Antecedentes La reteplasa (activador del plasminógeno recombinante), un mutante del activador delplasminógeno tisular alteplásico, tiene una semivida más larga que su molécula parental y produjo resultados angiográficos superiores en estudios piloto de infarto agudo de miocardio. En este gran ensayo clínico, comparamos la eficacia y seguridad de estos dos agentes trombolíticos. Métodos Un total de 15.059 pacientes de 807 hospitales de 20 países que presentaron dentro de las 6 horas después del inicio de los síntomas con elevación del segmento ST o bloqueo de rama fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2: 1 para recibir reteplasa, en dos dosis de bolo 10 MU cada 30 minutos de diferencia, o una infusión acelerada de alteplasa, hasta 100 mg infundido durante un período de 90 minutos. La hipótesis primaria fue que la mortalidad a los 30 días sería significativamente menor con la reteplasa. Resultados La tasa de mortalidad a los 30 días fue de 7,47 por ciento para la reteplasa y de 7,24 por ciento para la alteplasa (ajustada P0,54; odds ratio, 1,03; intervalo de confianza del 95 por ciento, de 0,91 a 1,18). El intervalo de confianza del 95 por ciento para la diferencia absoluta en las tasas de mortalidad fue del 1,1 al 0,66 por ciento. El accidente cerebrovascular se produjo en el 1,64 por ciento de los pacientes tratados con reteplase y en el 1,79 por ciento de los tratados con alteplase (P 0,50). Las tasas respectivas del punto final combinado de la muerte o del accidente cerebrovascular no fatal, incapacitante fueron 7.89 por ciento y 7.91 por ciento (P0.97, odds ratio, 1.0, intervalo de confianza del 95 por ciento, 0.88 a 1.13). Conclusiones En comparación con una infusión acelerada de alteplasa, la reteplasa, aunque más fácil de administrar, no proporcionó ningún beneficio de supervivencia adicional en el tratamiento del infarto agudo de miocardio. Otros resultados, particularmente para el punto final combinado de muerte o accidente cerebrovascular no fatal, fueron notablemente similares para los dos activadores de plasminógeno. RECENT han confirmado la importancia de lograr una reperfusión temprana, completa y sostenida después del infarto agudo de miocardio.1-3 En el ensayo Global de Utilización de Streptokinase y Activador de Plasminógeno Tisular para Arterias Coronarias Ocultas (GUSTO I), una infusión acelerada de alteplasa condujo a Una reducción relativa en la mortalidad a 30 días del 14,6 por ciento en comparación con la estreptoquinasa, el tratamiento estándar anterior.1,2 La razón de la supervivencia mejorada con el activador del plasminógeno tisular (alteplasa) demostró ser una tasa más alta de permeabilidad completa del vaso infartado 90 minutos después de la terapia, según se determinó angiográficamente, pero esto se logró en sólo el 54 por ciento de los pacientes. En consecuencia, un objetivo principal de la terapia de reperfusión miocárdica es mejorar esta tasa de fibrinólisis temprana. El activador de plasminógeno recombinante (reteplasa) es un mutante de activador de plasminógeno los pacientes recibieron una dosis en bolo de 5000 U de heparina administrada por vía intravenosa. Aleatorización y fármacos Los investigadores y los coordinadores del estudio llamaron por teléfono a un centro central de asignación de asignaciones para recibir la asignación de tratamiento del paciente. lo cual. punción vascular no compresible reciente o El uso concomitante de un anticoagulante oral con una relación internacional normalizada superior a 2.5 mg por kilogramo (hasta 35 mg) durante los próximos 60 minutos. en dos dosis de 10 MU administradas con 30 minutos de separación o una infusión acelerada de alteplasa (Genentech . en una dosis en bolo de 15 mg. Ingelheim. South San Francisco. Y Mannheim. si bien no fue estadísticamente significativo. seguida de la infusión de 0. Gaithersburg. En el presente ensayo. ¿????? Poblacion de pacientes Pacientes de cualquier edad que presentaron después de 30 minutos de síntomas continuos pero dentro de las 6 horas posteriores a la aparición de los síntomas de infarto agudo de miocardio y que tenían. estableció el perfil de seguridad del fármaco.5% La mortalidad a los 30 días y una reducción del 1. Alemania). Bloqueadores y nitratos. seguida de una infusión de 1000 U por hora. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2: 1 para recibir reteplasa (Boehringer Mannheim. Alemania). En dos estudios angiográficos. Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado para la participación y el protocolo fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada hospital. Los criterios de exclusión incluyeron hemorragia activa. historia de accidente cerebrovascular o daño del sistema nervioso central. California. y Boehringer Ingelheim. la reteplasa comparó favorablemente con la alteplasa con respecto a la mayor permeabilidad del vaso relacionado con el infarto y la incidencia de complicaciones hemorrágicas. elevación del segmento ST de al menos 2 mm en las derivaciones precordiales o bloqueo de la rama del haz se consideraron elegibles. Con el tratamiento fibrinolítico asignado. se administraron a discreción del investigador. el tratamiento con reteplasa dio como resultado una reducción absoluta del 0. cirugía mayor reciente.75 mg por kilogramo de peso corporal en un período de 30 minutos (no exceder 50 Mg) y la infusión de 0.0 por ciento a los 6 meses. La tasa inicial de infusión de heparina se redujo a 800 U por hora para los pacientes que pesaron menos de 80 kg y se ajustó para mantener un tiempo de 50-70 segundos de tromboplastina parcial activada en todos los pacientes.5 La eliminación más lenta resultante de estos cambios en la molécula permite que la reteplasa se administre en forma de bolo (reteplase tiene eliminación más lenta por lo que se puede administrar en bolo). factor de crecimiento epidérmico y kringle-1. En una comparación aleatoria con estreptoquinasa. Otros medicamentos. . sobre una base abierta. según la electrocardiografía de 12 derivaciones. Md.tisular de tipo salvaje que carece de los dominios dedo.1 Se administró aspirina (160 mg) tan pronto como fue posible y luego en una dosis diaria de 160 a 325 mg. probamos la hipótesis primaria de que la tasa de mortalidad 30 días después del infarto agudo sería Significativamente menor con reteplase que con alteplase. elevación del segmento ST de al menos 1 mm en Dos o más derivaciones de los miembros. presión arterial sistólica mayor de 200 mmHg o presión arterial diastólica mayor de 110 mmHg en cualquier momento después de la llegada. 000 pacientes con el fin de tener al menos el 85 por ciento de potencia para detectar una reducción relativa del 20 por ciento en la mortalidad con reteplase en comparación con alteplase. la presión arterial sistólica.10 La comparación covariable La mortalidad en los dos grupos de tratamiento constituyó el análisis primario. NC o el Nottingham Clinical Trials Data Centre de Nottingham. Se utilizaron los métodos del ensayo GUSTO I para obtener datos sobre el estado vital.Puntos finales del estudio El punto final primario fue la mortalidad a los 30 días de seguimiento.8 por ciento de completitud para los resultados de mortalidad a los 30 días. con la comparación estándar de tratamiento no ajustada también proporcionada. Y mortalidad a las 24 horas. Reinfarto. Todos los signos neurológicos focales se evaluaron mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. Otros criterios secundarios prospectivamente definidos incluyen el beneficio clínico neto. Los datos continuos se resumen como medianas con los percentiles 25 y 75 a menos que se estipule lo contrario. la frecuencia cardiaca y la localización del infarto. Muerte o accidente cerebrovascular no fatal. . las imágenes y los resultados de la autopsia disponibles fueron revisados por un comité de accidentes cerebrovasculares que desconocía las asignaciones de tratamiento de los pacientes para clasificar si el accidente cerebrovascular era hemorrágico y si resultó en discapacidad. Para comparar otros resultados clínicos importantes entre los grupos de tratamiento se utilizaron índices de probabilidad y intervalos de confianza del 95%. Reino Unido) para que los datos pudieran ser ingresados y Se podrían identificar datos inexistentes o inconsistentes. Análisis estadístico El diseño del estudio requirió la inscripción de 15.1 Se verificó una muestra aleatoria del 10 por ciento de los formularios de casos en contra de los registros médicos de origen. insuficiencia cardíaca congestiva. Los investigadores no tuvieron acceso a los datos hasta que el ensayo fue completo y los análisis especificados fueron realizados por los dos bioestadísticos que coordinaron el análisis de los datos. La mortalidad durante el seguimiento de 30 días se caracterizó por las curvas de Kaplan-Meier. Las complicaciones hemorrágicas se clasificaron como graves o de vida Que amenazan si producen un compromiso hemodinámico sustancial que requiere tratamiento. definido como la ausencia de muerte o accidente cerebrovascular incapacitante. Se compararon las características de línea de base y los resultados clínicos seleccionados entre los grupos de tratamiento mediante la prueba de ji cuadrado para variables discretas y por análisis de varianza no paramétrico para variables continuas. Una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad revisó los datos después de 7891 pacientes. incluyendo al menos un formulario en cada sitio de inscripción. La hemorragia moderada se definió por la necesidad de transfusión y la hemorragia menor se definió como hemorragia que no requería transfusión ni compromiso hemodinámico. Las características clínicas. Gestión de datos y garantía de calidad Se utilizaron formularios de reporte de casos para recoger los datos primarios y se enviaron a los centros coordinadores (el Duke Clinical Research Institute de Durham. Se utilizó un modelo logístico que incluyó el ajuste de las covariables para incorporar en los predictores clínicos de la mortalidad a los 30 días la edad. Los datos presentados aquí se basan en un nivel de 99. . intervalo de confianza del 95 por ciento. presión arterial sistólica. frecuencia cardíaca. principalmente debido a muerte temprana o episodios hemorrágicos.18. coajustable P 0. El tratamiento con el fármaco del estudio se terminó tempranamente en el 0. Sin embargo. P no ajustado 0. Como era de esperar. 0.1 por ciento con respecto a la iniciación del fármaco del estudio.11 a 0. la diferencia en las tasas de mortalidad se aproximó a la significancia (P 0. A las 24 horas.07) (Figura 2).03 por ciento con reteplase y 2. Sólo en el subgrupo de pacientes que recibieron tratamiento más de cuatro horas después del inicio de los síntomas. tuvieron una tasa de mortalidad ligeramente mayor con reteplase que con alteplasa.8% de los pacientes tratados con reteplasa y el 1. El intervalo de confianza del 95 por ciento para la diferencia absoluta en la mortalidad a 30 días fue de 1.72 por ciento con alteplasa (odds ratio.61. 2).059 pacientes se inscribieron en 807 hospitales de 20 países (véase el Apéndice) del 13 de octubre de 1995 al 13 de enero de 1997.12. ubicación del infarto. y los tratamientos se compararon según el principio de intención de tratar (intention-to-treat).47 por ciento en el grupo reteplasa y del 7.3 por ciento con respecto a la inclusión Y criterios de exclusión y 98.54) .24 por ciento en el grupo alteplasa (odds ratio. 1.02). 1. la tasa de mortalidad fue de 3. 0. las características de la línea de base no difirieron significativamente entre los grupos (Tabla 1). Ambos grupos de tratamiento tuvieron una tasa muy alta de cumplimiento: 97.91 a 1. RESULTADOS Un total de 15. La similitud en los datos de mortalidad global se mantuvo constante entre los subgrupos (Fig.03.37). Los pacientes con mayor riesgo.66 por ciento.El protocolo especificó las siguientes categorías para el análisis de subgrupos: edad. como los pacientes ancianos o con infarto anterior. Todas las pruebas de significación fueron de dos colas. intervalo de confianza del 95 por ciento.9% de los tratados con alteplasa. La tasa de mortalidad (mayor para reteplasa)a los 30 días fue del 7. duración del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la asignación al azar y lugar de inscripción (Estados Unidos vs. hubo una interacción significativa entre la asignación del tratamiento y el tiempo hasta el tratamiento (P ajustado 0.91 a 1. 55.89 por ciento con reteplase y 7. el uso de angiografía. Por último.9 por ciento y 6. cirugía de bypass y otros procedimientos importantes no difirieron significativamente entre los grupos. debido a que la semivida larga de reteplase permite la terapia en bolo. con una tasa ligeramente pero no significativamente mayor de ictus hemorrágico después del tratamiento con reteplasa en pacientes mayores de 75 años (2. los resultados del ensayo . insuficiencia cardíaca congestiva y arritmias fueron similares en los dos grupos (Tabla 3). punto final combinado de muerte y accidente cerebrovascular (ya sea no mortal o incapacitante) y complicaciones hemorrágicas.20 por ciento de los pacientes tratados con alteplasa. Sin embargo. La incidencia general de muerte o accidente cerebrovascular incapacitante fue de 7.9 por ciento de los pacientes tratados con reteplase. Las tasas de sangrado moderado también fueron similares (6. Además. es más fácil de administrar. en términos de mortalidad a 30 días.91 por ciento con alteplasa (odds ratio.21). Sin embargo.0).95 por ciento de los pacientes tratados con reteplase y en el 1. Las incidencias de reinfarto. ocurriendo en el 0. 1. los resultados del tratamiento con reteplase fueron similares a los del tratamiento con alteplasa. 1. en comparación con el 6. respectivamente). El sangrado serio o potencialmente mortal fue infrecuente en el ensayo. angioplastia. P 0.2 por ciento de los pacientes tratados con alteplasa. La tasa de cualquier accidente cerebrovascular o accidente cerebrovascular hemorrágico fue similar en los dos grupos de tratamiento (Tabla 2). DISCUSIÓN El principal hallazgo de este ensayo es que la reteplasa no es superior a la alteplasa para el tratamiento del infarto agudo de miocardio. La sangre se transfundió en el 5. La Figura 3 muestra las estimaciones puntuales y los intervalos de confianza del 95 por ciento para las diferencias entre los agentes trombolíticos con respecto a los puntos finales primarios y secundarios del ensayo.5 por ciento frente a 1. El uso de medicamentos también fue similar en los dos grupos. accidente cerebrovascular hemorrágico.8 por ciento.7 Odds ratio. No obstante. la definición de equivalencia en los ensayos de terapias de reperfusión y la posible falta de avances significativos en la reducción de los puntos finales adversos clave desde principios de los noventa. Además. La diferencia absoluta en la mortalidad a los 30 días entre reteplase y alteplase fue de 0.23 por ciento. Además.11 por ciento a 0.96 por ciento. una proteasa con una especificidad de fibrina reducida.98 por ciento al 0. características del activador de plasminógeno tisular de tipo salvaje que confieren fi. A medida que se intentan nuevos enfoques de la reperfusión. Aunque la tasa de permeabilidad del vaso relacionado con el infarto a los 90 minutos se ha demostrado ser mayor con la reteplasa que con una infusión acelerada de alteplasa. se apoya la equivalencia de alteplasa y reteplasa. una subestimación del beneficio de supervivencia en el ensayo actual o simplemente el juego de azar . debido a que los intervalos de confianza del 95 por ciento son inferiores al 1 por ciento. esta diferencia absoluta de 1 por ciento es la misma que entre una infusión acelerada de alteplasa y estreptoquinasa 1 y el uso de alteplasa estaría asociado con la prevención de una de cada siete muertes que de otro modo habrían ocurrido con la terapia establecida . Otras posibles explicaciones de la diferencia en los resultados clínicos y angiográficos incluyen una sobreestimación de la ventaja de permeabilidad en el ensayo anterior. y la tasa potencialmente más lenta de lisis inicial con reteplasa puede reflejar su afinidad reducida de fibrina. reteplase carece de los dominios finger y kringle-1. con un intervalo de confianza del 95 por ciento del 1. para el punto final secundario de muerte o accidente cerebrovascular incapacitante. En un ensayo de 6010 pacientes. pero se usaron el 90 por ciento en vez de los intervalos de confianza del 95 por ciento. Por consiguiente. esto se estipuló como una diferencia absoluta de 1 por ciento. incluyendo lanoteplasa. con un aumento del 30 por ciento en la incidencia de perfusión completa. Los resultados de estos dos ensayos plantean la cuestión de un límite apropiado para la definición de equivalencia. la diferencia absoluta en la mortalidad a los 30 días fue del 0. debemos preocuparnos de que la aceptación de definiciones estadísticas amplias de equivalencia pueda comprometer los valores de referencia previamente establecidos. los límites para la equivalencia merecen un escrutinio cuidadoso con respecto a los nuevos activadores de plasminógeno en desarrollo. con un intervalo de confianza del 95 por ciento de 1. . frente a 39 por ciento con alteplasa acelerada) 7.66 por ciento. Los efectos no trombolíticos de la reteplasa. los cuales exceden una defi- nición de equivalencia que requiere una diferencia de menos del 1 por ciento.plantean interrogantes sobre las razones de la falta de superioridad. ni tenía el poder adecuado para hacerlo.Brin vinculante La especificidad de fibrina puede ser una característica deseable de un activador de plasminógeno.5 por ciento a favor de la reteplasa. En el ensayo anterior. Nuestro hallazgo de la eficacia similar de reteplase y alteplase difiere de los resultados de los estudios angiográficos que precedieron al ensayo actual. diferencias en las tasas de reoclusión. Sin embargo. estafilocinasa recombinante y activador de plasminógeno de tejido TNK. también pueden explicar su falta de un beneficio de mortalidad incremental. nuestro estudio no estaba diseñado para evaluar la equivalencia. diseñado para evaluar la equivalencia de la reteplasa y la estreptoquinasa8. Utilizamos intervalos de confianza del 95 por ciento. la permeabilidad a los 30 minutos en una Subgrupo de pacientes que se sometieron a una angiografía muy temprana fue menor con reteplase (27 por ciento. incluyendo el aumento de la proporción de los infartos de la pared anterior. El aparente aumento de la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el ensayo actual puede estar relacionado con una adquisición más completa de datos. se relacionan muy probablemente con el hecho de que hay una restauración más temprana y más completa del flujo sanguíneo miocárdico que la que ocurre con los agentes trombolíticos. Estos avances pueden basarse no sólo en los activadores del plasminógeno. Es igualmente importante reducir el tiempo de tratamiento. aunque no son enteramente duraderos a largo plazo. Por ejemplo. no ha habido un aumento real en la tasa de mortalidad o la tasa de accidente cerebrovascular hemorrágico. una interpretación alternativa es que la mortalidad y el accidente cerebrovascular no se han reducido sustancialmente durante este período. calidad y persistencia de la reperfusión. Después del ajuste de la mortalidad y los modelos de accidente cerebrovascular para las diferencias en las características de la línea de base. se requerirán aumentos sustanciales en la velocidad. en comparación con la terapia trombolítica. Los resultados superiores de las estrategias de reperfusión basadas en catéter. que han mejorado notablemente Los resultados obtenidos con estreptoquinasa. Para que las futuras estrategias trombolíticas tengan una clara ventaja de supervivencia sobre las establecidas. Sin embargo. que permanece considerablemente más alto que el ideal de 30 minutos o menos una vez que el paciente llega al hospital. a través de técnicas como la revisión centralizada y sistemática de todas las tomografías computarizadas de la cabeza y los resúmenes de alta hospitalaria. . La búsqueda de terapias más efectivas para la reperfusión miocárdica continuará. Un hallazgo importante e inquietante es la falta de reducción del tiempo de tratamiento durante este período prolongado. sino también en agentes adyuvantes mejores tales como las antitrombinas directas. ha habido un aumento en el número de pacientes ancianos. También ha habido una mayor representación de mujeres y pacientes con hipertensión. o inhibidores de la glicoproteína plaquetaria IIb / IIIa.Los tipos de pacientes que participan en ensayos trombolíticos han cambiado a lo largo de los años (Tabla 4). en los ensayos de GUSTO. que hasta ahora han dado como resultado una permeabilidad completa en menos del 60% de los pacientes (dentro de 60 a 90 minutos después del tratamiento). con pacientes de más de 75 años de edad representando casi el 14 por ciento de todos los pacientes en el ensayo actual. como lo demuestra la evaluación longitudinal de estos ensayos sucesivos realizados por la misma red de investigadores. . Wilcox.UNA COMPARACIÓN DE RETEPLASa CON ALTEPLASE PARA INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO E. como los pacientes ancianos o con infarto anterior. el uso de los activadores tisulares del plasminógeno recombinantes han sido de importancia desde hace décadas. El sangrado serio o potencialmente mortal fue infrecuente en el ensayo. ubicación del infarto. tuvieron una tasa de mortalidad ligeramente mayor con reteplase que con alteplasa. frecuencia cardíaca. Ohman. sin embargo.72 por ciento con alteplasa). hasta 100 mg infundido durante un período de 90 minutos. incluyendo las complicaciones. Califf. También se econtró que los pacientes con mayor riesgo. la definición de equivalencia en los ensayos de terapias de reperfusión y la posible falta de avances significativos en la reducción de los puntos finales adversos clave. ha ido en aumento la necesidad de buscar terapias de reperfusión entre las que se encuentra la trombólisis. en este caso. El estudio se realizó con un total de 15.47 por ciento en el grupo reteplasa y del 7. pero además se encontró una tasa ligeramente pero no significativamente mayor de ictus hemorrágico después del tratamiento con reteplasa en pacientes mayores de 75 años. fue corroborar los resultados de un ensayo previo.059 pacientes de 807 hospitales de 20 países que presentaron dentro de las 6 horas después del inicio de los síntomas con elevación del segmento ST o bloqueo de rama fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2: 1 para recibir reteplasa. duración del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la asignación al azar y lugar de inscripción. La fácil administración de reteplase en bolo y los hallazgos en ensayos previos hicieron pensar que este podría ser más util que alteplasa. en términos generales. E. Topol. R. los resultados del tratamiento con reteplase fueron similares a los del tratamiento con alteplasa. o una infusión acelerada de alteplasa. con un aumento del 30 por ciento en la incidencia de perfusión completa. insuficiencia cardíaca congestiva y arritmias fueron similares en los dos grupos. R. Por último se encontró que Las incidencias de reinfarto. Los resultados obtenidos indicaron que la tasa de mortalidad a los 30 días fue mayor para reteplasa (7.24 por ciento en el grupo alteplasa) de la misma manera que a las 24 horas (3.89 por ciento con reteplase y 7. . En conclusión. los resultados del ensayo plantean interrogantes sobre las razones de la falta de superioridad. en dos dosis de bolo 10 MU cada 30 minutos de diferencia. presión arterial sistólica.03 por ciento con reteplase y 2. donde la tasa de permeabilidad del vaso relacionado con el infarto a los 90 minutos mostró ser mayor con la reteplasa que con una infusión acelerada de alteplasa. La razón del estudio comparativo entre los activadores tisulares del plasminógeno alteplasa y reteplasa. La incidencia general de muerte o accidente cerebrovascular incapacitante fue mayor con alteplasa (7. Debido a que la enfermedad coronaria se ha posicionado en los primeros lugares de morbi-mortalidad en el mundo. Skene.91 por ciento con alteplasa). la reteplasa no es superior a la alteplasa para el tratamiento del infarto agudo de miocardio. Se realizaron subgrupos de acuerdo a edad. A.