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AVANCES EN NEUROCIENCIA Y PSICOFARAMACOLOGIA EN LA ÚLTIMA DÉCADA. Prof. Dres. Luis María Zieher; Sebastian A. Alvano Profesor Dr.Luis María Zieher. Director y profesor estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la Universidad Favaloro. Ex Profesor Regular Titular de Farmacología. Director del Curso Superior de Médicos Especialistas en Farmacología, Facultad de Medicina (UBA). Investigador Principal (CONICET). Presidente del Comité Independiente de Etica (CIE – FEFYM). Presidente Honorario y Miembro del Consejo Asesor Permanente de la Asociación de Psicofarmacología y Neurociencia Argentina (APNA). Los avances en neurociencia de los últimos 10 años han sido determinantes en la conformación de los objetivos y programas que se han utilizado para la enseñanza de la psicofarmacología que dictamos en la maestría respectiva de la Universidad Favaloro que cumplió yá sus primeros 10 años de vida. En el análisis global de dichos avances el punto a resaltar, en mi modesta opinión, es el de las interacciones gen – entorno (GE) en la vinculación (interacciones) entre la psiquiatría y la neurociencia. En la dilucidación de los mecanismos fisiopatogénicos que permitan diagnosticar y tratar racionalmente las enfermedades mentales debemos analizar en qué medida el efecto de la exposición a patógenos ambientales sobre la salud de una persona es condicional a su genotipo. Caspi et.al. (Nat.Rev.Neurosci. 2006,7 (7):583-590) considera que el gran misterio – a resolver – en psicopatología humana es: ¿Cómo hace un factor ambiental, externo a la persona, para entrar al SNC y alterar su función y estructura generando los síntomas de una enfermedad mental? Las relaciones lineales entre genes y conducta, no han sido capaces de relacionar, sin dudas, los vínculos entre genes específicos y trastornos mentales ya que estos resultan, como todas las conductas complejas, de los cambios adaptativos generados por las interacciones de múltiples genes con las conductas por procesos de neuroplasticidad que ocurren en los diferentes niveles del procesamiento de información por el SNC: niveles moleculares, fisiológicos, del procesamiento sistémico y de los resultantes emergentes al nivel psicológico y conductual y sus respectivos correlatos sociales. En el contexto de las interacciones GE, se asume que son los factores ambientales patogénicos los que causan el trastorno y los genes influencian la susceptibilidad a patógenos ambientales en los dos sentidos: resiliencia y vulnerabilidad. El cerebro plástico que es propio e irrepetible para cada persona es la consecuencia de la suma de todos los factores internos y externos que conforman la biografía de cada persona, siendo muy grande la variabilidad entre individuos expuestos a patógenos ambientales, aún a los traumas más severos. Esto radica en condiciones preexistentes en los individuos al momento de la exposición (temperamento, personalidad, habilidades cognitivas, fisiología autonómica) todas bajo clara influencia genética. La exposición a drogas adictivas como la marihuana es capaz de incrementar el riesgo de esquizofrenia cuando el consumo se desarrolla en períodos tempranos del desarrollo La inundación de conocimientos que caracterizaron esta década no hizo más que solidificar estos conceptos. transformándolos en la motivación de una acción que ira en busca de una recompensa. difundiendo el uso racional de la medicación. Hemos acompañado de cerca este proceso ya que este año comenzamos la décima Maestría consecutiva en Psiconeurofarmacología que dirigimos en la Universidad Favaloro. Mas allá de la actualización permanente. Médico Psiquiatra Universitario. Universidad de Buenos Aires (UBA).A). se relaciona con los estímulos novedoso y mediatiza el realce o preponderancia de los mismos. Intentaré mencionar alguno de ellos: En el año 1998 Berridge y Robinson postulan que la liberación fásica de dopamina en la vía mesolímbica. Hoy hay evidencias neuroimagenológicas que detectan cambios patofisiológicos (anormalidades en la función de las cortezas prefrontal y cingulada anterior y aumentos de la dopamina estriatal) en la etapa previa cuando solo presentan síntomas prodrómicos. es capaz de reducir la incidencia de la enfermedad y su progresión.(adolescencia y juventud) y es mayor para quienes portan alelos valina en el gen de la COMT por lo que estos se constituyen en factores de riesgo para el desarrollo de trastornos del espectro esquizofrénico (Weinberger). con los Profesores. Miembro Senior y Educational Liaisons Network (ELN) for Argentina. Presidente Honorario y Miembro del Consejo Asesor Permanente de la Asociación de Psicofarmacología y Neurociencia Argentina (APNA).S. como así también en las demás actividades que el Profesor Zieher. basado en . al desarrollo de la esquizofrenia. el tratamiento preventivo con antipsicóticos atípicos en esta etapa. en la misma existe una continuación de los conceptos que veníamos vertiendo tanto en el Curso Superior Universitario de Farmacología Básica y Clínica que dirigíamos conjuntamente con el Profesor Luis Maria Zieher en la primer Cátedra de Farmacología de la UBA desde el año 1993. Jefe de trabajos prácticos. ¡En eso estamos! Prof. Universidad Favaloro. llevaba adelante. Presidente Honorario y fundador del capitulo de interfase Neurociencia – Psicoterapias de APSA. Dr. quien tenía a su cago departamento de farmacología de la UBA. Sebastián Alvano. Director y Profesor Estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología. Indudablemente la última década ha sido una revolución de conocimientos científicos. 1a Cátedra de Farmacología. desde 1999. Supervisor y Docente del Servicio de Psicopatología del Hospital Ramos Mejía. Facultad de Medicina. y la psicofarmacología y neurociencia no escaparon a esta revuelta de conceptos.P. de la World Psychiatric Association (WPA). Ese año Baxter. El estudio integral de los fundamentos patofisiológicos de las enfermedades mentales y del mecanismo de acción de los psicofármacos y las psicoterapias es fundamental en un enfoque racional del tratamiento de las enfermedades de la mente (o del cerebro – mente) y la neurociencia provee los “ladrillos” con los que se construyen las hipótesis y los nuevos estudios a fin de penetrar la “caja negra” del triángulo gen-entornoenfermedad. Miembro del Comité de Investigación y Docencia del Programa de Educación Continua en Psiquiatría de la Asociación de Psiquiatras Argentinos (A. (realce motivacional). Zieher y Medina. Calder et. y no por uno solo. es premiado por su trabajo sobre “La biología molecular de la memoria guardada: Un diálogo entre los genes y las sinapsis”. recapitulando gran parte de las publicaciones previas que facilitaban el entendimiento de la fisiopatología de este tipo de trastorno. por sus estudios sobre la comunicación de los sistemas dopaminérgcios. atribuyéndole a este mecanismo. y Nemeroff Ch. Eric Kandel es galardonado conjuntamente con Arvid Carlsson y Paul Greengard. que ya contaba con más de diez años de divulgaciones científicas. por los trabajos que venían realizando desde la década del 50. o episodios depresivos a repetición. entre otros. y con la esquizofrenia.Este . En el mismo se describen la mayor parte de los descubrimientos de la recientemente finalizada “década del cerebro”. diez veces mayor que el que tienen por el receptor dopaminérgico D2.estudios previos. Es el año de los grandes premios Nobeles en neurociencia. apoyado en sus trabajos preliminares de 1997. Estos hallazgos permiten un entendimiento mucho mas completo del mecanismo de acción de estos fármacos. disminuye la actividad del SERT y aumenta la ansiedad. Kandel. Si el mismo se trasmite en forma homocigoto. describe la red neuronal involucrada en el trastorno obsesivo compulsivo. varían la respuesta de la amígdala. Año 2001: Kapur y Seeman describen que los antipsicóticos atípicos poseen una rápida disociación del receptor dopaminérgico D2. Nestler y Bunney publican la primera edición de su tratado sobre “Neurobiología de las Enfermedades Mentales”. postula que los daños en el hipocampales que contribuyen a la depresión pueden ocurrir por una policausalidad de factores. entre otros.”En el cual redefine al estrés. de fundamental importancia: Damasio. con dos alelos cortos. el estrés (agudo o crónico). basado en sus publicaciones anteriores desde 1988. Este año el Colegio Americano de Neuropsicofarmacología publica su quinta edición del tratado del mismo nombre. y con Paul Greengard. demuestra como los antidepresivos pueden revertir las alteraciones hipocampales originadas por el estrés. En 1999: Charney. del desarrollo. la característica de atipicidad de estos fármacos. editado por Davis KL. abriendo así un nuevo entendimiento de esta problemática. En el año 2002: Hariri y otros autores como Hen demuestran que variaciones en el gen promotor del transportador de serotonina (SERT). y Husseini Manji tomando las publicaciones precedentes de Klein y Stambolic (1996) describe entre los mecanismo de acción del litio la Inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK-3β). demuestra que diferentes regiones cerebrales subyacen a distintas emociones. Carlsson por la compresión de la neurobiología del sistema dopaminérgico y su relación con el movimiento. serotonérgicos y noradrenérgicos. al Informan que pacientes con daños en la ínsula y en los ganglios basales mostraban fallas en el reconocimiento y en la experiencia del disgusto. Entre los mismos describe: factores genéticos. Meltzer. En el mismo año Ronald Duman. Se comienza así a valorizar nuevamente la importancia de la interacción gen . Hyman. relaciona la compulsión y la persistencia de las adicciones con las modificaciones que las drogas de abuso provocan en la memoria. explicando a través de este mecanismo las características farmacológicas de los mismos. ocurren varios acontecimientos. utilizando los términos de “allostasis” y “carga allostática” . Coyle JT. el aumento de glucocorticoides. quien continuo la línea de investigación de Carlsson. y los mecanismos de transducción involucrados. “The end of stress as we know It. En el 2000.Husseini Manji. la enfermedad de Parkinson. describe que los antipsicóticos atípicos poseen un rango de afinidad por el receptor serotonérgico 5HT2A. ampliando los trabajos de Nestle y otros autores. Charney D.entorno en las enfermedades psiquiátricas. lo cual se da en el 32 % de la población caucásica. En el 2003: Bruce McEwen pública su libro. Basado en estos conocimientos. y permite sacar algunas conclusiones sobre la eficacia. donde. Como “sistema dinámico” se considera que el SNC no es un sistema estático. remarca la importancia de la interacción gen-entorno en la etiopatogenia de los trastornos psiquiátricos. y Chen menciona variantes del BDNF con diferentes efectos.entorno. hago mención de los riesgos del uso de los antidepresivos en la depresión bipolar. basado en los conocimientos previos. como se pensaba. basado en estudios genéticos. que no modulan los sistemas monoaminérgicos. la conducta y los sentimientos futuros. y describen algunas moléculas con “actividad constitutiva” involucrada en diferentes trastornos psiquiátricos. Este mismo año con el Dr.mismo año Monkul hace una revisión de diferentes trabajos sobre la red neuronal involucrada en la fisiopatología de trastorno bipolar. y sociocultural luego. Costa y Kelly – amplían el concepto de agonistas inversos. En el 2006 Nestle describe las investigaciones sobre nuevos antidepresivos. Entre otros. demostrándose la complejidad de factores que intervienen en la etiopatogenia de los diferentes cuadros. Este mismo año Weber y Meaney describen las variaciones epigenéticas en el cerebro emocional relacionadas con el cuidado maternal. Castren. realiza sus primeras publicaciones sobre el realce aberrante como causa fisiopatológica de síntomas positivos en la esquizofrenia. con un grupo de colaboradores que intervenimos en la obra. familiar en primer término (con los trascendentales vínculos tempranos allí establecidos). En el año 2005 Kendler. efectos adversos. dinámico. que se modulan unos a otros en el procesamiento de la información. describen los endofenotipos relacionados con el trastorno depresivo mayor. sino que lo que se afecta es el funcionamiento de una “compleja red neuronal”. en otra publicación. formada por circuitos en paralelo. Shitij Kapur. Como “sistema complejo” se explica que en la fisiopatología de un trastorno psiquiátrico no interviene una sola área anatómica. en la misma obra defino al psiquismo como el interjuego entre lo biológico. Estas transformaciones de los circuitos neuronales. vuelve a hacer hincapié en la compleja red neuronal que interviene en los trastornos depresivos. remarca los conceptos antes mencionados sobre la interacción gen . requiere de un entorno “enriquecido” o favorable. lo cultural y lo vincular. publica el libro “Psiconeurofarmacología clínica y sus bases neurocientíficas”. podrán modificar el pensamiento. Año 2004. acentúa los mismos conceptos. entre otros autores. y abierto. que va modelando su citoarquitectura y funciones fisiológicas (dentro de un patrón relativamente fijo). Bauleo publicamos el libro “Avatares de la clínica”. y remarcan la red neuronal implicada en el mismo. basado en los trabajos previos de Berridge y Robinson (realce motivacional -1998-). donde se remarcan los conceptos del uso racional de la medicación. Chang y Strakowski completaran estos estudios en los años posteriores. Como “sistema abierto” se piensa que si la neuroplasticidad necesaria para un neurodesarrollo saludable. o ambiente). el SNC de debe definir como un sistema abierto. En Argentina el profesor Zieher. e interacciones farmacodinámicas de estos medicamentos. altamente distribuida. Schatzberg y Nemeroff publican la tercera edición de su Tratado de Psicofarmacologia. La misma había sido aprobada por el comité científico internacional de la WPA en el año 1996. según las experiencias vividas y aprendizajes ocurridos en un determinado entorno. Manji y Charney. . Por su parte Hen. Se dejan así nuevamente de lado posturas extremas. sino que él mismo es un sistema adaptativo: “neuroplástico”. En la misma publicación Charney. Manji postula los endofenotipos biológicos relacionados con el trastorno bipolar. y actualizamos la clasificación de antidepresivos Zieher –Alvano. ya que requiere de una fuente externa: el entorno (contexto. describo al sistema nervioso central como un sistema complejo. Hollander (1995 – 2007) nos ha enriquecido con sus trabajos sobre el espectro obsesivo – compulsivo.ha sido también de gran relevancia clínica. entre otros.(2004-2008). eficacia clínica.P (1981-2008). Cada vez queda mas fundado el correcto diagnostico basado en la clínica y en los criterios internacionales actuales (DSMIV o del ICD -10). Mas allá de los trabajos arriba citados.Bowden (1975-2008). de dudosa fiabilidad para los diagnósticos psiquiátricos.Por ultimo.S. De esta manera el aluvión de información. contrarrestando de esta manera el uso de diferentes método bioquímicos. entre otras características. y la modulación que sobre los mismos producen los antidepresivos. interacciones medicamentosas. parte de las variables antes mencionadas. sin potenciar efectos adversos o interacciones medicamentosas. Se debe considerar. Lieberman J. no hizo mas asentar la noción sobre el uso racional de la medicación que veníamos divulgando con el profesor Zieher desde mucho tiempo atrás.. o de Akiskal (1987-2007). Dentro este torrente de conocimientos científicos no podemos dejar de mencionar los trabajos sobre memoria (1981-2008) del profesor JH Medina. de innovadores conceptos. A través de la Maestría de Psiconeurofarmacología de la Universidad Favaloro.Perugi(19862007). Nemeroff CB (1983-2008). y el abordaje de complejas entidades clínicas. avalan los estudios clínicos previos donde se demostraba que la combinación de psicofármacos con una psicoterapia adecuada. Stroup TS (2003-2008). trasmitiendo la información arriba mencionada. Finalmente los hallazgos sobre la interacción gen – entorno de los últimos años. para tal fin.(1989-2008). La utilización de correctas y actualizadas pautas de tratamiento que hayan demostrado. entre muchas otras nociones. como así también cualquier tipo de diagnostico que no se ajuste a los criterios previamente mencionados.y Thase MF (1989-2008).A. y costo del tratamiento.y Ghaemi(1995.entre otros. Por otra parte el concepto de espectro bipolar de Ghaemi y Goodwin (2001). teniendo en cuenta dentro de este ultimo. que definió los últimos diez años en neurociencia y psicofarmacología. alta eficacia clínica.y Swartz M. quien se incorporo como director de nuestra maestría desde el año 2002. Lehman AF (2002-2008). en trabajos correctamente diseñados. debemos tener en cuenta innumerable cantidad de estudios que transcurrieron esta etapa facilitando la comprensión. tiene mayor eficacia que cada uno de estos tratamientos por separado. Hirschfeld(1984-2007) . también se ha cristalizado a través de los últimos avances. Muchos autores han intervenido en la actualización continua del tratamiento de los trastornos depresivos. E. en los cuadros así lo requieren. hemos acompañado este proceso. Dentro de estas podemos mencionar para la depresión bipolar los trabajos realizados por Goodwin (1970-2007). la cantidad y calidad de datos sobre su biodisponoibilidad. y Mavissakalian MR (1992-2004) con sus aportes para el tratamiento del pánico. Finalmente no podemos obviar los estudios para el tratamiento de la esquizofrenia de McEvoy J. Schatzberg AF(1978-2007). Montgomery SA(1976-2008). y Bealiu y Caron describen la acción de los antipsicóticos atípicos sobre la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK-3β). Calabrese(1983-2008). a través de la elección del mejor recurso terapéutico. o de neuroimagenes. Akiskal (1983-2007). podemos mencionar. a aproximadamente 400 pasantes. efectos adversos. . las publicaciones de Kupfer DJ (1970-2007). Se ha solidificado la racionalidad en el uso de la medicación para los diferentes trastornos mentales.2008). en el año 2007: Nestler detalla los mecanismos epigenéticos en la depresión.
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