See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/294089883 Dispersiones sólidas:Una estrategia tecnológica para aumentar la velocidad de disolución de fármacos en formas farmacéuticas... Article · October 2015 CITATIONS READS 0 483 3 authors, including: Jose Maria Bermudez Santiago D Palma National University of Salta National University of Cordoba, Argentina 20 PUBLICATIONS 36 CITATIONS 95 PUBLICATIONS 664 CITATIONS SEE PROFILE SEE PROFILE All content following this page was uploaded by Jose Maria Bermudez on 12 February 2016. The user has requested enhancement of the downloaded file. la comercialización y la producción a gran escala todavía son limitadas. Analia Simonazzi. José María Bermúdez y Santiago Daniel Palma En el presente artículo trataremos de discernir aspectos claves para entender las ventajas y desventajas de este tipo de formulaciones. 4400. Para los principios activos de clase III. dependientes de la forma farmacéutica.Doctor en Clase Solubilidad Permeabilidad permeabilidad limitada a través de la Ciencias Químicas . esta de investigación. más de un en cuatro categorías (Tabla 1).Investigador Asistente de CONICET. INIQUI . En la velocidad como la cantidad absorbida de pocos soluble o insolubles en agua este caso el principio activo se absorbe del fármaco pueden ser muy variables. los fármacos se pueden clasificar Acyclovir. más que a factores El Sistema de Clasificación Biofar. De hecho. Facultad de Ingeniería. II Baja Alta Facultad de Ciencias Químicas. Pace et al. Córdoba.UU.Profesor Adjunto .N º137 Dispersiones sólidas: Una estrategia tecnológica para aumentar la velocidad de disolución de fármacos en formas farmacéuticas sólidas Las dispersiones sólidas se utilizaron originalmente para mejorar las pro- piedades de disolución y la biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua. su aplicación clínica y comercialización debido a su pobre disolución y biodisponibilidad. Universidad Nacional de III Alta Baja Desde hace mucho tiempo se han Córdoba.Profesor Asociado. de absorción es la velocidad de diso. 1999). tercio de los ingredientes farmacéuticos Clase I: Alta solubilidad y alta la permeabilidad es el paso limitante activos (IFAs) incluidos en la Farmaco. Salta. Bolivia 5150. en el que Nifedipina. Salta.CONICET TABLA 1 Santiago Daniel Palma. Clasificación de los fármacos según el SCB ver. Para lo general. Bolivia 5150. Argentina. Ejemplos: Cimetidina. Verapamilo. caen en las categorías Diltiazem. Clase II: Baja solubilidad y alta de la membrana. Furosemida. permiten normalmente es más baja que para los de la clase I. Av. Av. A través de años bien y el paso limitante de la velocidad pero si la disolución es rápida. los científicos farma. Da. permeabilidad. En este caso. Estos Químicas . Por de Salta. no son bien absorbidos a José Maria Bermúdez. E l desarrollo de nuevos medica- mentos plantea dificultades a la hora de resolver problemas relacionados a factores inherentes a él.64 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2015 . En esta clase de fármacos la permeabilidad. Más del 40% de los principios activos en vías de desarrollo son fármacos poco solubles en agua que limitan la formulación de los mismos. fluctuación se deberá a la variabilidad céuticos han desarrollado técnicas que lución o el vaciamiento gástrico.Doctor en Ciencias este grupo de fármacos la absorción través de la mucosa intestinal. tenidos luminales y a la permeabilidad lación de fármacos insolubles en agua. Sin embargo. los con- se ocupan de los problemas de formu. permeabilidad. sino que una vez disueltos. tanto pea de los EE. candidatos para las nuevas formas SCB. Departamento de Farmacia. UNITEFA-CONICET IV Baja Baja investigado distintos enfoques para . Ketoconazol.CONICET camentos con dosis muy elevadas). De acuerdo con el permeabilidad. 5000.Investigador I Alta Alta Independiente de CONICET. mucosa gastrointestinal. Argentina. Universidad Nacional de disolución (con excepción de medi. Neomycina B. Farmacéutico . para la absorción. Universidad Nacional fármacos no sólo son difíciles de disol- de Salta. Clase III: Alta solubilidad y baja la solubilidad en agua de los fármacos clasificar un fármaco. Argentina. Ejemplos: Hidrocloro- Analía Simonazzi. Ácido Mefenámico. Ejemplos: Metaprolol. si la en el tracto gastrointestinal. (Pace. Ejemplos: Fenitoína. como la solu- bilidad (en este caso relativa a la dosis) y la permeabilidad intestinal. exhiben INIQUI . Facultad de Ingeniería. Farmacéutica . Las dispersiones sólidas supusieron un avance promisorio en la superación de estos problemas.Becaria Doctoral de velocidad de absorción es mayor que la tiazida. Farmacéutico . 4400. farmacéuticas. Ciudad Universitaria. presentan pobre biodisponibilidad. disolución es muy rápida. Captopril. macéutica (SCB) se basa en el análisis nazol. Clase IV: Baja solubilidad y baja del proceso de absorción. Estos compuestos CONICET. Propranolol. Ciprofloxacina * v Antibacteriano quinolónico de amplio espectro. generación de DS. * Efecto de primer paso. Entre ellos. la dispersión molecular Warfarina sódica F Anticoagulante. polieti- que actúan aumentando la performance diendo del estado físico del carrier. d-alfa tocoferil de Medicamentos Esenciales de acuerdo con el SCB: Fármacos con datos inconcluyentes polietilenglicol 1000 succinato (TPGS Albendazol * v Agente antiparasitario. acetato de hidroxipro- persiones Sólidas (DS) son consideradas carrier cristalino formando una mezcla pilmetilcelulosa succinato (HPMCAS). aparece una segunda Excepto crospovidona. los años sesenta. surfactantes se utilizan como auxiliares incluyen la povidona (PVP). En las DSLC. En losa (HPC). Los tes o emulsificantes en las DS mejoran mente. fármaco mientras que los polímeros . el fármaco agua y por lo tanto pueden mejorar la se ha reportado en el área de las DS está disperso molecularmente en forma humectabilidad del fármaco cuando las implica a los fármacos clase II. En ellas. agua con vida media biológica corta. que conduce a la precipitación y la for- o por una combinación de los métodos Segunda generación: A finales de mación de grandes cristales de fármaco. Rifampicina * Tuberculostático. una de las estrategias más exitosas eutéctica o monotéctica. las cuales contenían polímeros tienen elevada solubilidad en Gran parte de la investigación que carriers amorfos. Cuarta generación: Son las DS Ácido fólico v Suplemento vitamínico. todos estos gelman 1971). las DS porque son capaces de generar superficie o auto-emulsionantes se DS de naturaleza amorfa. contienen fármacos poco solubles en Pirantel v Agente antihelmíntico. la rápida disolución de los activos en un carrier (portador/vehí. Podemos incorporan como carriers o aditivos y Clasificación de las dividir a estos polímeros en sintéticos ayudan a superar problemas como la dispersiones sólidas y polímeros naturales. Por otra parte. las Dis. hidroxipropilcelu- fifílicas pueden mejorar la miscibilidad Clasificación de fármacos administrados por vía oral en la lista modelo de la OMS de los fármacos y carriers reduciendo de Medicamentos Esenciales de acuerdo con el SCB la velocidad de recristalización del ac- tivo. en CL). El agregado de los surfactan- DS cristalinas o DS amorfas respectiva. almidón (almidón de maíz. Fenitoína Anticonvulsivante. método de fusión fármaco comparadas con las amorfas. Ivermectina v Agente antiparasitario. Edición Sudamérica 2015 . Sin dispersión de uno o más principios La desventaja que presenta este tipo embargo. como la hidroxipropilmetilcelulosa fármacos.N º137 Pharmaceutical Technology 65 superar la baja solubilidad acuosa de generación de DS son las cristalinas. antiinflamatorio y antipirético. Tabla 2 se observan algunos fármacos (generalmente polímeros). polivinilpirrolidona-co-acetato de saturados. De hecho. prevenir la precipitación de los mismos Griseofulvina Antifúngico para uso sistémico. fármacos poco solubles. de DS está relacionada a su naturaleza carriers puede resultar en una con- culo) o matriz inerte en estado sólido termodinámicamente estable ya que centración muy alta de fármaco en las preparado por el método de disolución exhiben un retardo en la liberación del inmediaciones de las DS en disolución en solvente orgánico. almidón de para mejorar el perfil de disolución de ducen una liberación más rápida y mayor papa) y azúcares (trehalosa. Tween 80. Retinol * v Suplemento vitamínico. los carriers mejora la solubilidad del v También considerado fármaco de clase IV. soluplus®. hidroxipropilmetilcelulosa algunos fármacos. vinilo (PVPVA) y polimetacrilatos. los surfactantes o TABLA 2 FÁRMACO USO Clasificación de fármacos administrados por vía oral en la lista modelo de la OMS emulsificantes son capaces de mejorar de Medicamentos Esenciales de acuerdo con el SCB: la humectabilidad de los fármacos y Fármacos con solubilidad y permeabilidad confiable Carbamazepina Anticonvulsivante. Las DS han sido clasificadas en polímeros naturales están compuestos no sólo el perfil de disolución sino tam- cuatro generaciones basándose en su principalmente por derivados de la celu- bién la estabilidad física y química de los composición: losa. 1000) y laurato de sacarosa se utilizan Clorpromazina * v Antipsicótico neuroléptico. F También considerado fármaco de clase I. Antianémico. un fármaco se dispersa en un ftalato (HPMCP). partículas o por la formación de mice- Clasificación de fármacos administrados por vía oral en la lista modelo de la OMS las. compritol Ácido iopanoico Medio de contraste. Estos últimos se utilizan gracias Las DS pueden definirse como una convencionales de los mismos fármacos. las estructuras an- Primera generación: La primera (HPMC). Estas DS pro. ficantes tales como el lauril sulfato de Clasificación de fármacos administrados por vía oral en la lista modelo de la OMS sodio (LSS). vasodilatador coronario. Antineurálgico. Los carriers Tercera generación: En esta ge- clase II en la lista de modelos de la OMS poliméricos son los más adecuados para neración de DS los agentes activos de de medicamentos esenciales. etilcelulosa. de fármacos poco solubles en agua en ** Degradación en el tracto gastrointestinal. el lenglicoles (PEG). crospovidona (PVP- biofarmacéutica de los sistemas super- cual puede ser cristalino o amorfo. debido a la supersaturación mediante Ibuprofeno Analgésico. Los surfactantes empleados como de Medicamentos Esenciales de acuerdo con el SCB: Fármacos para los cuales faltan los datos de solubilidad y/o permeabilidad carriers incluyen Poloxamer. Amitriptilina * F Antidepresivo. de disolución y fusión (Chiou and Rie. estas DS. Otros surfactantes y emulsi- Praziquantel * Antihelmíntico de amplio espectro. biodisponibilidad que las formulaciones inulina). gelucire 44/14. a su rápida velocidad de disolución. 888 ATO. sacarosa. inutec SP1 y Ácido nalidíxico Antibiótico del grupo de las quinolonas. la absorción en la capa externa de las Nifedipino * Antihipertensivo. como aditivos en las DS. Los primeros precipitación y la recristalización. de liberación controlada (DSLC) que Mebendazol v Antiparasitario de amplio espectro. En la irregular dentro de un carrier amorfo DS se dispersan en este medio. Estos Las DS se pueden clasificar depen. del carrier. Los chables se pueden utilizar para retardar dad en agua de los fármacos. por lo tanto. Generalmente tienen miscibilidad limitada. a tener mayor solubilidad. En este caso el fármaco y la matriz son sustitucionales. la liberación del fármaco por lo general ciendo muchas ventajas como la mejora se puede lograr utilizando el fármaco en en el cumplimiento del tratamiento por Ventajas de las su estado amorfo. 4 Preferentemente mejorar la solubili. dan como la velocidad de disolución. 1964). una etilcelulosa (EC). C: fármaco dispersado como partículas cristalinas en la matriz. El resultado el fármaco y el carrier. El aumento en la porosidad fases. Una dispersiones sólidas Las DS también se pueden clasificar gran contribución al aumento de la A pesar de las numerosas ventajas en diferentes categorías en base a sus velocidad de disolución de los fármacos que tienen las DS. Cuando son discontinuas presenta 2 fases aunque el fármaco está molecularmente disperso Soluciones sólidas El diámetro molecular del fármaco (soluto) es menor al 59% del diámetro de la C M 2 intersticiales matriz (solvente). porque no se requiere el paciente debido a la reducción en la dispersiones sólidas energía para romper la red cristalina frecuencia de dosificación. las DS que desde una forma cristalina metaestable 4 No tóxico y farmacológicamente inerte. HPC. Fármacos en estado amorfo. C M 1o2 de sustitución Pueden ser continuas o discontinuas. mejora en la biodisponibilidad. Los polímeros que se utilizan lo tanto aumenta el área de superficie palmente por el proceso de preparación convencionalmente para retardar la consiguiendo de esta manera una mayor y las interacciones fisicoquímicas entre liberación de fármacos poco solubles velocidad de disolución. Lewis et al. RL. lo de un fármaco (Vadnere 1990). Se obtienen después de la cristalización del 2 fármaco en una matriz amorfa Suspensiones vítreas A A El tamaño de la partícula de la fase dispersa depende de la velocidad de V 2 enfriamiento/ evaporación. dad acelera el perfil de liberación del cual puede resultar en separación de El mismo debe ser: fármaco. fármacos cristalinos que son escasa- la liberación del fármaco en el medio 4 Químicamente compatible con el mente solubles en agua.66 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2015 . Eudragit® RS. cuando se de disolución. Esto puede conducir a to de fusión (para el método de fusión). aunque el fármaco está molecularmente disperso 2 discontinuas III El diámetro molecular del fármaco (soluto) difiere menos del 15% del diámetro Soluciones sólidas de la matriz (solvente). formación de complejos VI Soluciones vítreas A M 1 o luego del enfriamiento rápido o evaporación durante la preparación * A: matriz en estado amorfo. como la urea. (Sekiguchi. de efectos adversos y efecto terapéutico cula. El aumento solventes. durante el procesamiento (estrés me- Selección del carrier llos carriers que no poseen actividad cánico) o almacenamiento (estrés por Las propiedades del carrier tienen superficial. contienen polímeros lineales producen a una estructura más estable durante el 4 Térmicamente estable con bajo de pun. en la mayoría de los casos. molecular y provoca la recristalización Clasificación de las DS TABLA 3 Tipo de DS Matriz* Fármaco** Observaciones Nº de fases I Eutécticas C C Primer tipo de DS preparada 2 Precipitaciones amorfas II C A Poco frecuentes 2 en una matriz cristalina Soluciones sólidas Soluciones sólidas continuas C M Miscibles en todas las proporciones. que aquellas que contienen polímeros una disminución en la solubilidad y en 4 Soluble en una gran variedad de reticulares y. . disminución Reducción del tamaño de partí. partículas más grandes y más porosas almacenamiento. crecimiento de cristales o la con- 4 Totalmente soluble en agua con pro. Muchas DS son de este tipo Requieren miscibilidad o solubilidad en estado sólido. aumentan la temperatura y humedad) el fármaco en gran influencia en las características de humectabilidad de principios activos estado amorfo pueda cristalizar lo cual disolución de los fármacos dispersados. por ejemplo.N º137 insolubles en agua o polímeros hin. La mejora en un período de tiempo prolongado ofre. también depende de las propiedades versión del estado amorfo al cristalino o piedades de disolución rápida. encuentran en el estado amorfo. principalmente (Tabla 3) (Dhirendra. M: fármaco dispersado molecularmente a lo largo de la matriz. de DS pueden absorber la humedad. nunca preparada 1 Soluciones sólidas C M Miscible parcialmente. C: matriz en estado cristalino ** A: fármaco dispersado como cúmulos amorfos en la matriz. La preparación de DS resulta en El estado polimórfico de los fárma- prolongado de fármacos poco solubles partículas de tamaño reducido y por cos en las DS está determinado princi- en agua. humectabilidad durante la producción porque existe la posibilidad de que de las DS. durante el proceso de disolución. Se ha encontrado biodisponibilidad. Se observó que incluso aque. 2009). trae aparejado una disminución de la Un carrier debería reunir los siguientes Mayor porosidad. Mejora en la humectabilidad. tienden una cantidad adecuada de fármaco por 4 Formar solamente complejos débil. Son discontinuas El tamaño de la partícula de la fase dispersa depende de la velocidad de IV Suspensiones vítreas A C enfriamiento/ evaporación. resultado una mayor velocidad de de temperatura favorece el movimiento disolución. Esta propie. Desventajas de las poli (óxido de etileno) (POE) y Carbopol®. Las DSLC pueden liberar fármaco. mente unidos con el fármaco. no son utilizadas en principales mecanismos de liberación está relacionado con el aumento en la productos comerciales. 2 fases. Obi et al. en agua presentes en las DSLC incluyen final es. Muchos de los polí- prerrequisitos para ser adecuado para que las partículas en las DS tienen un meros que se emplean en la fabricación incrementar la velocidad de disolución mayor grado de porosidad. Por lo tanto. 8. en el principio de extrusión por fusión a molienda. Edición Sudamérica 2015 .Aglomeración en estado fundido. En termodinámica comparado con otros 1961). 9. dos fases líquidas o una suspensión en fármaco y el carrier a elevadas tem- pararon por el método de fusión. lo cual resulta en peraturas en el extrusor lo que reduce guchi y Obi en 1961 fueron los primeros una DS no homogénea. en caliente.Liofilización. 11. el uso de una solvente. 10.Difusión en capa fina de acero 2. costo dan en forma de tabletas o pellets.Secado por aspersión. 5. 12.Corriente de nitrógeno. además. Esto se puede el riesgo de degradación de fármacos en utilizar este método que consistía en prevenir con el uso de surfactantes. el mismo es un proceso este método son su simplicidad. se tritura. Una de DS (Figura 1). 5. PEG y Poloxamer componentes miscibles puede conducir cultad para el salto de escala a nivel son dos polímeros usados comúnmente a una elevada tendencia de formación industrial es también el principal obs. 4. se tamiza. Una adaptación de este método estos casos puede ocurrir la separación métodos.N º137 Pharmaceutical Technology 67 en las DS. reducir el tamaño de partícula o se gran escalabilidad y aplicabilidad. Este método además es fundir el fármaco en el carrier seguido segundo lugar.Meltrex®. de solubilidad de Hansen para predecir Existen tres métodos de preparación patibles y miscibles a la temperatura de la miscibilidad fármaco-carrier. exitosamente para diseñar diversos sis- carrier previamente fundido. de fácil escalado y de enfriamiento y pulverización del mas durante el enfriamiento cuando la produce productos de mayor estabilidad producto obtenido (Sekiguchi and Obi miscibilidad fármaco-carrier cambia. La difi. no requiere el uso de ningún se muelen y se mezclan con otros exci. 3. 9. implantes. 7. continuo. En la y. eficiente. La extrusora de doble tornillo especial y la de este método es la miscibilidad del intensa mezcla y agitación forzada por presencia de dos tolvas independientes fármaco y el carrier en el estado fundido el tornillo giratorio durante el proceso permiten transportar la masa extruida causa desagregación de partículas del continuamente durante todo el canal Métodos de preparación de DS FIGURA 1 MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE DS MÉTODO MÉTODO DE EVAPORACIÓN MÉTODO DE DE FUSIÓN DE SOLVENTE FUSIÓN-EVAPORACIÓN 1. 11. el proceso de extrusión por fusión en Métodos de preparación gar. mejorando así el perfil táculo para que las DS estén disponibles fusión. o de fabricación de DS patentado. calentamiento. factores importantes que afectan a la tener propiedades fisicoquímicas simi. frecuentemente.Solidificación en placas de Petri a baja temperatura. En primer lu. En termolábiles. 4.Recubrimiento en lecho fluido. 6. con esto Extrusión por fusión en caliente: temas de liberación de fármacos como se consigue disminuir la temperatura En los últimos años éste método se comprimidos de liberación inmediata y del proceso. 1. pellets. 12.Evaporación lenta del solvente 3. La extrusión por fusión en caliente de estabilidad física del fármaco.Agitación en baño de hielo.Spray congealing. 2. En Meltrex® y aglomeración en es- realiza el moldeado por inyección en este método. A pesar de que se lo utiliza de disolución del fármaco. Las principales ventajas de se funden.Evaporación en rotavapor. un carrier adecuado debe tando en una dispersión homogénea. a temperatura ambiente en un desecador. Con el fin de en el mercado.Spray freeze drying. 6. se puede utilizar el parámetro de dispersiones sólidas cuando el fármaco y el carrier son com. Un prerrequisito importante pientes para diferentes propósitos.Fluidos supercríticos.Almacenado en un desecador. fármaco en el polímero fundido.Congelamiento ultrarrápido. 10. . etc. Esta tecnología se ha aplicado consiste en suspender el fármaco en el de fases.Moldeo por inyección. este método sólo se puede aplicar caliente.Secado al vacío. el fármaco y el carrier se tado fundido: Meltrex® está basado formas farmacéuticas sin ser sometido mezclan simultáneamente. se homogenizan y se extru.Co-precipitación. El sólido resultante luego convirtió en uno de los más utilizados controlada. gránulos. la temperatura para obtener una mezcla homogénea.Inmersión en nitrógeno líquido.Calefacción sobre una placa caliente. lares con el fármaco.Extrusión por fusión en caliente. ventaja importante de este método Método de fusión Cuando el fármaco y el carrier no comparada con otros métodos de fusión Las primeras DS que se diseñaron son compatibles se pueden observar es el corto tiempo de residencia del para aplicaciones farmacéuticas se pre. tecnología de Meltrex®. Seki. pueden surgir proble.Hot-spin-melting. inoxidable enfriado por aire o por agua. este método presenta seleccionar un polímero adecuado para numerosas limitaciones.Difusión en placas colocadas sobre hielo seco. resul- de almacenamiento y la humedad son Por lo tanto. se calientan. 8. se pulveriza para para la preparación de DS debido a su sistemas de liberación transdermal. la mezcla en caliente. 7. para preparar DS por el método de de DS amorfas. la ventaja la preparación de DS debido a la posi- comenzaron a hacer que este método más importante es que el riesgo de bilidad de fabricación continua. solventes utilizados en este método son: etanol. Métodos termo-microscópicos. Sin embargo. Con el fin de obtener una Es una combinación del método de este método. Sorción de vapor de agua.evaporación y el carrier en un solvente volátil que congelado y la solución congelada luego del solvente luego se elimina por evaporación. carriers son hidrófilos mientras que los 11. de este método es que el solvente re. un sistema de bombeo y se atomiza los primeros en disolver tanto el fárma. su incorporación debe ser cuidadosa de DS porque permite la evaporación sor como así también evitar el estrés debido a que un exceso puede inducir extremadamente rápida del solvente re- térmico del fármaco y del excipiente. el método del solvente. produce fármacos en estado amorfo. técnicas más comunes empleadas para asociados al uso de solventes orgánicos mación de la DS. buena uniformidad de la que la extrusión por fusión en caliente a medida que la solución vitrifica. 9. solubilidad del fármaco y el carrier en 6. consiste en la solubilización del fármaco líquido hasta que esté completamente Método de fusión. Difracción de Rayos X. Es por esta razón separación de fases se reduce al mínimo escalabilidad. agua. El uso de mezclas de o suspensión de fármaco-carrier se soluciones sólidas o cristales mixtos de solventes se propuso como una manera transporta desde un contenedor hacia compuestos orgánicos o inorgánicos. punto de fusión se pueden utilizar en 2. duración aceptable para el proceso de evaporación del solvente y del método composición térmica de los fármacos liofilización.N º137 de extrusión y por lo tanto reducir aumentar la solubilidad de los fármacos Secado por aspersión: Es una tec- el tiempo de residencia del fármaco y carriers en los solventes. un solvente o co-solvente. que se concluye en la literatura de que rápida evaporación del solvente y la for- cir una solución sólida (Tachibana and esta última es una técnica prometedora mación de DS en segundos. cloruro de metileno. muchos de a matrices estables. En esta técnica. solviendo primero un fármaco en un los solventes orgánicos ocurre a baja solvente adecuado y luego incorporar temperatura.68 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2015 . es que el fármaco es sometido a un El secado por aspersión es una de las los problemas ecológicos y económicos mínimo estrés térmico durante la for. acetona. Un prerrequi. Sin embargo. Es posible preparar DS di- y los carriers ya que la evaporación de presión de vapor suficientemente alta. MDSC. Espectroscopía IR. SEM. los mismos. la solución mucho tiempo en la preparación de casi imposible. Una de las mediante la modulación del tamaño de de fusión se resolvieron y por muchos razones puede ser la baja temperatura las gotas a través de la boquilla y de años este método fue el de elección de enfriamiento de muchos solventes otros parámetros como la velocidad para sistemas basados en polímeros. el solvente debe tener una de fusión. orgánicos. IR o FTIR. Calorimetría de disolución. fármacos son hidrófobos. A pesar de específica. sito importante de este método es la 4. al transcurrir los años. Estas gotitas resultan en la luego evaporarlo bajo vacío para produ. Encontrar un CRISTALINIDAD 7. 13. se puede prevenir la des. La técnica debido a que el oxígeno y la humedad incluso hasta ser tóxicos. Algunos de los polímeros Técnicas para caracterizar las DS poco utilizados como carriers en el FIGURA 2 método de fusión debido a su elevado 1. La desventaja del secado por aspersión por lo general pueden eliminarse durante el proceso. Espectroscopía Raman Confocal. nología eficiente para la fabricación (aproximadamente 2 min) en el extru. 5. solvente no tóxico adecuado algunas 8. Con el descubrimiento y adecuada para incorporar fármacos de las partículas de las DS preparadas del método del solvente. 1. Liofilización: Es un método alterna. 3. Técnicas macroscópicas. de minimizar los problemas relacionados la entrada de una boquilla mediante Tachibana y Nakamura en 1965 fueron a los solventes orgánicos. muchas veces el fármaco del solvente de evaporación puede causar toxicidad puede (parcialmente) cristalizar durante Este método se utilizó durante y la remoción completa del mismo es el proceso. Determinación de la velocidad de disolución. Una ventaja de esta técnica de aspiración o el flujo de inyección. Sin embargo. sultando en una transformación rápida Esta técnica es adecuada para fármacos ra de la matriz y no siempre son bien de una solución fármaco-carrier a par- sensibles a la oxidación y a la hidrólisis tolerados por el organismo llegando tículas de fármaco-carrier. veces resulta difícil debido a que los 10. Algunos surfactantes como 3. es poco explotada por esta técnica pueden ser modificadas los problemas relacionados al método para la preparación de DS. El método del solvente ción de fármaco-carrier en nitrógeno recuperaciones (más de 95%). El tamaño Nakamura 1965). etil acetato. fácil sea más problemático. Tween 80 y LSS se pueden utilizar para . TMDSC. TGA. Método de evaporación sidual remanente después del proceso sin embargo. Algunos de los 12. proceso consiste en sumergir la solu. en la producción a gran escala con altas factura de DS. cloroformo y mezclas de ESTRUCTURA MOLECULAR 2. en gotitas finas con gran superficie co y el carrier en un solvente común y tivo para el secado de las DS. DTA. En se liofiliza. Calorimetría diferencial de barrido (DSC). El dispersión molecular y la rentabilidad es el método de elección para la manu. Microcalorimetría isotermal. un cambio significante en la estructu. en las DS del solución controlada de fármacos y se estado polimórfico del fármaco preci. Cuando las DS se disolución de DS. En consecuencia. propone un modelo que funciona en y disminuir la aglomeración. FIGURA 4 Partículas cristalinas. Además. El de fármaco. La ventaja de conocer el estado físico (cristalino o difusión del polímero es relativamente este método es que la temperatura y los amorfo). Edición Sudamérica 2015 . Esto puede dar lugar mente en el solvente en comparación del fármaco de a mejoras considerables en la disolución con el método del solvente. Sin embargo. partículas sean liberadas intactas en ciones demostraron la disminución en Determinación de la estructura el medio. En la figura M1 se describe el proceso tos de liberación de DS. se amorfas o cristalinas o como moléculas la disolución no se asociará con el protege al fármaco de la descomposi. Kachrimanis la uniformidad en la distribución del de la capa es tal que la difusión del et al. Dispersas molecularmente. pitado en las DS puede verse afectado 2). cristalino en la dispersión. con lo cual. La viscosidad carrier en las DS (Kolašinac. Tipo I y IV Tipo II y V Tipo III y VI . polímero altamente concentrada en la a menudo ocurren simultáneamente ción racional de diferentes metodolo. etc. el mecanismo de liberación controlado Tipos de DS por el carrier en donde se forma un gel FIGURA 3 Mecanismos de liberación de fármacos desde las DS. por ejemplo. no sólo es importante En este caso la disolución en la capa de por el uso de solventes. Numerosas investi- para estudiar la disposición molecular en dispersan en agua. Sin embargo. En consecuencia. Esto puede explicarse por fármaco es muy lenta. Las técnicas para caracterizar a a bajas cargas de fármaco) a través de parcialmente soluble o estar atrapado las DS se pueden dividir en dos grandes la cual el fármaco debe pasar antes de en la capa concentrada de carrier. Craig la posibilidad de mejorar la humectación Un solo método no puede proporcio. otras investiga- terial cristalino en la muestra. Es posible que el solvente pueden ser diferentes para DS que no del polímero. La cantidad de la capa de difusión rica en polímero a En estas DS el mecanismo de liberación material amorfo no se mide directamente una velocidad lo suficientemente rápida principal es la liberación controlada del sino que se deriva de la cantidad de ma. En esta mejor y disminuye la cristalinidad del cuales detectan la cantidad de material instancia. el fármaco la velocidad de disolución del fármaco molecular en DS amorfas: Las pro. seleccionado o el fármaco disuelto no contienen ninguna partícula cristalina El segundo escenario. el mayor esfuerzo se se disuelven o absorben agua rápidamen. nar información completa sobre las DS. las dispersiones en comparación con formas farmacéu- Se considera que puede haber más ticas convencionales debido a la mayor Caracterización de las de un mecanismo por el cual los fár. En contraste. fármaco en la matriz. separadas (Figura 3). sino también la distribución lenta y el fármaco se libera como tiempos de mezclado son menores que del fármaco ya sea como partículas partículas sólidas. clarificar los diferentes comportamien- molecular en las DS (Figura 2). 2012). el de la di- sean miscibles con el carrier fundido.N º137 Pharmaceutical Technology 69 la solución en el carrier fundido se. Mecanismos de liberación forma física. se dispersa molecularmente dentro de cuando se aumentó la proporción de piedades de las DS están afectadas por esta capa concentrada. área superficial asociada las partículas y dispersiones sólidas macos se liberan desde las DS. de disolución del fármaco cuando se ha puesto para diferenciar los materiales te debido a sus propiedades hidrofílicas y aumentó la proporción de carrier en las amorfos y cristalinos. superficie de disolución (por lo menos debido a que el fármaco puede ser gías. estos mecanismos ayudan a talinidad y para detectar la estructura (Craig 2002).). en el método de fusión. La estabilidad el paso limitante de la velocidad para la guido de la eliminación del solvente y y el comportamiento de disolución disolución del fármaco es la liberación solidificación. En consecuencia. las partículas se disuelven en mismo (Okonogi. la liberación a la fase bulk (Figura 4) embargo. los carriers a menudo gaciones mostraron la mejora del perfil las DS. estado fundido se dispersa más fácil. 1997). Para ese propósito forman una capa concentrada de carrier DS debido a que el fármaco se dispersa existen varias técnicas disponibles las o una capa gel en algunos casos. el carrier en el las propiedades del fármaco (tamaño. estos dos mecanismos es por esto que se sugiere la combina. Partículas amorfas. por lo que no hay tiempo para que las fármaco. Sin grupos: para detectar el grado de cris. y determinar Determinación de la cristalinidad asociado con la disolución controlada por la manera de optimizar el perfil de en las DS: Muchos intentos se realizaron el carrier (ver Figura 4). tipo V y VI y para las de tipo II y III (Tabla describe en la figura M2 (ver Figura 4). Oguchi et al. la premisa de que existe una capa de De hecho. polímero sino que estará dominado por ción térmica. ” Chem Pharm Bull (Tokyo) 12: 134-144. dependiente del pH. L. “Dissolution mechanism of relacionadas con la preparación. (1964). “Improved dissolution of en formas farmacéuticas comerciales ofloxacin via solid dispersion.” Kolloid-Zeitschrift eviten la cristalización de los fármacos (DiNunzio. fabricación de DS que proporciona ven. View publication stats . Obi (1961). (1990).” International Journal of de fármacos poco solubles en agua. • Ohara. Swarbrick J. modificadores del pH. novedosas y optimizadas con alto po- factores clave que afectan al perfil de 2) adición de nuevos aditivos como tencial para superar estos problemas. KSD se und Zeitschrift für Polymere 203(2): 130-133. muchos estu. formulación. Si el fármaco y el carrier disolución y almacenamiento. el salto los modificadores de pH pueden ser pro.” Journal of (Ohara. poorly water-soluble drug from extended release producibilidad. Q. K. y nuevas técnicas de preparación. científicos farmacéuticos debido al gran homogeneidad y reducir los tiempos de El mecanismo de liberación también número de fármacos candidatos que son procesamiento.” In- ambos mecanismos pueden controlar la SP1 o Kollicoat® IR. “Novel injectable formulations Sin embargo. et al. (2002). las propiedades del carrier tos basados en DS en el futuro. C. El otro polimérico a través de una combina. “Solubility enhancement of A pesar de la gran cantidad de venta. liberación del fármaco al mismo tiempo Muchos aditivos se agregan también • Chiou. aditi. algunos inconvenientes relacionados el carrier. la erosión de la DS puede binar las ventajas de cada uno. D. T. S.” Journal of dispersiones sólidas cadores del pH. ABSORPTION OF FUSED la identificación de nuevos carriers para procesar el fármaco y el carrier CONGLOMERATES OF CHLORAMPHENICOL AND UREA auto-emulsionantes para DS. 3) descubrimiento las propiedades fisicoquímicas y de las pendiendo de las características de los de nuevos métodos de preparación y interacciones de los fármacos con los polímeros y de la miscibilidad del fár. a las DS para incrementar la solubilidad pharmaceutical sciences 60(9): 1281-1302. caracterización y 4) elucidación de los carriers. es importante tiempo. J. Las tajas sobre las técnicas convencionales actúa como una barrera de difusión DS han generado mucho interés a los en mejorar la mezcla para optimizar la para retrasar la liberación del fármaco. (2010). de. itraconazole solid dispersions by kinetisol® dispersing: A comparative study to hot melt extrusion. • Tachibana. “A methode for enfoque sería en la identificación de ción de energía cinética y térmica sin preparing an aqueous colloidal dispersion of organic vehículos o excipientes que retarden o la ayuda de fuentes de calor externas materials by using water-soluble polymers: Dispersion of-carotene by polyvinylpyrrolidone. y el mecanismo de disolución de DS están apropiadamente dispersos en la Para ampliar y optimizar los carriers en un futuro próximo. en los últimos años son soluplus®. A Comparison of the Behavior of auto-emulsionantes con puntos de energía para la producción de sólidos Eutectic Mixture of Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man. Algunos con la inestabilidad y la escalabilidad tales como la solubilidad. De esta forma estructura interna de las DS. (2005). “The mechanisms of drug release from solid dispersions in water-soluble polymers.. inutec • Craig. mientras que muchos otros estudios como los problemas de estabilidad y co y el carrier existen como partículas utilizan más de dos polímeros para com. J. puede verse afectado por la relación poco solubles en agua y por los avances de fármaco-carrier en las DS. and S. Encyclo- desde sistemas super saturados junto pedia of pharmaceutical technology. surfactantes. Si bien en las DS de liberación controlada por perspectivas en el desarrollo de produc. avances recientes en el área de las DS siguen estando presentes. que dos tercios de los fármacos poco desloratadine by solid dispersion in poloxamers. et al. superdesintegrantes y Una investigación más profunda de En las DS de cuarta generación. et al. Es un proceso de mezcla de alta of Eutectic Mixture. las cuestiones solubles en agua tienen solubilidad national Journal of Pharmaceutics 436(1): 161-170. et al. Algunos convertirse en el principal mecanismo de de los carriers novedosos que se utilizan Referencias liberación del fármaco. Esto trae nuevas macos poco solubles en agua. “Studies on Absorption debido a la disponibilidad de carriers DS. algunos carriers nuevos. la formulación. Pharmaceutics 156(2): 175-180. New York Marcel Dekker Inc. S. A pesar de que Conclusión tanto. principales focos de investigación sería serie de cuchillas de rotación rápida • Sekiguchi. En consecuencia. (2009). IN RABBITS. consideró una técnica prometedora de • Vadnere. Perspectivas relacionadas Estos aditivos incluyen surfactantes Pakistan journal of pharmaceutical sciences 22(2): 234. con el desarrollo de formas farma. radas como uno de los métodos más identificar el mecanismo de liberación vos. solid dispersion system with ethylcellulose and hy- droxypropylmethylcellulose. I. “Fusion processing of al uso industrial de las nuevos. puede ayudar mecanismos de liberación: la difusión cesos en la preparación. (1997).” Inter- jas que presentan las DS. N..N º137 o una capa concentrada de carrier que céuticas de liberación prolongada.” Chemical & pharmaceutical fusión relativamente bajos.70 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2015 . para mejorar la solubilidad de dichos • Okonogi. Brough et al. • Pace. se podrían superar los problemas de de los fármacos a través de la matriz dios han introducido nuevos materiales biodisponibilidad de los fármacos. con el fin de mejorar el perfil las DS se han investigado por mucho Las DS son actualmente conside- de disolución de las DS. • DiNunzio. Si el fárma. T. Co-precipitates and Melts.” International Journal of a escala y la estabilidad limitó su uso puestos como un enfoque prometedor Pharmaceutics 302(1-2): 95-102. II. B. ternational Journal of Pharmaceutics 231(2): 131-144. a dilucidar completamente la estructura y la erosión.” Pharmaceutical Technology(23): ha sido factible en los últimos años nuevo método de preparación de 116–134. eficaces para resolver el problema de las DS y no sólo centrarse en el esta. así como la mejora en las téc- maco y del carrier existen dos posibles mecanismos termodinámicos de pro. Uno de los farmacéuticos amorfos que utiliza una bulletin 9(11): 866-872. la viscosidad. M. (2012). • Dhirendra. disolución del fármaco. nicas de caracterización. 2005). la difusión que se emplean en las DS. and N. • Kolašinac.. la re.. caracterización se han aplicado recién de la baja biodisponibilidad de fár- do polimórfico de los fármacos porque en los últimos años. Es importante destacar pharmaceutical sciences 99(3): 1239-1253. “Pharmaceutical applications of solid dispersion systems. fármacos en las DS.. K. N. . et al. superdesintegrantes. “STUDIES ON ABSORPTION OF EUTECTIC MIXTURE. Por lo recientes en esta área. W. escalabilidad de las DS n separadas.. et al. el desarrollo exitoso KinetiSol® Dispersing (KSD) es un of insoluble drugs.. En algunas DS. et al. y modifi. and A. (1999).” y la estabilidad de los principios activos. K. 2010). Kitamura et al. así será el mecanismo principal. “Solid dispersions: a review. se están la capacidad de formación de gel y la se pueden dividir en cuatro grandes introduciendo técnicas de elaboración relación de fármaco-carrier son los áreas: 1) aplicación de nuevos carriers. • Sekiguchi. Riegelman (1971). Nakamura (1965).