Autor responsable: Dra. Ma. Isabel Salazar Sánchez.Departamento de Inmunología. ENCB-IPN. Ext. 62487. Email:
[email protected] DENGUE: LA INFECCIÓN Y LA RESPUESTA INMUNE 1 2 3 Ma. Isabel Salazar Sánchez , Orestes López Ortega , Marissa Pérez García , Cesar Minero 4 5 6 Aguilar , Daniel Hernández Vázquez , Marisol Terreros Tinoco y María Eugenia Castro 7 Mussot . Laboratorio de Inmunología Celular II. Ext. 62487. Departamento de Inmunología. 1 2 3 ENCB-IPN.
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[email protected]. ABSTRACT Dengue fever and dengue hemorrhagic fever (DF/DHF) represent a major global public health problem with epidemics occurring in more than 100 countries worldwide. Approximately 100 millions of dengue infections and 500,000 cases of DHF occur each year, with a case-fatality rate for DHF averaging about 5 percent. The control of this mosquito-borne disease has been hindered by the fact that there are neither approved vaccines nor effective drugs available for prevention or treatment of severe cases. In addition, the mosquito control programs have failed and the vector has reemerged in areas where it had previously been eradicated. There are several important aspects related to this illness that require either improvement or development, some examples are: the clinical-epidemiological diagnosis procedure, the case management, the new antiviral drugs, the surveillance programs (to detect introduction of new genotypes) in affected countries, and our understanding of the role immune response in the pathogenesis. Herein, we review the general characteristics of the immune response to dengue infection and the most important differences between the clinical outcomes observed for this infection. Since, the disease severity seems to depend upon an inadequate balance among the effectors of the immune response and the viral replication, we explore the relevance of the immune pathogenesis in this illness. We also present some of the known evasion mechanisms and discuss other important aspects of the immune response that have not yet fully studied in dengue. We intend this review to provide a better understanding of the pathogenesis of DF, DHF and the dengue shock syndrome (DSS). Key words: ADE, dengue, immune response, interferons, target cells. INTRODUCCIÓ N El dengue es la enfermedad viral transmitida por vector de mayor importancia en salud pública a nivel mundial. La situación del dengue en el mundo se ha agravado en las últimas décadas y en el presente constituye un problema a gran escala. Cada año se presentan casos de dengue en al menos 100 países de diversas regiones del mundo que incluyen naciones de África, el sureste asiático, las islas del Pacífico sur, el este del Mediterráneo y el continente americano (Derouich et al., 2003). La Organización Mundial de la Salud estima que anualmente ocurren entre 50 y 100 millones de casos, de los cuales al menos 500,000 requieren hospitalización y unos 22,000 terminan por ser fatales (WHO). Las manifestaciones clínicas del dengue son la fiebre por dengue (FD), la fiebre hemorrágica por dengue (FHD) y el síndrome de choque por dengue (SCD). Estas diferentes formas clínicas pueden ser observadas en infecciones con cualquiera de los cuatro serotipos conocidos para el virus del dengue. La FHD/SCD son las formas severas de la enfermedad y sus principales características son las hemorragias en la piel, las encías y la nariz, con un significativo incremento en la permeabilidad vascular que conduce a la acumulación de una gran cantidad de plasma en las cavidades y tejidos que conlleva a la súbita caída de la presión sanguínea. sino que su presencia es un factor de riesgo para el desarrollo de las formas severas de la enfermedad en una infección secundaria. 2006). IL-13. tan solo del 2006 al 2007 el número de casos prácticamente se duplicó. IL-6. ANTECEDENTES La respuesta inmune contra la infección por el virus del dengue involucra la activación de linfocitos B. así como la producción de citocinas como: IL-2. En México. El desbalance de una respuesta Th1 a Th2 constituye un mal pronóstico durante la infección. . IL-18. Gubler. Adicionalmente en México hay regiones donde los cuatro serotipos virales coexisten (zonas hiperendémicas). células NK y macrófagos. es de vital importancia distinguir los elementos relacionados con una respuesta inmune efectiva y aquellos que se asocien con la generación del daño en esta enfermedad. 1998. ya que condiciona a desarrollar FHD y SCD..En nuestro continente la reemergencia del dengue ha sido particularmente dramática (Gubler. en donde se ha demostrado la introducción de nuevos genotipos y serotipos del virus dengue causantes del aumento de la incidencia de dengue y la presencia de casos severos en la región (Díaz et al. TNF-α y MCP-1 (Lin et al. linfocitos T. Por todo lo anterior. los anticuerpos generados en una infección primaria no sólo no participan en la pronta respuesta y la neutralización de un serotipo heterólogo. Además.. 2002). Parece haber un importante componente de la respuesta inmune que conlleva a las manifestaciones de las formas severas de la enfermedad. IL-10. interferones de tipo I y II. Tal es el caso de la Península de Yucatán. IL-8. 2005). desde 1995 se ha suscitado un constante y alarmante incremento en los casos de FHD. por ejemplo. los niveles de diferentes citocinas correlacionan con la severidad de la misma y la activación del complemento se relaciona más con la severidad de la enfermedad que con la eliminación del virus. Hsp70. 1997. 65 y 72 kDa (Ramos-Castañeda J et al. 2001) (Tabla 1). 1999). et al. 1999.. receptor de laminina de alta afinidad 36/67. Ensayos in vitro utilizando cultivos celulares primarios humanos indican que varios tipos celulares como hepatocitos. En el humano el virus del dengue se une a receptores celulares vía dominio III de la proteína viral E que inducen su incorporación por alguna de las vías endocíticas de la célula (Ferguson et al... DC-SIGN (CD209). 1999.. Hsp90..CÉLULAS PERMISIVAS A LA INFECCIÓN La infección con el virus de dengue (VDEN) en humanos se inicia con la picadura de un mosquito hembra Aedes aegypti infectado. 2005). Bielefeldt-Ohmann H et al. y los residuos de heparan sulfato los que participan en la unión de VDEN a sus diferentes células blanco (Moskalyk et al. 1999. pero poco se sabe de la participación de estas células en la infección y la replicación in vivo. 2004). 45.. 2004. linfocitos B y T. En cultivo celular son las glicoproteínas. Chen.. Lim et al.kDa. El VDEN es capaz de infectar numerosos cultivos derivados de células humanas y líneas celulares. fibroblastos.. Hasta ahora se han propuesto varias moléculas receptoras en células de mamífero. células endoteliales. células cebadas. 2002. Reyes-del Valle et al. entre ellas las de 34. incluyendo: la molécula ligada a CD14.. se han identificado proteínas de diferentes pesos moleculares en varios tipos celulares que se unen al virus. La identificación precisa de las células permisivas a la infección del VDEN es necesaria para un mejor entendimiento de la patogénesis del dengue.. En muy pocos tipos . Asimismo. Son múltiples los estudios que se han realizado con el fin de caracterizar los receptores celulares para el VDEN. Tio et al. Libraty et al. Nisalak et al. células epiteliales y células musculares son blancos potenciales de la infección y la replicación viral. 1997. los glicosaminoglicanos. 2004.. GRP78 (BiP). 2002.. 1996. Thepparit et al. Jindadamrongwech et al. Rothman et al. Schlesinger et al. el receptor de la galactosa y FcRI (Chen Y et al. 2005.. 2001). incluyendo hígado. Los IFNs pueden inducir una respuesta antiviral o un estado de resistencia a la replicación viral mediado por la transcripción de diversos genes. 1993. Shresta et al. 2004)... existe un consenso general de que son las células del linaje fagocítico mononuclear (monocitos/macrófagos y las células dendríticas) el principal blanco celular para la replicación del VDEN durante la infección (Marovich et al. 2008). También se ha encontrado RNA viral en monocitos y algunos linfocitos periféricos (Killen. Warke et al. que permiten la localización precisa del RNA viral en las células infectadas. Aunque se ha demostrado la presencia de antígeno viral en autopsias en múltiples tejidos y órganos. ya que este evento pudiera ser sólo el resultado del proceso de degradación del patógeno (Jessie et al. la presencia del antígeno viral en células fagocíticas no indica su participación activa en la replicación viral. reconoce RNA de doble cadena (dsRNA) en el interior de la célula. Sin embargo.. con esta técnica se ha demostrado la presencia de RNA viral de polaridad positiva en varios de los tipos celulares presentes en bazo. uno de estos codifica la enzima adenilato sintetasa (AOS) (Goldsby et al. 2007. Además se activan otros genes que inhiben la replicación del virus. Estos estudios se han complementado utilizado técnicas de hibridación in situ... Jessie et al. que activa a la ribonucleasa L que a su vez degrada al RNA viral. presente intracelularmente. pulmón y piel.. RESPUESTA DE INTERFERONES La respuesta de interferón (IFN) se inicia cuando el receptor tipo Toll-3 (TLR-3). 2004). que . éste se encuentra principalmente dentro de células fagocíticas mononucleares (Rosen et al. tal como el que codifica para la proteína cinasa dependiente de dsRNA. Este receptor activado induce la cascada de señalización JAK-STAT y al final la expresión de IFNα/β.celulares humanos se ha demostrado la infección in vivo. 2004. Jessie et al. riñón. sin embargo... 2004). 1999. timo. evento que concluye con la lisis de la célula infectada (Goldsby et al... Las principales citocinas producidas por este tipo de respuesta son IL-2. que expresan moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). IL-6. La IL-2 interviene en la maduración de los linfocitos T citotóxicos que actúan específicamente en la eliminación de las células presentadoras del péptido inductor (Goldsby et al.α/β recluta además a células del sistema inmune. En el proceso de degradación se generan péptidos que se unen al MHC y son reconocidos por linfocitos T o células NK. 2007) y que producen IFN-γ. Durante la fase temprana de esta enfermedad. macrófagos y células dendríticas principalmente. Las primeras citocinas producidas en respuesta a la infección por VDEN son: IL-2. Las células fagocíticas. que liberan citocinas... 2007). el cual participa en la activación de macrófagos. procesan restos de células infectadas o virus sólo. que + + es mediada por los linfocitos T CD4 en colaboración con los linfocitos T CD8 . IL-18.inhibe la transcripción global en la célula mediante la fosforilación del factor eIF-2 e impide la síntesis de proteínas (Goldsby et al. el incremento de moléculas del . 2007). MCP-1 e IFN-γ (Goldsby et al.. 2005). Los IFNs funcionan también como quimioatrayentes de células NK. IL-10. algunas fagocíticas y/o productoras de moléculas solubles llamadas citocinas que median la eliminación de las células infectadas. Un esquema general de la respuesta inmune a la infección viral se muestra en la Figura 1. TNF-α. los mecanismos antivirales de la respuesta innata mediados por el IFN-α/β son potencialmente la vía más importante de defensa del organismo para limitar la replicación viral (Jones et al. 2007). Para el control de esta infección la respuesta más eficiente es una respuesta tipo Th1. IFN-γ y TNF-α (Goldsby et al. IL-8. 2007) y están relacionadas con el reforzamiento de la respuesta inmune y la eliminación de la infección. IL-13. RESPUESTA DE CITOCINAS El IFN.. AMPLIFICACIÓN DEPENDIENTE DE ANTICUERPO (ADA) Se ha planteado que la respuesta inmune humoral a una infección primaria por un determinado serotipo viral origina por un lado anticuerpos neutralizantes para virus homólogos capaces de proteger al individuo a largo plazo. son afectadas en la producción de moléculas coestimuladoras y del MHC en la superficie celular. que resulta en manifestaciones severas de la enfermedad. 2005). Sin embargo. por diferentes vías: las moléculas del MHC de clase I (MHC-I) presentan antígenos endógenos. que se activan al identificar anormalidades en la estructura o en el número de moléculas del MHC-I presentes en las células infectadas por el virus (Goldsby et al. Las moléculas del MHC juegan un papel importante en este tipo de defensa porque funcionan como reporteras del contenido celular derivado de diversos procesos en el interior de la célula incluyendo la degradación del patógeno o de la infección con el mismo (Røder et al.. Las moléculas del MHC son glicoproteínas unidas a la membrana celular. Los macrófagos infectados con VDEN presentan antígenos a las células B y las inducen a una expansión clonal para la producción de anticuerpos. Las células dendríticas. 2008). 2008). Este cambio es regulado por los niveles de IFN-γ. anticuerpos no neutralizantes para . cuya función especializada consiste en la presentación de antígenos endógenos y exógenos.. que son uno de los principales blancos del virus.MHC y suprime la respuesta tipo Th2 que conlleva a la producción de anticuerpos (Janeway. numerosos estudios reportan que en dengue ocurre un cambio de respuesta del tipo Th1 a Th2. mientras que las de clase II antígenos exógenos. 2007). lo que conlleva a una reducida capacidad de estimulación de las células T (Chaturvedi et al. y por el otro. Además las moléculas del MHC son reconocidas por las células NK. IL-12 y TGF-β (Chaturvedi et al. IL-10. PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS El sistema inmune adaptativo es el responsable del ataque final contra los organismos invasores. 2006).. Los anticuerpos del isotipo IgM son muy eficientes para la neutralización del VDEN. responsables del efecto de amplificación dependiente de anticuerpos (ADA). se unen al patógeno haciendo posible su interacción con los receptores Fc en la superficie de las células fagocíticas mononucleares a través la porción Fc de los anticuerpos (Guzmán and Kourí. pero a altas concentraciones.virus heterólogos. los macrófagos pulmonares. pudieran mediar también el fenómeno de ADA. 1997). 1991). cuando los niveles de anticuerpos que provienen de la madre son altos y por lo tanto aumenta el riesgo de desarrollar un cuadro de FHD al infectarse con dengue (Kliks et al. 1992). Este fenómeno de amplificación se observa con anticuerpos IgM e IgG (subclases IgG1 e IgG3). 1988. 2004) y amplifican la eficiencia de entrada de los virus a las células (Gubler et al. Así el fenómeno de ADA resulta principalmente por la interacción de tres componentes: el virus. esto ocurre en infantes alrededor de los 6 a 10 meses de edad.. y en presencia de complemento. . las células mononucleares de la sangre y la piel. 2003). Por esta razón la mortalidad asociada al dengue es mucho mayor en infantes que en niños mayores (Kalayanarooj and Nimmannitya.. los anticuerpos IgG y el receptor Fc(Figura 2). Halstead et al. 2002). Otras células fagocíticas mononucleares que participan en el ADA son las células de Kupffer.. formados en respuesta a una segunda infección. En el caso de recién nacidos de madres inmunes. Los complejos virus-anticuerpos subneutralizantes.. el FHD se puede presentar como resultado de la transferencia pasiva de los anticuerpos maternos y la producción de ADA en el infante (Kurane and Ennis. Este fenómeno se incrementa en presencia de IFN-por la inducción del aumento de la expresión de los receptores para Fc en las células. Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales contra el receptor Fcinhiben la ADA (Kurane et al. .. la endotelial (eNOS). Sin embargo. Las moléculas con actividad antiviral incluyen entre otras: la producción de óxido nítrico (NO). Estas enzimas actúan sobre RNA de doble cadena desaminando la adenosina para formar inosina.. La eNOS al igual que la nNOS se expresa constitutivamente en las células y su expresión depende del ingreso de ++ Ca . Se han descrito tres isoformas de la enzima NOS. una de 150 kDa (p150) localizada en el citoplasma y la otra de 110 kDa (p110) en el núcleo. 1998). 2005). algunos ejemplos de esto son: el virus de la encefalitis japonesa (JEV) ( Lin et al. 1995). Se ha sugerido que el efecto de NO sobre el VDEN se debe en parte a la inhibición de la actividad de la RNA polimerasa dependiente de RNA (RdRp) (Takhampunya et al. El NO es una especie altamente reactiva del oxígeno producida por la oxidación de la arginina mediada por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). 1997) y el VDEN (Neves-Souza et al. actuando directa o indirectamente en la replicación de su RNA.. la adenosina desaminasa RNA específica (ADAR 1) y el factor de necrosis tumoral relacionado al ligando inductor de apoptosis (TRAIL). el NO producido por la iNOS participa en la respuesta ante infecciones no sólo bacterianas sino también virales y ocasiona la detención del metabolismo celular o produce efectos citotóxicos. La adenosina desaminasa RNA específica (ADAR1) tiene dos formas inmunológicamente relacionadas.SUSTANCIAS ANTIVIRALES Durante las infecciones virales se producen diferentes moléculas con actividad antiviral que controlan la proliferación de estos patógenos en la célula infectada. y ambas son inducidas por IFN-α/β (Patterson and Samuel. Durante la replicación viral se producen intermediarios de RNA de doble cadena (dsRNA) que inducen la producción de NO (Heitmeier et al. la neuronal (nNOS) y la inducible (iNOS). este cambio . 2006) que ocasiona la reducción de la producción de progenie viral. por lo que la producción de NO por esta vía se asocia primordialmente a actividades biológicas normales. 2007). EFECTORES VIRALES QUE CONTRARRESTAN INTERFERONES Durante la infección con VDEN se ha visto que las proteínas NS2A. su efecto más importante es la activación de macrófagos (Goldsby et al. Se ha demostrado que la proteína NS4B del .. Warke et al. NS4A y NS4B (Muñoz-Jordán et al. 2005). que activa a la ribonucleasa RNA-asa L. El IFN tipo II (IFN-γ) es liberado por las células T (tipo Th1. El TRAIL pertenece a la familia del TNF.. 2008). además estas mismas proteínas se han relacionado con un incremento en la replicación del virus (Muñoz-Jordán et al.desestabiliza al dsRNA y altera la funcionalidad del RNA afectando al final la replicación viral (Samuel. es promotora de la apoptosis mediada por la unión y activación de los receptores de muerte celular DR4 y DR5. aunque por un mecanismo independiente de apoptosis (Matsuda et al. el mecanismo de activación de IFN-α/β se ve interrumpido por la inhibición de Tyk2 (tirosin cinasa) que interfiere con la activación de STAT bloqueando esta respuesta (Ling-Jun et al. 2001).. 2005. Si bien.. 2003). Su expresión es mediada por los TLRs después de la detección de dsRNA. 2007). 2007). 2003) tienen un efecto antagonista sobre la producción de IFN-(Ling-Jun et al.. El TRAIL inhibe la replicación del VDEN. En las infecciones por VDEN se ha observado una baja actividad de las OAS debido a que el virus bloquea la respuesta del IFN-α/β afectando la activación de OAS (Sariol.. Dentro de los genes que se activan se encuentra el que codifica para la 2´-5´-oligo-adenilsintetasa (OAS). Adicionalmente. 2005). Los IFNs tipo I (IFN-α/β) actúan principalmente en células nucleadas e incrementan la expresión de moléculas clase I del MHC y activan células NK. Su inducción ocurre por la presencia de mRNA viral. aunque se ha argumentado que las células B y las NKT también lo producen. el IFN-γ está involucrado en la reacción inflamatoria y la respuesta antimicrobiana. que a su vez degrada al RNA vírico (Goldsby et al... Tc) y NK. . NS4A y NS4B. En estudios realizados con replicones expresando sólo las proteínas no estructurales (NS) del virus se han identificado varias funciones para este grupo de proteínas. Se ha descrito también un efecto antagónico sobre los IFNs durante la infección con el VDEN mediado por las proteínas virales NS2A. Recientemente se ha establecido la participación del TLR-3 en la infección (Tsai et al. Los . sin embargo más estudios sobre la respuesta inmune innata durante la infección son necesarios. el ISRE-54 y el ISRE-9-27. Se sabe que el VDEN completo induce sobreexpresión de MHC clase I. entre ellas la inhibición de IFN (Hershkovitz et al. 2009). correlacionándose con la reducida actividad lítica mediada por NK contra las células contiendo el replicón. el replicón ha mostrado el mismo efecto en las líneas celulares K562 y THP-1. 2008).. CONCLUSIONES Como aquí puede apreciarse. et al. AVANCES La co-evolución del hombre con los virus ha posibilitado la generación de diversos mecanismos de evasión del sistema inmune. 2003)..VDEN inhibe indirectamente al IFN-γ. estas proteínas tienen un efecto negativo sobre dos diferentes tipos de ISRE (elementos regulatorios estimulados por IFN). cuya participación es central para la síntesis de IFN-γ (Muñoz-Jordán et al. la patogénesis del dengue es compleja y multifactorial y se desconocen aún varios de los elementos que determinan la severidad de la enfermedad. ya que la NS4B puede defosforilar o degradar a STAT1. aunque es la proteína NS4B la exhibe el principal efecto inhibitorio sobre los promotores de activación de ISRE (Muñoz-Jordán et al. Sin embargo. Adicionalmente.. 2008). tales como: proteínas virales que interfieren con la presentación de antígeno y la sobreexpresión de moléculas de MHC que vuelve invisible a la célula infectada contra los linfocitos T (Røder G. 2003). en el VDEN no se han identificado plenamente las proteínas involucradas en algunos mecanismos de evasión de la respuesta inmune. Ya que varios de los mecanismos de evasión ocurren a nivel de la respuesta inmune innata y no al de la respuesta inmune adaptativa. . Las defensinas interfieren con la adsorción y entrada del virus a la célula y tienen un efecto directo sobre la envoltura del virus.. no se ha reportado su actividad sobre el VDEN. Bielefeldt-Ohmann. H. 2003. M. R. También es necesario un mayor avance en la identificación de los efectores virales del daño celular.Fitzpatrick. inactivando a la partícula viral. 2001. Dengue virus binding to human leukocyte cell lines: receptor usage differs between cell types and virus strains.R. Meyer. en particular por el VDEN. J. 2007). Virus Res. 73 (1): 81-89. Aunque la proteína Mx actúa sobre una amplia variedad de virus de RNA (Haller et al. hasta el momento no se ha estudiado el papel que estas pudieran tener en el control de las infecciones por flavivirus. es de vital importancia un conocimiento más profundo de los mecanismos moleculares involucrados. Manipulation of cell surface macromolecules by flaviviruses. Mackenzie. además del esfuerzo multidisciplinario de los investigadores para agilizar la adquisición de los conocimientos necesarios para poner en práctica estrategias que resulten efectivas para combatir este padecimiento. Adv Virus Res. 59:229– 274. Es indispensable el estudio estratégico y a fondo. LITERATURA CITADA Anderson.S.elementos de la respuesta inmune efectiva y la relacionada con el daño sólo se han comenzado a dilucidar. D.. PERSPECTIVAS Es probable que una de las presiones selectivas más importante sobre el virus sea la respuesta inmune del humano. La situación actual del dengue exige un mayor entendimiento y el desarrollo de nuevas medidas terapéuticas para el tratamiento de esta enfermedad. Sin embargo. . Black IV. Y. Dengue and Dengue Hemorragic Fever. 1999. 2008. R.. Chaturvedi. Chen. Nat Med..E. and R. Y. 96(2): 790-794. A. Biomed Eng Online. . R. W.J.. J Virol. M. J. Anderson. H. Inmunology. Gubler. 33. Indian J Med Res. Linhardt. R. 37:760-773. Diaz. J. and S. Ferguson. R. R. King.A. Ed. 2006.C. and R.. A model of dengue fever. Goldsby. D. 33: 429-44. Bacterial lipopolysaccharide inhibits dengue virus infection of primary human monocytes/macrophages by blockade of virus entry via a CD14-dependent mechanism. 38:866-871.1997. Ann Acad Med Singapore... T. D. Marks. J. Beaty. and J.J. Cab International. Dengue and dengue haemorrhagic fever: Indian perspective. Derouich. F.. 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Ramos-Castañeda et al. Tassaneetrithep et al. Reyes-del Valle et al. 2005.TIPO CELULAR RECEPTOR REFERENCIA Macrófagos Molécula ligada a CD14. 2004. Receptor de laminina de alta afinidad 36/67kDa Tio et al. HSP90 HSP70... HSP90 Proteína de 65 kDa Chen et al. Reyes-del Valle et al. Células Dendríticas derivadas de monocitos Monocitos humanos Neuroblastoma humano (SK-SY5Y)* Neuroblastoma de ratón (N1E-115)* Neuroblastoma humano (SK-N-SH)* Células de hepatoma humano (HepG2)* Células pre-B de humano (LKG3)* Linfoblastos T humanos (Molt-4)* Células de linfoma B humano (células Fibroblastos COS-7 transfectadas con FcRI* Células de riñón de porcino (PS)* *Línea celular Tabla 1.