Absorción y distribuciónde los anestésicos halogenados S. Roullet, M. Biais, F. Sztark Los anestésicos inhalados modernos (isoflurano, sevoflurano y desflurano) son agentes volátiles halogenados, que contienen átomos de cloro y flúor o sólo de flúor. Su fórmula química determina sus propiedades fisicoquímicas y sobre todo, su solubilidad. Estos agentes son poco solubles en la sangre arterial. El grado de solubilidad condiciona la absorción en la sangre arterial y las velocidades de inducción y de eliminación de estos agentes. La distribución tisular de los halogenados puede describirse según un modelo de cinco compartimentos (modelo de Mapleson). Las variaciones ventilatorias y circulatorias influyen en las velocidades de inducción y de eliminación. La adaptación precisa de la fracción administrada del agente y del flujo de gas fresco según la fase de la anestesia permite optimizar la administración de los agentes halogenados. © 2010 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados. Palabras Clave: Anestésicos inhalados; Halogenados; Farmacocinética Plan ¶ Introducción 1 ¶ Propiedades fisicoquímicas de los anestésicos inhalados 1 ¶ Absorción y distribución 2 Difusión alveolocapilar 2 Noción de constante de tiempo 2 Distribución tisular 2 Evolución de la concentración alveolar 3 Efecto de la concentración de gas en la mezcla inspirada 3 Variaciones ventilatorias y circulatorias 3 ¶ Influencia del circuito anestésico 4 Influencia del flujo de gas fresco 4 Influencia de las variaciones ventilatorias en circuito cerrado 4 ¶ Eliminación de los gases en el despertar 4 ¶ Aplicaciones prácticas 5 De la inducción al despertar de la anestesia 5 Aportación de los analizadores de gases 5 Enseñanza y simulación 5 ■ Introducción Los anestésicos inhalados modernos son agentes volátiles halogenados de la familia del éter. El primer uso del éter para una anestesia general realizado por William Morton data de 1846 [1] . Aunque la molécula de éter no contiene átomos halogenados, los anestésicos volátiles modernos, en cambio, contienen un átomo de cloro y cinco átomos de flúor (isoflurano) o sólo átomos de flúor (sevoflurano y desflurano). Esta sustitución del cloro por flúor modifica las propiedades de estos agentes y su uso clínico. En la inducción de la anestesia, el agente anestésico inhalado debe ir desde los pulmones hasta el cerebro. El agente halogenado se libera por el evaporador a una determinada concentración. La concentración alveolar del halogenado está influida por la ventilación alveolar y la solubilidad del agente. El halogenado se distribuye después a los diferentes compartimentos del organismo en función del flujo sanguíneo. El agente llega al cerebro con una determinada presión parcial y provoca el efecto deseado. Tras un recuerdo de las propiedades fisicoquímicas de los halogenados modernos (isoflurano, desflurano y sevoflurano), se detallarán las diferentes etapas de la absorción y la distribución de estos agentes, con sus aplicaciones clínicas derivadas. ■ Propiedades fisicoquímicas de los anestésicos inhalados Las propiedades fisicoquímicas de los halogenados modernos se resumen en el Cuadro I. La presión de vapor saturante es la presión parcial del gas en equili- brio con la fase líquida a una determinada temperatura. Depende de las propiedades de vaporización del agente. El punto de ebullición representa la temperatura a la cual la presión de vapor saturante es igual a la presión ambiente. El punto de ebullición del isoflurano y del sevoflurano es superior a 40 °C. En cambio, el del desflurano se aproxima a la temperatura ambiente; su administración requiere un vaporizador especial que contiene, en particular, un mecanismo de regulación de la temperatura del líquido y del vapor [2, 3] . ¶ E – 36-100-E-10 1 Anestesia-Reanimación ■ Absorción y distribución La absorción arterial, la distribución tisular y la eliminación de los anestésicos por inhalación pueden describirse según un modelo de cinco compartimentos. Difusión alveolocapilar La difusión de los anestésicos por inhalación es instantánea. Los anestésicos volátiles son muy solubles en los compuestos lipídicos; la presión parcial alveolar y la presión capilar pulmonar se equilibran rápida- mente. En teoría, la monitorización de la concentración alveolar de anestésico permite medir en tiempo real el efecto anestésico. En realidad, existe un desfase entre el cambio de la concentración alveolar y el de la concen- tración cerebral o miocárdica, por ejemplo (Fig. 1). Este desfase entre el cambio de la concentración alveolar o sanguínea y el del lugar de acción (cerebro) puede expresarse en términos de constante de tiempo. Noción de constante de tiempo V es el volumen de un compartimento recorrido por un fluido de flujo Q que contiene una sustancia de concentración inicial C i . En el estado inicial, la concen- tración de la sustancia estudiada en V es nula. Tras introducir el fluido en V, esta concentración C tiende a aumentar progresivamente hasta la concentración C i según la relación exponencial: C = C i (1 - e - t/a ). Cuando t = a (constante de tiempo), e - t/a = e -1 = 0,37; C es entonces igual al 63% de C i . Para valores de t iguales a 2, 3 y 4 veces a, los valores de C son respecti- vamente del 86, 95 y 98% de C i . Se considera así que se obtiene el equilibrio de las concentraciones al cabo de tres a cuatro constantes de tiempo. La aplicación de esta noción en el cerebro permite valorar la velocidad de equilibrio (de tres a cuatro constantes de tiempo) de las concentraciones alveolar y cerebral. Distribución tisular La distribución tisular de los anestésicos inhalados puede describirse como la de los agentes intravenosos gracias a un modelo farmacocinético. Al principio de la década de 1960, Mapleson aplicó a los agentes anestési- cos inhalados un modelo multicompartimental [4, 5] (Fig. 2). Es un modelo hidráulico en el que la importan- cia del flujo se representa por el diámetro de las «cana- lizaciones» que unen los diferentes compartimentos y donde el tamaño de los reservorios depende del volu- men de los compartimentos. Una vez que se ha introducido el anestésico en el organismo por vía respiratoria, sus concentraciones tienden a equilibrarse en los diferentes compartimentos por transferencia entre estos últimos. Independiente- mente del compartimento considerado, el paso del agente dependerá de la diferencia de presión parcial de gas entre los dos compartimentos (papel de la concen- tración del gas), de la solubilidad del agente en este compartimento (efecto del coeficiente de partición) y del flujo sanguíneo en el órgano considerado. A partir del compartimento alveolar, el agente halogenado es transferido hacia tres compartimentos virtuales. El primero, constituido por el grupo de órganos muy vascularizados de pequeño volumen pero perfundidos con un elevado flujo, se satura rápidamente; corres- ponde al corazón, al cerebro, a los riñones y al hígado. El segundo compartimento incluye el grupo músculo- piel; su volumen es mayor pero el flujo de perfusión es menor. Al saturarse más lentamente, constituye una zona de almacenamiento rápido del agente halogenado. Cuadro I. Propiedades fisicoquímicas de los anestésicos inhalados. Isoflurano Desflurano Sevoflurano Fórmula CHF 2 -O-CHClCF 3 CHF 2 -O-CHFCF 3 CH 2 F-O-CH(CF 3 ) 2 Peso molecular 184,5 168,0 200,1 Punto de ebullición a 760 mmHg (°C) 48,5 23,5 58,5 Presión de vapor saturante a 20° C (mmHg) 239 664 160 Conservante No No No Explosivo No No No Irritación de las vías respiratorias Sí Sí No 0:00 0:15 Temps (h:min) 0 8 0 8 0 10 FGF l min -1 DEL % atm CKT ALV VRG MUS FAT % atm Fi Fe Ce Figura 1. Evolución de las fracciones inspiradas (Fi), espiradas (Fe) y de la concentración cerebral (Ce) del sevoflurano. La fracción teleespiratoria monitorizada es el reflejo de la concen- tración cerebral del halogenado sólo en equilibrio (simulación con el programa Gas Man). FGF: flujo de gas fresco; DEL: fracción administrada de halogenados; CKT: circuito de anestesia; ALV: alvéolo; VRG: vessel rich group (tejidos altamente vascularizados); MUS: compartimento muscular; FAT: compartimento adiposo; atm: atmósfera. VRS Ventilación Pulmones Vísceras Tejido adiposo Músculos Figura 2. Modelo de Mapleson que simula la distribución de los agentes anestésicos inhalados poco solubles. VRS: vías respi- ratorias superiores. E – 36-100-E-10 ¶ Absorción y distribución de los anestésicos halogenados 2 Anestesia-Reanimación El tercer compartimento, de gran volumen pero pobre- mente vascularizado, incluye el tejido adiposo. Evolución de la concentración alveolar El factor principal que rige la evolución de la concen- tración alveolar en relación a la concentración inspirada en función del tiempo es la solubilidad del anestésico en la sangre. Para los anestésicos volátiles, la solubilidad se define como la afinidad relativa entre dos fases en equilibrio (es decir, gas, sangre o tejido). En equilibrio, deja de haber intercambio entre los compartimentos y las presiones parciales se igualan. Los coeficientes de partición sangre/gas (ks) y tejido/sangre varían en función del halogenado (Cuadro II). El coeficiente de partición refleja la capacidad de cada fase, la distribu- ción del anestésico entre la sangre y el gas o entre la sangre y el tejido [6] . El tiempo necesario para alcanzar el equilibrio entre la fracción inspirada y la fracción alveolar depende principalmente de la solubilidad sanguínea y tisular. Cuanto más bajo es el coeficiente de partición sangre/gas, más breve es el tiempo de equili- brio. El coeficiente de solubilidad en la sangre permite cuantificar la captación plasmática y tisular del agente anestésico, según la ecuación: captación = ks Q (P A - Pv)/PB donde Q representa el gasto cardíaco o el flujo san- guíneo tisular, (P A - Pv) la diferencia de presión parcial entre el alvéolo y la sangre venosa mezclada, PB la presión atmosférica y ks el coeficiente de solubilidad en la sangre. Una solubilidad elevada se asocia a una difusión importante del gas en la sangre; el tiempo de inducción de la anestesia con estos agentes se alarga [2] . La evolución de la concentración alveolar (FA) de los diferentes agentes en comparación con la concentración inspirada (Fi) en función del tiempo puede comparase manteniendo constantes el gasto cardíaco y la ventila- ción alveolar [7, 8] (Fig. 3). La evolución en el tiempo de la relación FA/Fi está en función del coeficiente de solubilidad en la sangre del anestésico. Esta relación tiende al 100%, con más rapidez si el anestésico es poco soluble en la sangre. Al cabo de 15 minutos de administración, esta relación es del 61% con el isoflurano, del 81% con el sevoflurano y del 88% con el desflurano. La fracción teleespiratoria (Fet) del halogenado puede expresarse como el producto de tres factores [9] : Fet = (Fet/Fi) × (Fi/Fa) × Fa En esta ecuación: • Fet/Fi depende de la captación por el paciente, es decir, de la solubilidad y del metabolismo del haloge- nado; • Fi/Fa depende directamente del flujo de gas fresco (FGF); • Fa, la fracción administrada, se regula directamente. Esta relación FA/Fi juega un papel fundamental en las etapas que conducen el halogenado desde los alvéolos al lugar de efecto cerebral. La concentración del gas, la ventilación alveolar y el gasto cardíaco influirán en la evolución de la relación FA/Fi [6] . Efecto de la concentración de gas en la mezcla inspirada Efecto de la concentración del primer gas La transferencia de gas del aire inspirado hacia el alvéolo depende de la ventilación alveolar y del gra- diente de presión parcial, pero también del valor abso- luto de la presión parcial en el aire inspirado. La concentración alveolar de anestésico se acerca más rápidamente a la concentración inspirada cuanto mayor es ésta. En este efecto de concentración participan dos factores: la concentración del gas restante y el aumento del flujo inspiratorio. Efecto del segundo gas La difusión rápida de un gas del alvéolo hacia la sangre atrae gas suplementario en los alvéolos y aumenta la fracción inhalada del agente volátil. Por ello, la concentración alveolar del anestésico disminuye menos que lo que se capta. Este efecto de concentración es importante con altas concentraciones de agente anestésico, como con el protóxido de nitrógeno o con los anestésicos de alta solubilidad sanguínea. Cuando se utiliza el protóxido de nitrógeno para la inducción, la concentración alveolar de un halogenado administrado simultáneamente aumenta como consecuencia de la captación sanguínea del protóxido de nitrógeno [2, 10] . Variaciones ventilatorias y circulatorias Efectos de variaciones aisladas de la ventilación alveolar La hiperventilación aumenta la velocidad de equili- brio entre el gas inspirado y los alvéolos y acelera la inducción y el despertar con los halogenados muy solubles. Durante una anestesia con sevoflurano o desflurano, la velocidad de inducción depende sobre todo de su baja solubilidad y la hiperventilación pre- senta un poco interés. Una capacidad residual funcional (CRF) reducida, como en el obeso, el niño o la mujer embarazada, acelera el equilibrio entre las concentracio- nes inspiradas y alveolares. Por el contrario, desigualda- des en la relación ventilación/perfusión, ligadas a una atelectasia o una ventilación unipulmonar, pueden frenar el aumento de las concentraciones arteriales y prolongar la inducción [2] . Efectos de variaciones aisladas del gasto cardíaco Un gasto cardíaco elevado acelera la captación del agente anestésico y el trasporte hasta el cerebro, mien- tras que la proporción FA/Fi disminuye y la inducción de la anestesia se prolonga. Por el contrario, cuando el flujo sanguíneo disminuye, la proporción FA/Fi aumenta con más rapidez y la distribución tisular se lentifica [2] . Cuadro II. Coeficientes de partición sangre/gas y tejido/gas. Isoflurano Desflurano Sevoflurano Sangre/gas 1,5 0,5 0,7 Cerebro/sangre 1,6 1,3 1,7 Músculo/sangre 2,9 2,0 3,1 Grasa/sangre 45 27 48 0 5 10 15 20 25 30 Tiempo (min) 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 F A / F i N 2 O Desflurano Sevoflurano soflurano Halotano Figura 3. Cinética de los agentes inhalados administrados en circuito cerrado a 0,5 MAC: cambio de su concentración alveolar (FA) en relación a su concentración inspirada (Fi). Absorción y distribución de los anestésicos halogenados ¶ E – 36-100-E-10 3 Anestesia-Reanimación Efectos de variaciones combinadas de la ventilación y de la perfusión Un aumento en las mismas proporciones del gasto cardíaco y de la ventilación alveolar aumenta la curva de crecimiento de la relación FA/Fi en la medida en que el aumento del gasto cardíaco se acompaña igualmente de un equilibrio más rápido a nivel de los tejidos. No obstante, esto depende de la repartición del gasto cardíaco: homogéneo, como en el caso de una tirotoxi- cosis, o redistribuido con preferencia hacia los órganos ricamente vascularizados. En este último caso, la acele- ración de la curva es aún más marcada [6] . Por ello, en los niños, el tiempo de inducción de la anestesia con sevoflurano es más corto que en los adultos. Anomalías de la relación ventilación-perfusión En caso de anomalía de la relación ventilación- perfusión, el equilibrio FA/Fi se alcanza más tarde si el halogenado es menos soluble [6] . ■ Influencia del circuito anestésico Influencia del flujo de gas fresco Durante la inducción, la concentración del haloge- nado en el circuito de anestesia depende de los reajustes del evaporador, de la mezcla de gases, del FGF y de la absorción por los materiales del circuito de aneste- sia. Una parte del halogenado puede absorberse por los componentes del circuito de anestesia. Los agentes poco liposolubles, como el sevoflurano y el desflurano, se ven menos afectados [2] . La Fet objetivo del halogenado puede alcanzarse en la inducción ajustando la Fa o el FGF. Con los halogena- dos modernos, como el sevoflurano y el desflurano, la Fet deseada se consigue más rápidamente con la Fa máxima autorizada por la curva y un FGF bajo fijado en 1 l/min que con una Fa superior al 20% de la Fet diana y un FGF superior a 10 l/min (Fig. 4) [9] . Sin embargo, cuando se emplea la técnica con bajo FGF se produce una sobredosis de halogenado. Influencia de las variaciones ventilatorias en circuito cerrado El uso de un circuito con reinhalación minimiza el papel de la ventilación alveolar sobre la composición del gas alveolar. El aumento de la ventilación alveolar conduce, por un lado, a un aumento de la relación FA/Fi y, por otro lado, a una disminución de la relación del gas respirado sobre el gas fresco. Durante una hiperventilación, la concentración inspirada disminuye, aún más si el FGF es bajo. ■ Eliminación de los gases en el despertar Durante la fase del despertar, el anestésico se elimina desde los tejidos hacia los pulmones. La disminución de las concentraciones de halogenados a nivel alveolar se cuantifica por la disminución de la relación entre la concentración alveolar instantánea (FA) y la que se obtiene tras la interrupción de la administración del halogenado (FAO). El uso de un FGF elevado evita la reinhalación del aire espirado y acelera la eliminación del anestésico volátil. Las concentraciones alveolares y la relación FA/FAO de los anestésicos poco solubles, como el desflurano y el sevoflurano, disminuyen más rápida- mente tras el cierre del evaporador que las concentra- ciones del isoflurano [2, 7, 8] (Fig. 5). La semivida contextual es el tiempo necesario para la disminución del 50% de la concentración del agente anestésico en función del «contexto anestésico» en el momento en que se detiene la administración del halogenado, es decir, la concentración del agente en el momento del cese y la duración total de administración de esta concentración. La semivida contextual de los halogenados modernos varía poco de uno a otro. En cambio, el tiempo de decrecimiento del 90% de la concentración es muy largo para los agentes más solu- bles (Fig. 6) [2, 11, 12] . Para el sevoflurano y el desflurano, el tiempo de decrecimiento del 50% de la Fet y el plazo de extubación Figura 4. Cinética de aumento de la fracción teleespiratoria (Fet) al introducir sevoflurano para dos modalidades de adminis- tración: circuito abierto con alto flujo de gas fresco (AFGF, 10 l/min) sin sobredosis de la fracción administrada (A) o circuito cerrado de bajo flujo de gas fresco (BFGF, 1 l/min) con sobredosis de la fracción administrada (B) al valor máximo propuesto por el evaporador. En ambos casos, el objetivo es obtener una Fet diana que corresponda a 1 MAC (es decir, 1% de sevoflurano en presencia de un 50% de protóxido de nitrógeno) (según [9] ). Valores individuales (n = 10). 0 10 20 30 40 50 60 Tiempo (min) 0,01 0,1 F A / F A O 1 Desflurano Sevoflurano Isoflurano Halotano Figura 5. Cinética de los agentes inhalados durante el desper- tar: cambio de la concentración alveolar (FA) de los agentes anestésicos por inhalación en relación a la concentración pre- sente al interrumpir su administración (FAO). E – 36-100-E-10 ¶ Absorción y distribución de los anestésicos halogenados 4 Anestesia-Reanimación tras el cese de la administración del halogenado son más cortos cuando el FGF es elevado (10 l/min frente a 1 l/min) [9] . ■ Aplicaciones prácticas De la inducción al despertar de la anestesia En la práctica corriente, sólo se utiliza el sevoflurano para la inducción de la anestesia, a causa de su buena tolerabilidad a nivel de las vías respiratorias superiores. De forma más habitual, los halogenados toman el relevo de la anestesia tras la inducción intravenosa. La Fet deseada puede obtenerse modificando la Fa o el FGF. La técnica con bajo FGF permite obtener más rápidamente la Fet deseada, a costa de una sobredosis de halogenado. Durante el mantenimiento de la anestesia, tras obte- ner el equilibrio, las presiones parciales alveolares y cerebrales son iguales. El control de la Fet, reflejo de la concentración alveolar, permite continuar la adminis- tración del agente halogenado en el lugar de efecto cerebral. Los halogenados modernos, poco liposolubles, se eliminan rápidamente al interrumpir la administración, sobre todo cuando el FGF aumenta. Aportación de los analizadores de gases Es indispensable disponer de un analizador de gases para la monitorización de la administración de los halogenados durante toda la anestesia. La fracción administrada marcada en el evaporador no puede asimilarse a la fracción alveolar o a la Fet. La diferencia es aún mayor cuando el halogenado es soluble y/o el FGF es bajo. Enseñanza y simulación Se puede realizar un entrenamiento del control de la anestesia con halogenados, desde la inducción hasta el despertar, gracias a programas de simulación como el Gas Man. Este programa permite representar gráfica- mente la farmacocinética de los halogenados y simular una anestesia por inhalación haciendo variar el FGF y 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Duración de anestesia (min) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Desflurano Sevoflurano Isoflurano Enflurano T D 5 0 % ( m i n ) A 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Duración de anestesia (min) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Desflurano Sevoflurano Isoflurano Enflurano T D 8 0 % ( m i n ) B 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Duración de anestesia (min) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Desflurano Sevoflurano Isoflurano Enflurano T D 9 0 % ( m i n ) C Figura 6. Semivida contextual y tiempo de decrecimiento de los agentes anestésicos inhalados (según [11] ). A. Tiempo de semidecrecimiento (TD 50%). B. Tiempo de decrecimiento de 80% (TD 80%). C. Tiempo de decrecimiento de 90% (TD 90%). “ Punto importante • Los halogenados son anestésicos volátiles de la familia del éter, cuyo número de átomos de flúor modifica sus propiedades y uso. • La absorción arterial, la distribución tisular y la eliminación de los anestésicos por inhalación pueden describirse gracias a un modelo de cinco compartimentos. • Las variaciones de la ventilación alveolar y/o del gasto cardíaco modifican la absorción, la distribución y la eliminación de los halogenados. • Durante la inducción y después el despertar de la anestesia, los reglajes del FGF y de la fracción administrada de halogenados permiten optimizar su administración. • La presencia de un analizador de gases es indispensable en el control de la anestesia con halogenados. • Es posible un aprendizaje por simulación gracias a programas informáticos como el Gas Man. Absorción y distribución de los anestésicos halogenados ¶ E – 36-100-E-10 5 Anestesia-Reanimación las concentraciones administradas, así como los pará- metros hemodinámicos y ventilatorios [13] . ■ Bibliografía [1] Campagna JA, Miller KW, Forman SA. Mechanisms of actions of inhaled anesthetics. N Engl J Med 2003;348: 2110-24. [2] Preckel B, Bolten J. Pharmacology of modern volatile anaesthetics. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2005;19: 331-48. [3] Susay SR, Smith MA, Lockwood GG. The saturated vapor pressure of desflurane at various temperatures. Anesth Analg 1996;83:864-6. [4] Mapleson WW. Mathematical aspects of the uptake, distribution and elimination of inhaled gases and vapours. Br J Anaesth 1964;36:129-39. [5] MaplesonWW. An electric analogue for uptake and exchange of inert gases and other agents. J Appl Physiol 1963;18: 197-204. [6] Eger EI 2 nd . Inhaled anesthetics: uptake and distribution. In: Miller RD, editor. Miller’s Anesthesia. Paris: Elsevier; 2010. p. 539-59. 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[email protected]). Service d’anesthésie-réanimation 1, Centre hospitalier universitaire de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Roullet S., Biais M., Sztark F. Absorption et distribution des anesthésiques halogénés. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Anesthésie-Réanimation, 36-100-E-10, 2010. Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos Ilustraciones complementarias Vídeos / Animaciones Aspectos legales Información al paciente Informaciones complementarias Autoevaluación Caso clínico . E – 36-100-E-10 ¶ Absorción y distribución de los anestésicos halogenados 6 Anestesia-Reanimación