Anestesicos Locales

ENCICLOPEDIA MÉDICO-QUIRÚRGICA – 36-320-A-1036-320-A-10 Farmacología de los anestésicos locales J. J. Eledjam E. Viel P. Bruelle J. E. de la Coussaye Los anestésicos locales (AL) son sustancias que, colocadas en concentración apropiada en contacto con una estructura nerviosa o muscular, bloquean de forma temporal y reversible la propagación de los potenciales de acción de membrana. Numerosos agentes, aminas terciarias, alcoholes, toxinas, etc., pueden generar un efecto anestésico local. En la práctica clínica los AL utilizados pertenecen a la categoría de las monoamidas o a la de los aminoésteres. La cocaína —extraída de las hojas de Erythroxylon coca por Scherzer en 1850, sintetizada después, en 1860, por Niemann— es el primer AL descubierto. S. Freud y Koller, en 1884 la utilizaron por primera vez en el hombre, seguidos por Bieren en 1899 y más tarde por Sicard, en 1901. Desde entonces, la investigación se ha dedicado al desarrollo de AL menos tóxicos y de acción rápida y/o prolongada. Estas etapas han estado jalonadas por la síntesis de la procaína y, sobre todo, de la lidocaína (Löfgren y Lundqvist, 1943), la bupivacaína (Ekenstam, 1957) y la etidocaína (Takman, 1971). La síntesis de la ropivacaína representa uno de los avances más recientes en materia de AL. Farmacología general: mecanismos de acción y efectos neurofisiológicos Mecanismos de acción Fisiología de la conducción nerviosa La membrana axonal, cualquiera que sea el tipo de fibra, está formada por una doble capa fosfolipídica que encierra estructuras proteicas que constituyen los receptores de membrana. Entre estas proteínas, algunas atraviesan la totalidad de la membrana celular y crean poros o canales, que permiten los flujos iónicos entre el medio extracelular y el intracelular. Estos canales son selectivos para un ion dado; por ejemplo el canal sódico transporta 12 veces más el ion sodio, Na+, que el ion potasio, K+. Estos flujos están determinados por las diferencias de carga y de concentración iónicas a ambos lados de la membrana (fig. 1). En reposo, existe una diferencia de potencial de –60 a –90 mV entre el interior de la célula, rica en iones potasio y cargada negativamente, y el exterior celular, rico en iones sodio y cargado positivamente. La diferencia de potencial se mantiene gracias a varios mecanismos. Algunos son pasivos, y se deben a la permeabilidad de la membrana a los iones potasio y su A Sentido de propagación del impulso B 1 Propagación del potencial de acción (PA). A. Axón amielínico. B. Axón mielínico. Los PA se desplazan hacia la derecha a partir de la flecha. La corriente de despolarización alcanza el axoplasma y despolariza la membrana adyacente: la corriente iónica se propaga de forma uniforme a lo largo del axón A, pero pasa en «embudo» de un nódulo de Ranvier al otro por la fibra B (según [148]). © Elsevier, París Jean-Jacques ELEDJAM: Professeur des Universités, chef de département. Eric VIEL: Praticien hospitalier, anesthésiologiste des Hôpitaux. Pascal BRUELLE: Praticien hospitalier, anesthésiologiste des Hôpitaux. Jean-Emmanuel de LA COUSSAYE: Professeur des Universités, chef de département. Fédération des départements d’anesthésie-réanimation et de l’urgence. Centre hospitalier universitaire, 5, rue Hoche, BP 26, 30029 Nîmes cedex, Faculté de médecine de Montpellier-Nîmes. permeabilidad relativa a los iones sodio. Otros son activos, se basan en la bomba Na+-K+ adenosintrifosfato (ATPasa) dependiente, que hace salir permanentemente tres iones sodio de la célula a cambio de la entrada de dos iones potasio. Por tanto, la célula nerviosa se comporta en reposo como un electrodo de potasio. Durante la despolarización de la membrana, la permeabilidad al ion sodio aumenta y el potencial se hace menos negativo rápidamente. En el umbral crítico de –50 mV, la conductancia sódica se incrementa bruscamente y el potencial alcanza el valor de +30 mV. La durapágina 1 En reposo. al contrario. El bloqueo del canal sódico resulta de la interacción del AL con un lugar receptor específico situado en la parte interna de este canal. está limitada por la inactivación espontánea del canal sódico. para explicar esta interacción: la teoría del receptor modulado (modulated receptor) y la teoría del receptor protegido (guarded receptor) [32. 3) [25. La afinidad por los AL varía además con la naturaleza de éstos. cada una de las cuales encierra de seis a ocho secuencias de aminoácidos que forman una estructura helicoidal. 126. los canales cerrados pueden pasar directamente al estado inactivado. De ello resulta una movilización de la hélice cuyo efecto es la apertura del canal. 161]. 164] Los AL disminuyen la permeabilidad del canal sódico al ion sodio y por tanto no afectan al potencial de reposo. el canal puede pasar espontáneamente al estado inactivado. Este fenómeno define el carácter frecuencia-dependiente. la inactivación se retarda. La inhibición tónica aparece con frecuencias de estimulación bajas. del estado «cerrado-de reposo» al estado «abierto-activado» y después al estado «cerrado-inactivado» [32. cerca del axoplasma. según mecanismos poco específicos. así como para las fibras cardíacas. se produce un refuerzo del bloqueo. La unión del AL con el receptor se opone a estas modificaciones y bloquea la despolarización. este efecto entraña una reducción de la corriente de despolarización que no puede alcanzar el valor umbral. Se basa en el postulado de que la afinidad del receptor por su ligando varía con el estado del canal iónico correspondiente. Las hélices se agrupan de cuatro en cuatro en una estructura simétrica (B). si bien la afinidad por la bupivacaína es grande en el estado inactivado y menor para los canales abiertos (fast-in). A. 164]. 32]. 148. Antes de toda nueva activación. Se ha descrito este mecanismo para las fibras nerviosas. la cinética del canal sódico está relacionada con la duración de la despolarización. La despolarización de la membrana activa el canal empujando a la hélice g hacia el interior y a la hélice d hacia el exterior. Por esto. Los datos electrofisiológicos han permitido precisar mejor los «cambios de estado» de los canales iónicos en función de su actividad (fig. En cambio. B. pasando por el estado cerrado. Si esta última es larga. pero de forma menos rápida. que se conocen mal. Es grande para la lidocaína. La apertura del canal corresponde a un alineamiento de las moléculas que lo constituyen y a la libre circulación de los iones [26. se opone a cualquier cambio de conformación del canal iónico (fig. el canal iónico debe pasar de la forma inactivada al estado de reposo. no es posible ningún flujo iónico. no antinómicas. Igualmente. primero absoluto y después relativo. Los canales abiertos pasan finalmente al estado inactivado. La despolarización induce la transición desde el estado de reposo hacia el estado abierto. La teoría del receptor modulado es la más aceptada. La secuencia primaria (A) de la subunidad del canal sódico contiene cuatro zonas repetitivas. que es responsable del aumento del grado de bloqueo paralelamente al incremento de la frecuencia de estimulación. Se han propuesto dos teorías moleculares. En este caso. Las cargas son estabilizadas por la banda cargada negativamente de la hélice g. Una sección de la estructura III (C) muestra el supuesto mecanismo de apertura y de cierre del canal sódico. 2). y permite sobre todo explicar la cardiotoxicidad de la bupivacaína. lo que causa bloqueo de la propagación del impulso. en cada potencial de acción. Cuando está en configuración abierta. Este bloqueo obedece a un mecanismo doble. ésta se disocia lentamente en estado de reposo (slow-out). Extracelular Intracelular Anestésico local Reposo Activado 3 Modelo teórico que ilustra los mecanismos de acción de los anestésicos locales (AL) a nivel molecular. más marcada en comparación con la lidocaína. como se esquematiza en la conformación denominada «de reposo» (según [25]). la hélice c y la hélice d forman una banda cargada positivamente. pero pasan directamente al estado de reposo (según [25]). A la inversa. página 2 Despolarización Reposo Cerrado Abierto Inactivado lento A Repolarización Reposo Cerrado Abierto Inactivado B 2 Representación esquemática de los cambios de conformación del canal sódico a nivel de una membrana en fase de despolarización y de repolarización. si otro potencial de acción llega antes de que toda la sustancia se haya disociado del receptor. La repolarización permite el paso del estado abierto al estado cerrado y después al del reposo. paralelamente al aumento de frecuencia. Efectos electrofisiológicos [25. La unión del AL a este receptor. denominada del receptor protegido. impidiendo entonces cualquier modificación de las cargas iónicas (meseta del potencial de acción). Este paso está favorecido por una despolarización prolongada. Esta fase de repolarización está marcada por la inexcitabilidad de la membrana y corresponde al período refractario. mientras que la inhibición fásica domina de forma progresiva. La segunda teoría. debida a la corriente de entrada sódica INa. el aumento de la corriente potásica de salida Ik restaura el potencial de membrana. tónico y fásico. Paralelamente. que pasa sucesivamente. mientras que ésta se disocia rápidamente del receptor en reposo (fast-out).ción de esta despolarización. Este fenómeno define el bloqueo «frecuencia dependiente» (use-dependent blok) [25]. si es corta. en los estados abierto e inactivado (fastin). postula que la actividad del receptor para el AL no varía. Los canales inactivados no se abren. 90]. En reposo. . la repolarización es rápida. que desempeña la función de aislante (fig. como con bupivacaína al 0. Al contrario. el potencial de acción se propaga a través del axoplasma y salta de un nódulo de Ranvier a otro. Los trazados punteados corresponden a tres concentraciones diferentes de anestésico local. una analgesia postoperatoria y un bloqueo sensitivo de excelente calidad. Así. de la anestesia peridural (APD) obstétrica. Si la concentración es suficiente para bloquear más del 84 % de la conductancia sódica en tres nódulos consecutivos. frecuenciadependiente. en las fibras A y B se concentran en los nódulos de Ranvier. mientras que la conducción no está alterada en otras fibras del mismo tronco nervioso. la conducción nerviosa se bloquea (según [116]). La velocidad es máxima en las fibras motoras Aα (60 a 120 m/s). especialmente para las fibras de gran calibre.5 a 2 m/s). existirían dos maneras de bloquear la conducción en una fibra mielínica. 130]. gracias a concentraciones bajas de AL. más lenta en las fibras Aß. la regresión del bloqueo se efectúa desde la raíz hacia la extremidad del miembro. definiéndose así la concentración mínima eficaz o CME. El valor de la CMI se correlaciona con el diámetro de cada fibra. sin bloqueo motor (fig. el volumen y la concentración local de AL son parámetros importantes. por ejemplo. bloqueando parcialmente al menos tres nódulos página 3 . centro del nacimiento y la propagación del influjo. Depende de la naturaleza del AL y del lugar de inyección. que a su vez se incrementa con el calibre y el grado de mielinización de la fibra. La mayor o menor selectividad de los AL para bloquear los canales sódicos y potásicos también explica en parte el fenómeno del bloqueo diferencial. la conducción depende de las características de la vaina de mielina. Ésta es una de las razones por las que es necesario. El bloqueo diferencial se explica igualmente por las diferencias de CMI en función del calibre y de la longitud de las fibras nerviosas. En presencia de una concentración de anestésico local suficiente para bloquear el 74 al 84 % de la conductancia sódica (línea horizontal punteada). Este fenómeno contradice la ley del «todo o nada». ya que en cada nódulo hay concentraciones infrabloqueantes del AL que interrumpen parcialmente la despolarización. la amplitud de los potenciales de acción disminuye a lo largo de los nódulos sucesivos. va a permitir la disminución progresiva de la amplitud del potencial de acción y la aparición del bloqueo (fig. estas dos teorías pueden enfocarse de manera complementaria: el aumento del número de receptores ocupados por los AL durante una activación por estimulaciones repetidas puede estar relacionado. al permanecer el AL más tiempo en las fibras centrales. mayor es la concentración necesaria para obtener un bloqueo. La diferencia entre estos dos valores umbral explica múltiples variables. Para las fibras amielínicas (fibras C). a la vez. para las fibras mielínicas (fibras A y B). El efecto de este tipo de conducción «por saltos» es una aceleración de la transmisión del impulso. esto explica el hecho de que la CME sea menor en el lactante [10. se puede observar una analgesia mientras que el sentido del tacto y la motricidad están conservados en un territorio dado. para un agente dado. bloqueando completamente dos nódulos de Ranvier consecutivos o. El bloqueo diferencial está en parte relacionado con la situación de las fibras en el nervio. Cuanto mayor es el calibre. De hecho. Efectos neurofisiológicos Concentración mínima inhibitoria (CMI) Este parámetro permite comparar la potencia de los AL y corresponde a la concentración necesaria de un AL dado para bloquear in vitro la conducción en un nervio determinado. A la inversa. De hecho. únicas zonas donde la membrana axonal no está recubierta por mielina. a nivel de la fibra nerviosa explica un aspecto electrofisiológico fundamental denominado conducción decreciente. Esto permite también obtener con concentraciones bajas de AL. Existe. con el acceso a un mayor número de lugares (receptor protegido) y a una disociación más lenta del par AL-receptor (receptor modulado). 5). El potencial de acción es de amplitud normal en el primer nódulo de Ranvier (trazado continuo). Ya que el bloqueo sólo se puede instalar si se bloquean tres nódulos de Ranvier consecutivos. La CMI es un valor mínimo que generalmente es necesario sobrepasar en condiciones clínicas. si la longitud de las fibras expuestas al AL es suficiente y la frecuencia de estimulación elevada. ya que el AL alcanza antes las fibras situadas en la periferia que las situadas en posición central. a la inversa. Amplitud del potencial de acción Nódulo de Ranvier 4 Conducción decreciente. 4). se distribuyen a todo lo largo de la membrana axonal cuando se trata de fibras amielínicas. y la conducción del impulso obedece a la ley del todo o nada (fig. Este fenómeno se observa en la práctica clínica habitual. Por la misma razón. Calibre de las fibras nerviosas Varía con la existencia o la ausencia de vaina de mielina. Es el caso. como la cinética de absorción y de distribución de los AL.125 %. la suma de los efectos individuales. La velocidad de conducción aumenta con el intervalo entre dos nódulos. Aγ.Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10 pero que la posibilidad de acceso al receptor varía según su configuración. administrar una cantidad más importante de AL por vía peridural que por vía intratecal. 1). Bloqueo diferencial El bloqueo diferencial se define por la existencia de un bloqueo de conducción en ciertas fibras. por transmisión de la despolarización de un nódulo a otro. 80]. Aδ (5 a 60 m/s) y las fibras preganglionares B (3 a 15 m/s) y muy lenta en las fibras amielínicas C (0. como se ha precisado en el párrafo precedente. en efecto. la membrana del axón está en contacto con el medio extracelular. La aplicación del mecanismo de bloqueo fásico. particularmente a concentraciones bajas de AL. Esto implica asimismo que el bloqueo progresa siempre desde la raíz hacia la extremidad de un miembro. Tichie y Rogart [135] han demostrado que los canales sódicos. Debido a esto. mientras que. 1). una correlación positiva entre la calidad y la intensidad del bloqueo y la longitud de la fibra nerviosa expuesta al AL [90. cuya distancia internodular y cuya CMI son las más altas. En resumen. ya que las fibras que abandonan el tronco nervioso en primer lugar están situadas en la periferia. las variaciones de pH y de composición hidroelectrolítica de los medios líquidos atravesados y la absorción sistémica. Cuando la longitud de las fibras expuestas al AL es pequeña. De esto se deriva un bloqueo de la propagación de los impulsos nerviosos. una unión éster o amida. La unión AL-receptor modifica la conformación de los canales sódicos.Bupivacaína pKa y el porcentaje de unión a proteínas. interviene el primer modo de bloqueo. reforzado por las estimulaciones repetidas que aumentan el porcentaje de unión AL-receptor. También intervienen otros factores. La existencia de una unión amida define el grupo de las aminoamidas. duración de acción. Sólo la duración del efecto anestésico local. La concentración de AL necesaria para la obtención de un bloqueo es por tanto inversamente proporcional al número de nódulos en contacto con el AL. de resorción sanguínea y. equilibrándose a uno y otro lado de la membrana. 164 La actividad clínica de los AL varía según su estructura y puede ser modulada por muchos factores. La velocidad de difusión del AL a través de la membrana explica las latencias de aparición y desaparición del efecto anestésico local. que comprende los AL más utilizados: lidocaína. Esquema bipartito (fig. La naturaleza de las sustituciones es igualmente responsable de las variaciones de pKa. La naturaleza de la unión condiciona también el modo de degradación de los AL: hidrólisis rápida por las pseudocolinesterasas plasmáticas para los ésteres y metabolismo hepático. 6. respectivamente. de hidrólisis local. El polo hidrófilo es un grupo amina secundaria o terciaria y el polo lipófilo es un anillo aromático. 50. seguidos por Denson y Mazoit [50]. de naturaleza esencialmente fisicoquímica. 6) Concentraciones ( %) bloqueo sensitivo bloqueo motor 5 Bloqueo diferencial: comparación de los bloqueos sensitivo y motor después de la administración de bupivacaína a concentración creciente (según [148]). los fenómenos de bloqueo diferencial y de conducción decreciente explican la cronología del bloqueo sucesivo de las funciones nerviosas: vasomotricidad. consecutivos. Las aminoamidas son metabolizadas en los microsomas hepatocitarios por una serie de reacciones catabólicas en las que interviene el citocromo P-450 [153]. Por último. las propiedades vasoactivas intrínsecas del AL. para los aminoésteres. y no su latencia. el página 4 . En el grupo de los aminoésteres. 7) Courney y Strichartz [36]. bloqueo motor. 133. salvo la prilocaína. Esquema cuatripartito (fig. El esquema de Löfgren establece que los AL poseen características estructurales comunes y están formados por un grupo hidrófilo y un grupo lipófilo (hidrófobo). La existencia de una unión éster define el grupo de los aminoésteres: procaína. la presencia de este radical aumenta la liposolubilidad y el porcentaje de unión a proteínas de la tetracaína. Esto explica la prolongación de la vida media de eliminación de los ésteres en los pacientes portadores de un déficit genético de pseudocolinesterasas. debido a la diferencia de concentración del AL a lo largo de las raíces nerviosas. La estabilidad de la molécula también depende de la estructura de éstos. proponen una división sistemática de la molécula de Al en cuatro subunidades: un anillo aromático. explica la liposolubilidad de la molécula. prilocaína. depende de la velocidad de disociación del par AL-receptor [148]. La naturaleza de la unión entre este último y la cadena intermedia permite definir dos grupos de AL y su modo de degradación. que varía con la naturaleza de los radicales presentes en este núcleo. la conformación espacial de este anillo es responsable de su capacidad de unión al receptor diana. Así. la presencia de un radical butilo (C4H9) explica el hecho de que la hidrólisis de la tetracaína sea tres veces más lenta que la de la procaína. el volumen y la concentración de la solución son pues parámetros fundamentales. Estructura fisicoquímica La relación estructura-actividad constituye el elemento clave para comparar los diversos AL. 51. el anillo bencénico tiene dos radicales metilos en posición 2 y 6. sensibilidad térmica y después al pinzamiento y al tacto y. Unión intermedia La naturaleza de la unión entre el ciclo aromático y la cadena intermedia es responsable de la estabilidad de la molécula y de su modo de degradación. El conjunto de estos factores justifica las propiedades esenciales de los AL: latencia. bupivacaína y ropivacaína. más lento. según el mecanismo fásico («frecuencia dependiente»). etidocaína. Por otro lado. mientras que los AL que tienen una unión éster son hidrolizados muy rápidamente por las pseudocolinesterasas plasmáticas. mepivacaína. la difusión de las moléculas está regida por los porcentajes de captación tisular. cloroprocraína y tetracaína. Durante una APD. el lugar de inyección y ciertas situaciones fisiológicas (embarazo). 148. que no pueden pasar más al estado abierto o activado. como la dosis administrada. sólo la cocaína tiene un metabolismo hepático importante. separados por una cadena intermedia. Características fisicoquímicas y farmacocinética [ ] 5. el coeficiente de difusión tisular. Anillo aromático Constituido por un núcleo bencénico sustituido. Por último. una cadena intermedia y un grupo amina. como en una APD. como la liposolubilidad. Por tanto es más probable que se obtenga un bloqueo de manera más fácil y previsible para las fibras de calibre pequeño que para las de gran calibre [72]. en último lugar. potencia y toxicidad. La dosis de AL no afectado por estos tres fenómenos penetra en las células nerviosas. En la serie de las aminoamidas. Cronología del efecto anestésico local Cuando un AL se deposita en las proximidades de una estructura nerviosa. 106. Estos procesos dependen del pKa y de la lipofilia del AL. para las amidas. que sólo tiene uno. La unión de tipo amida es resistente a las reacciones de hidrólisis. una proporción importante de las moléculas se encuentra en forma no ionizada. (Esquema de Courtney y Strichartz). toxicidad.Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10 Propiedades fisicoquímicas Se resumen en el cuadro I. 104]. (Esquema de Löfgren).6 (mepivacaína) y 8.32 a 7. anillo aromático. La orosomucoide tiene.3 a 0. grupo amina. de ahí la latencia de acción corta. la toxicidad de los enantiómeros levógiros es inferior a la de los enantiómeros dextrógiros y a la de las mezclas racémicas [2. mayor es la proporción de la forma ionizada y la latencia es más larga. Así. 153] (cuadro II). Como ejemplo. gracias a su presentación en solución levógira casi pura. tienen una latencia de acción más corta que la bupivacaína. prolongan la latencia de acción de los AL. Por último. El pKa también puede hacer variar el coeficiente de transferencia placentaria de la fracción libre de los AL. relacionado con la liposolubilidad y por tanto con la potencia de la molécula (cuadro I). son responsables de las variaciones de potencia. mientras que esta proporción es sólo del 15 % para la bupivacaína. es más potente que la lidocaína. Esta diferencia haría intervenir dos factores: un grado de unión a proteínas plasmáticas mayor (+ 50 %) para la forma levógira. Los AL cuyo coeficiente de partición octanol/tampón fosfato es elevado (superior a 1) atraviesan rápidamente las capas lipoproteicas de las membranas celulares.7). como la infección.1 (cuadro I). Isomería óptica La presencia de un carbono asimétrico explica la existencia de isómeros ópticos de ciertas moléculas de AL (mepivacaína.6) y la lidocaína. una gran afinidad.5 a 0. 2. o pH de semidisociación de una sustancia. Este parámetro influye sobre todo en la latencia de acción de los AL.9 (procaína). 4. tal vez. Unión a proteínas Los AL del grupo de las aminoamidas se unen sobre todo a la albúmina y a la orosomucoide (alfa-1-glicoproteína ácida). Cadena intermedia La longitud de esta cadena hidrocarbonada es un elemento importante. así como un efecto inhibidor menor a nivel del canal sódico. latencia y duración de acción de los diferentes AL. prilocaína. bupivacaína. Al contrario. Actualmente. Cuando el pKa está cerca del pH fisiológico (7. aunque una capacidad de fijación pequeña.8) que para la bupivacaína (0. la ropivacaína estará disponible en forma de enantiómero levógiro y. cuyo coeficiente de partición heptano/tampón es 2. se puede comparar la liposolubilidad de la molécula de lidocaína. A pH fisiológico. pKa y unión a proteínas. a pesar de tener un pKa idéntico. En realidad. pKa Los AL son bases débiles cuyo pKa está comprendido entre 7. la etidocaína. bupivacaína y ropivacaína. Grupo amina La naturaleza de las sustituciones en el átomo de nitrógeno de este grupo amina terciaria es responsable de las variaciones de hidrofilia de la molécula. en efecto. la concentración libre de los AL es ahí mayor (trapping acide) en comparación con el lado materno. este índice es mayor para la lidocaína (0. se define como el pH al que el 50 % de la molécula se encuentra en forma no ionizada y el 50 % en forma ionizada.9. ya que sólo la forma no ionizada atraviesa las membranas celulares. Los parámetros principales.7 a 0. La albúmina tiene una afinidad débil por los AL. la prilocaína y la etidocaína (pKa = 7. El pKa. este extremo terminal está constituido por un heterociclo nitrogenado. Liposolubilidad Polo lipófilo Cadena intermedia Polo hidrófilo 6 Estructura de la lidocaína. etidocaína. 1.40). al aumentar el porcentaje de su forma ionizada. la mepivacaína (pKa = 7. Estas nociones son fundamentales en la medida en que los fenómenos de permeabilidad de membrana y de unión a proteínas plasmáticas e hísticas están regidos por el equilibrio entre hidrofilia y lipofilia de las moléculas de AL. la transferencia es mayor y el índice fetomaterno más elevado (cuadro I). con la de la prilocaína. ropivacaína). cadena intermedia. 3.4). Todas las causas que producen acidosis extracelular. siendo más ácido el pH en el lado fetal. La unión a lipoproteínas es débil y no se unen a las alfa-2-glicoproteínas [157. también la levobupivacaína. La ropivacaína sería una excepción.4. A pH 7. Experimentalmente. cuyo coeficiente de partición es 141. De forma general. cuanto mayor es el pKa. a corto plazo. En las moléculas de mepivacaína. todos los AL son comparables en lo que concierne al porcentaje de fracción libre presente en el feto [105]. . De hecho. unión éster o amida. liposolubilidad. más liposoluble. pero una capacidad de unión importante debido a su abundancia relativa. por el contrario. todos los AL se comercializan en forma de mezcla racémica y. La sustitución lateral de esta cadena por un grupo alquilo incrementa igualmente la liposolubilidad del producto. cuanto más potente es un 5 AL. En realidad.7) o la mepivacaína (0. cuyo pKa es igual a 8. Si el pKa es cercano al pH fisiológico. del 30 al 35 % de los AL se encuentran en forma no ionizada. página 5 7 Estructura general de los anestésicos locales. 158]. cuanto más liposoluble es un AL más potente es y más larga es su duración de acción. Estas nociones permiten señalar que cualquier modificación del equilibrio acidobásico del medio en que se inyecta el AL puede modificar su comportamiento farmacológico. mayor es su toxicidad sistémica [ 7. Anestésico local Procaína Cloroprocaína Tetracaína Prilocaína Mepivacaína Lidocaína Bupivacaína Etidocaína Ropivacaína Peso molecular 236 271 264 220 246 234 288 276 328. Por otro lado. más larga es la duración de acción del producto considerado. según el sitio de inyección. Estos mecanismos pueden aumentar la latencia de establecimiento de un bloqueo.15-0.5 7.9 7. intervienen la afinidad del receptor por el AL. Distribución local Para concentraciones plasmáticas inferiores a 8 µg/ml para la lidocaína. La vida media de distribución de la prilocaína es más corta que las de la lidocaína y la mepivacaína. especialmente la de la bupivacaína. mientras que la insuficiencia renal puede aumentarla o disminuirla. ya que la concentración de alfa-1-glicoproteína puede aumentar considerablemente en estas circunstancias.9 28 141 147 % unión a proteínas 6 – 85 55 75 60-75 95-100 95-100 95 Potencia relativa** 1 1 8 2 2 2 8 6 6 1-1. e incluso hasta disminuir la eficacia. que no se conocen bien. etc. más tiempo permanece fijado el AL a su receptor. la capacidad de fijación está saturada y el porcentaje de fracción libre aumenta rápidamente. La conjunción de todos estos factores. la duración de la exposición de las estructuras nerviosas al AL puede aumentar sensiblemente.3-0.9 pKa (25 °C) 8. más limitado está el paso transplacentario de los AL [34]. La duración de acción de un AL se correlaciona con el porcentaje de unión a proteínas. Igualmente. el lugar de inyección (tamaño.02 0. mientras que la segunda fase. una parte de la dosis puede unirse a proteínas hísticas.18 0. gracias a la liberación progresiva a partir de estos lugares de almacenamiento temporal. De la misma forma. flujo sanguíneo local. en efecto. Por último. La absorción. pero constituye sin embargo un depósito funcional que libera progresivamente el AL. 62]. o vida media de eliminación ß (t1/2ß) depende ante todo del AL considerado. En ambos casos. la posición del paciente. Por encima de estas concentraciones. medidos en el adulto sano. insuficiencia renal. Ocurre lo contrario en el período postoperatorio y postraumático.Cuadro I. **: in vitro. Debido a una menor concentración de orosomucoide en el recién nacido y el lactante.9 1.35 Índice fetomaterno *: octanol/tampón fosfato a 25°C. La fijación a las proteínas plasmáticas reduce. antes de alcanzar la membrana neuronal. El porcentaje de unión a proteínas de los AL de tipo aminoamida se establece como sigue.) pueden hacer variar las proporciones y las capacidades funcionales de unión de la orosomucoide [92].9 8. La vida media de distribución inicial (t1/2α) está en relación con la importancia de la vascularización del lugar de administración. los AL deben atravesar un número mayor o menor de barreras.6 7. pH. los parámetros habituales (latencia y duración de la acción. Existe además una relación entre la proporción de unión a proteínas plasmáticas y la unión a las proteínas de la membrana axonal. Del mismo modo. especialmente si se trata de AL muy lipófilos. ya no hay variación [158]. Cuanto mayor es esta proporción. Cuanto más elevado es este porcentaje. Varios estados fisiológicos (edad. Esta difusión es un fenómeno pasivo cuya velocidad está regida por la ecuación de Fick.7 8. bupivacaína y ropivacaína (91 a 95 %) [34]. densidad grasa.07 Coeficiente de partición* 0.– Características fisicoquímicas de los anestésicos locales.) determinados in vitro pueden ser sensiblemente diferentes in vivo [79]. lidocaína (60 a 75 %). A la inversa.9 0. cuanto más elevado es el porcentaje de unión a proteínas. Anestésico local Procaína Mepivacaína Prilocaína Lidocaína Etidocaína Bupivacaína Actividad intrínseca 1 2 3 4 16 16 Toxicidad 1 1. como la etidocaína. Así.) y. Durante la inyección en lugares ricos en grasas (bloqueos del plexo braquial.45 0. la fracción libre de AL varía del 25 al 40 % para la primera y del 4 a 7 % para la segunda. la distribución y la eliminación de los AL están condicionadas por las características fisicoquímicas previamente descritas. lo que indica un metabolismo más rápido.8 2. Por encima de los 20 años. la cantidad de AL disponible para actuar sobre el nervio. temperatura). Durante el embarazo. según el tipo de bloqueo. página 6 No se conoce exactamente la distribución local de los AL. etc. según su etiología. la acidosis disminuye la fijación de los AL.70 0. Una fracción variable de la dosis inyectada se fija al tejido adiposo. las variables de inyección y las características de la solución inyectada (volumen. las aminoamidas tienen una fijación más débil que en el niño y el adulto. Absorción La cinética de absorción es monofásica tras la inyección subaracnoidea.80 0.1 0.7 8. concentración. la fijación de los AL disminuye debido a una disminución de la concentración y a una alteración de la capacidad de unión de la orosomucoide [165]. etidocaína (94 %). la cinética de absorción es bifásica. potencia. embarazo) y patológicos (intervención quirúrgica. velocidad. con una fase inicial rápida seguida de una fase más lenta. puede modificar el comportamiento farmacocinético de los AL. su vida media de eliminación ß es más breve. debido a una distribución más rápida de la prilocaína de la sangre hacia los tejidos [152. 154]. etc. traumatismo. Por último. mepivacaína (75 %).9 8. como la naturaleza y la viscosidad del excipiente. Cuadro II. la distribución tisular y la biotransforma- . Este mecanismo se encuentra igualmente a nivel de las células miocárdicas. por orden creciente: prilocaína (55 %).70-0. El cuadro III resume los principales parámetros cinéticos de los AL. tejido conjuntivo. inyecciones peridurales) [50].5 2 5 6 Farmacocinética Las particularidades cinéticas relacionadas con las vías perimedulares (anestesia raquídea y APD) se describen en otras partes de este tratado [58.1 7.14 4.– Actividad intrínseca y toxicidad de los anestésicos locales. y 2 µg/ml para la bupivacaína. que varía con el estado de activación y la conformación de los canales iónicos de membrana [163].50-0. membranas. Depende de numerosos factores. 7 2. 157].73 EH ( %) — 65 — 52 74 38 — α t1/2α (min) t1/2ß (min) — 9. Tras la inyección de un AL. La tetracaína se metaboliza en ácido butil-amino-benzoico y dietil-amino-etanol. en la medida en que una cierta dosis de un AL es potencialmente tóxica por ciertas vías de administración locorregional y no por otras. La extracción hepática de la lidocaína es alta. Distribución sistémica Tras la absorción sanguínea. 153]. Este sistema amortiguador se satura muy rápidamente y los AL son liberados de nuevo al torrente circulatorio. debido a la liposolubilidad de los AL. De forma general. Su aclaramiento.6 1.5 0. la inyección de 400 mg de lidocaína sin adrenalina para un bloqueo intercostal produce una concentración plasmática media de 7 µg/ml.6 1. que varía igualmente con las propiedades vasoactivas intrínsecas del AL [2. En el cuadro III se presenta el volumen de distribución en equilibrio (Vdss) de los diferentes AL en el adulto.93 1. La misma dosis.62 0. la bupivacaína y la etidocaína inducen una vasodilatación. que puede generar. las concentraciones plasmáticas son comparables a las que se obtienen tras inyección intravenosa [64]. 119]. el pH local) y el porcentaje de unión a proteínas. un flujo sanguíneo local importante y un coeficiente de partición sangre/tejidos grande son factores de incremento de la absorción sistémica.7 — 0. La cloroprocaína sigue la misma vía. 92]. Al ser el pH fetal más ácido que el pH materno.84 C1 (l/min) 5. pues sólo del 1 al 5 % de la dosis administrada se elimina por la orina en forma inalterada. C1: aclaramiento plasmático total.3 1. La riqueza en tejido graso y el flujo sanguíneo local son las principales variables de regulación de la velocidad de absorción sanguínea. que consisten en una hidroxilación y en una conjugación. La difusión a través del endotelio vascular está facilitada.2 19. en algunos pacientes. las concentraciones arteriales de AL aumentan considera- blemente. EH: coeficiente de extracción hepática. intervienen parámetros propios de los AL. las velocidades de absorción son más rápidas debido al gasto cardíaco y a los flujos sanguíneos regionales importantes. y aún más con la lidocaína. mientras que la prilocaína. En el niño.6 5. está disminuido por tanto en caso de insuficiencia cardíaca.78 1. t1/2α. la adición de un vasoconstrictor no tiene.9 Vdss: volumen de distribución en el equilibrio. El aclaramiento plasmático de las aminoamidas depende ampliamente de su metabolismo.95 2. y su metabolito principal es el ácido cloro-amino-benzoico.11 0. El aclaramiento no varía con la edad.14 1. La naturaleza del lugar de inyección representa un factor clave. existe un fenómeno de captación maternal que aumenta el retorno del AL hacia la sangre de la madre [77.0 2.8 2. El AL se distribuye de forma rápida por los tejidos vascularizados que constituyen el compartimento central. Para estos tres últimos AL. Una densidad capilar grande. Así. Anestésico local Procaína Lidocaína Prilocaína Mepivacaína Etidocaína Bupivacaína Ropivacaína Vdss (l/kg) 0. página 7 . Las reacciones de fase I conducen a los metabolitos ionizados hidrosolubles.7 1. El cuadro III resume los principales parámetros farmacocinéticos de los AL utilizados habitualmente.0 0. Eliminación Metabolismo Los aminoésteres son degradados de forma muy rápida por las pseudolinesterasas plasmáticas y globulares. Les siguen las reacciones de fase II. principalmente con ácido glucurónico y eventualmente con glicina o cisteína.2 2. Los metabolitos conjugados tienen excreción urinaria y biliar.02 0.0 28. que depende esencialmente del flujo sanguíneo hepático. de hecho. de forma cuatro veces más rápida.1 — — 1. signos de toxicidad neurológica central. Este último es el principal responsable de las reacciones de tipo anafilactoide de este AL. reflejo de la distribución de la molécula en el organismo. administrada para un bloqueo del plexo braquial.6 1. Se ha demostrado la ausencia de modificación farmacocinética tras la adición de adrenalina a una solución de ropivacaína. el riesgo neurotóxico se acrecienta. ya que se obvia la depuración pulmonar [153]. MBRT: mean body residence time o tiempo de permanencia medio. ción de la etidocaína son más rápidas que las de la bupivacaína [152. el pKa (y por tanto.58 0. Igualmente.0 — δ t1/2δ (h) MBRT (h) — 1. En este último caso. en bloqueos del plexo braquial en el hombre [81] o APD en el animal [84]. El compartimento periférico está constituido por los tejidos menos vascularizados. en caso de inyección intraarterial accidental durante una anestesia regional para cirugía oftalmológica o dental.– Parámetros farmacocinéticos (medidos en el adulto) de diferentes anestésicos locales.73 1. ningún interés. Cuando se utilizan los AL en crema. La adición de un agente vasoconstrictor aminora la resorción de ciertos AL [148. La lidocaína. una parte de la dosis alcanza su objetivo. La distribución fetal está regida por el paso trasplacentario. mientras que otra fracción pasa a la circulación sistémica. 154]: anestesia raquídea < bloqueo del plexo braquial < inyección peridural < inyección caudal < inyección intercostal < inyección intrapleural < aplicación tópica en las vías aéreas. Con la bupivacaína. la mepivacaína y la ropivacaína inducen más bien una vasoconstricción.Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10 Cuadro III.37 0.7 2. la velocidad de resorción crece de la siguiente manera [51. 98].30 2. indirectamente. Junto a los flujos sanguíneos locales. ocasiona una concentración plasmática de lidocaína inferior a 3 µg/ml. Las aminoamidas son metabolizadas por los enzimas microsomales hepáticos.0 7. Las implicaciones clínicas de estos datos son considerables. los AL son captados transitoriamente por el pulmón [88. de tal modo que la concentración de la fracción libre de AL se equilibra a ambos lados de la barrera. favoreciendo la absorción sistémica. t1/2ß.9 2. las concentraciones plasmáticas de lidocaína y de prilocaína permanecen muy bajas [63]. como el coeficiente de partición. t1/2δ: vida media de eliminación.20 1. se produce un fenómeno de trapping en el lado del feto. La procaína es hidrolizada en aminoetanol y ácido para-amino-benzoico. Sólo la cocaína sufre en parte un metabolismo hepático. pero la vida media de eliminación es más larga y el volumen de distribución más importante en el anciano. por tanto no tóxica [148]. En caso de shunt derecha-izquierda.90 1. de las moléculas cuyo coeficiente de extracción hepática es elevado. los propios metabolitos de la lidocaína. Por tanto. la etidocaína y la ropivacaína tienen una duración de acción larga. 161]. fisiológicos o patológicos. Además. depende a la vez del volumen de distribución (Vd) y del aclaramiento (Cl). Para los aminoésteres como la procaína. Potencia anestésica La potencia de un AL (cuadro I). indisociable de su toxicidad potencial. una disminución concomitante del aclaramiento y del volumen de distribución puede no reflejarse en ninguna variación de la vida media. Se deben considerar estas variaciones cuando se realiza una anestesia locorregional en ciertos enfermos de riesgo. Al contrario. pues este tratamiento representa un factor de agravación potencial en caso de intoxicación por inyección intravascular accidental [46]. La bupivacaína tiene un coeficiente de extracción hepática menor (35 al 40 %). más ampliamente. la lidocaína es dos veces más potente que la prilocaína in vitro. 136]. 124] y en la ventilación a presión positiva [132]. La insuficiencia hepatocelular. 141]. especialmente en función de la vía de administración [58. es responsable de una fijación importante y rápida al tejido adiposo. Actividad anestésica local El cuadro IV resume las características de los principales AL utilizados en lo referente a potencia. Así. 148. que a su vez puede ser modificado por cierto número de factores. La inversa de esta relación. La vida media de eliminación (t1/2ß = 0. Sin embargo. La bupivacaína.693 kel) es una característica de la molécula considerada (cuadro III). latencia y duración de acción.La desetilación de la lidocaína implica al citocromo P-4503A4 [152] y conduce a la formación de dos metabolitos activos: el mono-etil-glicil-xilidida (MEGX) y glicilxililido (GX). Muchos metabolitos son producidos y después conjugados a nivel hepático. 4-hidroxibupivacaína y desbutilbupivacaína. Duración de acción La duración de acción varía en función de la naturaleza del Al y de la vía de administración [58. La lidocaína tiene un coeficiente de extracción hepática elevado. es decir Vd/Cl. Por tanto es menos sensible que la lidocaína a una disminución eventual del gasto cardíaco. que por otro lado puede contraindicar la anestesia locorregional debido a anomalías de la hemostasia. A pesar de su baja potencia intrínseca. la bupivacaína y la ropivacaína sigue el esquema común de las aminoamidas. depende a la vez de este último y del metabolismo hepático. 141. La concentración plasmática de MEGX. El aclaramiento de este AL es por esto muy sensible a cualquier disminución del gasto cardíaco. Así. Finalmente. comprendido entre el 65 y el 85 %. Igualmente. Aclaramiento El aclaramiento se define como el coeficiente de depuración plasmática bruta de un cuerpo químico dado. mientras que su potencia es prácticamente idéntica en el hombre [148]. entre ellos la velocidad de disociación del complejo receptor-AL y el porcentaje de unión a proteínas (cuadro I). relacionada con su porcentaje importante de unión a proteínas. la etidocaína es más potente in vitro que la bupivacaína. La velocidad de resorción vascular del AL constituye también un factor determinante de su duración de acción. tienen una vida media más larga que la bupivacaína. Estas diferencias resultan de ciertos factores. ejercen una inhibición competitiva de la fijación de la lidocaína en los microsomas hepáticos [149]. la latencia está correlacionada in vivo con la dosis y la concentración de la solución administrada [27. especialmente por vía peridural [106]. 148]. una pequeña fracción de la dosis inicial (del 1 al 5 %) no sufre ninguna transformación y se elimina en forma inalterada por la orina. 167]. La prilocaína se metaboliza en O-toluidina. Asimismo. disminuye considerablemente el aclaramiento de la bupivacaína. Éste depende del flujo sanguíneo y del coeficiente de extracción hepática. El aclaramiento total representa la suma de la depuración renal y las depuraciones extrarrenales. el aclaramiento total es igual al aclaramiento hepático. Efectos farmacodinámicos Los efectos farmacodinámicos están representados esencialmente por el efecto anestésico local. Vida media de eliminación La vida media de eliminación de una sustancia define el tiempo necesario para eliminar el 50 % de la dosis adminispágina 8 trada. 6-pipecoloxilidina (PPX) y en un derivado 4-hidroxilado. El 50 % del GX se elimina en forma inalterada por vía urinaria. Las vidas medias de eliminación del MEGX (120 min) y sobre todo del BX (10 h) son mayores que las de la lidocaína (90 min). el enfermo con tratamiento betabloqueante no es por ello una indicación para preferir la bupivacaína. define el MBRT (mean body residence time) o tiempo de permanencia medio de una sustancia en el organismo. En este caso. Esta correlación. no se puede extrapolar de forma exacta a la práctica clínica. Está condicionada por diversos factores. pero no se los considera metabolitos activos [127. particularmente el MEGX. mientras que in vivo se verifica lo contrario [72. Para los AL del grupo de las aminoamidas. Por último. que a su vez condiciona el paso por las membranas celulares [36. se ha propuesto como marcador de la función hepática en el paciente cirrótico y tras transplante hepático [125]. Latencia de acción La latencia del efecto AL depende in vitro de las propiedades fisicoquímicas de la molécula considerada. 62. la vida media de eliminación de la lidocaína aumenta en el anciano. susceptibles de disminuir este flujo regional. la acumulación de este metabolito en caso de insuficiencia renal puede ser responsable de efectos sistémicos perjudiciales. debido al incremento del volumen de distribución de este AL con la edad [121. 161]. si es elevada. el aclaramiento del AL depende casi exclusivamente del flujo sanguíneo hepático. La degradación de la etidocaína. pero depende de forma más importante de las posibilidades metabólicas intrínsecas del hígado. Es el caso de la bupivacaína y. para la cocaína. 62. definiéndose la constante de eliminación Kel por la relación Cl/Vd. está estrechamente correlacionada con su lipofilia. 159]. el aclaramiento depende únicamente del metabolismo plasmático. La mepivacaína se degrada principalmente en 2. metabolizado principalmente por el hígado. el 10 % de la lidocaína administrada se elimina por el riñón en forma no metabolizada. tras la administración de agentes betabloqueantes [8. Sus metabolitos principales. Este parámetro depende del lugar de inyección y de las propiedades . determinada en preparaciones de nervio aislado. pero puede variar en ciertas condiciones fisiológicas. después en 4-hidroxitoluidina y 6-hidroxitoluidina. Si este último es elevado. la depuración puede estar alterada por todos los factores. los más importantes de los cuales son las propiedades vasoactivas del AL y su lipofilia que. por ejemplo tras un infarto de miocardio [9]. con la bupivacaína existe un riesgo de acumulación tras la administración continua prolongada o tras inyecciones repetidas múltiples. Finalmente. pero las variaciones individuales son numerosas. 28. El enlentecimiento de la resorción de los AL es particularmente interesante si se consideran las técnicas locorregionales responsables de un paso vascular sistémico rápido. Otros autores confirmaron que la dosis total administrada.125 y 0. la etidocaína es responsable de un bloqueo motor potente y de un bloqueo sensitivo de calidad variable. mientras que la bupivacaína. El efecto vasodilatador local aumenta con el pH. más que el volumen o la concentración de la solución. Lugar de administración Los efectos farmacodinámicos de un AL varían en función del lugar donde se inyecta. El volumen de la solución es. 167] se exponen las particularidades farmacodinámicas de los AL administrados por vía perimedular y en los bloqueos periféricos. Scot et al [141]. Este efecto permite además disminuir las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de los AL y. membranas biológicas.– Actividad anestésica local: comparación de los principales anestésicos locales utilizados en la práctica clínica. etc. la etidocaína y la bupivacaína. al disminuir la velocidad de su resorción sanguínea [23]. las soluciones de AL comerciales tienen un efecto bifásico sobre el músculo liso vascular. 128] y la bupivacaína. por incremento del volumen y/o de la concentración de la solución. 29.5 4 6 6 3-4 2 1-2 vasoactivas intrínsecas del AL y de los eventuales coadyuvantes. ya que son vasoconstrictores a dosis bajas y vasodilatadores a las dosis utilizadas en anestesia [86. Cuando es necesario obtener una relajación muscular grande.125 % a la bupivacaína al 0. la ropivacaína debe su duración de acción prolongada.) permite prolongar la duración de acción de los AL. aunque comparables en cuanto a potencia y duración de acción. comparable al de la cocaína. 152]. [1. De ello resulta un refuerzo del bloque anestésico [23]. sobre todo a bajas concentraciones (0. dado que es la forma no ionizada del AL la que penetra en las células musculares lisas e inhibe los procesos de excitacióncontracción. Anestésico local Procaína Cloroprocaína Tetracaína Lidocaína Mepivacaína Prilocaína Etidocaína Bupivacaína Ropivacaína Potencia anestésica débil débil fuerte intermedia intermedia intermedia fuerte fuerte fuerte Latencia de acción corta corta larga corta corta corta corta larga intermedia Duración de la acción corta corta intermedia intermedia intermedia corta larga larga larga Toxicidad potencial débil débil fuerte intermedia intermedia débil fuerte fuerte fuerte Dosis máxima (mg/kg) 14 11 1. etc. que contrasta con la ausencia o la moderación del bloqueo motor (fig. comparando la bupivacaína al 0.0625 %) produce un bloqueo sensitivo de calidad. El efecto es evidente con la lidocaína y menos con la bupivacaína [142]. 23. 62.75 %. Con excepción de la cocaína y la ropivacaína. la bupivacaína se prefiere cuando el acto quirúrgico precisa una analgesia profunda y duradera. En otros capítulos de este tratado [58. 5). Las vías subaracnoidea y subcutánea se caracterizan por una latencia y una duración de acción más cortas. difieren fundamentalmente en la calidad del bloqueo anestésico [145]. Al contrario. Por vía peridural. la adrenalina prolonga la duración de forma constante [23]. que posee un potente efecto vasoconstrictor propio. Para un volumen idéntico (10 ml). acorta la latencia y prolonga la duración del bloqueo anestésico [141]. Modificaciones de pH (alcalinización y carbonatación) El efecto de los AL sobre la conducción nerviosa está reforzado in vitro por la presencia de bicarbonatos (alcalinización) página 9 Factores que modifican la actividad anestésica Dosis Esquemáticamente. .5 y al 0. disminuiría la incidencia de fracasos y mejoraría la calidad de la analgesia postoperatoria [23]. naftazolina. como la lidocaína y la prilocaína. 156]. cuyo papel se ha abordado anteriormente. El efecto es mayor con los AL de acción corta. además. a su efecto vasoconstrictor potente. 129. El efecto es más marcado en el niño [116]. representa el principal parámetro capaz de hacer variar la calidad y la duración del bloqueo. A su vez. 62. Esquemáticamente. reforzando así la calidad y la duración de los bloqueos motor y sensitivo [145]. Las diferencias se explican principalmente por la conformación anatómica e histológica del lugar de inyección: distancia del lugar de inyección al tejido diana. 65]. Los resultados son más variables y poco previsibles con la lidocaína [23. Así. el hecho de pasar de la bupivacaína al 0. que con los AL de acción prolongada. salvo con la ropivacaína. mientras que en los bloqueos del plexo braquial se observan una latencia y una duración de acción más largas. Utilizada en la anestesia raquídea con tetracaína.5 % reduce la latencia y aumenta la calidad y la duración de la APD en obstetricia. al interferir con la movilización del ion calcio. como los bloqueos intercostales e intrapleurales [71. fenilefrina. el aumento de la dosis de AL administrada. por tanto. Las particularidades de cada AL permiten adaptar su empleo a la diversidad de las situaciones anestésicas. la adrenalina es responsable de una vasoconstricción local y de una disminución del flujo sanguíneo nervioso troncular [119]. al contrario. Coadyuvantes vasoconstrictores La utilización de estos agentes (adrenalina. como la bupivacaína y la etidocaína [118. un factor determinante de la extensión del bloqueo anestésico [58. semejante a la de la bupivacaína. 87 ]. reducir los riesgos potenciales de toxicidad sistémica.Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10 Cuadro IV. confirmaron estos datos en un contexto de anestesia quirúrgica. 148]. se prefiere la etidocaína. Bloqueo diferencial La posibilidad de disociar el bloqueo sensitivo y el motor es un criterio clínico importante para la elección de un AL. vascularización local. Estos factores condicionan además la dosis administrada. Administrada en los bloqueos periféricos. así como para la analgesia postoperatoria o postraumática. que disminuye los flujos sanguíneos locales [2. la adrenalina modifica igualmente la cinética de resorción de los AL administrados. 160]. como la dacricistorrinostomía. Para Boas et al [13]. La acción directa de los AL sobre el músculo liso vascular es bifásica. la lidocaína produce vasoconstricción de la arteria uterina y disminuye la frecuencia y la fuerza de las contracciones uterinas. los efectos cardiovasculares de la lidocaína no suponen ninguna modificación hemodinámica general. disminuyendo así su difusión a través de la membrana y retardando su acción. 6. Actualmente. mientras que las concentraciones comprendidas entre 1. debido a sus propiedades anestésicas locales y a su intenso efecto vasoconstrictor. El efecto se manifiesta esencialmente por una disminución de latencia y una disminución de la concentración mínima inhibitoria (CMI) del AL que permite la instalación del bloqueo. En las anestesias peribulbares. Este efecto. Se sigue utilizando como tópico. bien de una modulación de la unión AL-receptores [15]. Administrando una mezcla idéntica por vía peridural. Más tarde aparecieron la cloroprocaína y la tetracaína. Efectos sobre el sistema nervioso central La lidocaína tiene efectos anticonvulsivantes para concentraciones plasmáticas comprendidas entre 0. pero su interés es objeto de múltiples controversias [143]. cuya utilización se limitó rápidamente por la aparición de complicaciones tóxicas. 50. con o sin adrenalina [95. 164 Aminoésteres La cocaína encabeza este grupo. frecuentemente propuesta para obtener un bloqueo de latencia corta y duración de acción larga. Cunningham y Kaplan [37] demostraron en 1974 que la asociación de cloroprocaína al 3 % (latencia breve y toxicidad débil) y de bupivacaína al 0. los AL no tienen ninguna acción sobre el útero y su vascularización. salvo para la asociación bupivacaína-etidocaína. mientras que la calidad del bloqueo parece mejor por vía peridural y en los bloqueos del plexo braquial [82]. o incluso de un efecto depresor directo sobre la excitabilidad de la membrana [131].5 y 2 µg/ml serían activas en los dolores de origen central. 166]. por un metabolito de la cloroprocaína [35]. En este apartado sólo se revisarán los efectos no tóxicos de los AL. la dosis de AL necesaria para cada metámera a bloquear está inversamente relacionada con la concentración de progesterona en el líquido cefalorraquídeo [38. 51. pero resulta ineficaz para prevenir el broncoespasmo de origen anafiláctico o anafilactoide [52]. Embarazo La extensión de las anestesias perimedulares (APD y anestesia raquídea) es más importante durante el embarazo. presumiblemente debido a la inhibición de la unión de la bupivacaína a su receptor. Esta acción resultaría bien de un aumento de la concentración de AL ionizado en el citoplasma axonal. Debido a este aumento de la sensibilidad a los AL es necesario disminuir de aproximadamente el 30 % de dosis utilizadas en la mujer embarazada. A dosis terapéuticas no modifica ni la conducción auriculoventricular ni la intraventricular [57]. Se ha propuesto también el uso de cocaína en solución al 4 o 5 % para la anestesia local y la vasoconstricción de la mucosa nasal antes de la intubación nasotraqueal. Igualmente. Su toxicidad se ejerce a nivel del sistema nervioso central. que se puede aprovechar para prevenir la aparición de un broncoespasmo reflejo. La lidocaína está indicada por tanto en el tratamiento de las alteraciones del ritmo de origen ventricular. Es el caso de la asociación lidocaína-bupivacaína. La utili- Otros efectos Los efectos de los AL sobre los diferentes sistemas y órganos varían en función de su concentración plasmática. Las indicaciones son la cirugía ORL y ciertas intervenciones oftalmológicas.5 y 4 µg/ml y.5 % (duración de acción larga) podía generar bloqueos del plexo braquial de instalación rápida y de duración larga. al contrario. El interés clínico de la carbonatación de las soluciones de AL está controvertido. debido a factores mecánicos que aumentan la difusión de los AL [58. Mezclas de anestésicos locales Las mezclas de AL se utilizan mucho. principalmente a nivel ventricular. que permitiría obtener un bloqueo sensitivo y un bloqueo motor potente. pero este efecto parece improbable para las concentraciones plasmáticas que se obtienen en las anestesias locorregionales. al contrario. Efectos ventilatorios Administrada por vía intravenosa o en aerosol. La lidocaína inyectada por vía intravenosa ejerce igualmente un efecto analgésico central por un mecanismo desconopágina 10 . 157. pero puede agravar un trastorno de la conducción de alto grado. 148]. En 1929 apareció la dibucaína. Efectos cardiovasculares La lidocaína es un antiarrítmico de la clase Ib de la clasificación de Vaughan-Williams. la procaína. 36. 44. 122] como para la bupivacaína [100]. de los centros respiratorio y del miocardio. los AL aumentan experimentalmente la respuesta ventilatoria a la hipoxia [146]. ciertos factores hormonales parecen intervenir. la lidocaína disminuye la conducción a todos los niveles. 105. cido.en el medio de una preparación de nervio aislado [162]. Cocaína Su toxicidad sistémica y el riesgo de su utilización en toxicomanías han hecho que se abandone en la mayoría de las técnicas de anestesia locorregional. efectos convulsivantes para concentraciones más elevadas. otros autores observaron. 62]. no parece que se haya establecido el interés de las mezclas. la adición de bicarbonatos disminuye la latencia de la lidocaína y de la bupivacaína con o sin hialuronidasa. La lidocaína suprime el reflejo de la tos. Disminuye la excitabilidad de las células miocárdicas. cuyo empleo también se abandonó debido a su toxicidad. una menor duración de acción y una latencia más larga. La acidez local. Efectos sobre el músculo uterino A las concentraciones sanguíneas determinadas durante la APD o las anestesias raquídeas. en especial la concentración de progesterona. aumenta la fracción ionizada de los AL. la lidocaína tiene un efecto broncodilatador. 21. relacionado con la inhibición de los receptores subcorticales. al contrario. ha sido utilizado en terapéutica. 87]. vasoconstrictora y después vasodilatadora [86. una concentración plasmática de 3 µg/ml sería activa en los dolores de origen periférico. En las anestesias peridurales. A grandes dosis. Esquemáticamente. 8) [ ] 5. Farmacología comparada de los anestésicos locales (fig. Finalmente. molécula en la que la unión éster está reemplazada por un grupo carbamilo. Esto explica la ineficacia total o parcial de los AL en los tejidos infectados. A dosis altas. Desde 1905 fue reemplazada por un aminoéster de síntesis. tanto para la lidocaína [114. a las concentraciones que se determinan en clínica durante las anestesias locorregionales o durante el tratamiento de arritmias ventriculares. La controversia concierne esencialmente a la latencia de acción. denominada TAC. en los bloqueos nerviosos periféricos y la APD. como en el lactante. La cocaína se utiliza en Estados Unidos. explica la duración de acción más larga cuando se utilizan estos AL en soluciones sin adrenalina.5 al 2 % en infiltración. probablemente debido a una absorción rápida de la mezcla por la mucosa bucal [16]. así como en gel. Esta mezcla líquida. especialmente a partir de las mucosas respiratorias. en asociación con la tetracaína al 0.Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10 Cocaína Procaína cos (solución al 1 %). que encabeza este grupo.5 a 2 %) y en la APD. el AL de referencia para la anestesia raquídea. Mepivacaína Su perfil anestésico es muy comparable al de la lidocaína. lo que disminuye su capacidad de atravesar las membranas biológicas. Se debe evitar su utilización en obstetricia. Su hidrólisis rápida en ácido para-amino-benzoico explica los accidentes de tipo alérgico descritos en la literatura. Es muy eficaz en aplicación tópica (1 a 1. Su débil toxicidad sistémica le confiere un índice terapéutico elevado. La dosis máxima administrable en inyección única varía de 200 a 400 mg para las soluciones sin adrenalina. Tetracaína o ametocaína Lidocaína Tetracaína Mepivacaína Cloroprocaína Es el aminoéster más potente y cuya duración de acción es la más larga. por una parte como AL y por otra como antiarrítmico. crema y aerosol. Chantigian et al [30] propusieron en 1984 la utilización de una mezcla procaína-tetracaína para la anestesia raquídea en obstetricia. El riesgo de aparición de una metahemoglobinemia tóxica se atribuye a su metabolito principal. Este riesgo es importante cuando existe una reducida actividad enzimática metahemoglobina-reductasa. pero su absorción sistémica es extremadamente rápida. La mepivacaína se utiliza a concentraciones que varían del 0. Se utiliza a concentraciones variables según la técnica (del 0. se caracteriza por una latencia y una duración de acción (30 a 60 min) cortos y una toxicidad sistémica reducida. pero se puede emplear en los bloqueos periféri- La lidocaína. En ciertos países existe una solución hiperbárica al 4 % para la anestesia raquídea. A esta edad. con latencia retardada y duración de acción corta. se utiliza en aplicación sobre las heridas y las ulceraciones antes de realizar la sutura [16]. para el uso epidural. El riesgo neurotóxico en caso de inyección subaracnoidea accidental ha obligado a abandonar esta utilización. Procaína Es un AL poco potente. zación de «tampones» montados sobre aplicadores parece preferible al empleo de vaporizadores. La dosis máxima es de 3 a 4 ml en el adulto y de 0. en el contexto de urgencias. con una toxicidad menor. Actualmente. Actualmente. incluso para la APD y la anestesia caudal (solución al 2 ó 3 %).5 al 5 %). especialmente de página 11 . se propone el uso de una solución de cloroprocaína sin conservante. Su efecto vasodilatador. lo que la convierte en un agente de elección para la anestesia locorregional intravenosa (ALRIV).5 % y la adrenalina (1/2 000). ocasionalmente. La prilocaína puede ser utilizada en los bloqueos nerviosos periféricos (0. Todas las características farmacológicas descritas anteriormente para el grupo de las aminoamidas se aplican a la lidocaína. La tetracaína al 1 % es. Cloroprocaína Derivado halogenado de la procaína. La mepivacaína no es eficaz en aplicación tópica.05 ml/kg en el niño. a 500 mg (7 mg/kg) en solución con adrenalina. utilizado como conservante. Prilocaína Su potencia es comparable a la de la lidocaína. De interés puramente anecdótico. Aminoamidas Lidocaína Bupivacaína Prilocaína Ropivacaína Etidocaína 8 Anestésicos locales. a la concentración del 10 al 12 %. las escasas indicaciones (procaína del 1 a 2 %) que subsisten son las infiltraciones y. Su toxicidad sistémica es 40 veces menor que la de la lidocaína. menos marcado que el de la lidocaína. la ortotoluidina. Carece de interés para la anestesia tópica. que no contiene ni metabisulfito ni metilparabenceno. su latencia de acción breve y su duración de acción de 1 a 2 horas según el lugar de inyección. en la medida en que su metabolismo es prolongado tanto en el feto como en el recién nacido. apareció en 1943 y constituye el agente de referencia para la comparación de los diferentes AL. pero su duración de acción es mayor.5 mg/kg). La cloroprocaína se utiliza por esta vía en Estados Unidos. en Estados Unidos. Su pKa elevado es responsable de una tasa de ionización importante al pH fisiológico. Para contrarrestar su efecto vasodilatador es necesaria su asociación a la adrenalina. Su latencia de acción es de 10 minutos y su duración de acción de 60 a 90 minutos. los bloqueos nerviosos periféricos. para todos los tipos de anestesia local y locorregional. Se ha descrito un caso de muerte tras la aplicación de TAC en una herida de la nariz. La dosis máxima es de 400 a 500 mg. Su potencia es intermedia. incluso 600 mg (8 mg/kg) en solución con adrenalina. una latencia breve y una duración de acción media. Su interés es doble. la capacidad de metabolización hepática. La responsabilidad de esta toxicidad ha sido atribuida al metabisulfito. menos tóxico [155] y de duración de acción más larga [2. Por tanto. etc. al contrario. 102. Se han propuesto diversos artificios para disminuir la toxicidad sistémica de la bupivacaína. es decir. Las dosis máximas son de 300 a 400 mg (4 a 5 mg/kg) en el adulto. 24. la etidocaína es responsable de un bloqueo motor potente pero de un bloqueo sensitivo de menor calidad. particularmente en el niño: punción y colocación de vías venosas o arteriales. La utilización de bupivacaína al 0. mucho menor. La existencia de un bloqueo motor potente limita o impide su utilización para la analgesia obstétrica y la analgesia postoperatoria. de manera que un accidente cardíaco puede aparecer de golpe. parece deberse a la presencia de metabisulfito.75 %. No se emplea para la anestesia raquídea porque. su toxicidad es mucho mayor [99].5 %. más prolongada con la L-bupivacaína que con su isómero dextrógiro. La absorción sanguínea de los AL es más rápida en las zonas bien vascularizadas. punción de fístulas de hemodiálisis y de sitios implantables. especialmente a nivel miocárdico tras inyección intravascular accidental. Este principio galénico original permite obtener una concentración elevada del AL en la preparación. contrariamente a lo que se esperaba. La formulación al 5 % contiene 25 mg de lidocaína y 25 mg de prilocaína por ml. especialmente de la cloroprocaína. El efecto neuro- . Etidocaína A pesar de tener una estructura muy parecida a la de la lidocaína. sin pródromos neurológicos. por sustitución de un radical metilo por un radical butilo. 115]. La menor toxicidad de la bupivacaína levógira ha sido demostrada experimentalmente en el cerebro y el corazón [49. especialmente la duración del bloqueo [12. en el núcleo piperidina. mientras que su duración de acción es cinco veces mayor (entre 160 y 180 min por vía peridural). la vida media de eliminación es de 9 horas en promedio. 18. si se utilizan dosis equipotentes de bupivacaína y ropivacaína. 200 mg si se utiliza una solución con adrenalina. La etidocaína se utiliza a la concentración del 0. No parecen existir. 94. Al contrario. Por consiguiente. Su latencia de acción (entre 20 y 25 min por vía peridural) es más larga que las de la lidocaína y la mepivacaína. Las indicaciones de la crema de lidocaína y prilocaína son numerosas. frecuentemente se asocia con bupivacaína. a la concentración del 0. este punto sigue siendo polémico. del 80 % de principios activos. diferencias clínicas netas en lo que concierne al bloqueo sensitivo inducido por la bupivacaína y la ropivacaína [20. Igualmente. in vitro. así como la proporción de AL en forma no ionizada. Bupivacaína Deriva de la mepivacaína. 7] que el enantiómero dextrógiro. Como con los demás AL. destacando una vez más el paralelismo entre la potencia y la toxicidad de un AL. Empleados a altas concentraciones. en consecuencia. El bloqueo motor sólo es patente y completo a la concentración del 0. forma un precipitado con el líquido cefalorraquídeo. pero la cuestión clave sigue siendo saber si la forma considerada como la menos tóxica conserva la misma potencia anestésica local [75]. de ahí el interés particular para la utilización en obstetricia y para la analgesia postoperatoria. 150] y el tratamiento de las algias postherpéticas y postzosterianas [147]. que no induce bloqueo motor a bajas concentraciones y un bloqueo motor a menudo incompleto. Por tanto.hidroxilación. Otros parámetros varían. como la encapsulación en liposomas [17. Paralelamente. La ropivacaína se comercializa en forma de isómero levógiro. Sus características farmacocinéticas son superponibles a las de la bupivacaína [93]. su toxicidad es. debido a la gran toxicidad potencial de este producto. Con menor frecuencia. por una duración de acción superior a la de esta última (180 min por vía peridural). 117]. Lee-Son et al [94] demostraron que la L-bupivacaína inhibía mucho menos el potencial de acción del nervio ciático de rana que la D-bupivacaína. son bajas y la eliminación urinaria se hace preponderante.5 %. 76]. y de 5 mm tras 2 horas [12. 109. para las anestesias tronculares o del plexo y para la APD. Mientras que las tecnologías actuales permitirían a los industriales fabricar L-bupivacaína a menor costo [75]. Lidocaína y prilocaína Es una crema que contiene una mezcla equimolar de lidocaína y de prilocaína. especialmente para cirugía dermatológica [73. página 12 Ropivacaína Su configuración sitúa a la ropivacaína entre la mepivacaína y la bupivacaína. punciones para anestesia locorregional. mayor en los lactantes que en los niños y mediocre en los pacientes de piel negra [117]. En el recién nacido. Los datos farmacodinámicos en el hombre son todavía poco numerosos. con o sin adrenalina. La bupivacaína induce un bloqueo sensitivo de excelente calidad. [70. los AL pueden atravesar fácilmente la barrera cutánea. En comparación con otros AL. se debe aplicar la crema al menos una hora antes del acto previsto y la zona de aplicación se debe proteger mediante la colocación de un apósito oclusivo. Cualquiera que sea el lugar de aplicación. es una emulsión lipídica cuyo contenido en agua es grande. cuatro o cinco veces más larga que en el adulto. contrariamente a lo que se observa con la lidocaína. se dispone de bupivacaína en forma de mezcla racémica. particularmente en términos de cardiotoxicidad. Su liposolubilidad elevada explica que la bupivacaína sea cuatro veces más potente que la lidocaína. La crema de lidocaína y prilocaína. particularmente en el medio obstétrico [3]. utilizado como conservante. 104].75 % debería estar prohibida. Incidentes. por supuesto. Se han desarrollado otras indicaciones. la bupivacaína no se comercializa en forma levógira pura. se caracteriza por una liposolubilidad y un porcentaje de unión a proteínas más importantes y. La profundidad máxima de anestesia es de 3 a 4 mm una hora después de la aplicación. los AL de tipo aminoamida tienen un efecto miotóxico y neurotóxico. tanto en el animal [65. El índice terapéutico de la bupivacaína es pequeño y la diferencia de concentraciones neurotóxica y cardiotóxica es muy reducida. La existencia de un bloqueo diferencial es manifiesta con este AL. La dosis máxima en inyección única es de 150 mg (2 mg/kg). Los AL en forma básica ionizada atraviesan muy mal la barrera cutánea. 21]. Sin embargo. se han descrito reacciones de tiopental anafiláctico o anafilactoide [61]. accidentes y complicaciones relacionados con la utilización de anestésicos locales Los efectos adversos de los AL son principalmente neurotóxicos y/o cardiotóxicos. destinada a la anestesia tópica cutánea. esta última induce un bloqueo motor menos intenso que la bupivacaína. La ropivacaína se presenta con una toxicidad menor que la de la bupivacaína. 120] como en el hombre [140].5 al 1. las concentraciones plasmáticas que se miden son muy inferiores a las concentraciones tóxicas de los dos AL que la constituyen [63]. Toxicidad local La toxicidad de los aminoésteres. La mayoría de los accidentes mortales descritos con los AL se han referido a la bupivacaína. difundir en la dermis y fijarse en los nociceptores y/o en las terminaciones libres. 104]. concomitante con una supresión de la actividad reticular. prurito. cuyos eritrocitos contienen una concentración de metahemoglobín-reductasa menor [55. Las convulsiones provocan en menos de un minuto hipoxemia e hipercapnia [113]. Frecuentemente. Accidentes cardiotóxicos Mecanismos [44. con mucha probabilidad. Se trata más bien. La lidocaína posee un efecto anticonvulsivante para concentraciones plasmáticas comprendidas entre 0. eléctrica y mecánica. No está contraindicado el uso de succinilcolina [41. pero no excluye que se utilice un anticonvulsivante. cefaleas. debido al efecto de los AL en la membrana. El único caso de metahemogolobinemia tras la utilización de la crema de lidocaína y prilocaína se produjo en un niño de 12 semanas. especialmente el metilparabenceno.5 y 4 µg/ml. En ausencia de tratamiento. Todos los AL. 112] para permitir una intubación traqueal rápida. La sintomatología referida es clásica: erupción urticariforme. 2 y 4. los accidentes alérgicos son excepcionales [50]. midazolam). Experimentalmente. Esta sintomatología. El curare hace desaparecer las manifestaciones clínicas de las convulsiones. confirmando así la aserción «cuanto más potente es un anestésico local. La cuarta fase se refleja en un trazado EEG epileptiforme. Se puede utilizar el tiopental a dosis de 150 a 300 mg. sirve de advertencia y precede a la crisis convulsiva generalizada. realizadas mediante benzodiacepinas. que oxida la hemoglobina produciendo metahemoglobina [78]. En el enfermo no premedicado. Los 11 casos referidos. responsable de una concentración neurotóxica en las raíces sacras [54]. aparecen después coma. 60]. no obligatoria. utilizada en algunos países para los bloqueos de los plexos y la ALRIV. ésteres y amidas. No obstante. debido a las grandes variaciones de susceptibilidad individual a los AL. inducen dicha secuencia de acontecimientos cuando se administran en perfusión lenta. de afectaciones de tipo vagal o incluso del paso del AL y/o de la adrenalina al espacio intravascular [97]. depresión respiratoria y. El metabolito responsable es la ortotoluidina. broncoespasmo. no se debe utilizar la crema de lidocaína y prilocaína en el lactante de menos de 3 meses [63]. de la rapidez de aumento de esta concentración. para concentraciones mayores. se pueden realizar pruebas de sensibilidad cutánea. la etidocaína y la bupivacaína es respectivamente de 1. La tercera fase está marcada por la aparición de ondas lentas en el EEG. Reacciones alérgicas [50. los accidentes convulsivos pueden aparecer con concentraciones más bajas. responsables de temibles síndromes de la cola de caballo. y se produce a la vez a nivel del tejido de conducción y del tejido contráctil [43]. Se han descrito once accidentes de esta naturaleza tras anestesia raquídea continua utilizando microcatéteres [134] y tras anestesia raquídea convencional [138]. incluida la necesidad imperativa de limitar la concentración de las soluciones y la dosis total inyectada. sin pródromos neurológicos. Las manifestaciones observadas han sido atribuidas a reacciones de alergia cruzada con los derivados del ácido paraamino-benzoico. Contrariamente a lo que se observa con la lidocaína. En caso de persistencia de la hipoxia. La segunda fase está representada por ondas EEG rápidas. han tenido en común una extensión del bloqueo inferior a la previsible en función de la dosis inyectada y la utilización de lidocaína al 5 % o de tetracaína al 0. Puede estar enmascarada por una premedicación o una sedación complementaria. como la bupivacaína. 57] La expresión de la cardiotoxicidad es doble. depresión miocárdica. los primeros signos clínicos. el aumento de las concentraciones plasmáticas de metahemoglobina que se observó en los lactantes no se acompañó de ninguna manifestación clínica [66]. calcio dependiente. Con las aminoamidas. ante todo. que podría aumentar la permeabilidad al ion calcio y por tanto su concentración intracelular. tración intravenosa continua de un AL es responsable de efectos centrales que se desarrollan en cuatro fases. El origen de la complicación es una ausencia de dilución del AL. 65] Se deben esencialmente a los aminoésteres. La primera está marcada por una disminución de la actividad electroencefalográfica (EEG) y una inhibición de la actividad de la formación reticulada del tronco cerebral. El riesgo es patente en el lactante. logorrea. Si el aumento de concentración es brusco. Por esto. La cardiotoxicidad se ejerce de manera dosis-dependiente [57. Metahemoglobinemia Es una complicación rara. 113]. los incidentes que aparecen en cirugía dental se atribuyen a una alergia a los AL. el enfermo debe ser intubado. Por tanto hay que oxigenerar de inmediato y hacer que cesen las convulsiones [111]. acufenos. página 13 Accidentes neurotóxicos La acción de los AL en el sistema nervioso central depende de su concentración plasmática. La relación de toxicidad neurológica entre la lidocaína. utilizado como conservante. sabor metálico en la boca y parestesias peribucales. la afectación cardíaca por la bupivacaína aparece en general bruscamente. Los autores concluyen que la expresión de la toxicidad neurológica es función de la concentración cerebral del AL y. La administración más rápida origina una yuxtaposición o una supresión de los primeros estadios. En caso de duda. así como las benzodiacepinas (diazepam. y un efecto convulsivante para concentraciones cercanas a 10 µg/ml. menores e inconstantes. y una activación reticular. son somnolencia o sensación de ebriedad. que señala una nueva activación reticular. más tóxico es» [57. tratado concomitantemente con un antibacteriano sulfamídico [85]. de microvoltios. También se ha sugerido el fortalecimiento del sistema excitador. edema de Quincke y shock anafiláctico.5 % en soluciones hiperbáricas. Estos mecanismos podrían estar relacionados con el debilitamiento del sistema neuronal inhibidor [139]. pero un resultado negativo no permite excluir formalmente ningún riesgo. que depende esencialmente del sistema GABA (gamma-amino-butírico)-érgico y de la conductancia al ion cloro. La mayoría pueden prevenirse mediante la utilización de soluciones sin conservantes. de hipoventilación alveolar manifiesta y en las intoxicaciones por bupivacaína. resultante de una sobredosificación de prilocaína. La Sociedad Americana de Anestesia Regional (ASRA) ha llegado a un consenso sobre el enunciado de las recomendaciones concernientes a la anestesia raquídea continua [4]. Sobre todo es debida a los AL potentes y cuyo índice terapéutico es bajo. 123]. la crisis convulsiva sobreviene súbitamente. No obstante. que desemboca rápidamente en un trazado epileptiforme y convulsiones. que originaron la suspensión de la comercialización de microcatéteres por la Food and Drug Administration. Shibata et al [144] han mostrado en el animal que la adminis- .Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10 tóxico está implicado en la génesis de aracnoiditis adhesivas. El embarazo representa un contexto particular. El tiempo de recuperación del bloqueo producido por la lidocaína es de 300 ms. En la práctica. La bupivacaína ejerce por tanto un bloqueo fásico a partir de 55 bpm. Estos efectos no se ha encontrado con el midazolam [69]. La inhibición de esta corriente es mayor y más prolongada con la bupivacaína que con la lidocaína [31].100 ms. con una toxicidad menor [108]. Además. Finalmente. 83. El interés de las mezclas de AL está muy controvertido [104]. agonistas alfa-adrenérgicos. y es tanto mayor cuanto más rápida es la frecuencia cardíaca. la taquicardia producida por las catecolaminas tiene poca o ninguna incidencia sobre las vías de conducción. Clarkson y Hondeghem [31] han comparado el efecto inhibidor de la lidocaína y de la bupivacaína sobre los potenciales de acción ventriculares. la acidosis. 56. 57. una crisis hipertensiva [11]. se mantienen las posologías máximas de 400 mg para la lidocaína y de 150 mg para la bupivacaína sin adrenalina. muy superior a la de la lidocaína. se debe elegir siempre la lidocaína [46. en función de la frecuencia de estimulación de la preparación tisular aislada. La . Además. que van desde la bradicardia sinusal aislada hasta la asistolia. lo que corresponde a un efecto antiarrítmico de la clase I. la lidocaína sólo aumenta su bloqueo sódico para una frecuencia cardíaca superior a 200 pulsaciones por minuto (ppm). alcanzando los 1. Durante mucho tiempo. la hipercapnia. a nivel auricular y ventricular. Los efectos «frecuencia dependientes» son mucho más marcados con la bupivacaína y la etidocaína. Experimentalmente. Estos valores deben adaptarse en función del lugar de inyección y del terreno. en caso de colapso inducido por la lidocaína. lo que explica en parte la cardiotoxicidad más marcada de la bupivacaína [91. como la hipervascularización del espacio peridural. página 14 la neurotoxicidad de los AL influye directamente en la cardiotoxicidad. Se debe abandonar definitivamente la bupivacaína para practicar la ALRIV. las moléculas más tóxicas son la bupivacaína y la etidocaína. Es el caso de los agentes betabloqueantes. Esto significa en la práctica que el bloqueo de los canales sódicos inducido por la bupivacaína es mayor que el de la lidocaína. Los AL son también potentes agentes inotrópicos negativos [59. Este retraso es responsable de bradicardias. La dosis que es importante considerar es por tanto la de inyección única. 57. A la inversa. los antiarrítmicos de la clase I y los antidepresivos tricíclicos [46. La elección del AL es fundamental. especialmente la bupivacaína y la etidocaína [99]. a dosis tóxica equipotente (lidocaína: 16 mg/kg. 47. 23]. no obstante. permite minimizar los efectos perjudiciales potenciales o confirmados de los AL. 56. 108]. La bupivacaína produce una disminución de las velocidades de conducción. 53]. La asociación lidocaína-bupivacaína a menudo se utiliza con el fin de acelerar la aparición del bloqueo sensitivo y mejorar la calidad del bloqueo motor de la bupivacaína. el aumento de la concentración de bupivacaína libre por alteración de la unión a proteínas séricas y la sensibilización del miocardio a la bupivacaína. En efecto. en caso de que se suelte accidentalmente el torniquete. la caída de la tensión es mucho más importante con la etidocaína y la lidocaína que con la mepivacaína y la bupivacaína. e incluso fibrilaciones ventriculares [43]. el mismo bloqueo diferencial y la misma duración de acción que la bupivacaína. 83. favoreciendo la aparición de alteraciones del ritmo y/o de la conducción. En efecto. es preferible evitar la utilización de bupivacaína en cardiopatías con alteraciones de la excitabilidad o de la conducción infrahisiana y durante los tratamientos con betabloqueantes o antagonistas del calcio. Su toxicidad es. A concentraciones idénticas. pero estas apreciaciones deben confirmarse experimentalmente [43]. 67]. Para producir este efecto mecánico concurren varios mecanismos. y parece disminuir la eficacia de la reanimación en caso de accidente cardiotóxico. De hecho. 99]. destinada esencialmente a aumentar la calidad y la duración del bloqueo sensitivo.) [21. el tiempo de recuperación del bloqueo ejercido por la bupivacaína es más prolongado. los antagonistas del calcio. 42. mepivacaína: 12 mg/kg. INa. De hecho. la hiponatremia y la hipotermia [19. e igualmente de bloqueos auriculoventriculares e intraventriculares [3. ante todo. el peligro reside. mientras que la lidocaína y la mepivacaína tienen poco efecto. En el plano electrofisiológico. 151]. la bupivacaína deprime siete veces más la fuerza contráctil que la lidocaína [40]. Varios mecanismos han sido implicados. Numerosos factores pueden agravar la toxicidad cardíaca de los AL. ya que se le acusa de enmascarar los primeros signos evocadores de accidente neurológico y de retrasar así los primeros actos terapéuticos. En estos enfermos. un efecto desacoplante específico del mecanismo oxidativo mitocondrial. la compresión de la vena cava por el útero grávido. producida por la progesterona [109. Al contrario. pero introduce un riesgo tóxico potencial mayor. el efecto anticálcico sobre la membrana y/o el retículo sarcoplásmico y. 57. responsable de una inhibición del metabolismo energético de la célula miocárdica [60]. se recomendó la premedicación con una benzodiacepina con el fin de disminuir el riesgo de convulsiones. etidocaína: 4 y 8 mg/kg y bupivacaína: 4 mg/kg) [22]. se cuestiona este concepto [74]. La ropivacaína parece tener la misma eficacia. en el adulto. Por el contrario. como la hipoxia. 151]. la hiperpotasemia. La utilización de coadyuvantes (morfínicos. etc. en las células auriculares y ventriculares [48]. Se ha realizado en perros anestesiados el estudio comparativo de los diferentes AL comerciales. sobre todo. con la etidocaína o la bupivacaína. Actualmente. la bupivacaína inhibe la corriente cálcica (efecto antiarrítmico de clase IV) [148] y ciertas corrientes potásicas [14. la importancia de las anomalías es proporcional a la concentración plasmática del AL. En efecto. como el descenso de la frecuencia cardíaca.En el plano eléctrico. la taquicardia inducida por las catecolaminas agrava la disminución de la conducción. los AL inhiben de forma dosis y frecuencia dependiente la corriente sódica rápida de entrada. Por último. 25. reduciendo así el margen de seguridad de este AL [68]. la premedicación con diazepam aumenta las concentraciones plasmáticas de bupivacaína. no aporta ninguna mejora en cuanto a la calidad anestésica. y la mayoría de los accidentes tóxicos referidos en la literatura han aparecido en el medio obstétrico. las manifestaciones cardiotóxicas aparecen con concentraciones plasmáticas de bupivacaína más bajas en la mujer grávida que en la no grávida. 60]. la aplicación de pequeñas dosis de bupivacaína sobre el sistema nervioso central puede provocar arritmias ventriculares y un colapso cardiovascular o. El mecanismo celular de estas anomalías es una afectación de las corrientes que rigen el potencial de acción de las fibras nodales y miocárdicas. La consecuencia es una disminución de la Vmax de la fase 0 de los potenciales de acción (fase de despolarización). 110]. una técnica rigurosa y una estrecha vigilancia preanestésica del paciente. La alteración de las velocidades de conducción puede generar bloqueos de conducción que originan taquicardias supraventriculares o ventriculares de reentrada. Prevención La mayoría de los accidentes tóxicos se pueden prevenir mediante la elección juiciosa del AL. Además. al reducir la dosis y/o la concentración de los diferentes agentes utilizados. al contrario. en la velocidad de inyección y en la velocidad de aumento de las concentraciones plasmáticas. Los medicamentos con tropismo cardiovascular pueden agravar también la cardiotoxicidad de los AL. Es habitual preconizar dosis límites máximas de AL. permite a la vez tratar las convulsiones e intubar. El tratamiento sintomático del accidente cardíaco se puede resumir de la siguiente manera: — en presencia de una bradicardia o de una taquicardia bien tolerada hemodinámicamente: «control armado». medida no invasiva de la tensión arterial y oximetría de pulso. En resumen. Al contrario. la dobutamina está más indicada. sin abandonar nunca los imperativos de prevención de las complicaciones y de control de los enfermos. En los demás casos. Anesthésie-Réanimation. VIEL E. Méd. la asociación experimental clonidina-dobutamina parece muy interesante [42]. pues este agente se muestra más eficaz que la adrenalina durante un accidente cardiotóxico [137]. El control debe ser muy cuidadoso en la hora siguiente a esta inyección. Chir. destinada a verificar la ausencia de efracción vascular. Tratamiento En caso de bradicardia con alargamiento de los complejos QRS. el anestesiólogo debe mantener el contacto verbal con el enfermo. el interés de dicha mezcla no es evidente ni en términos de eficacia ni de seguridad [101]. Conviene. durante un accidente con bupivacaína. Asimismo. El desarrollo actual de la investigación y los esfuerzos de la industria farmacéutica se centran en la comercialización de agentes menos tóxicos y de acción rápida y/o prolongada. la seguridad probablemente aumenta. por tanto. hay que detener lo antes posible las convulsiones. la actualidad se basa en el desarrollo de agentes de toxicidad menor (L-bupivacaína. — en caso de fibrilación ventricular o de taquicardia mal tolerada: cardioversión externa. podía representar una alternativa [96]. coadyuvantes.) permite adaptar el efecto anestésico local a las necesidades anestésicas y/o analgésicas. El anestesiólogo debe tener a mano material completo de reanimación respiratoria y circulatoria listo para ser usado inmediatamente. etc. debe incitar a realizar una utilización razonada y rigurosa de los anestésicos locales. BRUELLE P et DE LA COUSSAYE JE. si se administra una mezcla que contenga la mitad de lidocaína y de bupivacaína que la solución pura de cada uno de los dos AL. 16 p. de forma que pueda detectar inmediatamente los signos premonitorios de un accidente. No obstante. En efecto. Dos trabajos experimentales han mostrado finalmente que la amrinona. pero la gravedad en caso de inyección intravascular es evidente. incluyendo control electrocardioscópico. — en función del estado hemodinámico: administración continua de dobutamina [42] o de amrinona [137]. — en presencia de un colapso cardiocirculatorio: dobutamina. La adrenalina. no parece lógico administrar una sustancia que actúa en los mismos receptores que la bupivacaína. Esta opinión ha sido corroborada por los trabajos de Kasten y Martin [89] que muestran que el bretilio es más eficaz que la lidocaína en las taquicardias ventriculares provocadas por estimulación ventricular en el perro anestesiado intoxicado por bupivacaína. los anestésicos locales empleados pertenecen esencialmente a la categoría de las aminoamidas. antes de cualquier inyección o reinyección de AL. – Pharmacologie des anesthésiques locaux. En este sentido. en el tratamiento de las alteraciones de conducción inducidas por dosis tóxicas de bupivacaína [42]. inyectar lentamente el AL [33]. Finalmente. Por último. la dobutamina (5 µg/kg/min) restablece la hemodinámica sin agravar las alteraciones de la conducción. La depresión de la contractilidad se puede tratar con catecolaminas. antes de cualquier anestesia locorregional se recomienda colocar una vía venosa periférica e instalar medios de control adaptados. La existencia de efectos adversos y de complicaciones potenciales. duración que es independiente de los imperativos de vigilancia relacionados con el bloqueo nervioso propiamente dicho. Al contrario. 1996. eventualmente asociada a la clonidina si existen alteraciones de la conducción. que también se ha sugerido. Experimentalmente. mientras que perspectivas futuras interesantes podrían salir a la luz con formulaciones galénicas originales (AL encapsulados. la disminución de la conducción puede agravarse por la aceleración de la frecuencia cardíaca. asociada a las demás maniobras de reanimación cardíaca y respiratoria. las convulsiones ceden a menudo espontáneamente y se puede proponer el uso de una benzodiacepina. inhibidor de las fosfodiesterasas. La clonidina (0. en el perro anestesiado e intoxicado por bupivacaína. favoreciendo así las taquicardias de reentrada [43]. la toxicidad de las mezclas de AL se ejerce de forma aditiva [107]. mientras que los aminoésteres son poco utilizados.01 mg/kg). – Encycl. página 15 . Se ha propuesto la adrenalina. Existen. el sentido común hace imperativo no abandonar nunca ciertas reglas simples durante la realización de una anestesia locorregional. El tiopental. En presencia de alteraciones del ritmo ventricular.Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10 toxicidad de la asociación etidocaína-bupivacaína. atropinizado e intoxicado por bupivacaína. parece que la atropina se puede utilizar. incluso si la dosis-prueba es negativa. con 3 a 4 ml de lidocaína con adrenalina. 36-320-A-10.) y el desarrollo de moléculas que asocien efectos anestésicos locales a efectos de tipo morfinico. reduce la disminución de la conducción en el sistema His-Purkinje y los ventrículos. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: ELEDJAM JJ. Por tanto. se ha propuesto la asociación lidocaína-cardioversión externa [39]. (Elsevier. * ** En la práctica anestésica diaria. Paris-France). el tratamiento del accidente tóxico debe estar precisamente determinado y realizarse sin demora. en caso de fallo: bretilio [89]. La elección racional del fármaco adaptado y de sus modalidades de utilización (concentración. particularmente de accidentes cardiotóxicos con consecuencias generalmente dramáticas. No obstante. dosis total. etc. etc. sin ser obligatorio. no obstante. Si la utilización de una mezcla lidocaína-bupivacaína consiste en añadir una cantidad suplementaria de lidocaína a la dosis de bupivacaína inicialmente prevista para ser administrada sola. debe reservarse para los casos de asistolia o de disociación electromecánica.). falsos negativos [23] tanto en el niño como en el adulto. Se han probado experimentalmente otras alternativas. hay que oxigenar inmediatamente al paciente mediante mascarilla. debe ser sistemática. Esto constituye una alternativa original e interesante. ya que no agrava experimentalmente las alteraciones de conducción relacionadas con la administración de bupivacaína [45]. en caso de paro cardíaco sigue siendo el fármaco de elección. la práctica de la dosis-prueba. Si se trata de un accidente por lidocaína. inyectada en un minuto en el perro anestesiado. asociado eventualmente a la succinilcolina. De hecho. pues se administra la mitad de la dosis original de bupivacaína. difenilhidantoína [103] o clonidina [42]. pero sin embargo. pero induce una taquicardia que puede agravar las alteraciones de la con- ducción y. Se debe realizar una prueba de aspiración. Durante la inyección. no ha sido documentada. ya que produce menos taquicardia. como la utilización de agonistas potásicos [47]. pero que por ahora se limita al campo experimental. especialmente neurológico. producir fibrilación ventricular. en casos extremos. no es aconsejable acelerar el ritmo cardíaco mediante estimulación eléctrica o catecolaminas. para después ventilar al paciente. En todos los casos. Bibliografía página 16 . Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES 36-320-A-10 página 17 . 36-320-A-10 FARMACOLOGÍA DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES Anestesia página 18 .