓ Peso Mantener dosis de diuréticos Fig. 2. Tratamiento de la ascitis moderada. 03 Actualización 504-512 29/4/04 16:28 Página 506 Documento descargado de http://www.doyma.es el 05/05/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. lumen intravascular. Por ello, esta complicación es menos frecuente en los pacientes con edemas. La hiponatremia es consecuencia del aumento de la hormona antidiurética que se produce al disminuir el volumen intravascular y al efecto de la furosemida que inhibe la excreción de agua libre en el asa de Henle. La encefalopatía es la complicación más grave y se relaciona también con la alteración circulatoria que con- diciona un incremento de la producción renal de amonio y descenso de su aclaramiento. Otras complicaciones asociadas a los diuréticos son hiperkalemia y acidosis metabólica, hi- pokalemia, calambres musculares por depleción de magnesio o reducción del volumen intravascular y ginecomastia por el efecto antiandrogénico de la espironolactona. En casos de ginecomastia dolorosa, la espironolactona se puede sustituir por otro diurético distal como el amiloride, si bien su poten- cia natriurética es menor 8 . Cuando aparecen calambres de- ben administrarse suplementos de lactato de magnesio (1- 3 g/día vía oral). Si esta medida no es efectiva puede emple- arse quinidina oral a dosis de 250 mg cada 8 horas. La dosis inicial de diuréticos aconsejada en los pacientes con ascitis moderada es de 100-200 mg de espironolactona, añadiendo 40 mg de furosemida en aquellos con edemas. La toma matinal de todos los diuréticos mejora el cumplimien- to. La respuesta ideal es lograr una disminución de peso de 200-500 mg/día en los pacientes sin edema y de 500-1.000 mg/día en los pacientes con edema. Si en 4-5 días no se ob- serva esta respuesta, pero la excreción de sodio en orina es superior a 80 mEq/día, el paciente está haciendo una inade- cuada restricción de sodio de la dieta y debe insistirse en este punto 9 . Si la excreción de sodio es baja, debe aumentarse progresivamente la dosis de diuréticos manteniendo la pro- porción 100 mg de espironolactona/40 mg de furosemida, hasta una dosis máxima de 400 mg y 160 mg, respectiva- mente. Existen algunas situaciones especiales como son los pacientes alcohólicos activos que presentan hipopotasemia y en los que debe emplearse espironolactona aislada. En casos de enfermedad asociada del parénquima renal debe dismi- nuirse la proporción espironolactona/furosemida por el ries- go de hiperpotasemia. El tratamiento de mantenimiento una vez eliminada la ascitis, consiste en disminuir la dosis de diuréticos a la mitad, manteniendo la dieta hiposódica. Seguidamente si la ascitis no reaparece, se puede reintroducir progresivamente el so- dio en la dieta y, por último, intentar suspender los diuréti- cos. Ascitis tensa En los pacientes con ascitis tensa se recomienda realizar una paracentesis evacuadora total y no paracentesis parciales. La paracentesis debe asociarse a la expansión de volumen mediante albúmina a la dosis de 8 gl de ascitis extraída. Esta terapia comparada con el tratamiento con diuréticos es más rápida, efectiva, reduce la duración de la estancia hospitala- ria y se asocia a una incidencia similar de complicaciones 10 . La paracentesis evacuadora se realiza bajo anestesia local, mediante la introducción de un trocar en el espacio perito- neal y la extracción del líquido libre por gravedad o median- ASCITIS Y SÍNDROME HEPATORRENAL Medicine 2004; 9(8): 504-512 507 37 te la conexión a una bomba de succión. Contraindicaciones relativas de la paracentesis evacuadora son la existencia de peritonitis bacteriana espontánea, una actividad de protrom- bina inferior al 40% y/o plaquetas menos de 40.000/µl. La movilización de la ascitis produce una disminución de la pre- sión intraabdominal y un aumento del retorno venoso. Estos cambios se asocian a un incremento del gasto cardíaco, re- ducción de las presiones cardiopulmonares y disminución de la actividad de los sistemas vasoconstrictores durante las pri- meras doce horas. Cuando la extracción de líquido ascítico es superior a 5 litros, el 18% de los enfermos tratados con pa- racentesis total y seroalbúmina (8 g/l) 11 desarrollan una acen- tuación de la vasodilatación arterial ya existente, depleción de la volemia efectiva y activación de los sistemas vasoactivos endógenos 12 . Estas alteraciones en la hemodinámica sistémi- ca se denominan disfunción circulatoria posparacentesis y se asocian a nivel esplácnico con un aumento del gradiente de presión portal 12 . La disfunción circulatoria postparacentesis se diagnostica a nivel neurohumoral por un aumento de la actividad de renina plasmática superior al 50% hasta un va- lor final superior a 4 ng/ml × h. Esta alteración clínicamen- te es asintomática, pero puede conducir al desarrollo de insuficiencia renal (11%) e hiponatremia (17%). Si la extrac- ción de ascitis es inferior a 5 litros la reposición de volumen puede efectuarse utilizando poligelina (8 g/l) 6 . Después de la realización de la paracentesis, el trata- miento de mantenimiento será la dieta hiposódica (inferior a 80 mEq/día) y el tratamiento diurético con la pauta indicada en la ascitis moderada para evitar la reacumulación de ascitis. Ascitis refractaria La ascitis refractaria se define como aquella que no puede ser movilizada mediante tratamiento médico o que reaparece precozmente. Incluye la ausencia de respuesta a dosis máxi- mas de diuréticos (ascitis resistente a diuréticos) o la imposi- bilidad de emplear estos a dosis adecuadas por la aparición de efectos adversos (ascitis intratable con diuréticos). Afecta sólo al 5-10% de los casos de ascitis no complicada, siendo por tanto en su mayoría pacientes con síndrome hepatorre- nal (SHR) tipo II 1 . En la actualidad existen dos posibilidades de tratamiento: la paracentesis evacuadora seguida de expan- sión con albúmina o la derivación percutánea portosistémica intrahepática (DPPI). La DPPI consiste en la creación a través de la vena yu- gular de una comunicación entre las circulaciones portal y sistémica mediante la interposición de una prótesis autoex- pandible entre una vena suprahepática y una rama portal. Con este procedimiento se consigue disminuir la presión portal y los diferentes eventos que conducen a la formación de la ascitis, por lo que en los últimos años se ha valorado su eficacia en el tratamiento de la ascitis refractaria 13 . Hemodi- námicamente la DPPI aumenta el gasto cardíaco, disminuye las resistencias vasculares periféricas y aumenta la presión en la aurícula derecha y la presión capilar pulmonar 14 . A pesar de la disminución de las resistencias vasculares se produce una disminución de los niveles de vasoconstrictores endóge- nos, lo que indica un aumento del volumen arterial efectivo. 03 Actualización 504-512 29/4/04 16:28 Página 507 Documento descargado de http://www.doyma.es el 05/05/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Se han realizado 4 estudios controlados comparando la paracentesis evacuadora total y la DPPI en el tratamiento de los pacientes con ascitis refractaria (tabla 1) 15-18 . La DPPI es más eficaz que la paracentesis en el control de la ascitis. Los enfermos tratados con paracentesis presentan una tasa de reaparición de la ascitis del 80%, siendo el promedio de tiempo transcurrido en la recurrencia significativamente in- ferior en estos enfermos (20 días) en comparación a los tra- tados mediante DPPI (171 días) 17 . La recurrencia de la asci- tis en los enfermos con DPPI está asociada a la disfunción de la prótesis. El desarrollo de SHR tipo I es significativamen- te inferior en los enfermos tratados con DPPI, aunque esta observación sólo se ha demostrado en uno de los estudios realizados 17 . A diferencia del tratamiento mediante paracen- tesis la implantación de la DPPI se asocia a un deterioro de la función hepática estimado por un incremento en las cifras séricas de bilirrubina y desarrollo de encefalopatía hepática grave, fundamentalmente en los primeros meses después de su aplicación. Factores predictivos de desarrollo de encefalo- patía hepática fueron la implantación de DPPI y la cifra ba- sal de BUN 17. La supervivencia es similar entre ambos trata- mientos. Las principales complicaciones de la DPPI son la encefa- lopatía hepática y la disfunción de la prótesis. La encefalo- patía aparece en el 40% de los casos, especialmente en los mayores de 60 años, insuficiencia hepática avanzada o ence- falopatía previa, y en el 25% es refractaria al tratamiento convencional. La disfunción se debe a estenosis de la próte- sis por proliferación de la neoíntima y afecta al 70% de los pacientes al año de su implantación. El 77% de ellos preci- sarán de una reintervención para restaurar el funcionamien- to de la DPPI y un 70% una reintervención adicional al año de la primera. La frecuencia de disfunción se reduce nota- blemente utilizando prótesis recubiertas, aunque su influen- cia sobre la encefalopatía, función hepática y supervivencia debería ser evaluada antes de recomendar su uso 19 . Esta ele- vada incidencia de disfunción obliga a controlar el funciona- miento de la prótesis mediante ultrasonografía con doppler, método que posee una sensibilidad del 70-90% para detectar la disfunción. La angiografía está indicada siempre que el doppler detecte anomalías en el flujo, se produzca un resan- grado, o aparezca ascitis de novo o mayor dificultad para el control de la misma. Otras complicaciones de la DPPI in- cluyen enfermedad cardiopulmonar y anemia hemolítica. Dado que este procedimiento aumenta el riesgo de encefalo- patía o insuficiencia hepática, está contraindicado en pacien- tes con encefalopatía crónica, Child-Pugh superior a 12, ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VIII) 508 Medicine 2004; 9(8): 504-512 38 edad mayor de 70 años o disfunción cardíaca con fracción de eyección inferior al 50%. En la actualidad, el tratamiento más aceptado para la as- citis refractaria es la realización de paracentesis evacuadora total seguida de expansión con albúmina (8 g/l ascitis extraí- da), que ha demostrado ser una terapia segura y eficaz en este subgrupo de enfermos (fig. 3) 17 . La reacumulación de la ascitis se retrasa con la dieta hiposódica y manteniendo los diuréticos a la máxima dosis tolerada, siempre que éstos logren que la excreción urinaria de sodio sea superior a 30 mEq/día 6 . En los pacientes que precisan de paracentesis frecuentes (más de 3 al mes) o cuya ascitis se encuentra tabi- cada y la paracentesis es difícil o imposible, está indicada la implantación de una DPPI. Por último, dado que la supervi- vencia de los pacientes con ascitis refractaria es tan sólo del 50% a los 6 meses, es importante la evaluación de todos ellos para trasplante hepático. Hiponatremia La hiponatremia se define como la concentración sérica de sodio inferior a 130 mEq/l 20 . La patogénesis de la hiponatre- mia es multifactorial y se desarrolla como consecuencia de una reducción en la excreción de agua. En estos enfermos TABLA 1 Estudios comparativos de la paracentesis con la derivación percutánea portosistémica intrahepática Eficacia Paracentesis/ Encefalopatía Disfunción Mortalidad 1 Supervivencia Pacientes (%) paciente hepática (%) de la DPPI (%) al año (%) DPPI Para. DPPI Para. DPPI Para. DPPI Para. (%) DPPI Para. DPPI Para. Lebrec 15 13 12 83 0* 0,3 *8,5* 20 0* 30 70 *33* 38 *70* Rössle 16 29 31 61 18* 0,7 *9,0* 58 48 38 52 74 69 52 Gines 17 35 35 51 17* 3,6 11,7* 60 *34* 40 57 49 41 35 Sanyal 18 52 57 58 16* 1,7 6,1* 29 18 69 35 33 – –- *p < 0,05 paracentesis frente a derivación percutánea portosistémica intrahepática; Para.: paracentesis; DPPI: derivación percutánea portosistémica intrahepática. 1 Mortalidad al final del estudio. DPPI Paracentesis total con albúmina (8 g/l) Dieta hiposódica Diuréticos (si Na o > 30 mEq/día) Ascitis refractaria Valoración de trasplante hepático Buena respuesta Mala respuesta (Necesidad de paracentesis > 1/mes Fallo técnico paracentesis) Paracentesis repetidas Fig. 3. Tratamiento de la ascitis refractaria. DPPI: derivación percutánea por- tosistémica intrahepática. 03 Actualización 504-512 29/4/04 16:28 Página 508 Documento descargado de http://www.doyma.es el 05/05/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. los niveles plasmáticos de la hormona antidiurética están aumentados debido a estímulos hemodinámicos no osmóti- cos, probablemente secundarios a la disminución en el volu- men plasmático "efectivo". El efecto biológico de la hormo- na antidiurética es un aumento en la permeabilidad al agua mediado por la activación de los receptores V2 a nivel de las células del túbulo colector renal. El incremento del agua corporal total resulta en hiponatremia e hipoosmolaridad (hiponatremia dilucional). Una disminución en la produc- ción renal de prostaglandinas podría contribuir en la patoge- nia de la hiponatremia. Clínica La hiponatremia puede ser asintomática o asociada a náu- seas, vómitos, anorexia, cefalea, bradipsiquia, dificultad en la concentración mental, letargia e incluso convulsiones. Si la hiponatremia es prolongada puede producirse una lesión neurológica irreversible. Tratamiento Se debe evitar la administración de cantidades excesivas de líquidos (superiores a 2 l/día) ya sea de forma oral o intrave- nosa, a pacientes con ascitis y sodio sérico entre 130- 135 mEq/l. La detección de hiponatremia obliga a investigar la posible existencia de un factor desencadenante como las infecciones y efectuar su tratamiento. En los enfermos con sodio sérico inferior a 130 mEq/l debe indicarse una restric- ción en la ingesta de líquidos (1 l/día) y las soluciones salinas intravenosas hipertónicas no están indicadas, ya que aumen- tan la formación de ascitis y edemas. Los diuréticos, espe- cialmente la furosemida, pueden producir alteraciones de la excrección de agua libre. En pacientes con sodio entre 120 y 130 mEq/l es aconsejable evaluar la respuesta de los diuréti- cos mediante la determinación de la natriuresis. La suspen- sión del tratamiento está indicada cuando el sodio plasmáti- co es inferior a 125 mEq/l. La administración de cloruro sódico está indicada cuando la concentración sérica de sodio es inferior a 110 mEq/l y su corrección debe hacerse de for- ma lenta. La hipokalemia asociada debe tratarse debido a que puede agravar la hiponatremia. En la mayoría de los enfermos estas medidas no son efi- caces en el tratamiento de la hiponatremia, lo que ha hecho necesaria la búsqueda de tratamientos alternativos. Los fármacos acuaréticos podrían ser la terapéutica de elección ya que estos agentes antagonizan los efectos renales de la hormona antidiurética (ADH). En la última década se han sintetizado varias sustancias antagonistas selectivas del re- ceptor V2, activas tras su administración oral (OPC-31260, VPA-985, SR-121463, OPC-41061, YM-087) 21-22 . Los re- sultados obtenidos en modelos experimentales de cirrosis y en ensayos clínicos en fase I y II han demostrado que es- tos agentes aumentan la excrección de agua libre y norma- lizan la concentración plasmática de sodio. Sin embargo, se precisa de más estudios para establecer el tipo de pacientes que se beneficiarán de este tratamiento, la dosis y su dura- ASCITIS Y SÍNDROME HEPATORRENAL Medicine 2004; 9(8): 504-512 509 39 ción, así como la repercusión sobre su morbilidad y morta- lidad 21-22 . Síndrome hepatorrenal El SHR es el desarrollo de insuficiencia renal de carácter funcional en pacientes con insuficiencia hepática avanzada e hipertensión portal, en ausencia de otras causas de fracaso renal. El SHR constituye una de las más frecuentes y graves complicaciones de la cirrosis, ya que aparece en el 50% de los pacientes antes de fallecer y entre el 7%-17% de los pa- cientes hospitalizados 23 . En los pacientes con ascitis el riesgo de desarrollar SHR es del 18% y del 39% al año y a los 5 años, en ocasiones su aparición es precedida de un factor desenca- denante y en otras surge de forma espontánea. Fisiopatología del SHR El SHR se caracteriza por una intensa hipoperfusión renal resultado de una combinada vasoconstricción y reducción en el flujo sanguíneo renal, secundario a una vasodilatación ar- terial generalizada 1 . Tradicionalmente el SHR ha sido con- siderado como la expresión extrema del estado circulatorio hiperdinámico que caracteriza a los enfermos con cirrosis. La base de esta hipótesis es la relación entre el desarrollo de deterioro de la función renal, el aumento en la resistencia vascular renal y la intensa activación de los sistemas vasoac- tivos endógenos. Sin embargo, algunos investigadores sugie- ren que el SHR se podría desarrollar en ausencia de un em- peoramiento de la vasodilatación preexistente, ya que en algunos enfermos con SHR el gasto cardíaco es normal o bajo y las resistencias vasculares periféricas son más elevadas que en aquellos enfermos sin SHR 24-25 . Diagnóstico del SHR Los criterios clínicos para el diagnóstico de SHR se exponen en la tabla 2. En la actualidad, se acepta la existencia de dos tipos de SHR 1 . El SHR tipo I se define por un aumento de la creatinina plasmática el doble de su valor basal hasta un valor superior a 2,5 mg/dl o por un descenso del 50% del aclaramiento de creatinina siendo inferior a 20 ml/min en menos de 2 semanas. El SHR tipo I suele aparecer en pa- cientes con insuficiencia hepática grave (ictericia, encefalo- patía y coagulopatía) y la supervivencia es inferior a 30 días. En el SHR tipo II el deterioro de la función renal no sigue un curso tan rápidamente progresivo, afecta a pacientes con ascitis refractaria y función hepática relativamente conserva- da, siendo el pronóstico más favorable. Tratamiento del SHR Hasta la actualidad se han empleado diferentes métodos te- rapéuticos basados en las teorías patogénicas con el propósi- to de mejorar la función renal y con ello la supervivencia. 03 Actualización 504-512 29/4/04 16:28 Página 509 Documento descargado de http://www.doyma.es el 05/05/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Desafortunadamente, la mayoría de las propuestas terapéuti- cas no han demostrado su eficacia, excepto el trasplante he- pático, la administración de análogos de la vasopresina y la implantación de una DPPI. Trasplante hepático Dado que el fracaso renal en el SHR es funcional y secun- dario a una enfermedad hepática avanzada, el tratamiento ideal es el trasplante hepático. Sin embargo, los pacientes con SHR tienen una estancia en UCI más prolongada, ma- yores requerimientos de diálisis y de complicaciones en el postoperatorio inmediato del trasplante que los enfermos con ascitis sin SHR. La supervivencia postrasplante a los tres años es del 60%. Por ello es importante la indicación del trasplante en pacientes con ascitis y factores de riesgo de desarrollo de SHR 26 . En los pacientes con SHR tipo I la aplicabilidad de este tratamiento está limitada por su super- vivencia, debido a que ésta es inferior al tiempo en lista de espera para su realización. Esta limitación quizás podría ser parcialmente subsanada en el futuro si se constata la eficacia de los vasoconstrictores arteriolares, que aportarían un in- tervalo de tiempo suficiente para que el paciente recibiese un aloinjerto hepático. Tratamiento farmacológico Los vasodilatadores renales (prostaglandinas, dopamina y antagonistas de la endotelina) se han utilizado intentando re- ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VIII) 510 Medicine 2004; 9(8): 504-512 40 vertir la vasoconstricción renal, pero no son eficaces en el tratamiento del SHR. La dopamina a dosis subpresoras aun- que aumenta el flujo plasmático renal y la vascularización cortical renal, carece de efecto significativo sobre el filtrado glomerular y la excreción de sodio y agua. Recientemente se han utilizado agonistas de los recepto- res V1 de la vasopresina asociados a la expansión del volu- men plasmático con albúmina (tabla 3). El objetivo del trata- miento con vasoconstrictores es disminuir la vasodilatación arterial periférica sin modificar las resistencias vasculares re- nales, aumentando la presión arterial y la presión renal de perfusión 27,28 . El análogo de la vasopresina más utilizado es la terlipresina 29-31 , que tiene una vida media que permite su ad- ministración en bolos cada cuatro horas. La infusión de al- búmina (1 g/kg el primer día, seguido de 20-40 g/día) incre- menta la volemia efectiva y potencia el efecto de la terlipresina 30 . Inicialmente la terlipresina se administra a do- sis de 0,5-1 mg/4 horas, y se incrementa 0,5 mg cada 3 días si no se produce respuesta, hasta alcanzar una dosis máxima de 2 mg/4 horas. El tratamiento se mantiene hasta lograr una cifra de creatinina sérica inferior a 1,5 mg/dl o durante un máximo de 15 días. El tratamiento revierte el deterioro de la función renal en el 50% de los enfermos con SHR tipo 1, y su eficacia se asocia a un incremento en la presión arterial y reducción en la actividad del sistema renina-aldosterona y nervioso simpático 30-31 . Estos efectos se acompañan de un aumento en el flujo sanguíneo renal, tasa de filtrado glome- rular, diuresis y sodio sérico, y marcado descenso en la crea- tinina sérica en aproximadamente dos tercios de los pacien- tes. Los factores predictivos de respuesta al tratamiento son la edad y el grado de insuficiencia hepática. La supervivencia a 30 días está aumentada en los enfermos con respuesta tera- péutica completa y a 60 días es significativamente mayor en los enfermos con Child-Pugh superior a 12 puntos 30-31 . Aun- que los estudios que han evaluado el efecto de la terlipresina en el SHR carecen de grupo control, la alta tasa de respues- ta objetivada contrasta con el 5%-10% de recuperación es- pontánea observada en las series históricas. La recurrencia del SHR tipo 1 se observó en el 12% de los enfermos a los 2 meses de finalizado el tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes de la terlipresina son la isquemia en extremi- dades (2-5%), el dolor cólico abdominal y la diarrea. Recientemente se han comunicado resultados similares utilizando una infusión de noradrenalina (0,5-3 mg/h) aso- ciada a expansión con albúmina 32 . El SHR revirtió en 10 de 12 pacientes tratados. Dos enfermos presentaron dolor torá- cico, que desapareció al suspender el fármaco. Estos resulta- dos requieren confirmación en series más amplias. TABLA 2 Criterios diagnósticos del síndrome hepatorrenal Criterios mayores Enfermedad hepática crónica o aguda con insuficiencia hepática avanzada e hipertensión portal Disminución de la tasa de filtrado glomerular (creatinina >1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina < 40 ml/min) Ausencia de shock, infección bacteriana activa, o tratamiento reciente o actual con drogas nefrotóxicas. Ausencia de pérdidas de líquidos gastrointestinales (vómitos o diarrea) o pérdidas renales (pérdida de peso en varios días > 500 g/día en pacientes sin edemas o >1.000 g/día en pacientes con edemas) No mejoría significativa de la función renal tras la retirada de diuréticos y expansión del volumen plasmático con 1,5 l de salino isotónico Proteinuria < 500 mg/dl y ausencia de datos ecográficos de uropatía obstructiva o enfermedad del parénquima renal Criterios menores Volumen de orina < 500 ml/día Sodio en orina < 10 mEq/l Osm orina > Osm plasma Hematíes en orina < 50 por campo Sodio en plasma < 130 mEq/l TABLA 3 Tratamiento del síndrome hepatorrenal con vasoconstrictores Pacientes Vasoconstrictor Dosis Tratamiento asociado Duración media (días) % Respuesta Recurrencia Ortega 29 9 Terlipresina 0,5-2 mg/4 h Albúmina 9 78% 0% Moureau 30 99 Terlipresina 3 mg/día Albúmina (69% pacientes) 11 64% – Cid 31 16 Terlipresina 0,5-2 mg/día Albumina 14 50% 12% Duvoux 32 12 Noradrenalina 0,5-3 mg/h Albúmina y furosemida 10 83% 0% Angeli 33 5 Midodrina 7,5-12,5 mg/8 h Albúmina y octreótido 20 80% 0% Poumier 34 19 Octreótido 50 mg/h Albúmina 4 21% 0% 03 Actualización 504-512 29/4/04 16:28 Página 510 Documento descargado de http://www.doyma.es el 05/05/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. El octreótido por su acción vasoconstrictora selectiva es- plácnica ha sido utilizado en el SHR. En un primer estudio se administró a 5 pacientes octreotido subcutáneo (100- 200 mg cada 8 horas) asociado a albúmina intravenosa (20- 40 g/día) y midodrina oral (agonista α-adrenérgico) durante más de 20 días. Este tratamiento logró una marcada mejoría de la función renal en 4 de los pacientes sin la aparición de efectos adversos 33 . No obstante, los efectos beneficiosos del octreótido no se han confirmado en un reciente estudio do- ble ciego en el que la infusión de este fármaco asociado a al- búmina durante cuatro días no demostró ningún efecto be- neficioso sobre la función renal 34 . Derivación portosistémica percutánea intrahepática El papel de la DPPI en el tratamiento del SHR tipo I no está definido 35 . Cuatro estudios han sido publicados incluyendo 30 pacientes, la DPPI disminuye la actividad de los sistemas vasoconstrictores endógenos y produce un incremento en el flujo plasmático renal y en el filtrado glomerular,aunque me- nor que el observado cuando se implanta en los enfermos con ascitis refractaria. A pesar de estos efectos sobre la fun- ción renal, no se demostró natriuresis significativa. La su- pervivencia fue del 81% al mes y del 44% a los 6 meses. El 30% de los pacientes desarrolló encefalopatía de novo o sufrió agravamiento de la encefalopatía previa, que en el 50% de los casos pudo controlarse con lactulosa. La mayoría de los enfermos fallecen por insuficiencia hepática. Es conveniente resaltar que estos estudios no son controlados y los enfermos con Child-Pugh superior a 12 puntos eran excluidos. Estu- dios futuros establecerán la utilidad real de la DPPI en el tra- tamiento del SHR y su comparación con los tratamientos farmacológicos descritos. Diálisis La hemodiálisis y la diálisis peritoneal se han empleado en el tratamiento de pacientes con SHR, habiéndose publicado tan sólo esporádicos casos de mejoría. Además en estos pa- cientes estas técnica presenta un gran número de efectos ad- versos graves incluyendo hipotensión, coagulopatía y hemo- rragia digestiva. Por todo ello, no se considera una terapia útil en la actualidad y sólo tendría algún papel en pacientes con SHR asociado a un fallo hepático agudo mientras se re- cupera la función hepática o en pacientes con hepatopatía crónica mientras esperan un trasplante hepático, aunque la eficacia real en estos casos no ha sido definida. La ultrafiltración continua arteriovenosa se ha empleado también en enfermos con SHR. Esta técnica produce menor hipotensión que la diálisis y por ello es mejor tolerada. Sin embargo, la experiencia es muy limitada y su verdadera uti- lidad debería valorarse en estudios más amplios. Recientemente se ha empleado un método de diálisis modificado (MARS, acrónimo de “molecular absorbent recircu- lating system”), conteniendo albúmina el líquido del dializa- do, el cual recircula y se perfunde a través de columnas in- tercambiadoras de aniones eliminando las sustancias ligadas a la albúmina y el exceso de agua 36 . Este método es probable que mejore la hemodinámica sistémica en enfermos con SHR tipo I y grave insuficiencia hepática (bilirrubina supe- rior a 15 mg/dl), ya que cuando se ha comparado con un tra- tamiento estándar asociado a hemofiltración se observó un incremento en la presión arterial en el grupo tratado con MARS. Sin embargo, desconocemos su efecto sobre la fun- ción renal y los sistemas vasoactivos. Finalmente, es cuestio- nable que el procedimiento MARS aumente la probabilidad de supervivencia porque sólo un enfermo de los 13 incluidos sobrevivió 30 días. Profilaxis del SHR En el 50% de los casos el desarrollo de SHR está precedido de un factor precipitante, por ello, deben reconocerse pre- cozmente los factores reversibles que deterioran la función hepática y/o renal: peritonitis bacteriana espontánea, hemo- rragia digestiva, tratamiento de la ascitis o cirugía. Especial atención se debe tener durante el tratamiento farmacológico de la hipertensión portal. En los enfermos con cirrosis y ascitis el tratamiento con nitratos, prazosín, puede causar un deterioro en la función renal 37 . Los inhibi- dores de la generación de angiotensina II (captopril) o que antagonizan con su receptor (losartán), incluso a pequeñas dosis, pueden producir una reducción en el filtrado glome- rular y en la fracción de filtración. En los enfermos con ascitis es importante el manteni- miento del volumen circulante efectivo, por ello, se debe ha- cer una adecuada reposición en pacientes con hemorragia digestiva y durante la paracentesis evacuadora total. El trata- miento con albúmina también podría prevenir el deterioro de la función renal durante el tratamiento con diuréticos proximales y distales. Sin embargo, esta indicación terapéu- tica es controvertida y probablemente innecesaria si identifi- camos precozmente a los enfermos con ascitis resistente a diuréticos mediante la prueba de furosemida 38 . Así mismo, la expansión de volumen con albúmina intravenosa asociada al tratamiento antibiótico en pacientes con peritonitis bacteria- na espontánea disminuye la incidencia de deterioro de la función renal y su mortalidad 39 . En los enfermos con hepatitis alcohólica grave, la coles- tasis per se podría intensificar la circulación hiperdinámica y el tratamiento con pentoxifilina podría prevenir la aparición del SHR. Bibliografía • Importante •• Muy importante Metaanálisis Ensayo clínico controlado Epidemiología 1. •• Arroyo V, Ginés P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, et al. 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