USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOSAntibióticos y embarazo Dr. Msc. Byron Núñez Freile El impacto mundial causado por el efecto teratogénico de la talidomida, alertó a los médicos de los posibles riesgos asociados a la prescripción de antibióticos durante el embarazo. Las gestantes utilizan antibióticos ( 17- 41% ) para una serie de patologías infecciosas en las que se expone al feto a una serie de riesgos, por lo que debemos administrar los antimicrobianos con un criterio riguroso que nos permita tomar en consideración parámetros farmacocinéticos, de eficacia y toxicidad, tanto para la madre como para el feto. Farmacología Clínica de la Madre Embarazada En el embarazo ocurren cambios fisiológicos que pueden alterar la farmacocinética de los antimicrobianos . Estos cambios se caracterizan por disminución del vaciamiento gástrico y tránsito intestinal; la administración oral de los antibióticos se puede afectar por la náusea y el vómito, en tanto que la absorción de los antibióticos no se ve afectada. El contenido total de agua se incrementa en el embarazo hasta en 8 L, el volumen plasmático lo hace en un 50%, con un consecuente aumento del volumen de distribución. La albúmina desciende y por lo tanto los fármacos con baja liposolubilidad (que se ligan fuertemente a las proteínas), tienden a eliminarse más lentamente; de la misma manera, hay un más alto aclaramiento renal de los fármacos, determinado por un aumento de la filtración glomerular en la embarazada. Todo esto lleva a una disminución de los niveles plasmáticos maternos de los antibióticos, los cuales deben ser ajustados y compensados en caso necesario. Farmacología Clínica del Feto. Las vellosidades coriónicas de la placenta, son la superficies que permiten la difusión de los antibióticos hacia el feto. Solamente las moléculas de antibióticos no ligadas a las proteínas del plasma materno, que no se hallen ionizadas, que sean liposolubles y de bajo peso molecular, son transferida al feto. Los antibióticos pueden tener un metabolismo placentario durante la transferencia fetal y el feto a la vez, excreta por su riñón los antibióticos en el líquido amniótico. En resumen, la farmacocinética de los antibióticos en el feto se ve afectada por el shunt de la vena umbilical alrededor del hígado, inmadurez metabólica hepática, disminución del clearance de creatinina y recirculación del antibiótico no metabolizado, del riñón al líquido amniótico y de allí al tracto gastrointestinal. En consecuencia se hace difícil predecir la farmacocinética de los antibióticos en el feto. Favor ver Tabla No 1. Por último, no debemos olvidar que el metabolismo de los antibióticos en el feto se afecta de manera importante en el momento del parto, ya que durante la gestación, la placenta sirve como una puerta de salida de los antibióticos hacia las sangre materna ( fase de equilibrio) y que en un recién nacido con inmadurez hepática y renal puede llevar al aparecimiento de efectos tóxicos por acumu19 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS Concentración Sérica Feto/madre 50 – 100 % Teratogénesis. Antibiótico Ampicilina Carbenicilina Cloranfenicol* Meticilina Nitrofurantoína* Penicilina G Sulfonamidas* Tetracicilinas* Aparece como lesiones orgánico fetales cuando se administra un fármaco con efecto teratogénico, durante el primer trimestre del embarazo( día 1 –70 de la gestación ). En los humanos, no siempre se puede encontrar una relación causaefecto de un antibiótico teratogénico en un individuo determinado. Toxicidad fetal. Se ejerce por fármacos nocivos administrados durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Su acción nociva la realizan en aparatos y órganos ya formados, quedando la posibilidad de interrumpir o alterar su desarrollo o tener efectos tóxicos en los tejidos fetales. Los agentes con actividad antimetabólica como los antagonistas de los folatos son los potencialmente nocivos en este período. En el tercer trimestre, la acción nociva de los antibiótico se evidencia en la inmadurez que tiene el feto en metabolizar los agentes tóxicos y en la competencia de los fármacos por fijarse a las proteínas junto a sustancias endógenas ( bilirrubinas). Toxicidad neonatal. Se produce por la presencia de fármacos o sustancias tóxicas de vida media prolongada transferidas por la madre, y que en el momento del parto se retienen en el recién nacido, donde alcanzan concentraciones tóxicas luego de cortar el cordón umbilical, debido a la inmadurez hepática y renal fetal. 30 – 50 % Anfotericina B Cefamandol Cefalotina Clindamicina Gentamicina* Kanamicina* Estreptomicina* 0 - 30 % Amikacina* Cefazolina Ceftriaxona Dicloxacilina Eritromicina Nafcilina Oxacilina Tobramicina* *Potencial toxicidad fetal. Tabla No 1. Transferencia placentaria de los antibióticos. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile lación del fármaco, como es el caso del "síndrome del niño gris " con el uso de cloranfenicol. Toxicidad Fetal. Los efectos tóxicos de los antibióticos en el feto varían con el período gestacional y la madurez fetal. 20 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS Sistema de categorización farmacológica de riesgo fetal. El Food and Drug Administration (FDA) ha desarrollado un sistema de categorización de riesgo fetal a fármacos. Las categorías de seguridad para el feto se resumen en la Tabla No 2. Categoría A Interpretación Estudios controlados no demuestran riesgo de toxicidad en el embarazo B C D X No existe evidencia de riesgo de toxicidad en humanos. El riesgo de toxicidad durante el embarazo no puede descartarse Existe evidencia positiva de riesgo de toxicidad Se contraindica el fármaco durante el embarazo Antibiótico Antibacterianos Aminoglucósidos Penicilinas, IBL Cefalosporinas, Aztreonam Imipenem Cilastatina Meropenem Cloranfenicol/Clindamicina Quinolonas Fosfomicina Linezolid Eritromicina/azitromicina Claritromicina Metronidazol Nitrofurantoína Cotrimoxazol Telitromicina Tetraciclinas Vancomicina Antifúngicos Anfotericina B Caspofungina Azoles Voriconazol Terbinafina Antiparasitarios Albendazol, mebendazol Atovaquona Cloroquina Ivermectina Mefloquina Miltefosina Nitazoxanida Pentamidina Prazicuantel Sulfadoxina/pirimetamina Quinidina Quinina Antituberculosos Capreomicina Clofazimina/cicloserina Dapsona Etambutol Rifampicina Talidomida Etionamida Isoniacida/pirazinamida Rifabutina Antivirales Aciclovir, valaciclovir, famciclovir Amantadina/rimantadina Ganciclovir/valganciclovir Oseltamivir Rivabirina Zanamivir Categoría de Riesgo D B C B C C C B C B B C B D C B C C D B C C C C C X B B B C C X C evitar C evitar C X C B B B C C C X B Tabla No 2. Categorías de seguridad de uso de fármacos en el embarazo. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile Ninguno de los antimicrobianos de uso en la actualidad ingresan a la categoría A, que significa ser absolutamente seguros en el embarazo, basados en estudios controlados en humanos. En la Tabla No 3, puede observar una amplia lista de antibióticos, antiparasitarios, antituberculosos y antivirales con su respectiva categoría de riesgo fetal. Tabla No 3. Categoría de riesgo fetal de los más importantes antibióticos. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile 21 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS Agentes antibacterianos específicos Aminoglucósidos. Todos sus integrantes tienen una potencial de nefro y ototoxicidad maternofetal. La estreptomicina y la kanamicina son del la clase D debido a su asociación con daño fetal del octavo par. Esto ocurre predominantemente en el segundo trimestre (sexto mes). Beta lactámicos. Son ampliamente usados en todos los períodos de la gestación. Tanto las penicilinas como los inhibidores de betalactamasas son antibióticos seguros. Los inhibidores de beta-lactamasas pueden provocar un test de Coombs Falso Positivo y no se ha demostrado toxicidad fetal para los mismos. Carbapenémicos. El imipenem-cilastatina tiene un uso restringido en el embarazo ( categoría C). No se ha demostrado efectos tóxicos o teratogénicos en animales y no hay estudios en humanos. Cefalosporinas. No se ha demostrado teratogenicidad para estos antibióticos. La presencia del radical metil-tetra-tiazólico relacionado con el cefamandol, moxalactam, cefotetan y cefoperazona los ha relacionado en estudios con animales a infertilidad, por lo que se debe restringir su uso en humanos. Cloranfenicol. Su administración cerca del parto tiene el potencial de acumulación tóxica en el neonato , especialmente si es prematuro, desencadenando el síndrome del "niño gris" Macrólidos. Se contraindica el uso de estolato de eritromicina, debido a su incremento en el riesgo (10%) de producir ictericia colestásica. Claritromicina se halla en la categoría C. Monobactámicos. El aztreonam entra a la categoría B porque no ha demostrado teratogenicidad o toxicidad fetal. Metronidazol. Este antibiótico pasa libremente la barrera placentaria y alcanza niveles séricos fetales similares a la madre. Es categorizado en la clase B, a pesar de existir estudios en animales donde se aprecian efectos teratogénicos, mutagénicos y potencialmente carcinogénicos, mas no se ha evidenciado hasta la actualidad un efecto tóxico fetal en humanos. No se recomienda su uso en el primer trimestre. Quinolonas. El acido nalidíxico, precursor de las quinolonas es categorizado como de clase B y se ha usado muy a menudo en ITU. El resto de quinolonas se hallan en la clase C, y no son recomendadas en el embarazo debido a su efectos adversos en el cartílago de crecimiento. Sulfas. 22 USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS Han demostrado un potencial teratogénico en estudios animales, pero no en humanos. En el tercer trimestre se ha evidenciado hiperbilirubinemia y kernícterus neonatal por lo que no se recomiendan en este período de gestación. Trimetoprim. Se debe evitar su uso en el embarazo solo o en combinación con las sulfas. Tetraciclinas. Se hallan contraindicadas en el embarazo por sus efectos con el normal desarrollo de los huesos y dientes. La exposición neonatal a las tetraciclinas, resulta en descoloración dental (amarillo-parduzca). Vancomicina. Los datos en relación a su seguridad son escasos a pesar de su uso por más de 50 años. Se halla en la categoría C. En resumen , cuando usemos un antibiótico en el embarazo debemos siempre pensar en : a. Prescribir solamente si el beneficio esperado para la madre es más grande que el riesgo para el feto. b. Todos los antibióticos deberían ser evitados en lo posible, durante el primer trimestre del embarazo. c. Los antibióticos que han sido usados ampliamente durante el embarazo y han demostrado seguridad, deberían ser prescritos preferentemente ante los nuevos antibióticos disponibles del mercado. d. Se deben usar las dosis efectivas más pequeñas para evitar la posible toxicidad. e. Pocos fármacos han demostrado ser teratogénicos, pero no se recomienda el uso de antibióticos en el primer trimestre del embarazo. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibióticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. British Medical Association. Pregnancy. Appendix 4. British National Formulary. 49. March. 2005: 738-754 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Korseniowsky O. Antibacterial agents in pregnancy. Infectious Disease Clinics of North America. Vol 9. No 3: 1995: 639 -651 Klaaasen C. Principios de toxicología y tratamiento de la Intoxicación.. 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