1Universidade do Oeste de Santa Catarina – UNOESC Unidade de Chapecó Psicologia Disciplina: GENÉTICA HUMANA Prof.: Geisa Percio do Prado Tópico I - A ÁREA DA SAÚDE E A GENÉTICA Atualmente, vivenciamos o "admirável mundo novo" da Revolução Genética. Mas será que, realmente, as aplicações éticas advindas do domínio das novas técnicas dela decorrentes minorarão o sofrimento gerado com o nascimento de uma criança portadora de doença genética? Esperamos que sim. Para a Medicina, a Genética viabiliza a possibilidade de maior controle sobre as conseqüências causadas por mutações no DNA ou cromossomos. Representa a melhor metodologia de esclarecimento causal na área das deficiências, pois suas técnicas, quando bem aplicadas, no nível clínico, genealógico ou laboratorial, revelam claramente o fato endógeno gerador da condição clínica e, por outro lado, ao negarem o envolvimento de genes ou cromossomos, possibilitam uma avaliação mais dirigida ao fator não-genético (ambiental), estimulando melhor avaliação, entendimento e controle. Segundo o Unicef, uma em cada 10 crianças é deficiente e 190 milhões de crianças no mundo estão nessa situação, das quais cerca de 150 milhões nos países não-desenvolvidos. Considerando-se o envolvimento do fator genético em torno de 50% das deficiências mentais severas e que o fator ambiental é o de maior importância na geração dos deficientes leves - para os quais há freqüentemente um risco aumentado de que tal condição se repita nos seus descendentes -, amplia-se a responsabilidade dos profissionais de saúde. Não mais se admite que mesmo nas instituições que promovem as prevenções terciárias programas de detecção das causas de deficiências e o necessário esclarecimento e educação sobre medidas preventivas primárias e secundárias não estejam englobados no atendimento às crianças, adolescentes ou adultos deficientes e suas famílias - medidas necessárias não apenas para esse público, mas para toda a população em fase reprodutiva. O relatório final da Comissão Mista de Especialidades Médicas criada pelo Conselho Federal de Medicina, Associação Médica Brasileira e Comissão Nacional de Residência Médica referendou a Genética Médica como especialidade. Este fato, além de consolidar os programas de formação de profissionais geneticistas, certamente contribuirá para que os formandos da área sintam-se mais estimulados a dedicarem-se às deficiências e doenças mentais, e a se engajarem em sua prevenção e tratamento. O que o Brasil precisa é que suas autoridades e profissionais de saúde efetivamente discutam os novos conhecimentos e orientações trazidos pelas ciências que estudam os deficientes, para aplicação imediata, tais como: 2 1. Necessidade de campanhas educacionais sobre os fatores de risco para deficiências. Por exemplo, controle do uso de álcool por mulheres gestantes; vacinação, contra a rubéola, das mulheres em período fértil e o controle, nas mesmas, do uso de teratógenos como Talidomida, Misoprostol e Tretinoína; 2. Conscientização do fato de que 2% a 3% dos nascimentos geram crianças com defeitos congênitos; que no Sul-Sudeste as malformações congênitas representam as primeiras causas de mortalidade infantil (como nos países desenvolvidos); 3. Apoio às instituições de atenção aos deficientes, para o correto estabelecimento do diagnóstico etiológico e realização adequada do aconselhamento genético não- diretivo (não-eugênico); 4. Apoio para que o Brasil adicione ácido fólico na farinha de trigo (pão), visando ao controle das malformações congênitas, principalmente os defeitos abertos do tubo neural; 5. Maior sensibilidade das autoridades municipais para disponibilização dos exames ultra-sonográficos a todas as gestantes da rede SUS, principalmente um exame entre a 11ª e 14ª semanas, para medir a translucência nucal, e um exame morfológico na 20ª semana; 6. Ìncentivo para que todas as crianças com defeitos congênitos recebam avaliação genética, e exames necroscópicos e genéticos naquelas que vão a óbito; 7. Avaliação genética de todos os casais com perdas reprodutivas e/ou dificuldades de fertilização; 8. Orientação, às clínicas de reprodução humana, sobre os riscos que a injeção intracitoplasmática de espermatozóide (ÌCSÌ) representa na transmissão de doenças genéticas; 9. Maior sensibilização do Congresso Nacional sobre as leis referentes à interrupção da gestação por doenças fetais graves; 10. Orientação sobre a influência da idade dos pais na gestação de crianças com doenças genéticas; e que as mulheres com mais de 35 anos e os homens acima dos 50 busquem aconselhamento genético antes de terem filhos; 11. Orientação para que todos os casais parentes entre si (primos, etc.) procurem aconselhamento genético e façam exame ultra-sonográfico morfológico na gestação, bem como teste do pezinho ampliado e avaliação genético-clínica da criança, quando do nascimento; 12. Universalização do teste do pezinho; 13. Estímulo para que todas as faculdades de saúde possuam a disciplina de Genética Médica em seus currículos; 14. Ìnstalação de um Serviço de Genética Médica em cada hospital universitário (recomenda-se um para cada 2 milhões de população-alvo). Vários destes conhecimentos são há muito conhecidos, mas alguns são recentes, como o uso de ácido fólico, a translucência nucal, os riscos da ÌCSÌ. A introdução destas práticas nos serviços de saúde pode evitar mais um importante índice de descaso com a saúde pública: o 1o lugar na prevalência de deficiências congênitas. As aplicações éticas e práticas dos progressos da Genética estão estendendo-se para além da área das doenças genéticas clássicas - provindas do processo de reprodução humana, concretizadas em abortos espontâneos, natimortalidade ou nativivos com doenças genéticas. 3 Recentemente, outros avanços foram incorporados, tais como novos tratamentos na genética médica clássica, geralmente o uso de enzimas modificadas para os erros inatos do metabolismo. Na área de Oncogenética, o exame citogenético tornou-se essencial no diagnóstico e seguimento do tratamento das leucemias. Com o prosseguimento dos estudos clínico-genealógicos, mapeamento do genoma humano, técnicas de transferência celular de genes e terapia gênica, cultivo de células embrionárias e processos envolvidos com diferenciação/desdiferenciação nuclear e citoplasmática, e a clonagem, avanços outros ajudarão o diagnóstico, tratamento e prevenção das doenças genéticas tanto na Genética Médica clássica como na Oncogenética e Neuropsiquiatria Genética. Hoje, não mais se questiona se a Genética é ou não uma disciplina da área da saúde. O importante é a incorporação das novas tecnologias, a habilitação de profissionais (geneticistas) para atuarem neste campo e a adequação de nossas leis para o correto controle do seu uso técnico e ético. Fonte: Publicação do Conselho Federal de Medicina com artigo do Prof. Dr João Monteiro de Pina Neto. USP - Ribeirão Preto. http://www.portalmedico.org.br/jornal/jornais2002/setembro/pag_24.htm Tópico II – ÁCIDOS NUCLÉICOS 1.1 Ácio !so"i##i$o%&cl'ico - DNA Um dos momentos mais excitantes na história da biologia ocorreu em 1953 quando James Watson e Francis Crick deduziram a estrutura correta do DNA e publicaram na Revista Nature. Essa estrutura foi baseada no resultados de experimentos prévios de Erwin Chargaff e 4 colaboradores em relação à composição química do DNA e informações obtidas por Rosalind Franklin e Maurice Wilkins. As moléculas de DNA têm estrutura em forma de dupla hélice, semelhante a uma escada retorcida. Cada fita é formada por uma seqüência de nucleotídeos (dNTP). Cada dNTP é composto de uma base nitrogenada ligada à uma molécula de açúcar (desoxirribose) e um grupo fosfato. As bases nitrogenadas ligadas a desoxirribose são quatro: adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). Uma ligação fosfodiéster unindo o grupo fosfato de um dNTP e o açúcar desoxirribose de outro dNTP forma o esqueleto da fita (strand), como se fosse uma das laterais da escada. A outra fita (ou a outra lateral da escada) é formada da mesma maneira, mas com orientação da ligação fosfodiéster contrária, o que impõe a característica de antiparalelismo às duas fitas. Cada fita tem uma orientação (5'-3') em função da natureza da ligação fosfodiéster entre o carbono 3' e o 5' da desoxirribose, sendo que um nucleotídeo só pode ser incluído na cadeia através da ligação do fosfato com o carbono 3'OH da desoxirribose. Por isto, a orientação da cadeia é 5'-3', pois haverá sempre o carbono 3' numa das extremidade da fita. Estas duas fitas são complementares, pois quando existir adenina de um lado, somente timina é encontrada na mesma posição na outra fita. O mesmo acontece com citosina e guanina. Como conseqüência o número de adeninas será igual ao número de timinas num organismo. O mesmo vale para C e G. Entretanto a quantidade de purinas (A e G) é característica de cada espécie. Entre as bases nitrogenadas existem pontes de hidrogênio, duas entre A e T e três entre C e G. Tais pontes juntamente com outras forças, mantêm as duas fitas unidas. Cada par de base é análogo a um degrau desta escada. O DNA funciona como um modelo para a síntese de novas fitas de DNA. O DNA é a molécula responsável pelo armazenamento e perpetuação do código genético. Enquanto nos procariotos praticamente quase todo o DNA carrega informações necessárias para a síntese de proteínas e RNAs, a maior parte da seqüência de bases dos eucariotos não codifica para produto algum. Assim apenas 3% (aproximadamente) do genoma humano é formado por genes (estimados em 30 mil) sendo que a função do restante (precocemente tratado como "DNA lixo¨ ou "junk DNA¨) ainda não está suficientemente compreendida. A maior parte deste DNA sem função conhecida é composto por seqüências repetidas, de onde se originou o nome de DNA repetitivo (selfish, nos anos 80). Quando esticada uma molécula de DNA de qualquer célula humana mediria 1,80 m e teria a espessura de um trilionésimo de um centímetro (1 micrômetro = 1 milésimo de milímetro). Uma célula humana não comportaria tal estrutura. Dentro de uma célula as moléculas de DNA estão ligadas a proteínas e são retorcidas ou enroladas (supercoil). Quando completamente compactadas são possíveis de serem visualizadas no microscópio ótico e recebem a denominação de cromossomos. A compactação pode alcançar um fator de 7000 vezes. Vírus e 5 bactérias contém apenas um cromossomo. Já os eucariotos (fungos, plantas, animais) têm dois ou mais cromossomos que em geral, variam de tamanho. Assim, nos eucariontes, as várias moléculas de DNA nuclear encontram-se associadas à proteínas formando a cromatina. Entende-se por cromatina o material genético descondensado que ocorre nos núcleos interfásicos. Tal material condensa-se durante as divisões celulares para possibilitar sua movimentação e separação para as células filhas. Genoma e gene A seqüência de pares de bases que formam o DNA pode ser chamado de genoma. O genoma pode ser circular como nos vírus, bactérias, mitocôndria, cloroplasto e plasmídeos ou linear como nos cromossomos dos organismos eucariotos e alguns procariotos. O genoma da maioria absoluta dos organismos é de DNA. Poucos vírus são de RNA, como Ìnfluenza, HÌV, TMV, poliomielite. A grande maioria também apresenta fita dupla. Exceção a alguns vírus como (φx174, M13 e f1), cujos genomas são constituídos de apenas uma fita de DNA. Todas as características de um indivíduo são determinadas por um conjunto limitado de pares de bases contidas no DNA – os genes. O conceito de gene evoluiu tanto quanto a biologia. Uma das primeiras observações sobre o tema foi feita por Leonardo da Vinci. Observando a cor dos filhos de mulheres brancas com homens pretos, ele sugeriu que a semente da mãe tinha o mesmo vigor que a do pai (Wallace, 1992). Mas foi Mendel em 1865 quem utilizou pela primeira vez a expressão fator para os componentes hereditários parentais responsáveis pelas características nas progênies. Só mais tarde (1908), Johannsen sugeriu o termo gene para designar os fatores hereditários. Por gene entende-se a unidade de herança. Contudo, os diferentes textos de genética apresentam diferentes conceitos para gene. Em 1940, Beadle e Tatum propuseram a teoria "um gene uma enzima. Posteriormente, segundo vários autores, adotou-se um conceito mais geral "um gene uma proteína, ou seja, o conceito de gene foi associado à proteína que codifica, que foi em seguido substituído por ma definição bioquimicamente mais precisa: "um gene um polipetídeo. Neste caso, define-se gene como sendo um segmento de DNA, que através da intermediação de uma molécula mensageira de RNA, é responsável pela especificação de uma cadeia peptídica (Wallace, 1992). Ocorre que essa teoria tem exceções pois nem todo gene forma um polipeptídeo, como é o caso dos genes que determinam a formação dos RNAs e dos genes cujos produtos têm funções regulatórias. Lewin (1994) propôs a definição de gene como sendo um segmento de DNA responsável pela produção de um produto difusível. Outros autores sugerem utilizar o nome de "genes estruturais", para as sequências que codificam polipeptídeos e RNA's e "seuências regulat!rias", para os demais sítios do DNA que participam de regulação. 6 1.( Ácio #i$o%&cl'ico - RNA Apesar de ser também um ácido nucléico, o "NA têm muitas diferenças em relação ao DNA. Em primeiro lugar, todos os RNAs são formados por apenas uma fita (unifilamentar). Uma consequência disto é o fato de o RNA poder formar uma variedade muito maior de formas moleculares tridimensionais do que o DNA. Ao invés de desoxirribose como no DNA, o açúcar do RNA é uma ribose (uma oxidrila a mais em relação a desoxirribose do DNA). A terceira principal diferença é a presença de uracil (#) ao invés de timina (T). Podem ocorrer pelo menos quatro tipos de RNA: mRNA (1-3%), rRNA (>90%), tRNA (1-2%) e sRNA (?%), denominados de mensageiro, ribossomal, transportador e small RNAs, respectivamente. Cada um deles desempenha funções específicas. Dentro do último grupo, são incluídos um grande grupo de RNAs, muitos dos quais ainda sem função conhecida. Outros estão envolvidos na regulação gênica. "NA de informa$%o ou "NA mensageiro Resultam da transcrição de um gene. São os RNA mensageiros (mRNA), aqueles que serão decodificados pelos ribossomos e contém informações para a produção de uma proteína. "NA ribossomal O "NA ribossomal (r"NA) também é resultante da transcrição de genes de uma região do DNA, neste caso denominada de rDNA. Os rRNAs juntamente com proteínas vão formar os ribossomos e executar a função específica, que é a produção de proteínas. "NA transportador ou de transferência Denominada de adaptadores por Francis Crick, o t"NA ("NA transportador ou de transferência) é um RNA que tem a função específica de transportar os aminoácidos até o ribossomo durante a síntese de uma proteína. São moléculas relativamente pequenas, contendo de 73 a 93 nucleotídeos. 1.). *&%+,!s o -a.!#ial g!%'.ico/ - Replicação ou duplicação do DNA - Transcrição – formação dos RNAs - Tradução – produção de cadeias polipeptídicas Tópico III - 0UTA12ES G3NICAS &uta$'es são mudanças herdáveis que representam as bases genéticas da variação, e 7 portanto servem como matéria-prima aos processos de melhoramento genético e evolução. Se as mutações ocorrerem no gene, são produzidas novas formas alternativas deste gene, denominada de alelo. &utante é o fenótipo resultante da mutação. As mutações podem ser causadas por erros de replicação do DNA e alterações do DNA por deleção, duplicação ou rearranjos. Tipos principais de altera$'es mutacionais( ). *ubstitui$%o de base( são mutações nas quais um par de bases é substituído por outro; 2. Adi$%o ou dele$%o em pares de nucleotídeos Em função da região do corpo do indivíduo em que a célula sofre uma mutação, ela é denominada de som+tica, se ocorrer em qualquer célula, de forma que não é herdável. Já a mutação que ocorrer nas células da linhagem germinativa ou no gameta, sendo portanto herdável, é denominada de mutação germinal ou gam,tica (Ramalho, Santos e Pinto, 2000). As mutações são caracterizadas como espontâneas ou indu-idas. As mutações induzidas são definidas como as que surgem após um tratamento proposital com mut+genos, agentes conhecidos por aumentar a taxa de mutação. As mutações espontâneas são as que surgem na ausência de um tratamento com um mutágeno conhecido. Elas contribuem para "taxa ambiental¨ de mutação, e supostamente, são a fonte natural da variação genética que é vista nas populações (Griffiths et al., 2001). A freqüência com a qual ocorrem as mutações espontâneas é baixa, em geral na faixa de uma célula em 10 5 a 10 8 . Portanto, se um grande número de mutantes é necessário para análise genética, as mutações devem ser induzidas. A indução é feita tratando as células com mutágenos. Os mutágenos comumente utilizados são energia de alta radiação ou substâncias químicas específicas (Griffiths et al., 2001). &ut+genos comumente encontrados( &ut+geno .onte Aflatoxina B Toxina produzida por alguns fungos em grãos (ex. amendoim) 2- amino 5-nitrofenol Componente de tintura para cabelos 2,4 e 2,5 diaminoanisol Componente de tintura para cabelos 2,4 diaminotolueno Componente de tintura para cabelos p-fenilenodiamina Componente de tintura para cabelos Furilfuramida Aditivo de alimentos Nitrosaminas Pesticidas, herbidicas, fumo Proflavina Antiséptico usado em medicina veterinária Nitrito de sódio Alimentos defumados Tris (2,3 dibromopropil fosfato) retardante de incêndio em roupas Fonte: Lewis (2004) O número de mutações que ocorre num organismo é relativamente muito grande. 8 Entretanto, os seres vivos dispõem de vários sistemas de reparo, que corrigem a maioria dos erros ocorridos. Outros erros, quando não corrigidos, podem causar enormes problemas tanto na sobrevivência como na reprodução do organismo. Neste caso atua a seleção natural, ou eliminado este indivíduo ou fazendo com que ele deixe um menor número de descendentes. O acúmulo de mutações em diferentes populações pode provocar, a longo prazo (prazo em termos de evolução), a diminuição da freqüência de cruzamentos com o conseqüente início da especiação, processo que pode culminar com a origem de uma nova espécie. Lista de exercícios: 1. Faça a distinção entre mutação somática e germinativa. Qual provavelmente é mais grave e por que? 1. Pesquise e descreva como pode surgir uma mutação espontânea. 1. As doenças relacionadas abaixo resultam de mutações gênicas. Consulte bibliografias na área de genética humana e liste os principais sinais/ sintomas das mesmas. Acrescente uma figura ilustrativa de cada caso. a. Osteoartrite; a. Doença ou mal de Alzheimer a. Fibrose cística a. Distrofia muscular de Duchenne a. Hipercolesterolemia familiar a. Hemofilia a. Síndrome de Marfan a. Doença do rim policístico a. Retinoblastoma 1. Há muito tempo os geneticistas vem estudando e testando o potencial genotóxico (mutagênico) de muitos componentes da dieta alimentar. Uma série de produtos e substâncias utilizadas na alimentação humana têm ação comprovadamente mutagênica. Consulte livros de genética e de toxicologia em alimentos e relacione-as 9 Tópico I4 – GENÉTICA DO C5NCER O câncer é a segunda causa principal de óbitos no mundo, sendo responsável por mais de 60 milhões de mortes anualmente. Essa patologia representa um dos principais problemas de saúde no mundo. Com o aumento da expectativa de vida nos países desenvolvidos, como a recente diminuição do consumo de tabaco nos EUA, as estimativas recentes da União Ìnternacional de Combate ao Câncer indicam que o câncer irá acometer principalmente pacientes de países em desenvolvimento. No Brasil, o câncer já é a segunda principal causa de morte por doenças, acometendo, anualmente, cerca de 100 mil indivíduos, com ligeira predominância do sexo masculino. Diversos tipos de câncer tiveram sua incidência aumentada nos últimos anos, como o câncer de mama, que registrou aumento de quase 50% de casos durante as últimas décadas (www.inca.br, PÌNTO E FELZENSWALB, 2003). A noção de que o câncer resulta do descontrole dos mecanismos de divisão celular é relativamente recente - tem cerca de 20 anos (COTRÌN, 2003). O câncer é a designação dada ao conjunto de manifestações patológicas que caracterizam-se pela perda de controle da proliferação celular e ganho de capacidade de invadir tecidos adjacentes ou de sofrer metástases para tecidos distantes. Esta perda de controle da proliferação celular é conseqüência direta de danos nos mecanismos de regulação do ciclo celular e deste modo, podemos afirmar, embora, simplisticamente, que o câncer caracteriza-se por ser, em última instância, uma doença que resulta dos danos ocorridos nos genes que controlam o ciclo celular (PÌNTO E FELZENSWALB, 2003). Quadro 1- Características das células cancerosas O câncer aborda uma doença que possui mais de 100 formas diferentes - praticamente todo tecido do corpo pode originar células cancerosas. Contudo, existem processos similares envolvidos no crescimento tumoral que permitem agrupar todas estas doenças sob a - Aspecto diferente - Perda do controle do ciclo celular - Herdabilidade - Tranplantabilidade - esdiferencia!"o - Habilidade e# indu$ir a for#a!"o local de %asos san&'(neos )an&io&*nese+ - ,n%asi%idade - Au#ento da ta-a de #uta!"o - Habilidade e# se espal.ar )#et/stase+ - 10 denominação de Câncer - fatores como o comprometimento dos mecanismos de reparo do DNA, a transformação de um gene normal em um oncogene e o mal-funcionamento de um gene supressor tumoral. É pouco provável que uma única alteração genética ou um único agente solitário explique esta doença. Estudos sobre os aspectos envolvidos no crescimento e divisão celular estão oferecendo pistas valiosas dos fatores que podem desencadear um câncer (COTRÌN, 2003). Os mecanismos de mutagênese e carcinogênese parecem estar intrinsicamente ligados. A mutação, como visto no tópico anterior, é uma conseqüência de dano(s) no DNA e este pode ser o estágio inicial no processo pelo qual a maioria dos carcinógenos inicia a formação do tumor. A literatura tem mostrado que mutações em vários genes críticos têm sido encontrados nas neoplasias (RÌBEÌRO E MARQUES, 2003). Os conceitos de iniciação, promoção, progressão e manifestação do tumor foram resultantes de estudos realizados em carcinogênese química (RÌBEÌRO E MARQUES, 2003). . Os primeiros eventos no processo de carcinogênese química incluem a exposição ao carcinógeno, seu transporte à célula alvo, sua ativação a metabólitos ativos (caso o agente seja um procarcinógeno) e o dano no DNA, levando a mudanças que resultam em uma célula iniciada. O homem é exposto repetidamente a misturas químicas variáves e complexas. Essas misturas ambientais contêm tanto agentes iniciadores como promotores, como por exemplo, fumaça de cigarro, e carcinógenos completos, tendo tanto atividade iniciante como promotoras (VENÌTT E PHÌLLÌPS, 1995). As causas do câncer são variadas, podendo ser endógenas ou exógenas, estando, no entanto, interrelacionadas. As causas exógenas relacionam-se ao meio ambiente e aos hábitos ou costumes próprios de um ambiente social e cultural. As causas endógenas são, na maioria das vezes, geneticamente pré-determinadas, e estão ligadas à capacidade do organismos de se defender das agressões externas. Esses fatores causais podem interagir de várias formas, aumentando a probabilidade de transformações malignas nas células normais (RÌBEÌRO E MARQUES, 2003). De todos os casos de câncer, 80 a 90% estão associados a fatores ambientais. Alguns deles são bem conhecidos; como é o caso do cigarro e câncer de pulmão, a exposição excessiva ao sol e o câncer de pele, e alguns vírus e leucemia; outros estão sendo avaliados como alguns componentes alimentares; outros, ainda são completamente desconhecidos (RÌBEÌRO E MARQUES, 2003). Assim, com base nas pesquisas atuais, é possível separar os genes participantes deste distúrbio em três classes: Oncogenes, Genes de Supressão Tumoral (GST) e Genes de Reparo do DNA. /ncogenes Os oncogenes são formas mutantes de proto-oncogenes. Os proto-ocongenes atuam na 11 promoção do crescimento e divisão celulares normais. A multiplicação celular excessiva resulta da mutação e da transformação carcinogênica dos proto-ocongenes (COTRÌN, 2003). Genes de *upress%o Tumoral Os genes de supressão tumoral (GST) normalmente atuam inibindo o crescimento celular e o ciclo de divisão, prevenindo o desenvolvimento de neoplasias. Mutações nos GSTs fazem com que a célula ignore um ou mais componentes da rede de sinais inibitórios, removendo as amarras do ciclo celular e resultando em um ritmo descontrolado de crescimento - ou seja, câncer (COTRÌN, 2003). Tabela 1 – Oncogenes, genes de supressão tumoral e aspectos relacionados O%cog!%!s Asp!c.os R!lacio%aos Erb-B Codifica um fator de crescimento epidermal. Envolvido com glioblastoma, no câncer cerebral e no câncer de mama. 2. Erb-B2 Envolvido com cânceres de mama, ovários e das glândulas salivares. 3. Ki-ras Codifica uma proteína que retransmite sinais estimuladores. Envolvido com cânceres de pulmão, ovários, cólon e pâncreas. 4. N-ras Envolvido com leucemias. 5. c-Myc, N-myc, L- myc Ativam genes promotores do crescimento. Envolvidos com leucemias, cânceres de mama, estômago e pulmão (c-Myc e L-myc) e neuroblastoma (N-myc). 6. Bcl-1 Codifica a ciclina D1, um componente do relógio do ciclo celular. Envolvido com cânceres de mama, cabeça e pescoço 7. TCL1 Parece evitar a apoptose Envolvido com Linfoma não-Hodgkin em pacientes com AÌDS 8. E"!-plos G!%!s ! S&p#!ss6o T&-o#al Asp!c.os R!lacio%aos DPC-4 Envolvido com câncer pancreático. Participa da via citoplasmática de inibição da divisão celular. 9. NF-1 Envolvido com os neurofibromas, feocromocitomas e leucemia mielóide. Codifica uma proteína que inibe a Ras, uma proteína citoplasmática inibidora da divisão celular. 10. NF-2 Envolvido com meningioma, schwanoma e ependioma. Codifica uma proteína nuclear. 11. RB Envolvido com retinoblastoma e em cânceres ósseos, vesicais, pulmonares e da mama. Codifica a proteína pRB, uma proteína nuclear bastante atuante na inibição do ciclo celular. 12 12. p53 Envolvida com uma grande variedade de cânceres e associada à síndrome de Li-Fraumeni. Ìnativa ou perdida em mais de 50% das células cancerosas. Codifica a proteína citoplasmática p53, que regula a divisão celular e pode induzir a apoptose. 13. WT1 Envolvido com o tumor de Wilms 14. BRCA1 Envolvido com o câncer de ovário e de mama 15. BRCA2 Envolvido com o câncer de mama Genes de "eparo do 0NA Além dos proto-oncogenes e dos GST, um terceiro grupo de genes participa do desenvolvimento dos cânceres: os genes de reparo do DNA. Estes genes atuam assegurando que cada informação genética seja corretamente copiada durante a divisão celular. Mutações nestes genes levam a um aumento na freqüência de outras mutações (COTRÌN, 2003). Lista de exercícios 1. Consulte a página www.inca.gov.br (selecione na busca: vá direto para: Atlas de mortalidade por câncer) e observe os dados de mortalidade por câncer para homens e mulheres no período de 1995-1999 no país Faça uma análise descritiva sobre os dados do País e do Estado, separadamente. Posteriormente, faça uma análise descritiva comparativa entre os dados país-Estado 1. Faça uma descrição dos dois tipos de câncer com maior incidência no Estado de SC. 1. Defina o que é câncer. 1. Porque o câncer é uma doença genética? 1. O câncer é hereditário? Explique. 1. Explique a influência do componente ambiental na determinação do câncer. Cite exemplos para elucidar. 1. Existem dois procedimentos usualmente utilizados no tratamento do câncer: quimioterapia e radioterapia. Descreva-os. 1. Apresente um esquema que demonstre a evolução do câncer. 1. Explique o mecanismo genético de desenvolvimento do câncer 1. Qual a contribuição do profissional da sua área nas equipes multidisciplinares de atendimento aos pacientes de câncer? (Se necessário converse com um profissional atuante) 13 Tópico 4 - 7EREDOGRA0AS E PADR2ES DE 7ERAN1A 0ONOG3NCA 7!#!og#a-as 8g!%og#a-as9 1.Definição de heredogramas/genogramas 2. Aplicações 3. Principais símbolos utilizados para montagem de heredogramas 0oos ! :!#a%+a Modos de Herança são regras que explicam os padrões comuns que as características herdadas seguem quando são passadas através de gerações. O modo pelo qual as leis afetam os modos de herança dependem se a característica é transmitida por um autossomo (cromossomo não sexual) ou por um alossomo (cromossomos sexuais, X ou Y). Autossômico dominante e autossômico recessivo são dois modos de herança derivados diretamente das leis de Mendel. Uma extensão das leis de Mendel se aplica às heranças ligadas aos cromossomos X e Y. A herança ligada ao Y é muito rara, porque este cromossomo possui muitos genes raros. Pa#,!s ! :!#a%+a -o%og;%ica 7!#a%+a A&.oss<-ica Do-i%a%.! Na herança autossômica dominante um fenótipo é expressado da mesma maneira em homozigotos e heterozigotos. Toda pessoa afetada em um heredograma possui um genitor afetado, que por sua vez possui um genitor afetado, e assim por diante, como no heredograma abaixo: 14 Nos casamentos que produzem filhos com uma doença autossômica dominante, um genitor geralmente é heterozigotico para a mutação e o outro genitor é homozigótico para o alelo normal. Pode-se escrever os genótipos dos pais como: Cada filho desse casamento tem uma chance de 50% de receber o alelo anormal (A) do genitor afetado e, portanto ser afetado (A/a), e uma chance de 50% de receber o alelo normal (a) e, assim não ser afetado (a/a). Crit,rios da 1eran$a Autoss2mica 0ominante 1. O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado. 2. Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fenótipo. 3. Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus filhos. 4. Homens e Mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos de ambos os sexos. 34emplos de 1eran$a Autoss2mica 0ominante Doença de Huntington (DHq) É uma doença neurodegenerativa fatal de herança autossômica dominante caracterizada por 15 movimentos involutários e demência progressiva. O aparecimento da doença se dá entre os 30-50 anos de idade sendo 38 a idade média de aparecimento. Heredograma de uma família com Doença de Huntington O gene foi mapeado no cromossomo 4p16 em 1981 por técnicas de genética molecular. É possível identificar os indivíduos portadores do gene. Neurofibromatose de Von Recklinghausen (NF1) É um distúrbio comum do sistema nervoso caracterizado por manchas café-com-leite e tumores cutâneos fibromatosos. O gene é clinicamente observado em praticamente todas as pessoas (penetrância completa). Cerca de metade dos casos de NF1 resulta de uma mutação nova e no heredograma 16 acima, o probando (indicado por uma seta) parece ser um alelo mutante novo, pois seus pais e avós não são afetados. 7!#a%+a A&.oss<-ica R!c!ssi=a Os distúrbios autossômicos recessivos expressam-se apenas em homozigotos, que, portanto, devem ter herdado um alelo mutante de cada genitor. Desse modo: O risco de seus filhos receberem o alelo recessivo de cada genitor, e serem afetados é de 1/4. A maioria dos genes dos distúrbios autossômicos recessivos está presente em portadores dos genes. Eles podem ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem jamais aparecer na forma homozigótica. A chance de isto acontecer é aumentada se os pais forem aparentados. A consanguinidade dos genitores de um paciente com um distúrbio genético é uma 17 forte evidência em favor da herança autossômica recessiva daquela afecção. Crit,rios da 1eran$a Autoss2mica "ecessi5a 1. O fenótipo é encontrado tipicamente apenas na irmandade do probando e o fenótipo salta gerações. 2. Os pais do índivíduo afetado em alguns casos são consanguíneos. 3. Ambos os sexos têm a mesma probabilidade se serem afetados. 34emplos de 1eran$a Autoss2mica "ecessi5a Fibrose Cística Doença autossômica recessiva caracterizada por doença pulmonar crônica, insuficiência pancreática exócrina, aumento da concentração de cloreto no suor. O defeito básico é uma mutação do gene que codifica a proteína reguladora da fibrose cística, provavelmente envolvida no transporte de ânions através da membrana celular. Doença de TAY-SACHS Distúrbio neurológico degenerativo, autossômico recessivo, que se desenvolve quando a criança tem 6 meses de idade. Há uma deterioração mental e física intensa desde a lactância, a morte ocorre entre 2 e 3 anos de idade. O defeito básico são mutações no lócus da subunidade a da hexosaminidase A. A deficiência ou ausência da subunidade a da hexosaminidase A leva ao acúmulo do gangliosídeo GM2, principalmente nos neurônios. 7!#a%+a Do-i%a%.! Ligaa ao > Um fenótipo ligado ao X é descrito como dominante se ele se expressar regularmente em heterozigotos. Em um heredograma dominante ligado ao X, todas as filhas e nenhum filho de homens afetados são afetados; se alguma filha não for afetada ou algum filho for afetado, a herança deve ser autossômica. 18 Crit,rios da 1eran$a 0ominante 6igada ao 7 1. Os homens afetados com companheiras normais não têm nenhum filho afetado e nenhuma filha normal. 2. Os filhos de ambos os sexos de portadores possuem um risco de 50% de herdar o fenótipo. 34emplos de 1eran$a 0ominante 6igada ao 7 Raquitismo Hipofosfatêmico Distúrbio dominante ligado ao X. Caracteriza-se por capacidade reduzida de reabsorção tubular renal do fosfato filtrado. Síndrome de Rett Distúrbio dominante ligado ao X caracterizado por uma síndrome de retardamento mental acentuado. 7!#a%+a R!c!ssi=a Ligaa ao > Uma mutação ligada ao X expressa-se fenotipicamente em todos os homens que a recebem, mas apenas nas mulheres que são homozigóticas para a mutação. Mulheres heterozigotas podem expressar o fenótipo (considerando a Hipótese de Lyon). O gene de um distúrbio ligado ao X às vezes está presente num pai e numa mãe portadora e, então, as filhas podem ser homozigóticas afetadas. Crit,rios da 1eran$a "ecessi5a 6igada ao 7 1. A incidência do fenótipo é muito mais alta em homens do que em mulheres. 2. O gene responsável pela afecção é transmitido de um homem afetado para todas as suas filhas. 3. O gene jamais se transmite diretamente do pai para o filho, mas sim de um homem afetado para todas as suas filhas. 4. As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, mas algumas expressam a afecção com intensidade variável. 34emplos de 1eran$a "ecessi5a 6igada ao 7 Hemofilia A Distúrbio recessivo ligado ao X clássico. É um distúrbio da coagulação caracterizado por tempo de sangramento prolongado. Causado por mutações no gene que codifica o fator VÌÌÌ, componente da cascata da coagulação. A deficiência do fator VÌÌÌ resulta numa formação defeituosa de fibrina, comprometendo a capacidade de coagulação. Padrão de heredograma demonstrando a Hemofilia A 19 Distrofia Muscular de Duchene (DMD) Distúrbio recessivo ligado ao X caracterizado por uma Fraqueza Muscular Progressiva. O defeito básico é uma anormalidade do gene estrutural da proteína distrofina causando níveis nulos ou bastante reduzidos de distrofina no músculo. Normalmente, a distrofina é ligada à membrana muscular e ajuda a manter a integridade da fibra muscular; na ausência , a fibra muscular degenera. DOEN1AS G3NICAS 1. I%.#o&+6o Por não serem quantitativamente significantes, as doenças de base genética aparentam não ter muita importância, porém são responsáveis pelo sofrimento de inúmeras pessoas afetadas por anomalias que tem algum componente genético. A importância das doenças genéticas é relativa a população, afetando essa com problemas de saúde pública, atingindo diferentes etnias e apresentando grande variação regional na incidência de várias doenças genéticas. As doenças ligadas a genética são muitas e bastante variadas, e o objetivo deste trabalho e fazer um breve comentário, tentando destacar aspectos importantes que possam caracterizar, ou pelo menos dar uma idéia sobre algumas dessas desordens mendelianas, visando torná-las mais conhecidas pela população em geral. (. Do!%+as a&.oss<-icas o-i%a%.!s Acondroplasia Várias condrodistrofias foram erroneamente classificadas como acondroplasia "classica" no passado, de modo que se deve ter cuidado em confirmar o diagnóstico antes do aconselhamento genético. O indivíduo apresenta distribuição sexual igual; nanismo acentuado; inteligência normal; cabeça grande com fronte proeminente e nariz em sela, podendo ocorrer megalocefalia; lordose lombar; asas ilíacas pequenas e curva sacroilíaca reduzida; mão curta em forma de tridente. A prreviewência é 1:10.000, sendo cerca de 85% mutações novas. Tratamento é sintomático e de apoio; alívio da compressão da medula espinhal, caso ocorra. Acrocefalossindactilia (síndrome de apert) Pode ou não ocorrer uma deficiência mental intensa; baixa estatura em certo grau; cabeça com fronte alta, diâmetro ântero-posterior curto, estrabismo; orelhas de implantação baixa; boca com palato estreito e muito arqueado; aparelho cardiovascular com lesões congênitas raras, incluindo coarctação da aorta; prreviewência é 1:160.000, com a maioria dos pacientes apresentando mutações novas. Tratamento é um alívio cirúrgico precoce da craniossinostose; mobilização cirúrgica do polegar; intervenção cirúrgica das malformações cardiovasculares; escolar especiais para o retardo. Estenose supravalvar aórtica como ou sem facies de elfo (síndrome de William-beuren) A doença era particularmente ocorrente na Ìnglaterra, onde se empregavam doses excessivas de suplementação de vitamina D durante a década de 50. A facies "de elfo" e outras características não- cardiovasculares dessa síndrome foram reconhecidas em pacientes que tiveram hipercalcemia do lactente. Verificou-se mais tarde que pacientes com hipercalcemia do lactente e pacientes com estenoses aórtica supravalvar sofriam da mesma doença. Ìndivíduo com retardo mental; crescimento moderado; peso baixo ao nascimento; fácies "de elfo", isto é, face cheia, boca larga; nariz arrebitado, mandíbula pequena e orelhas proeminentes; estenose aórtica supravalvar; hipercalcemia, que geralmente não é detectada no recém-nascido. Tratamento pode ser feito com restrição de vitamina D e se necessário intervenção cirúrgica para a estenose aórtica supravalvar. Displasia brânquio-oto-renal (síndrome Bor) Depressões pré-auriculares e fendas branquiais, que em associação à surdez e anomalias renais, constituem a síndrome BOR, onde pode ocorrer perda auditiva. Quatro em oito probandos com depressões pré-auriculares numa escola para surdez tiveram síndrome BOR. Não foi demonstrado convincentemente a 20 existência de um gene mutante separado produzindo depressões, fendas e surdez sem anomalias renais. Disostose cleidocraniana A antiguidade dessa malformação é ilustrada pelo fato de que foi observada num crânio de Neanderthal. Ìnteligência normal; suturas cranianas abertas; boca com palato muito arqueado, denticão tardia; aplasia parcial ou completa das clavículas, que permite que o paciente aponha os ombros. O nascimento dos dentes permanentes pode ser atrasado, e esses geralmente são anormais. A pelve estreita na mulher pode impossibilitar um parto normal. Tratamento de apoio Disostose craniofacial (doença de Crouzon) Apresenta uma facies típica; pode haver braquidactilia; suscetibilidade de lesões do nervo óptico; nariz em bico; lábio superior curto; boca com palato curto e muito arqueado. Retardo mental é uma característica eventual, bem como coarctação da aorta e estenose aórtica. Ocorre comprometimento visual progressivo em muitos pacientes e uma neurocirurgia pode estar indicada. Displasia ectodérmica A displasia ectodérmica existe sob várias formas, que podem mostrar herança autossômica dominante, autossômica recessiva ou ligada ao X. Displasia ectodérmica, hidrótica ( tipo de Clouston) : esses pacientes têm uma alopecia que é amiúde total, distrofia intensa das unhas, hiperpigmentação da pele, sobretudo sobre articulações, e disceratose palmar. Cataratas, subnormalidade mental e baixa estatura foram eventualmente descritas. Dentes, glândulas sudoríparas e sebáceas são normais. Displasia ectodérmica (tipo de Robinson): caracteriza-se por unhas distróficas, dentes em forma de cavilha, anodontia parcial, surdez neurossensitiva moderada. As vezes ocorrem sindactilia e polidactilia. Epidermólise bolhosa Há várias formas genéticas dessa doença. A forma dominante simples pode ser observada ao nascimento, como bolhas superficiais ou somente quando as lesões forem produzidas por traumatismo leve. As lesões são intra-epidérmicas e não são seguidas de cicatrizes. A forma dominante distrófica, na qual as unhas são afetadas, pode levar a cicatrizes e contraturas. Os tornozelos e dedos são particularmente vulneráveis. Há vários tipos diferentes, com expressividade variável dentro e entre os tipos. Doença de Huntington (dh) Pode manifestar-se na infância, mas geralmente e reconhecida na terceira e quarta década de vida. A manifestação inicial é um distúrbio emocional seguido de movimentos coréicos, convulsões e demência progressiva. Em geral a morte prevém entre 4 e 20 anos após o início dos sintomas. Essa doença continua sendo trasmitida de geração para geração porque seu início tardio resulta numa redução relativamente pequena da adaptabilidade reprodutiva e também dificulta o aconselhamento genético. Síndrome de Marfan (aracnodactilia, dolicostenomelia) Cerca de 15% dos casos têm genitores normais: nestes, a idade paterna média aumentada sugere que são mutações novas. Os portadores do gene podem apresentar desde nenhum sinal da doença à síndrome plena. Estatura maior do que irmãos que não foram afetados; distribuição sexual normal; cabeça longa; apresentam miopia, deslocamento espontâneo da retina; membros longos e delgados, frouxidão articular, tórax em funil, envergadura dos braços maior que a altura. A doença cardiovascular esta presente em 60 a 80% dos pacientes com a síndrome. A prevalência é 1:60.000. O tratamento e sintomático e de apoio, intervenção cirúrgica para o aneurisma de aorta e doença da valva aórtica e mitral. Distrofia muscular, dominante Distrofia facioescapuloumeral, de Landouzy-Dejérine: O início se dá na adolescência ou início da idade adulta, mas pode ser bem mais tarde. Os múculos da face e ombros são afetados. Distrofia muscular oculofaríngea: Essa desordem também surge numa época posterior da vida e caracteriza-se por ptose e disfagia e, em algumas famílias, emaciação de vários grupos musculares. Síndrome da unha-patela As unhas, especialmente do polegar, são hipoplásticas ou às vezes ausentes; as patelas também. Pode haver hipoplasia da cabeça da fíbula, côndilo lateral, cotovelos e escápulas. Esporões ilíacos são comuns. Uma nefropatia resultando em proteinúria ou em doença renal franca (30%) com patologia glomerulonefrítica pode ser fatal. As principais incapacidades são a limitação da mobilidade articular e a 21 complicação de osteoartrite. Neurofibromatose (doença de Von Recklinghausen nf-1) Geralmente uma doença leve, mas às vezes bastante incapacitante. Debilitação mental em 10%; manchas café-com-leite na pele; tumores neurofibromatosos ocorrem subcutaneamente ao longo dos nervos; ocorre descolamento da retina, glaucoma, opacidade da córnea; tumores no cérebro, nervos cranianos e medula espinhal; escoliose, arqueamento dos membros inferiores, fusão das costelas; eventual neurofibroma do rim, estômago, língua; precocidade sexual. Prevalência é de 1:4.000, e cerca de 50% dos pacientes representam mutações novas. Tratamento é feito com alívio cirúrgico da compressão tumoral, excisão do feocromocitoma e assistência de apoio em geral. Síndrome óculo-aurículo-vertebral (síndrome de Goldenhar) Muito similar a síndrome de Treacher Collins. Orelhas malformadas, surdez e hipoplasia mandibular e malar; cistos dermóides epibulbares e incisuras da pálpebra superior; má oclusão dentária é frequente; fenda labial e palatina e cardiopatias congênitas são eventuais. A inteligência e normal e, se o desenvolvimento da fala estiver atrasado, perda auditiva deve ser a primeira consideração etiológica. Embora os defeitos faciais possam ser profundos, a cirúrgia plástica propicia uma restauração razoavelmente satisfatória. Osteogênese imperfeita Ìnteligência normal e distribuição sexual igual. Baixa estatura a intensas malformações e nanismo. Taxa metabólica aumentada, hipertemia, sudorose excessiva. Calota craniana delgada e saliente, fontanelas abertas; dentes translúcidos e predisposição a cáries; megalocórnea; surdez na idade adulta; fraturas frequentes, arqueamento dos membros inferiores; ossos longos possuem córtex fino; osteoporose. Apresentam problemas cardiovasculares como insuficiência aórtica e regurgitação mitral. Pele fina e translúcida; fragilidade capilar. Prevalência é de 1:60.000. O tratamento é sintomático e de apoio. Síndrome de Waardenburg Ìndivíduo com inteligência normal, proporção sexual igual, crescimento normal. Pele com áreas de vitiligo. Topete branco e agrisalhamento precoce; nariz com ponte alta e larga; perda auditiva neurossensitiva não-progressiva congênita. Prevalência de 1:40.000 na Holanda, 1:20.000 no Quênia. O topete branco pode estar presente ao nascimento, aparecer no início da segunda infância ou somente na idade adulta, e pode até desaparecer. O tratamento e feito com o reconhecimento precoce e uso de aparelhos auditivos. Polipose do cólon (polipose intestinal i) Nessa desordem, as manifestações se restringem ao cólon. Pode ocorrer transformação maligna já na segunda década. Hemorragia digestiva e diarréia podem ser queixas de apresentação. Há necessidade de colectomia. Os parentes em primeiro grau de indivíduos afetados devem ter exames regulares. Polipose jejunal (síndrome de Peutz-Jeghers; polipose intestinal ii) Manchas pigmentadas aparecem na lactância ou início da segunda infância e tendem a desvanecer-se no adulto. Tais manchas, situadas nos lábios, área perioral, mucosa da boca e dedos das mãos, servem como sinais-sentinelas da síndrome. Dor abdominal em cólica, hemorragia digestiva e intussuscepção, que são complicações da doença, geralmente aparecem na infância. A transformação maligna dos pólipos ocorre menos comumente nesse tipo do que nos tipos Ì e ÌÌÌ. Polipose com osteomas e tumores cutâneos (síndromes de Gardner; polipose intestinal iii) Cistos de inclusão sebáceaos e epidérmicos da face, couro cabeludo e dorso e osteomas da face, mandíbulas e calota craniana são as lesões associadas aos pólipos intestinais dessa síndrome. Os pólipos adenomatosos costumam encontrar-se no cólon ou reto, mas eventualmente estão presentes no estômago ou intestino delgado. Quase metade dos indivíduos com essa síndrome desenvolvem carcinoma. Atrofia muscular fibular(doença de Charcot-Marie-Tooth) Essa doença genética relativamente comum manifesta-se como fraqueza e atrofia dos músculos fibulares e avança insidiosamente para envolver outros músculos nos membros superiores e inferiores. Os reflexos tendíneos profundos estão diminuídos; pé cavo é comum. Ocorrem alterações sensitivas e tróficas. Há velocidade reduzida da condução nervoso periférica e desmielinização em algumas famílias. Ocorre heterogeneidade genética; há também formas autossômica recessiva e ligada ao X. 22 ). Do!%+as a&.oss<-icas #!c!ssi=as Acrodermatite enteropática Diarréia, dermatite bolhosa e retardo do crescimento são as características da doença. Também se descrevem hipoplasia tímica e hiperplasia de células das ilhotas pancreáticas. A ausência de um fator de ligação ao zinco de baixo peso molecular produzido pelo pâncreas pode ser o mecanismo subjacente da deficiência de zinco. A doença é tratada e essencialmente curada pela suplementação de zinco. O fator de ligação está presente no leite materno humano, que melhora a condição clínica. Homocistinúria O defeito básico é a ausência de cistadionina beta-sintetase, e verifica-se uma heterogeneidade nessa doença. Retardo mental frequente; distribuição sexual igual e estatura variável de normal a alta. Nos olhos apresenta subluxação do cristalino, miopia e cataratas. Dedos longos e finos; tórax em funil; cifoscoliose; frouxidão articular. Presença de doenças cardiovasculares como infarto miocardio e acidente vascular cerebral; convulsões; osteoporose. Prreviewência na faixa de 1:150.000 a 300.000.O tratamento com vitamina B6 para aqueles sensíveis a ela parece reduzir a maioria das complicações, do retardo mental às complicações vasculares. Doença de tay-sachs (GM2-gangliosidose tipo Ì) O início é na lactância, retardo do desenvolvimento intenso progredindo para demência, cequeira, paralisia e morte dos dois aos três anos de idade. Uma mancha "vermelho-cereja" ao exame de fundo-de- olho é típica dessa doença. A taxa de prevalência e de 1:5.000 entre judeus Ashkenazi, enquanto em populações não-judaicas esta na ordem de 1:400.000, à exceção dos franco-canadenses de Quebec que tem uma taxa próxima aos judeus Ashkenazi. A enzima deficiente é a hexosaminidase. Síndrome de Laurence-Moon Essa síndrome foi reconhecida por sua anormalidade oftalmológica e defeitos associados mais de 100 anos atrás. Retinite pigmentosa está presente em cerca de dois terços dos pacientes, obesidade, retardo mental, polidactilia pós-axial e sindactlia são ainda mais comuns. Encontram-se hipogonadismo e hipoplasia genital em mais de metade desses indivíduos. Essa síndrome deve ser distinguida com base em critérios clínicos das síndromes de Prader-Willi e Biedl-Bardet. Síndrome de Meckel Meningoencefalocele occiptal, polidactilia e displasia cística dos rins são as características clássicas, mas ocorrem muitas outras anomalias. A displasia renal é a única característica constante. Um defeito cerebral - meningocele occipital (67%) e/ou anencefalia (27%) ou hidrocefalia (12%) - ocorre em 90%, cistos e/ou fibrose hepáticos em 70% e, com menores frequências, anomalias penianas, cardíacas e esplênicas, fenda labial e microftalmia. Quase todos os pacientes têm pelo menos três dessas anomalias, mas nem sempre as mesmas Mucopolissacaridose tipo ih (síndrome de Hurler) O paciente parece normal ao nascimento e durante o desenvolvimento inicial. Nos primeiros meses ocorre uma corcunda, e o retardamento mental raramente é reconhecido antes dos seis meses de idade. Nanismo e morte geralmente na primeira década. Cabeça grande com feições faciais grosseiras; córneas turvas; surdez eventual; nariz largo, rinite mucóide; lábios cheios; pescoço curto; mãos largas com dedos atarracados; cifose; abdome protuberante. Deposição de mucopolissacarídios em valvas cardíacas e nas artérias coronárias, levando à insuficiência cardíaca congestiva e oclusão coronariana; irregularidades diafisárias, falanges curtas e malformadas. Prreviewência de 1:40.000. Tratamento é sintomático. Alcaptonúria A alcaptonúria é uma desordem rara como uma incidência de cerca de 1:200.000. O defeito básico na atividade de uma enzima é demonstrado como uma ausência da oxidase do ácido homogentísico. Ocorre uma parada no catabolismo da tirosina e grandes quantidades de ácido homogentísico são excretadas na urina. A urina fica com coloração preta, permitindo o diagnóstico na lactância pela coloração negra da frauda. O acúmulo do polímero de ácido homogentísico no tecido mesenquimátoso, como cartilagem, é responsável pela coloração preto-azulada das orelhas, nariz, bochechas e escleras. A artrite, que ocorre em cerca de metade dos pacientes de mais idade, resulta de degeneração da cartilagem pigmentada. De outro modo, o paciente está livre de sintomas. Nenhum tratamento bem-sucedido é conhecido. Nanismo distrófico Os pacientes com essa desordem podem parecer-se com anões acondroplásticos ao nascimento 23 por causa dos membros curtos. Entretanto, há es tigmas clássicos que distinguem o nanismo distrófico de outras formas de nanismo detectáveis ao nascimento. Um é a tumefação cística da orelha externa, semelhante à "orelha de couve-flor" do boxeador, sequida de calcificação da lesão. Outras características distintivas são pés tortos e primeiros metacarpos curtos associados a polegares pequenos e colocados proximalmente. A inteligência e a saúde geral são satisfatórias. A correção ortopédica da deformidade dos pés e da escoliose progressiva não se mostrou inteiramente satisfatória. Distrofia torácica, asfixiante ( síndrome de Jeune ) Essa doença frequentemente termina em êxito letal na lactância. A caixa torácica é bastante constringida por costelas encurtadas e a constrição impede excursões respiratórias e produz asfixia. Há membros relativamente curtos, asas ilíacas quadradas hipoplásticas, acetábulo deformado e epífises e metáfises irregulares. Polidactilia pode estar presente. Os pacientes que sobrevivem à lactância melhoram com o relativo crescimento do gradil costal e respiração satisfatória, mas uma doença renal progressiva se manifesta. Adrenoleucodistrofias A adrenoleucodistoria neonatal caracteriza-se pelo início no recém-nato de desmielinização, hipotonia intensa, convulsões, atrofia adrenal e fibrose hepática. Há acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa, acidúria pipecólica e um modo de herança autossômica resessiva. A adrenoleucodistrofia ligada ao X é uma doença deslmielinizante progressiva do sexo masculino que começa na infância e leva à demência e insuficiência adrenal. Síndrome de Zellweger ( cérebro-hepatorrenal ) Geralmente é letal no início da lactância e caracteriza-se por defeitos grosseiros no desenvolvimento do cérebro, facies incomum, hipotonia, digenesia hepática, cistos renais, problemas respiratórios e anomalias cardiovasculares. A calcificação condral, mais acentuada nas áreas patelares. Cinco defeitos enzimáticos foram encontrados em pacientes de Zellweger. Síndrome de refsum As características cardinais dessa síndrome são ataxia, polineurite crônica, retinite pigmentosa, defeitos da condução cardíaca e surdez. A condução atrioventricular pode estar completamente bloqueada, exigindo a implantação de marcapasso. O defeito é uma deficiência de fitânico-oxidase nos peroxissomos levando ao acúmulo de ácido fitânico de cadeia ramificada, que é na sua maior parte obtido exogenamente através de alimentos que contém fitol. Uma dieta sem clorofila e compostos afins e plasmaférese produzem melhora clínica. Poiquilodermia congênita de Rothmund Os indivíduos com essa desordem da pele e olhos a princípio parecem ter uma displasia ectodérmica ou uma desordem de aparência senil. Entre 3 e 12 meses a pele começa a mostrar um padrão d superfície marmórea produzido por um eritema que progride para telangiectasia, cicatriz e atrofia. O paciente típico é baixo e tem cataratas, cabelos ralos e prematuramente grisalhos, deficiências dos dentes e distrofia das unhas. A pele exibe áreas pontilhadas de atrofia, telangiectasia e hiperpigmentação. Progeria (síndrome de Hutchinson-Gilford) O lactante geralmente aparece normal ao nascimento, mas pode haver uma pele esclerodermatosa e cianose mediofacial, e é por diversos meses até os 2 anos que surge a suspeita de desenvolvimento anormal, amiúde devido a um retardo progressivo no ganho ponderal e crescimento. A inteligência parece não ser comprometida e a calvície e de início precoce. O crescimento atinge um platô aos 18 meses e a estatura final pode ser a de uma criança de 5 anos. Há perda de gordura, fibrose periarticular com enrijecimento das articulações e anormalidades equeléticas, como hipoplasia, displasia e uma degenaração típica da clavícula e falanges distais. Uma aterosclerose generalizada progride desde os 5 anos até a época da morte na segunda década. ?. Do!%+as #!c!ssi=as ligaas ao " Hemofilia A (hemofilia A, deficiência de GAH ou de fator VÌÌ ) A hemofilia mostra uma herança recessiva ligada ao X com transmissão aos homens afetados por mulheres portadoras geralmente assintomáticas que possuem níveis moderados a normais de globulina anti-hemofílica. A frequência é entre 1:25.000 e 1:10.000 nativivos do sexo masculino . Caracteriza-se por episódios recorrentes de sangramento que surgem espontaneamente ou após um traumatismo pequeno. As hemoragias são típicas e podem ocorrer em qualquer área : mucosa, subcutânea, intramuscular, retroperitoneal ou no interior de um órgão . O sangramento é uma sequela 24 notória das extrações dentarias . O tratamento consiste em pressão local, se possível, e correção temporária do defeito da coagulação por transfusão de plasma ou frações de plasma ricas em GAH . Cuidados especiais para hemartrose a fim de prevenir lesão permanente, administração de GHA antes de procedimentos cirúrgicos e o estímulo para um desenvolvimento emocional e intelectual normal são aspectos importantes da assistência médica .Ìnfelizmente os benefícios do GAH de derivados sanguíneos humanos foram acompanhados de hepatite e síndrome de imunodeficiência adquirida ( AÌDS) . Síndrome de feminização testicular Os pacientes com essa síndrome são trazidos a um médico como adolescentes devido a atraso na menstruação, ou são descobertos no início da segunda infância em decorrência de "hérnias inguinais", que são hérnias mas testículos no canal inguinal. Um exame minucioso revela vagina curta e ausência de útero e anexos. O esfregaço bucal é negativo e o cariótipo é de um homem normal: 46, XY. As dosagens hormonais são normais. A transmissão familiar da desordem ajusta-se à expectativa para uma herança recessiva ligada ao X. Hemofilia B ( doença de Christmas, deficiência ) Essa doença é clinicamente semelhante à deficiência do GAH e é 1/10 a 1/5 tão frequente. A maioria dos casos tem uma molécula de fator ÌX imunologicamente detectável porém inativa ( positivo para MRC ) , mas também há um tipo negativo para MRC. É diferenciada da hemolfilia clássica pelo teste de geração de tromboplastina, ensaio específico da atividade de fator ÌX e por sondas gênicas, que permite um diagnóstico pré-natal. O tratamento consiste em concentração de fator CTP ou plasma armazenado . Hiperelastose cutânea, recessiva ligada ao x Nesse tipo da síndrome de Ehlers-Danlos, há uma deficiência da enzima lisil-oxidase, que é responsável pela primeira etapa no entrelaçamento do colágeno . Pele hiperextensível e tendência a equimoses são as principais manifestações . Hidrocefalia , ligada ao x ( estenose aqueductal ) A hidrocefalia na qual se demonstra claramente que o bloqueio é no aqueduto cerebral ( de Sylvius) pode mostrar heterogeneidade, mas o principal modo de herança é recessivo ligado ao X . Nosso aconselhamento é que metade da prole do sexo masculino está sobre risco. Pode-se oferecer amniocentese quando um irmão prévio teve estenose aqueductal . Síndrome dos cabelos encarapinhados (síndrome de Menkes ) Essa doença cerebral progressiva, reconhecida primeiro por Menkes em 1962, caracteriza-se por cabelos retorcidos, alterações escorbúticas nas metáfises dos ossos longos, tortuosidade das artérias cerebrais e outras, o que acarretar oclusão vascular, hipotermia e morte dentro de três anos, com degeneração cerebral progressiva. A investigação dos cabelos encarapinhados, fragmentação de lámina elástica interna das artérias e alterações ósseas levou recentemente a um defeito na absorção intestinal de cobre. Os cabelos retorcidos podem surgir apenas depois de várias semanas e a doença pode ser mas comum do que atualmente considerada. Síndrome de Lesch-Nyhan Lesch e Nyhan foram os primeiros a relatar essa desordem, como uma anormalidade do metabolismo do ácido úrico e função nervosa central. Os pacientes descritos até o presente são do sexo masculino. O paciente parece normal ao nascimento, mas durante o início da lactância observa-se que ela torna-se hiperirritável e lento no desenvolvimento motor. A espasticidade e movimentos coreoatetóides surgem no final da lactância . Após a erupção de dentes o paciente começa a multilar os próprios lábios e dedos mastigando-os. Observam-se ranger de dentes, balançar dos braços e retardo mental e motor. Os níveis séricos de ácido úricos estão intensamente elevados. Hematúria e lesão e insuficiência renal progressiva é comum. O tratamento é feito com Alopurinol para reduzir os níveis de ácido úrico. A morte na infância após lesão neurológica e renal progressiva é comum. Diabetes insipidus São conhecidos dois tipos de diabetes insipidus ligados ao X: nefrogênica e neuro-hipofisário. Na forma neufrogênica, há uma falha da resposta tubular renal ao hormónio antidiurético ( resistente à pitressina) no homem e defeito parcial na mulher. Pode ocorrer retardo mental e físico, talvez secundário a desidratação. A reposição de água é necessária; as tiazidas podem reduzir o fluxo urinário. Um comprometimento parcial da concentração esta presente em algumas heterozigotas. O tipo neuro-hipofisário responde à pitressina e pode seguir um padrão ligada ao X ou 25 eventualmente autossômico dominante. Demonstrou-se deficiência nos núcleos hipotalâmicos em alguns desses pacientes. Síndrome de Wiskott - Aldrich Essa síndrome de eczemia, trombocitopenia e infecções frequentes foi descrita em três irmãos por Wisklott em 1937. Aldrich definiu o modo de herança recessivo ligado ao X em 1954. Eczema e diaréia sanguinolenta (com trombocitopenia) são as manifestações habituais no início da lactância. Numa época posterior da lactância, as infecções, sobretudo da pele, ouvidos médios e pulmões, tornam-se um problema proeminente. A deficiência imunologica é um pouco variável e pode envolver as imunidades celular e humoral. A ÌgM e iso-hemaglutininas geralmente estão diminuídas. Há amiúde , linfopenia e hipoplasia tímica. Ocorrem neoplasias malignas, como leucemia e linfoma. A morte é habitual na lactância ou início da segunda infância. @. Do!%+as o-i%a%.!s ligaas ao " Raquitismo hipofosfatêmico (raquitismo resistente à vitamina D ) Essa desordem é transmitida diretamente de uma mulher afetada para metade de seus filhos e filhas, e de um homem afetado para a todas as suas filhas e nenhum de seus filhos. As mulheres afetadas parece ter uma forma mais leve da doença que os homens. O crescimento na lactância é normal até que o fósfora sérico caia a um nível baixo quando a criança tem 6 meses de idade. As evidências clínicas e radiológicas de raquitismo tornam-se gradualmente visíveis. Os membros inferiores arqueiam-se com a sustentação do peso. O crescimento é lento e a estatura final diminuída. A marcha pode torna-se bamboleante . Dolicocefalia , pseudofraturas e hipoplasia do esmalte às vezes são observados. O controle cuidadoso dos níveis séricos de fósroto pode permitir um crescimento normal. Ìncontinência pigmentar Acredita-se que essa desordem seja ligada ao X com letalidade no sexo masculino. Todos os pacientes são do sexo feminino e há uma proporção de 2:1 de meninas para meninos nativivos nas famílias afetadas. As características constantes são lesões da pele, que podem ser vesiculares, inflamatórias, atróficas ou verrucosas, porém são mais tipicamente um efeito de "remoinho de sorvete de chocolate" no tronco e membros, e geralmente desaparecem antes dos vinte anos de idade. Dentição incompleta com dentes malformados, estrabismo, ceratite, cataratas, escleras azuis, sindactilia, hemivértebras, microcefalia e doença cardíaca são achados frequentes. Hipertensão pulmonar primária pode limitar intensamente a duração da vida. Um problema sério para o indivíduo afetado e o envolvimento do sistema nervoso central. O aconselhamento aborda os problemas clínicos para os pacientes e os riscos que podem ser previstos para sua prole futura. Síndrome orofaciodigital (ofd i) Essa síndrome é encontrada apenas no sexo feminino. A proporção aproximada de meninas para meninos é de 2:1, sugerindo que essa doença é letal no sexo masculino. A explicação mais sensata da causa do modo da herança é um gene mutante dominante ligado ao X. As características diagnósticas são fendas parciais na língua, lábio superior, crista alveolar e palato; irregularidades da dentição (ausência de dentes, dentes supranumerários); membranas entre a mucosa bucal e crista alveolar; ângulos mediais dos olhos situados lateralmente; hipoplasia das cartilagens alares; hipoplasia malar; encurtamento assimétrico dos dedos, sindactilia parcial e polidactilia unilateral; retardo moderado e tremores. Síndrome de hipoplasia dérmica focal ( de Goltz) Essa síndrome parece ser dominante ligada ao X com letalidade no sexo masculino. Uma característica diagnóstica é a atrofia da pele que permite herniação de gordura. Pode haver também papilomas múltiplos da pele e mucosas. As anomalias oculares incluem coloboma da íris e coróide, estrabismo e microftalmia. Encontraram-se anomalias digitais, como sindactilia, polidactilia, camptodactilia e deformidades de ausência. As anomalias cardiovasculares em 5 a 10% dos pacientes incluem estenose aórtica e comunicação interatrial. A. R!B!#;%cias FÌGUEÌREDO, A. Doenças gênicas. Disponível em http://www.ufv.br/dbg/BÌO240/dg02.htm NORA , James J. , FRASER, F. Clarke . Genética Médica . 3ª ed. . RJ : Guanabara Koogan , 1991 . Exercícios 26 1. Construa um heredograma da sua família, a partir dos avós paternos e maternos, identifique todos os membros da família e assinale onde você está representado. 2. Observe a sua família (pais e irmãos, e se tiver, esposo(a) e filhos (as)) quanto à capacidade de enrolar a língua (formar um tubo). Registre os dados sob a forma de heredograma. Escureça os símbolos das pessoas capazes de enrolar e deixe claro os das que não conseguem. 3. No romance "The young and the restless¨, várias pessoas sofriam de uma síndrome de envelhecimento rápido na qual uma criança pequena é mandada para uma escola e volta três meses depois como um adolescente. Na família Newman, os irmãos Nicholas e Victoria envelheceram dos seis e oito anos para dezesseis e dezoito anos dentro de poucos meses. Seus pais, Victor e Nikki, não são afetados. Desenhe um heredograma que represente esta parte da família Newman. 4. Desenhe um heredograma que mostre a seguinte família: Um casal tem um filho e uma filha com pigmentação da pele normal. Outro casal tem um filho e duas filhas com pigmentação de pele normal. A filha do primeiro casal tem três filhos com o filho do segundo casal. Seu filho e uma filha tem albinismo. Sua outra filha tem pigmentação normal de pele. 5. Numere no heredograma abaixo as gerações Ì, ÌÌ, ÌÌÌ e ÌV e os respectivos indivíduos: a) Quantos homens estão representados nessa genealogia? Resposta1222222222222 22222222222222222222 22222222222222222 Resposta1222222222222 22222222222222222222 22222222222222222 27 b) Quantas mulheres estão representadas? c) Quantos indivíduos estão aí representados? d) Quantos afetados? e) Ìndique (pelos respectivos números) que casais possuem maior número de descendentes. f) Faça uma seta indicando o indivíduo ÌÌÌ.6 6. Desenhe um heredograma representando os seguintes dados genéticos: Um casal normal para visão em cores teve quatro filhos: três mulheres e um homem, todos normais, nessa ordem de nascimento. A primeira filha casa-se com um homem normal e tem quatro crianças, todas normais, sendo duas mulheres um homem e uma mulher, nessa ordem. A segunda filha casa-se com um homem normal e também tem quatro crianças: uma menina normal, um menino daltônico, um menino normal e o último daltônico. Os demais filhos do casal ainda não têm descendentes. 7. O heredograma abaixo apresenta uma família com indivíduos portadores de fibromatose gengival (aumento da gengiva devido a um tumor). a. Quantos indivíduos são afetados? Quantos são do sexo feminino e quantos masculinos? a. A doença ocorre em todas as gerações? 8. No heredograma abaixo, uma mulher grávida (ÌÌÌ.3) consultou seu médico sobre a probabilidade de dar à luz outro filho afetado com osteogênese imperfeita (doença em que os ossos são muito frágeis e sofrem fraturas muito facilmente). O médico afirmou-lhe que o padrão que seguiam seus filhos vivos era que um filho afetado era seguido de outro normal, e como seu último filho era afetado, o próximo seria com toda certeza normal. Consulte o heredograma e responda: a) Explique por que você estaria ou não de acordo com o médico. b) Qual o grau de parentesco de ÌÌ.2 e ÌÌ.3? E de ÌÌÌ.2 e ÌÌÌ.3? 9. Baseado nos critérios estabelecidos dos padrões de segregação, responda: a) O heredograma abaixo representa uma genealogia na qual foram constatados muitos 28 indivíduos com a Síndrome de Pierre Marie. Qual o padrão de herança dessa doença neurológica que é sugerido por esse heredograma? b) Um geneticista construiu o heredograma abaixo, depois de examinar a ocorrência de desvio acentuado do septo nasal nos indivíduos de uma genealogia. Qual o padrão de herança que esse heredograma sugere? 10. O. M., brasileiro, negro, 45 anos, foi encaminhado ao Ambulatório de Genética clínica, com dores articulares que foram diagnosticadas como decorrentes de traço siclêmico. O levantamento de sua história genealógica mostrou que O.M. é viúvo de P.S.M., com a qual teve três filhos (A.M, sexo feminino, 15 anos; O.M.F., sexo masculino, 13 anos e E. M., sexo feminino, 12 anos). Casou-se novamente com A.M., brasileira, parda clara, viúva de seu irmão P.M. e com ela teve outros três filhos (L.M. F., sexo masculino, 9 anos; M.A.M. sexo feminino, 7 anos e B.M., sexo masculino, 5 anos). A. M. tivera dois filhos com P.M. (P.M.F., sexo masculino, 14 anos e Y.M., sexo feminino, 12 anos) A investigação da hemoglobina siclêmica revelou que, nessa genealogia, havia recorrência do traço siclêmico, o qual foi manifestado por E.M.; L.M.F., B.M. e Y.M. Construa o heredograma representativo da genealogia descrita. 11. Ao investigar a história genealógica de um paciente do sexo masculino, com 6 meses de idade, que manifestava síndrome de Hurler, constatou-se que ele era o segundo filho de um casal normal, cuja primeira filha faleceu aos 10 meses de idade, aparentemente de pneumonia. O terceiro filho desse casal era um menino com 3 meses de idade, clinicamente normal. A mãe do paciente tinha uma única irmã, mais nova, solteira, normal. O pai da paciente tinha dois irmãos mais velhos, normais, casados com mulheres não co-sangüíneas. Cada um desses irmãos tinha duas filhas clinicamente normais. O sogro da mãe do paciente também é tio paterno dela. A sogra da mãe do paciente é a filha mais nova das três geradas pela irmã do bisavô paterno do paciente. Construa o heredograma que represente a genealogia descrita. 15. Em relação à genealogia da questão anterior, qual o parentesco consagüíneo entre: a) os genitores do paciente? b) os avós paternos do paciente? c) o bisavô paterno e a mãe do paciente? 12. Na história familial de um propósito (probando) com distrofia muscular de Duchenne, verificou-se que ele é o terceiro filho de um casal que gerou uma irmandade consttiuída por quatro indivíduos. O primeiro filho do casal é do sexo masculino e o segundo do sexo feminino, 29 ambos normais. O quarto filho do casal, do sexo masculino, também apresenta distrofia muscular do tipo Duchenne. A mãe do propósito é separada do marido tendo, após a separação, vivido maritalmente com dois outros homens. Com o primeiro deles teve um menino que manifestou distrofia muscular tipo Duchenne e com o segundo teve um casal de filhos normais, dois quais o mais novo é do sexo masculino. Os avós maternos do propósito são normais. O mesmo é verdadeiro em relação aos eu tio e à sua tia maternos, dos quais o primeiro é mais velho que sua mãe e a segunda é mais nova. Esses tios maternos são casados com pessoas normais e têm cada qual, um casal de filhos normais. Dentre os filhos do tio materno do propósito, o mais velho é do sexo masculino, o inverso ocorrendo entre o casal de filhos de sua tia materna. Construa o heredograma abreviado que represente a genealogia descrita. Tópico 4I – 0UTA12ES CRO0OSSC0ICAS 1. Conceito: As mutações gênicas constituem uma fonte de variação genética. Entretanto, o genoma também pode ser remodelado em uma escala maior por alterações na estrutura dos cromossomos ou mudanças no número de cópias de um cromossomo em uma célula. Estas variações em grande escala são chamadas de muta$'es cromoss2micas (GRÌFFÌTHS et al., 2001). As mutações cromossômicas podem ser detectadas por exames microscópicos (citogenética), análise genética ou ambos. As mutações gênicas não são detectadas microscopicamente. Um cromossomo portador de uma mutação gênica tem o mesmo aspecto ao microscópio de um cromossomo normal (GRÌFFÌTHS et al., 2001). As mutações cromossômicas são importantes sob vários aspectos biológicos. Primeiro, elas podem ser fontes de compreensão do funcionamento gênico em uma escala genômica. 30 Segundo, elas revelam várias características importantes da meiose e da arquitetura cromossômica. terceiro, elas constituem instrumentos úteis para manipulação genômica expreimental. Quarto, elas são fontes de compreensão dos processos evolutivos Alguns autores optam por adotar a terminologia muta$'es cromoss2micas, outros por aberra$'es cromoss2micas e ainda há aqueles que se referem à 5aria$'es cromoss2micas. Esta última condição é utilizada por Guerra (1988). Segundo o autor, essas variações podem ou não ser programadas geneticamente. No homem, por exemplo, o número cromossômico varia de 13 nos gametas, para 46 na maioria das células, mas também ocorrem 92, 184 nos hepatócitos. Nas abelhas, o número cromossômico varia de n para machos para 2n nas fêmeas. Esta variação faz parte da programação genética da espécie e é encontrada em todos os indivíduos e populações dessa espécie. As variações não-programadas é que são chamadas por Guerra (1988) de mutações cromossômicas. 2. Causas Quando se trata de definir as causas das mutações cromossômicas, é preciso considerar os aspectos já vistos para as mutações gênicas, incluindo os mesmos agentes indutores. Entretanto, no caso das cromossômicas, o efeito resulta em alterações maiores no genoma, sob a forma de variações na estrutura ou no número de cromossomos. Assim, consideram-se ocorrer tanto alterações espontâneas quanto induzidas. Alterações espontâneas: são as que ocorrem sem causa sem causa conhecida, pois os cromossomos tem regiões mais suscetíveis à quebras e danos (gaps). Alterações induzidas: são as que resultam da exposição do organismo dos organismos a agentes físicos e químicos que causam mudanças no DNA. Tais agentes são chamados mutágenos (SNUSTAD e SÌMMONS, 2001) a. Agentes físicos ë induzem alterações resultantes da exposição dos organismos à radiação não ionizante (luz UV) e radiação ionizante (raios X, cósmico e partículas alfa, beta e 31 gama de emissões atômicas de urânio, cobalto, césio, rádio, polônio que emitem prótons com alta carga energética). Nesse caso, É preciso considerar que a dosagem e tipo de tecido afetado são fundamentais sobre os efeitos no organismo. Radiação solar: Os raios UV naturais não são suficientes para penetrar nos tecidos e expor as gônadas aos seus efeitos mutagênicos, sendo portanto mutagênica apenas para células da pele. a. Agentes químicos ë existem centenas de agentes químicos com efeitos leves e fortes. Exemplo: 1. Análogos de bases: 5-bromouracila (análogo da timina) e 2-aminopurina (análogo da adenina); 1. Agentes alquilantes: etilmetanosulfonato (EMS), metiletanosulfonato (MMS), etiletanosulfonato (EES), dietilsulfato, etilenoimina, nitrosoguanidina e nitrogênio mostarda ; 1. Agentes intercalares: proflavina, brometo de etídio e acridine orange; 1. Aflatoxina B 1 (AFB 1 ) 1. Ácido nitroso (HNO 2 ) 1. Bissulfito de sódio (HSO 3 ) 1. Hidroxilamina (NH 2 OH) 8. Diversos agroquímicos c. Ìdade dos pais: Em se tratando da espécie humana, a idade dos pais tem relação com a ocorrência de mutações cromossômicas, sendo consideradas idades de alerta para as mães, 35 anos e para os pais, 50 anos. As mutações resultam da não disjunção dos cromossomos durante a formação dos gametas. 32 ClassiBica+6o Existem dois tipos principais de variações cromossômicas: num,ricas, que compreendem as haploidias, poliploidias, aneuploidias, etc.; e estruturais, que incluem deleções, duplicações, inversões, translocações e etc. As numéricas são mais fáceis de serem observadas, mesmo em espécies com cromossomos pequenos e numerosos e têm efeito geralmente mais drástico para o indivíduo (principalmente animais) e para a evolução da espécie. Variações Numéricas As mudanças numéricas surgem principalmente dos processos de não disjunção. Após a metáfase, os cromossomos migram para os polos opostos do fuso (disjunção), durante a anáfase. N%o dis8un$%o é uma falha na separação dos cromossomos bivalentes, na divisão mitótica ou na primeira ou segunda divisão meiótica. Se um cromossomo bivalente não sofrer disjunção, os dois cromossomos migrarão para o mesmo polo. Uma das células ficará desprovida de um dos cromossomos, enquanto a outra apresentará dois cromossomos. "etardo anaf+sico - quando os membros de um par de cromossomos deixam de fazer sinapse, eles não se separam corretamente no fuso. Êste é um tipo de não disjunção que pode fazer com que um ou ambos os membros do par não sejam incluidos em nenhuma das células filhas. 33 Não disjunção – mitose Retardo anafásico N%o dis8un$%o 9 meiose A ocorrência da não disjunção leva às mudanças numéricas: aneuploidias e euploidias. 1. Euploidia: O número cromossômico básico dos organismos euplóides é representado por n (haplóide). O símbolo n representa a metade do número diplóide (2n) ou reduzido de uma célula somática. - Haploidia: falta um conjunto n no indivíduo. Exemplo: zangão - 16 cromossomos rainha e operárias - 32 cromossomos (A haploidia não existe na espécie humana) 2. Poliploidia: Os organismos com 3 ou mais genomas são poliplóides. Mais da metade de todos gêneros de plantas conhecidos contém poliplóides, e aproximadamente dois terços de todas as gramíneas são poliplóides, mas raramente se observam poliplóides em animais. Exemplos: - Triploidia: (2n=3x) Os triplóides com 3 genomas completos ocorrem quando organismos tetraplóides (4n) ou diplóides com gametas não reduzidos (2n) 34 produzem gametas 2n viáveis que se unem na fertilização com gametas n normais. Em geral, os triplóides não se reproduzem normalmente e se estabelecem devido a irregularidades durante a meiose que resulta numa baixa sobrevivência e esterilidade dos sobreviventes. Para reproduzirem-se as plantas triplóides se utilizam da propagação vegetativa. Plantas: Banana – propagação via mudas Maçã e pêras européias – enxertia e brotos Tulipa – bulbos Melancia sem sementes Animais: Algumas 0rosophila Salamandras Lagartos Ìsópodo terrestre Triconiscus Humanos: a triploidia pode ser responsável por 20% dos abortos ou pode aparecer sob a forma de mosaico como é o caso das células normais (2n=46) e cancerosas (2n=69). - Tetraploidia: (2n=4x). Os tetraplóides com 4 genomas frequentemente se originam a partir de uma duplicação de diplóides ou pela fecundação de gametas não reduzidos. Coco, morango, laranja de umbigo, nectarina, trigo, capim-elefante 3. Aneuploidia: quando varia um ou mais cromossomos no indivíduo. 3.1. Monossomia: falta um cromossomo no indivíduo. *índrome de Turner( - Histórico: Descrito por H.H. Turner e colaboradores, em 1938. - Conceito: ausência de um cromossomo X em um indivíduo fenotipicamente feminino, designado de X0. - Ocorrência: 1 por 2500 mulheres nascidas vivas. 90% abortos espontâneos ë estimativa de adultos na população: 1 por 5000. 35 - Cariótipo: 44A + X0 = 45 cromossomos - Sinais: - Pescoço alado e curto com implantação de cabelo na nuca; - Genitália infantilizada: útero rudimentar trompas longas, finas e sinuosas pêlos escassos estéreis seios atrofiados e afastados; - Braços em posição ventral; - QÌ um pouco baixo (menos de 90) - retardamento leve; - Expectativa de vida normal - 55 a 65 anos de idade; - baixas (estatura inferior a 1,50m). - Diagnóstico: É necessário diagnosticar precocemente através de exame de cariótipo, pois mediante o tratamento com tireóide e testosterona, a partir dos 4 a 5 anos, consegue-se estimular o crescimento das pacientes e, com administração de estrógenos, a partir dos 12 anos, é possível induzir menstruações esporádicas. 3.2. Nulissomia: falta de dois cromossomos iguais no indivíduo. É fatal quando se trata da espécie humana. 3.3. Trissomia: excesso de um cromossomo no indivíduo. Exemplo: *índrome de :atau( - Histórico: Patau e seus colaboradores (1960) - Conceito: trissomia do cromossomo 13. - Ocorrência: 1: 4000 e 1:10000 nascimentos. Com prognóstico de que 45% dos pacientes morram durante o 1 0 mês; 70% no primeiro semestre e 86% no primeiro ano. - Cariótipo: homem - 45A + XY = 47 cromossomos mulher - 45A + XX = 47 cromossomos - Sinais: - Lábio leporino com fissura uni ou bilateral; - Hipertelorismo; - Microftalmia; - Olho opaco; - Orelha dismórfica e grande; - Nariz dismórfico; - Occipital proeminente; 36 - Polidactilia; - Pé achatado com calcanhar proeminente; - Dedos sobrepostos; - Anormalidades na genitália: - pênis recurvado; - criptorquidia; - útero septado; - Nádegas soldadas; - Grave debilidade mental; - Crises convulsivas; - Cardiopatias (levam à morte); - Características Genéticas: A origem destes cariótipos é explicada como resultado da não disjunção do cromossomo 13 durante a gametogênese. A célula que receber os dois cromossomos 13, produzirá trissomia do dito cromossomo; A freqüência de filho com a Síndrome é mais comum em mães com idade superior a 35 anos. - Diagnóstico: É dado pela inspeção do fenótipo e análise do cariótipo. *índrome de 0o;n( - Histórico: L. Down (1866) - Conceito: trissomia do cromossomo 21. É uma afecção distrófica e degenerativa com deficiência mental e retardamento do crescimento, com mal formações no cérebro acompanhada de caracteres faciais. - Ocorrência: É uma das mais comuns anomalias com uma incidência de 1 em cada 600 nascimentos. A incidência em nível de zigoto é muito maior, mas 60% são eliminados em abortos espontâneos. - Cariótipo: Homem: 45A + XY = 47 cromossomos; Mulher: 45A + XX = 47 cromossomos. - Sinais: - Prega epicântica; - Macroglossia e lábio grosso; - Palato alto; - Prega simiesca; 37 - Sindactilia; - Halux separado; - Orelha de abano; - Voz anasalada; - Problemas na genitália: - infantilizada; - criptorquidia; - a mulher é fértil e o homem é estéril; - Sensibilidade à infecções, malformações cardíacas e leucemia; - Retardo mental; - Problemas de coordenação motora; - Vida média - 45 a 50 anos. - Características Genéticas: - É uma anomalia hereditária. A freqüência geral aumenta proporcionalmente com a idade materna: <dade &aterna Nascimentos até 35 anos 1 em 2000 nascimentos 35 a 45 anos 4 em 1000 nascimentos Com mais de 45 anos 2 em 100 nascimentos 1 em 40 nascimentos - Pais com filhos portadores de Down podem tê-los repetidas vezes; - No que diz respeito à raça, a Síndrome de Down aparece em todas, com maior incidência na raça branca. Ìsto se deve a predominância de gestações acima de 35 anos nesta raça; - No que se refere ao sexo, nota-se uma predominância no masculino, pois os portadores do sexo feminino vão a óbito antes dos 5 anos de idade, por cardiopatias; - Diagnóstico: Observação do fenótipo e análise do cariótipo; - Prognóstico: Quanto a cura - incurável; Quanto a vida - depende da maior ou menor gravidade das anomalias; - Tratamento: Não existe tratamento específico. O que se deve fazer á dar condições básicas para a sobrevivência destas crianças. 38 *índrome de 3d;ard - Histórico: Edward e seus colaboradores (1960); - Conceito: trissomia do cromossomo 18. É a mais frequente depois da Síndrome de Down. - Ocorrência: 1:8000. Proporção: 4 femininos: 1 masculino - Cariótipo: Homem - 45A + XY = 47 cromossomos; Mulher - 45A + XX = 47 cromossomos. - Sinais: - Debilidade física e mental; - Proeminência do occipital; - Micrognatia; - Palato estreito; - Mãos cerradas com dedos sobrepostos; - Problemas na Genitália: - criptorquidia; - comunicação reto- vaginal; - mamilos pequenos; - Pequena capacidade de sobrevivência; - Características Genéticas: - A maioria das crianças afetadas morrem durante a vida embrionária ou fetal, somente uns 10% chegam a 1 ano; - Estatisticamente diz-se que: 30% dos casos morrem no primeiro mês de vida; 50% dos casos, nos primeiros meses; 10% atingem 1 ano, com grande índice de retardo mental. *índrome de =linefelter( - Conceito: excesso de um cromossomo X em homens. - Ocorrência: 1:1000 nascimentos masculinos 39 - Cariótipo: 44A + XXY = 47 cromossomos. - Sinais: - Estéril com hipogonadismo; - Ausência de pêlos distribuídos pelo corpo; - Pêlos em forma de triângulo no púbis; - Braços em posição ventral (às vezes); - Braços e pernas longas; - Altos (1,80 m); - Ginecomastia; - Personalidade problemática: distúrbios comportamentais, desvios de personalidade; - QÌ normal ou ligeiro retardo; 3.4. Trissomia do cromossomo X 3.6. Duplo-Trissomia: Excesso de dois cromossomos diferentes. Existem registrados 25 casos na medicina mundial. Exemplo: Síndrome de Down e Klinefelter ao mesmo tempo. - Cariótipo: 45A + XXY = 48 cromossomos - Sinais: - Os mesmos das duas síndromes; - Média de vida - 35 anos. 40 Variações Estruturais Os rearranjos estruturais resultam da quebra dos cromossomos, seguida de reconstituição em forma anormal. As quebras cromossômicas normalmente ocorrem em baixa freqüência, mas podem também ser induzidas por uma grande variedade de agentes tais como radiações ionizantes, infecções virais, produtos químicos, alterações metabólicas presentes em células tumorais etc.. Os rearranjos estruturais são definidos como balanceados se o conjunto de cromossomos possuir o complemento normal de informações genéticas ou n%o balanceados, se houver informações a mais ou a menos. Em geral, as variações estruturais afetam o número e a disposição dos genes no cromossomo. 1. 0ele$%o ou deficiência( É a perda de um segmento do cromossomo. Pode ser terminal, em conseqüência de uma única quebra cromossômica e intersticial ou intercalar, entre dois pontos de quebra. Se a porção suprimida não possuir centrômero, é um fragmento acêntrico, que será perdido. Deleção intercalar Deleção Terminal ou intersticial 41 Um cromossomo em anel é um tipo de deleção cromossômica em que ambas as extremidades se perdem e as duas extremidades rompidas se unem formando uma estrutura circular. Se ele tiver um centrômero, poderá se replicar, mas pode sofrer alterações na estrutura. Anel Fragmentos acêntricos Exemplo: *índrome Cri du Chat ( &iado de Gato)( - Histórico: Lejeune e seus colaboradores (1065). - Conceito: deleção no cromossomo 5. - Sinais: - Desenvolvimento físico e mental retardado (QÌ 40 a 45); - Microcefalia e micrognatia; - Hipertelorismo com estrabismo; - Mãos em gancho; - Distrofia muscular; - Grito característico débil (semelhante a um miado de gato); - Laringe pequena e mole; 42 - Prega epicântica; - Sindactilia; - Defeitos congênitos no coração; - Dois incisivos centrais bem destacados; - Características Genéticas: - No que se refere ao sexo, há predomínio de mulheres: 25 para 17 homens; - Relaciona-se com casamentos consangüíneos; - Desconhece-se a probabilidade de que pais de um portador tenham outros filhos afetados; - Diagnóstico: Análise dos dados clínicos, em particular o grito anormal na primeira infância; *índrome da .ace de 6ua Cheia - Conceito: deleção no cromossomo 13. - Sinais: - Rosto grande; - Hipertelorismo; - Retardados Mentais; *índrome do >ra$o em :onta de 6+pis (Auiropoidia) Conceito: é uma anomalia hereditária extremamente deformante e rara, até hoje só descrita no Brasil. 43 Sinais: - Braços e pernas terminados em ponta. ?. 0uplica$%o: É a presença de um segmento extra de cromossomo, que pode ter origem a partir de um crossing-over desigual. As duplicações são mais comuns e muito menos prejudiciais que as deleções. Na verdade, pequenas duplicações (repetições) podem ser um mecanismo evolutivo para a aquisição de novos genes, que podem então evoluir em genes com funções bem diferentes daqueles dos quais eles se originaram. A duplicação de partes do cromossomo pode ocorrer como consequência de vários tipos de rearranjos estruturais. Cromossomo Cromossomo duplicado com deleção 44 3. <n5ers%o: Envolve a ruptura do cromossomo por 2 quebras, seguida pela reconstituição com inversão do segmento do cromossomo que ficava entre as 2 quebras. Se a inversão for em um único braço do cromossomo, ela é paracêntrica (sem envolvimento do centrômero), mas se inclui a região do centrômero é pericêntrica (envolvendo o centrômero). Em vista das inversões interferirem com o pareamento dos cromossomos homólogos nos heterozigotos para inversão, pode não haver crossing-over entre eles. Ìsto pode fazer com que uma espécie retenha grupos de genes que podem evoluir como unidades. As inversões tem, portanto, importância na evolução. Geralmente uma mudança na ordem dos genes causada por uma inversão, não leva a um fenótipo anormal. Ìnversão paracêntrica Ìnversão pericêntrica 45 Resultado da meiose de cromossomos onde ocorreu uma in5ers%o paracêntrica, considerando- se a existência de uma permuta genética (crossing-over) Resultado da meiose de cromossomos onde ocorreu uma in5ers%o pericêntrica, considerando-se a existência de uma permuta genética ( crossing-over) 46 4. Transloca$%o : é a transferência de parte de um cromossomo para um cromossomo não homólogo. O processo requer a quebra de ambos os cromossomos, com reconstituição em uma posição anormal. Às vezes as translocações são recíprocas. Resultam da quebra de cromossomos não homólogos com troca recíproca de segmentos. Uma translocação balanceada não provoca necessariamente um fenótipo anormal, mas assim como as inversões, as translocações podem levar à formação de gametas desequilibrados e portanto implicar em alto risco de formação de prole anormal. Exemplo: Translocação entre o cromossomos 14 e 21 - Síndrome de Down. - É a mais frequente depois da Síndrome de Down - Sinais: - Debilidade física e mental; - Proeminência do occipital; - Micrognatia; - Palato estreito; - Mos cerradas com dedos sobrepostos; - Problemas na !enit"lia: - criptorquidia; - comunica#o reto- $aginal; - mamilos pequenos; - Pequena capacidade de sobre$i$ência; - %ari&tipo: 'omem - ()* + ,- . (/ cromossomos; Mul0er - ()* + ,, . (/ cromossomos1 47 * po%.os ! D&!$#a Translocação recíproca – pareamento na meiose (THOMPSON, MCÌNNES, E WÌLLARD, 2001) 48 Lis.a ! E"!#cEcios a. Descreva, com detalhes, os principais agentes causadores de alterações cromossômicas. a. Diferencie mutação gênica e cromossômica a. Diferencie mutações (aberrações) cromossômicas numéricas e estruturais. a. Observe com atenção a caracterização abaixo: 49 d.1. A descrição refere- se à um indivíduo portador da Síndrome de .............................. que apresenta uma .................................., ou seja o excesso de um cromossomo. d.2. Apresente uma figura de um portador dessa síndrome. a. Observe os cariótipos abaixo e identifique o sexo e o cariótipo dos indivíduos, a aberração cromossômica, mencionando também 05 sinais característicos destas síndromes e uma figura de um portador: Sexo: Cariótipo: Síndrome: Sinais: Figura do portador: GENE 50 Sexo: Cariótipo: Síndrome: Sinais: Figura do portador: a. Como é o fenótipo e o genótipo do portador de síndorme de Klinefelter e da síndrome de Patau. Ìlustre e apresente o cariótipo a. Descreva as mulheres triplo X, tetra X e penta X e homens duplo Y. TFPICO 4III– ERROS 7EREDITÁRIOS DO 0ETAGOLIS0O 1. Co%c!i.o/ Os erros metabólicos hereditários são distúrbios bioquímicos, geneticamente determinados, nos quais um defeito enzimático específico produz um bloqueio metabólico que pode originar uma doença (BORGES-OSÓRÌO E ROBÌNSON, 2002). Atualmente são conhecidos mais de 200 distúrbios metabólicos hereditários, os quais, geralmente, são identificados por apresentarem gênico deficiente ou anormal, diagnosticado em eter#ina# a se3u*ncia de a#ino/cidos de u#a prote(na 4ontrola# a 3uantidade e a 5poca da s(ntese prot5ica 67TA89: no &ene Altera!"o na estrutura da prote(na Altera!"o na 3uantidade da prote(na P:;,6:<=,>6: 4onsiderando 3ue cada etapa de u#a %ia #etab?lica 5 controlada por u#a)s+ en$i#a)s+ )prote(na+ espec(fica)s+@ sua aus*ncia ou #al funciona#ento causaria# u# blo3ueio total ou parcial nessa %ia. As doen!as #etab?licas sur&iria# pela1 - falta da for#a!"o de u# produto - acA#ulo de u#a substBncia precursora superprodu!"o de u#a substBncia distArbios de transporte 51 exame pré-natal. Ìsso pode ser feito por análise bioquímica de amniócitos cultivados, obtidos por amniocentese, análise das vilosidades coriônicas ou estudo do DNA (BORGES-OSÓRÌO E ROBÌNSON, 2002). Neste tópico serão citados exemplos de erros metabólicos, alguns dos quais causadores de retardo mental (RM). A Associação Americana de Deficiência Mental define o RM como sendo: "Funcionamento intelectual geral significativamente abaixo da média (QÌ < 70-75), existindo concomitantemente com déficits no comportamento, manifesto antes dos 18 anos e limitações em duas ou mais habilidades adaptativas" (MOTTA, 1998). Moser, Ramey e Leonard citados por Motta (1998) dividem o RM em dois grupos, quais sejam: Característica Grupo Ì (Fisiológico, subcultural, culturofamiliar, familiar) Grupo ÌÌ (Orgânico patológico) Ìncidência estimada 20-30por 10000 3 por 1000 QÌ + comum 50-70 Menos de 50 Ìdade + comum de detecção Anos escolares Pré-escolar Mudança aparente de prevalência Aparentemente, diminui após anos escolares Sem mudança Anomalia cerebral demonstrável não sim Relação com status sócio-econômico + comum em famílias pobres ou desfeitas Nenhuma ou pouca Onde: Ì. Fisiológico: os indivíduos não têm uma doença ou defeito definível e raramente o QÌ é inferior a 50. ÌÌ. Patológico: que compreende os RMs por fatores patológicos, sejam eles genéticos, infecciosos, tóxicos ou devido a lesões ou outras causas. Aqui, a maior parte tem QÌ abaixo de 70 e uma patologia cerebral demonstrável. Erro metabólico 52 (. P#i%cipais is.H#$ios -!.a$ólicos ?.) Carboidratos e mucopolissacarídeos( Galactosemia( - autossômica recessiva - Etapas normais de conversão da galactose: 1) Galactose + ATP : [galactocinase] galactose-1-P 2) Galactose-1-P + UDGP (fosfato uridil transferase) : [G-1-PUT] glicose 1-P + UDP Gal (uridina difosfogalactose) 3) UDP Gal : [UDP/galactose-4-epimerase] UDGP (uridina difosfogalactose) Distúrbio: Galactosemia clássica 1 em 62.000 nascimentos ausência de galactose-1-fosfato uridil transferase Galactosemia 2 1 em 150.000 nascimentos Deficiência de galactocinase Manifestações clínicas: Catarata Vômitos e diarréias Hepatomegalia progressiva 53 Ìcterícia, proteinúria, aminoacidúria Pode levar ao óbito (1 as semanas) RM Dificuldades motoras Tratamento: Dieta – redução da galactose Substituição do leite – lactose (glicose + galactose) Obs. Pacientes que sobrevivem, tendem a tolerar melhor o leite quando adultos Diagnóstico: Pré-natal: amniocentese: deficiência da enzima &ucopolissacaridoses - Autossômica recessiva - Síndrome de Hunter: recessiva ligada ao X - Acúmulo de GAGs: mucopolissacarídeos ácidos (glicosaminoglicanos) - Causa: deficiência enzimática na degradação dos GAGs GAGs mais comuns: sulfato de condroitina, sulfato de dermatan, sulfato de heparan e sulfato de ceratan Manifestações clínicas – Quadro Diagnóstico: Pré-natal: punção das vilosidades coriônicas ou amniocentese Exame de urina – acúmulo de GAGs Tratamento: ??????????? ?.?. Amino+cidos .enilceton@ria( - Autossômica recessiva - Deficiência hepática em converter fenilalanina em tirosina – excesso de ácido fenilpirúvico na urina - Causas: + comum: alteração na enzima fenilalanina hidroxilase deficiência de diidropteridina redutase biopterina sintetase Manifestações clínicas: 54 Criança não responde à dieta Problemas neurológicos – RM (QÌ igual ou inferior a 20), hipertonicidade, irritabilidade, comportamento agitado, tremores, hiperatividade, convulsões Eczemas Pouca pigmentação Transpiração com odor de camundongo – ácido fenilacético Diagnóstico: Amniocentese Teste do pezinho Teste de Phenistix: papel umedecido com a urina – + para cor azul esverdeada Confirmação do diagnóstico: nível sangüíneo de fenilalanina = ou > 20 mg/100 mL Tratamento: Criança: dieta com leite especial (até os 10 anos) e restrições dietética à fenilalanina Controle dos níveis de fenilalanina - monitorar Gestante: controle dos níveis plasmáticos de fenilalanina Tirosinemia( - distúrbio no metabolismo da tirosina - autossômica recessiva Manifestações clínicas: Tipo Ì: 1 em 100.000 nascimentos. Quadro agudo no período neonatal: vômitos, diarréia, odor desagradável, hepatoesplenomegalia...) que leva à morte Tipo ÌÌ: RM, ceratose palmar e plantar, distrofia da córnea Tirosinemia hereditária: Forma aguda e fatal Forma crônica: retardo de crescimento, cirrose nodular, nefropatia e sem RM Hipertirosinemia: concentração sangüínea de tirosina – superior a 1 mM Hiperqueratose dolorosa palmar e plantar, úlceras na córnea, RM Tratamento: Criança: dieta específica com restrições dietéticas à fenilalanina e tirosina Controle dos níveis de tirosina- monitorar Gestante: controle dos níveis plasmáticos de tirosina ;ip(dios 0oen$a de Gaucher( 55 - Autossômica recessiva - Acúmulo de glicocerebrosídeos nas células retículoendoteliais - Causa: alterações na enzima glicosilceramida β-glicosidase Manifestações clínicas: Hepatoplesnomegalia Lesões ósseas Disfunção neurológica progressiva – RM Problemas de comportamento Convulsões Diagnóstico: Pré-natal Tratamento:???? 0oen$a de Niemann9:icA( - Autossômica recessiva - Acúmulo de esfingomielina - Causa: Deficiência funcional da esfingomielinase Manifestações clínicas: Ausência de crescimento Hepatomegalia Distúrbios psicomotores Deficiências neurológicas Diagnóstico: Pré-natal Tratamento: inexiste 0oen$a de TaB9*achs ou gangliosidose - Autossômica recessiva - Aumento na concentração da enzima hexosaminidase B - Causa: ausência da enzima lisossômica hexosaminidase A Manifestações clínicas: Manifesta-se a partir dos 6 meses 56 Deterioração psicomotora Apatia Hipotonia Resposta exagerada ao barulho Presença de pto vermelho na retina – depoisção de lipídio Cegueira aos 12-18 meses Convulsões Macrocefalia Diagnóstico: Pré-Natal: dosagem das enzimas no líquido amniótico ou amostras de vilosidades coriônicas Pesquisar doenças relacionadas à psicologia Gi$liog#aBia Básica ALBERTS, B et all. 3.ed., Biologia molecular da célula. 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