Como en todos los mamíferos domésticos, la diferenciación sexual en perros y gatos comienza pronto en el período embrionario prenatal y continúa en los inicios de la vida posnatal. El resultado de tal proceso no es, sin embargo, evidente hasta después de la pubertad, un momento en el que todo el sistema reproductivo atraviesa cambios signifi- cativos. La normalidad de la diferenciación sexual es difícil de observar en los neonatos de pequeños animales, siendo la única diferencia de género una distancia anogenital ligeramen- te más larga en el macho (13-15 mm) respecto a la hembra (7-8 mm). Desde las primeras semanas de vida hasta la pubertad, las desviaciones de la normalidad que generalmente no pueden ser detectadas por los propietarios incluyen ambigüedad de los genitales externos y, en los machos, fallo de un descenso testicular completo. Después de la pubertad, los genita- les internos y externos crecen y empiezan a funcionar, permitiendo a los propietarios y los criadores detectar las potenciales desviaciones de la normalidad en los patrones de reproduc- ción de sus perros y gatos. El diagnóstico precoz de dichas condiciones pueden ahorrar el tiempo y el esfuerzo dedicado a levantar un animal que puede resultar inconveniente para for- mar parte del grupo reproductivo y puede ahorrar a los propietarios las preocupaciones por una mascota cuya salud puede estar innecesariamente amenazada por el fallo de eliminar temprano en la vida un sistema reproductivo malformado. Este artículo revisa la incidencia, característica de la clínica y la anatomía macroscópica, y los abordajes diagnósticos que los veterinarios pueden utilizar para dirigir los errores en el nacimiento del sistema reproductivo de perros y gatos, destacando aquellas malformaciones que tienen importancia clínica y que pueden volverse evidentes desde el nacimiento hasta la pubertad. SAUNDERS Vet Clin Small Anim 36 (2006) 573-606 CLÍNICAS VETERINARIAS MEDICINA DE PEQUEÑOS ANIMALES Alteraciones de diferenciación sexual en cachorros y gatitos: abordaje diagnóstico y clínico Stefano Romagnoli, DVM, MS, PhD a,* , y Donald H. Schlafer, DVM, MS, PhD b a Department of Veterinary Clinical Sciences, University of Padua, Agripolis I-35020, Legnaro (Padua), Italy b Department of Biomedical Sciences, Cornell University, Ithaca, NY, USA *Autor para la correspondencia. Dirección electrónica:
[email protected] (S. Romagnoli). La revisión del vasto campo de la literatura internacional disponible sobre este tema se ha beneficiado enormemente del material publicado por Johnston, Root-Kustrit y Olson en 2001 (Canine and Feline The- riogenology, editado por WB Saunders), cuya elegante literatura revisa los temas relacionados que han proporcionado inspiración para este capítulo. 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 573 ANORMALIDADES GONADALES Anormalidades ováricas La ausencia de cromosoma Y y, por lo tanto, de su gen determinante del sexo, llamado Sry, con- duce a la diferenciación de una gónada embrionaria indiferenciada en un ovario [1,2]. Las anor- malidades congénitas del ovario incluyen agenesia (también llamada aplasia), hipoplasia, pre- sencia de ovarios supranumerarios y desarrollo atípico, conduciendo a la presencia simultánea de gónadas masculinas y femeninas, tal como sucede en los hermafroditas. También, el tejido embrionario normal, que no es muy evidente en el nacimiento, puede atravesar cambios en la vida adulta; los más comunes son los cambios quísticos de las estructuras gonadales embriona- rias normales o ductulares [3]. La agenesia ovárica se ha documentado en la perra y la gata. Las publicaciones de aplasia ovárica unilateral o bilateral son anecdóticas en el perro; por lo tanto, los parámetros clínicos para animales únicos son desconocidos. Obviamente, sin embargo, una falta de ambos ova- rios es probable como causa primaria de anestro. A diferencia de los casos en las perras, los casos de aplasia ovárica documentados en gatas han sido siempre unilaterales [4-6] y, por lo tanto, improbables de causar anestro. A menos que se examinen secciones seriadas de tejido, los tejidos gonadales poco desarrollados pueden pasar desapercibidos fácilmente, con lo que surge la pregunta de si las gónadas son realmente «aplásicas» (no desarrolladas en absoluto) o hipoplásicas. La hipoplasia ovárica se ha documentado en la perra y la gata. En el perro, se ha asociado a un cariotipo anormal y con anestro persistente o varios grados de ciclicidad. En tres perras en las que los resultados de la histología ovárica estaban disponibles, los ovarios eran pequeños y caracterizados mayoritariamente por células de tipo intersticial y cordones sexuales epiteliales sólidos, con ausencia de folículos o cuerpos lúteos. Dos perras tenían un cariotipo 77,XO [7,8], mientras que una tenía una trisomía del cromosoma X (77,XXX) [9]. No se observó ninguna anormalidad de los genitales externos en ninguna de estas perras. Un ejemplo de hipoplasia ovárica se muestra en la figura 1. STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 574 Fig. 1. El ovario hipoplásico de esta gata doméstica de pelo corto de 4 años era pequeño, y la superficie era lisa. La fotomicrografía muestra la superficie del ovario cubierta por células epi- teliales cuboidales y la estroma ovárica completamente desprovista de ovocitos, folículos en desarrollo, u otras estructuras ováricas normales. 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 574 En el gato, la hipoplasia ovárica bilateral es también una característica del complemento sexual cromosómico anormal (p. ej., cariotipos 37,XO; 37,XO/74,XXOO; 37,X/39,XXX; 37,XO/38,XX). Las gatas con hipoplasia ovárica bilateral con frecuencia se presentan con anestro primario. Se han descrito 4 casos de gatos con un complemento cromosómico 37,XO. Uno era una hembra adulta con un útero pequeño y ovarios pequeños caracterizados histoló- gicamente sólo por elementos estromales fibroblásticos y agregados de las células intersticia- les [10], mientras que los otros 3 casos eran gatitos que murieron o se eutanasiaron durante los primeros días de vida [11-13]. La hipoplasia ovárica unilateral, también documentada en la gata, puede no interferir con la fertilidad: dos gatas domésticas de pelo corto, callejeras, no emparentadas, que se presentaron para ovariohisterectomía y que estaban preñadas con cuatro y cinco fetos, respectivamente, tenían un ovario, que era un pequeño nódulo hipoplásico de 1 mm ϫ1 mm de diámetro sin estructuras foliculares o solamente folículos antrales y prean- trales pequeños [14]. Se ha observado la presencia de ovarios supranumerarios [4,15], aunque la histología de estos tejidos ováricos accesorios no se ha descrito nunca. En una gata que pasó por una esteri- lización rutinaria, se encontraron dos ovarios izquierdos (un total de tres ovarios) localizados aproximadamente 1 cm más allá del ligamento ancho; su tamaño individual era menor que el del ovario derecho, pero su masa total excedía la del ovario contralateral [16]. Por desgracia, la histología ovárica en este caso no se realizó, lo que hace dudar de la naturaleza real de estos ovarios supernumerarios, porque los nódulos ectópicos de origen adrenal se han documentado en muchas especies. En el gato, son los localizados con más frecuencia en el ligamento ancho a una distancia de 1 a 4 cm del ovario. En un reconocimiento de 500 gatas presentadas para ovariohisterectomía de rutina, el 2,2% de los animales tenía nódulos paraováricos únicos, bila- terales, o dobles ipsilaterales (dos en el mismo lado) [17]. Los nódulos paraováricos ectópicos no tenían significancia clínica. Un ejemplo de tejido adrenal ectópico de un gato se muestra en la figura 2. DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 575 Fig. 2. Glándula adrenal ectópica adyacente al ovario, en una gata doméstica de pelo cor- to de 2 años de edad; en esta fotografía se ve cómo un nódulo ligeramente ovoide está justo debajo del ovario. Una sección transversal de la trompa uterina se presenta en la parte infe- rior derecha. Aunque común, el tejido ectópico puede ser pequeño y no totalmente reconocible macroscópicamente. Ovario Tejido adrenal ectópico Trompa uterina 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 575 Con frecuencia, remanentes del sistema tubal mesonéfrico (reproductivo masculino) embrionario persisten en la vida adulta en la hembra, que experimenta dilatación quística. En las gatas y las perras, esto es así mayoritariamente en los remanentes de conductos y túbulos mesonéfricos. Los túbulos mesonéfricos (que se convierten en la rete testes en el macho nor- mal) forman la rete ovárica en la hembra normal, la cual puede experimentar cambios quísti- cos en la perra y la gata. Los remanentes de los túbulos mesonéfricos craneales pueden encontrarse como quistes de diferente tamaño en el polo craneal del ovario y se llama epoo- phoron quístico (fig. 3). STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 576 Fig. 3. El ovario de esta perra mestiza de 10 años de edad tiene un gran quiste que sobresale del polo craneal del ovario (epoophoron quístico), que se desarrolló a partir de un fragmento remanente del túbulo mesonéfrico. Estos quistes son menos comunes que los quistes de la rete ovárica, que también pueden desarrollarse a partir de remanentes de los túbulos mesonéfricos embrionarios. Anormalidades testiculares y epididimarias El desarrollo testicular embrionario se da cuando un gen presenta en el cromosoma Y seña- les de producción de un factor determinante de testículos, al cual sigue la secreción de una hormona glucoproteica por parte de las células de Sertoli embrionarias, llamada sustancia inhibidora mülleriana (MIS), así como la secreción de testosterona por parte de las células de Leydig embrionarias. La hormona MIS provoca la regresión del sistema de conductos müllerianos (mesonéfricos) (que es la sección del sistema reproductivo indiferenciado dando lugar en las hembras a los tubos uterinos, útero y vagina craneal) y el desarrollo del sistema de conductos de Wolf, transformándolos en el epidídimo y los vasos deferentes [1,2]. El descenso testicular canino está coordinado por el crecimiento y la regresión del gubernaculum (un estructura mesenquimatosa que conecta el polo caudal del testículo a la obertura externa del canal inguinal) y tiene lugar en tres fases: intraabdominal (sobrecreci- miento gubernacular y migración a través del abdomen), intrainguinal (sobrecrecimiento 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 576 gubernacular y migración a través del canal inguinal) y extrainguinal (regresión gubernacu- lar y migración al interior del escroto). El sobrecrecimiento gubernacular está mediado mayoritariamente por un factor testicular no androgénico y sólo mínimamente por la testos- terona, mientras que la regresión gubernacular está coordinada por la testosterona [18]. La tercera fase del descenso testicular canino tiene lugar poco después del nacimiento. De acuerdo con un estudio hecho en 105 cachorros, los testículos empiezan a alcanzar el escro- to durante la primera semana de vida y ambos testículos están en su posición normal a los 42 días de edad en casi el 100% de los cachorros [19]. Se sabe mucho menos sobre el des- censo de los testículos felinos. Aunque el proceso del sobrecrecimiento y la regresión guber- naculares es probablemente similar al perro, la migración completa a través del canal ingui- nal y dentro del escroto tiene lugar antes del nacimiento, y se sabe que los testículos felinos se mueven libremente arriba y abajo del canal inguinal hasta la pubertad. Las anormalidades testiculares incluyen la ausencia congénita de uno (monorquidia) o ambos (anorquidia o aplasia) testículos, fusión de los testículos en una única estructura (sinorquidia), presencia de testículos supranumerarios (poliorquidia), hipoplasia testicular (microorquidia) y pre- sencia de estructuras quísticas dentro del parénquima testicular. Monorquidia y anorquidia La monorquidia y la anorquidia son condiciones raras que pueden pasar desapercibidas, por- que al confirmar su diagnóstico requiere una búsqueda paciente mediante laparotomía del final del cordón(es) espermático(s) despuntado y los vasos sanguíneos testiculares; el epidí- dimo puede encontrarse en el abdomen en el lado del testículo perdido [20]. La monorqui- dia y la anorquidia, así como la hipoplasia testicular, se han observado en el perro [4,21,22] y el gato [4,20]. Se han documentado 2 casos de monorquidia (en una serie de 23 gatos crip- tórquidos) y 2 casos de aplasia testicular (en una serie de 50 gatos criptórquidos) en el gato [23,24]. La sinorquidia y la poliorquidia no se han observado nunca en el perro o el ga- to, aunque la falta de publicaciones en la literatura puede significar que el problema sólo ha escapado a la atención de los clínicos o los patólogos (poliorquidia se ha observado en el caballo y el ternero) [4]. Criptorquidia y ectopia El fallo del(los) testículo(s) en experimentar un descenso normal dentro del escroto se define como criptorquidia. El fallo del testículo en completar la migración a través del canal inguinal dentro del escroto se denomina ectopia. La criptorquidia canina [25,26] y felina [23,24] se ha revisado. La criptorquidia puede ser abdominal o inguinal, mientras que los testículos ectópicos están localizados típicamente de manera subcutánea en la región perineal o crural. La incidencia en el perro varía entre el 1 y el 10% [27-29]. Es mucho más raro la condición en el gato (inciden- cia menor del 0,5%), aunque la criptorquidia se considera el defecto congénito del sistema uro- genital más común en el gato [30]. La genética de la criptorquidia canina está bien determina- da: es un rasgo autosómico recesivo ligado al sexo cuyos modos de heredabilidad y penetración todavía son desconocidos. Caniche enano, Pomerania, Yorkshire Terrier, Dachshund enano, Cairn Terrier, Chihuahua, Maltés, Boxer, Pekinés y Bulldog Inglés son las diez primeras razas (en orden decreciente) en una lista de razas de elevado riesgo de criptorquidia. Dado que es un gen(es) autosómicos, ambos machos y hembras pueden portar el rasgo, lo que significa que los padres y todos los hermanos de camada del perro criptórquido (más el animal criptórquido DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 577 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 577 mismo) deberían eliminarse de la línea de cría y la eliminación total del grupo genético crip- tórquido debería ser una prioridad dentro de un establecimiento de cría canina. Un abordaje alternativo, como eliminar sólo los perros afectados y sus parientes, permite una reducción en el rasgo de la población. Aunque los estudios genéticos no se han realizado en el gato y no se ha identificado ninguna raza de riesgo (sin embargo, los gatos Persa sobresalen comúnmente en las revisiones de gatos criptórquidos), se duda poco de su naturaleza hereditaria y muchos com- parten el punto de vista de que los gatos criptórquidos no deberían utilizarse como reproducto- res. Los perros y los gatos criptórquidos no pueden utilizarse como animales de espectáculo en las competiciones oficiales. Aunque no está bien definida aún, la patogénesis de la criptorquidia canina se ha investi- gado en detalle a lo largo de las dos últimas décadas, mientras que ningún estudio de este tipo se ha realizado en gatos criptórquidos. La presencia de un ligamento suspensor craneal fuer- te se ha observado en un perro criptórquido, suponiéndose que la incapacidad de éste de rom- perse ha impedido el sobrecrecimiento gubernacular y la migración [31]. Se ha identificado un riesgo incrementado de criptorquidia en los individuos más pequeños en una raza deter- minada [32]. No se han observado diferencias en las concentraciones séricas basales de estró- genos y diferencias inconsistentes en las concentraciones séricas basales de hormona luteini- zante (LH) o testosterona (ocasionalmente inferior en animales criptórquidos) entre perros normales y criptórquidos [33,34], mientras que la testosterona sérica postsecretada por la hormona gonadotropina (GnRH) es menor en perros criptórquidos que en perros normales [35]. El uso de GnRH se ha documentado anecdóticamente como un ayudante en el descen- so testicular de los perros criptórquidos, pero su éxito no es consistente. La incapacidad de identificar una causa simple o un tratamiento ideal probablemente indica que la condición es multifactorial, con factores físicos, así como endocrinos, que contribuyen a impedir el sobre- crecimiento y la regresión gubernaculares o haciendo el tamaño del testículo incompatible con el tamaño del canal inguinal. La criptorquidia en el perro y el gato se diagnostica definitivamente durante la pubertad, por- que el cierre de los anillos inguinales se completa en ese momento, lo que impide movimientos posteriores de los testículos retenidos. Los movimientos de los testículos arriba y abajo del canal inguinal antes de su cierre son más comunes en gatos que en perros, lo que explica por qué aproximadamente el 25% de los testículos diagnosticados como criptórquidos antes de los 6 meses de edad han alcanzado el escroto en los cachorros [19], aunque este porcentaje se per- cibe mucho más elevado en los gatitos [36]. El tránsito a través del canal inguinal probable- mente es también una reflexión del diámetro testicular: por lo tanto, los animales de razas pre- cociales (p. ej., perros de tamaño pequeño o mestizos) en los que el crecimiento testicular progresa más rápidamente puede confirmarse a una edad más temprana que los perros de tama- ño grande o gigante que maduran más tarde en la vida. En general, es recomendable esperar hasta los 6 meses de edad antes de confirmar el diagnóstico de criptorquidia [37]. Debido a que el número de genes involucrados, así como su penetrancia, se desconoce, uno debería pregun- tarse si el descenso testicular después de los 45 días de edad en el perro (y después del naci- miento en el gato) debería considerarse un indicativo potencial de anormalidad, por lo menos del canal inguinal (si no del propio testículo), que podría poner la descendencia en un riesgo más elevado de desarrollar la condición. En los testículos criptórquidos, la producción hormonal está afectada de manera varia- ble, pero generalmente se mantiene, mientras que la producción espermática está ausente sin STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 578 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 578 tener en cuenta si la localización es abdominal o inguinal. En los gatos, el fenotipo mascu- lino y el comportamiento, libido, agresividad y el olor de la orina del macho se mantienen en animales criptórquidos unilaterales después de la eliminación del testículo escrotal; todas estas características desaparecen después de eliminar el testículo criptórquido [38-40]. Los perros y gatos con criptorquidia bilateral generalmente son azoospérmicos, y se ha visto que los perros con dicha condición son incapaces de conseguir una erección [41], mientras que los animales con criptorquidia unilateral pueden tener una fertilidad ligeramente infe- rior, pero deberían considerarse potencialmente estables como reproductores [28]. A parte de una fertilidad ligeramente disminuida, los perros y gatos criptórquidos unilaterales son clínicamente normales, aunque se han documentado la presencia de algunos defectos con- génitos, como luxación de rodilla (en perros y gatos); una cola más corta o enroscada; defor- midad tarsal; tetralogía de Fallot; microftalmía o agenesia de párpado superior (en gatos) [24]; hernia inguinal, hernia umbilical, displasia de cadera, y defectos de pene o prepucio (en perros) [32,42]. Las localizaciones abdominales e inguinales también se caracterizan por una incidencia más elevada de tumores testiculares en los perros afectados, quizá debido a las elevadas temperatu- ras de la cavidad abdominal o inguinal. El riesgo de desarrollar neoplasia en un testículo cani- no retenido (abdominal o inguinal) es de 9 a 13 veces más elevado que en un testículo escrotal [32,42], siendo los tipos de neoplasia más comunes que se desarrollan en los testículos reteni- dos el tumor de células de Sertoli y el seminoma. El tamaño testicular incrementado (y el hecho de que los testículos abdominales están suspendidos de manera suelta de la bóveda abdominal) incrementa la posibilidad de torsión del cordón espermático, una complicación probable de la retención abdominal en perros adultos [43-47]. El elevado riesgo de desarrollar neoplasia testi- cular, así como el riesgo de desarrollar hipoplasia medular (con leucopenia y trombocitopenia) en perros con síndrome de feminización causado por un tumor de células de Sertoli, hace impe- rativa la eliminación de los testículos criptórquidos y altamente recomendable la castración bilateral (para disminuir la posible transmisión del defecto hereditario) en el perro. La elimina- ción de testículos ectópicos se aconseja también en los terrenos de medicina general (más que sólo reproductiva) porque están más expuestos a trauma crónico debido a su localización. En los gatos, la torsión del cordón espermático no se ha documentado nunca, y los tumores testi- culares son raros y no se encuentran en gatos criptórquidos, aunque la cirugía se realiza nor- malmente en animales jóvenes [38]. HERMAFRODITISMO Una anormalidad sexual cromosómica, gonadal o fenotípica conduce a la presencia contempo- ránea de genitales masculinos y femeninos internos o externos o a la presencia de genitales externos ambiguos o hipoplásicos. El hecho de que el género de los individuos con tal anorma- lidad no sea claramente evidente conduce a referirse a estos pacientes de manera general como hermafroditas o intersexos. Aunque genéricos, estos términos ayudan a transmitir a nuestros clientes el mensaje de que sus mascotas tienen algún problema serio (quizá hereditario) que afecta a su sistema reproductivo. Sin embargo, es importante darse cuenta de que una gran variedad de condiciones subyacentes potenciales están implicadas en los términos intersexo o hermafrodita. La presencia contemporánea de tejido ovárico y testicular caracteriza a un hermafrodita verdadero, que es una condición rara caracterizada típicamente por evidencia histológica de DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 579 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 579 tejido ovárico y testicular en la misma gónada, definida como ovotestes (fig. 4). Los herma- froditas verdaderos también pueden tener un ovario en un lado y un testículo en el lado opues- to, lo que se define como hermafroditismo lateral. Los hermafroditas verdaderos pueden ser el resultado de una anormalidad del cromosoma sexual (quimera) o una anormalidad de las gónadas (macho XX). STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 580 Fig. 4. Órganos internos de una perra hermafrodita verdadera. Las gónadas en el ápice de los cuernos uterinos son mayoritariamente testiculares, pero los tejidos ováricos estaban pre- sentes. Un epidídimo prominente está adyacente al ovotestes en la izquierda. Comentarios sobre la significancia clínica de un ovotestes se proporcionan en la leyenda de la figura 5. Opuesto al hermafroditismo verdadero, el seudohermafroditismo es una anormalidad del fenotipo sexual, que se refiere a la presencia de gónadas de un sexo y genitales externos del sexo opuesto. Ésta es una condición relativamente más común, que se define de acuerdo con el géne- ro de la gónada: un macho seudohermafrodita tiene testículos y fenotipo femenino, mientras que una hembra seudohermafrodita tiene ovarios y fenotipo masculino. Los hermafroditas ver- daderos, así como los seudohermafroditas, se han descrito repetidamente en pequeños anima- les. Aunque el hermafroditismo verdadero en gatos es relativamente raro (sólo se han docu- mentado hermafroditas verdaderos quimeras), el hermafroditismo verdadero canino y las anormalidades relacionadas se han registrado, particularmente en Cocker Spaniels, Schnauzers enanos y Beagles. La tabla 1 proporciona una subdivisión comprensible de todas las anormali- dades reproductivas de perros y gatos en función de si el problema está en los cromosomas, las gónadas, o afecta a los fenotipos sexuales. Anormalidades de los cromosomas sexuales Estas condiciones pueden estar causadas por: 1) no-disyunción de los cromosomas sexuales durante la meiosis, conduciendo a un gameto que contiene un complemento de cromosoma sexual XXY, XO o XXX; 2) fusión de dos cigotos que difieren en la constitución de los cromo- somas sexuales, conduciendo a una quimera (p. ej., XX/XY), o 3) fusión de poblaciones celu- lares con constituciones cromosómicas diferentes originándose dentro del mismo individuo, 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 580 DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 581 ( C o n t i n ú a ) A n o r m a l i d a d e s s e x u a l e s A n o r m a l i d a d e s s e x u a l e s A n o r m a l i d a d e s s e x u a l e s c r o m o s ó m i c a s g o n a d a l e s f e n o t í p i c a s C a r a c t e r í s t i c a ( s ) G e n i t a l e s s u b d e s a r r o l l a d o s ; e l f e n o t i p o E l s e x o c r o m o s ó m i c o y g o n a d a l n o c o i n c i d e n ; G e n i t a l e s i n t e r n o s y e x t e r n o s n o c o i n c i d e n t e s ; p r i n c i p a l ( e s ) ( m a c h o o h e m b r a ) n o e s a m b i g u o l o s g e n i t a l e s e x t e r n o s p u e d e n s e r n o r m a l e s l o s g e n i t a l e s e x t e r n o s p u e d e n s e r n o r m a l e s , o a m b i g u o s a n o r m a l e s o a m b i g u o s C o n d i c i ó n ( e s ) S í n d r o m e s X X Y , X O , y X X X ; q u i m e r a s I n v e r s i ó n s e x u a l X X , d i v i d i d a e n : H S : c a r i o t i p o y t r a c t o r e p r o d u c t o r f e m e n i n o s , i d e n t i f i c a d a ( s ) y m o s a i c o s ( q u i m e r a s H V , q u i m e r a s X X H V ( c o n a l m e n o s u n o v o t e s t i s ) f e n o t i p o m a s c u l i n o X X / X Y o X Y / X Y ) M a c h o X X ( c o n t e s t í c u l o s b i l a t e r a l e s ) M S : c a r i o t i p o m a s c u l i n o , f e n o t i p o f e m e n i n o D o c u m e n t a d o e n G a t o s D P C ( X X Y ) , u n p e r r o m e s t i z o ( X X Y ) , C o c k e r S p a n i e l I n g l é s , B e a g l e , W e i m a r a n e r , K e r r y H S : G r e y h o u n d , P e q u i n é s ϫ c r u c e s d e C a n i c h e , D o b e r m a n P i n s c h e r ( X O ) , g a t o s B i r m a n o s B l u e T e r r i e r , P u g C h i n o , P o i n t e r A l e m á n d e p e l o c r u c e s d e C o l l i e ; n o s e h a o b s e r v a d o e n g a t o s y D P C ( X O ) c o r t o , S o f t - C o a t e d W h e a t o n T e r r i e r , P o m e r a n i a , M S : S c h n a u z e r e n a n o , B a s s e t H o u n d , D o b e r m a n n P i n s c h e r ; n o s e h a o b s e r b a d o g a t o P e r s a , g a t o D P C e n g a t o s E t i o l o g í a N o d i s y u n c i ó n d e l o s c r o m o s o m a s s e x u a l e s R a s g o r e c e s i v o a u t o s ó m i c o ( e n C o c k e r S p a n i e l H S : i a t r o g é n i c o d e b i d o a l a a d m i n i s t r a c i ó n d u r a n t e l a m e i o s i s A m e r i c a n o ) d e e s t e r o i d e s a l r e d e d o r d e l a m i t a d d e g e s t a c i ó n ( d í a 3 4 - 3 6 d e s p u é s d e l p i c o d e L H ) M S : P C M e s u n r a s g o r e c e s i v o a u t o s ó m i c o L a h i p o s p a d i a p u e d e e s t a r c a u s a d a p o r d r o g a s t e r a t ó g e n a s , p e r o t a m b i é n e s u n d e f e c t o f a m i l i a r e n e l p e r r o L a F T e s u n r a s g o r e c e s i v o l i g a d o a X C a r a c t e r í s t i c a s X X Y : m a c h o f e n o t í p i c o c o n t e s t í c u l o s X X H V : g e n i t a l e s e x t e r n o s f e m e n i n o s d e n o r m a l e s H S : a n i m a l e s m a c h o c o n s i g n o s p e r i ó d i c o s c l í n i c a s p e q u e ñ o s d e s p r o v i s t o s d e e s p e r m a t o z o i d e s a a g r a n d a m i e n t o g r a v e d e l c l í t o r i s ( c o n o s c l í t o r i s ) d e e s t r o , a t r a c c i ó n d e o t r o s m a c h o s , p i ó m e t r a , ( g a t o : m a c h o d e c a p a r a z ó n d e t o r t u g a M a c h o X X : f e n o t i p o m a s c u l i n o c o n g e n i t a l e s i n c o n t i n e n c i a u r i n a r i a o c a l i c ó ) e x t e r n o s a n o r m a l e s ( p r e p u c i o d e s p l a z a d o M S : P C M e n a n i m a l e s m a c h o X Y c o n t e s t í c u l o s X O y X X X : h e m b r a f e n o t í p i c a c o n a n e s t r o c a u d a l m e n t e , h i p o s p a d i a , y c r i p t o r q u i d i a b i l a t e r a l e s d e s c e n d i d o s o c r i p t ó r q u i d o s , p r i m a r i o b i l a t e r a l ) y u n ú t e r o g e n i t a l e s i n t e r n o s m a s c u l i n o s , p e r o t a m b i é n g e n i t a l e s i n t e r n o s f e m e n i n o s T a b l a 1 A n o r m a l i d a d e s d e l s i s t e m a r e p r o d u c t o r e n p e r r o s y g a t o s 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 581 STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 582 A n o r m a l i d a d e s s e x u a l e s A n o r m a l i d a d e s s e x u a l e s A n o r m a l i d a d e s s e x u a l e s c r o m o s ó m i c a s g o n a d a l e s f e n o t í p i c a s Q u i m e r a s : a n i m a l e s m a c h o o h e m b r a H i p o s p a d i a : m a c h o n o r m a l c o n a b e r t u r a u r e t r a l d e n o r m a l e s a c u a l q u i e r g r a d o d e v e n t r a l o c a u d a l a l p e n e a n o r m a l i d a d , e n f u n c i ó n F T : a n i m a l e s m a c h o X Y c o n t e s t í c u l o s b i l a t e r a l e s , d e l a c a n t i d a d y l a d i s t r i b u c i ó n d e u n e s c r o t o b í f i d o , f e n o t i p o f e m e n i n o , a l g u n a s l a s p o b l a c i o n e s c e l u l a r e s ( X X , X Y ) v e c e s g e n i t a l e s a m b i g u o s ¿ E s p o s i b l e N o , e x c e p t o l a s q u i m e r a s c o n u n a p r o p o r c i ó n N o , e x c e p t o e n a l g u n o s H V X X q u e p u e d e n H S : n o l a f e r t i l i d a d ? s i g n i f i c a t i v a d e p o b l a c i o n e s c e l u l a r e s c i c l a r y c o n c e b i r o c a s i o n a l m e n t e M S : P C M s í ; h i p o s p a d i a s í ; F T : n o X Y o X X D i a g n ó s t i c o C a r i o t i p o ( e n a l g u n o s c a s o s , c o m o C o n f i r m a c i ó n d e l c a r i o t i p o 7 8 , X X y l a p r e s e n c i a H S : c a r i o t i p o , p r u e b a d e e s t i m u l a c i ó n l o s g a t o s m a c h o , c a p a r a z ó n d e t o r t u g a , d e a l m e n o s u n t e s t í c u l o o o v o t e s t i s ( p r u e b a d e d e t e s t o s t e r o n a ( e x c l u i r m a c h o X X ) e h i s t o l o g í a p u e d e q u e n o s e a n e c e s a r i o u n c a r i o t i p o ) e s t i m u l a c i ó n d e t e s t o s t e r o n a ) o v á r i c a M S : P C M c a r i o t i p o , t e s t í c u l o s b i l a t e r a l e s , y p r e s e n c i a d e ó r g a n o s d e c o n d u c t o m ü l l e r i a n o F T : c a r i o t i p o , t e s t í c u l o s b i l a t e r a l e s , y p r u e b a p o s i t i v a a l a e s t i m u l a c i ó n d e t e s t o s t e r o n a H i p o s p a d i a : o b s e r v a c i ó n c l í n i c a A s e s o r a m i e n t o L o s h e r m a n o s d e c a m a d a y l o s p a r i e n t e s A l t e r a c i ó n f a m i l i a r : a m b o s p r o g e n i t o r e s y a l m e n o s H S : h e r m a n o s d e c a m a d a y p r o g e n i t o r e s g e n é t i c o d e l o s i n d i v i d u o s a f e c t a d o s e s t á n s a n o s d o s t e r c i o s d e l o s h e r m a n o s m a c h o s y h e m b r a s d e l o s i n d i v i d u o s a f e c t a d o s e s t á n s a n o s ( e s u n s u c e s o f o r t u i t o ) d e l o s i n d i v i d u o s a f e c t a d o s s o n p o r t a d o r e s H i p o s p a d i a : d a d o q u e e s u n a a l t e r a c i ó n f a m i l i a r , e s m e j o r e v i t a r l a c r í a d e l o s i n d i v i d u o s a f e c t a d o s P C M y F T : n o c r i a r c o n l o s i n d i v i d u o s d e r a z a s a f e c t a d a s y p o r t a d o r e s ; l a s h e m b r a s p o r t a d o r a s s o n f é r t i l e s , y e l 5 0 % d e l a d e s c e n d e n c i a m a s c u l i n a e s t á a f e c t a d a , m i e n t r a s q u e e l 5 0 % d e l a d e s c e n d e n c i a f e m e n i n a e s p o r t a d o r a L a s d i s f u n c i o n e s c o n g é n i t a s m á s c o m u n e s d e l o s ó r g a n o s r e p r o d u c t i v o s c a n i n o s y f e l i n o s s e c l a s i f i c a n e n f u n c i ó n d e e n q u é p a r t e d e l p r o c e s o d e d e s a r r o l l o r e p r o d u c t i v o ( s e x u a l c r o m o s ó m i c a , g o n a d a l o f e n o t í p i c a ) s e o r i g i n a e l p r o b l e m a . E s t a t a b l a e s u n i n t e n t o p a r a a y u d a r a l o s l e c t o r e s a e s t a b l e c e r u n a c o n e x i ó n e n t r e u n s i g n o c l í n i c o y u n a c a u s a s u b y a c e n t e , l o c a l i z a n d o d e e s t e m o d o r á p i d a m e n t e l a s e c c i ó n d e e s t e a r t í c u l o d o n d e s e p u e d e e n c o n t r a r l a i n f o r m a c i ó n r e l a c i o n a d a . D P C : d o m é s t i c o d e p e l o c o r t o ; F T : f e m i n i z a c i ó n t e s t i c u l a r ; H S : h e m b r a s e u d o h e r m a f r o d i t a ; L H : h o r m o n a l u t e i n i z a n t e ; M S : m a c h o s e u d o h e r m a f r o d i t a ; P C M : p e r s i s t e n c i a d e c o n d u c t o s d e M ü l l e r ; H V : h e r m a f r o d i t a v e r d a d e r o . T a b l a 1 A n o r m a l i d a d e s d e l s i s t e m a r e p r o d u c t o r e n p e r r o s y g a t o s ( C o n t . ) 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 582 dando lugar a un mosaico. El síndrome XXY da lugar a un macho fenotípico con testículos hipoplásicos sin espermatogénesis. Esta condición (síndrome de Klinefelter en seres humanos) se da en perros y se conoce particularmente bien en gatos [48-51] debido al hecho de que los gatos con esta condición con frecuencia se caracterizan por un manto calicó o de caparazón de tortuga. En gatos, los genes para el manto de color naranja o no naranja son alelos del locus naranja ligado al cromosoma X. La presencia de sólo un alelo da lugar al color naranja o no naranja (negro o marrón chocolate), que es lo que ocurre en los gatos normales, mientras que el patrón en caparazón de tortuga puede darse sólo en los gatos hembra debido a la heterocigo- sidad para este alelo, que produce clapas de pelo de diferente color. Por lo tanto, los gatos macho con este patrón de color del manto deben tener dos cromosomas X (macho XXY), aun- que una constitución cromosómica sexual quimera o mosaico puede producir también un patrón calicó. El síndrome XXY también se ha documentado en perros, aunque no es fácil identificar porque no existe ninguna paradoja del color del manto en estas especies. El síndrome XO (síndrome de Turner en seres humanos) se caracteriza por individuos que se desarrollan como animales fenotípicamente femeninos con genitales infantiles; algunas anor- malidades somáticas, que incluyen baja estatura, y, sobre todo, una ausencia de ovarios o hipo- plasia ovárica. Esta condición, así como la constitución cromosómica XXX, se ha documenta- do en perros y gatos (v. el apartado sobre anormalidades ováricas). Cuando dos cigotos con diferentes constituciones cromosómicas sexuales se fusionan, se origina un individuo XX/XY, mientras que cuando la fusión se da entre dos o más poblaciones celulares que se originan en el mismo individuo, pero con diferente constitución cromosómica, se produce un mosaico. En estos individuos, el sexo gonadal depende de la distribución de las células XX o XY en el borde gonadal. La presencia de una población celular XX da lugar a teji- do ovárico, la presencia de una población celular XY da lugar a tejido testicular, y los diferen- tes grados de mezcla producen diversas variedades de ovotestes o un individuo con un ovario y un testículo. La presencia de un ovotestes o de un ovario y un testículo define el individuo como un hermafrodita verdadero, en este caso, un hermafrodita verdadero quimera. En los hermafro- ditas verdaderos quimera, si una proporción significativa de población celular XY está presen- te, el individuo puede ser un animal macho fértil, mientras que si una proporción significativa de células tienen un patrón cromosómico XXY, el fenotipo es similar al del síndrome XXY. Las quimeras con poblaciones celulares XX/XY y XY/XY se han descrito en perros y gatos. Un Bobtail hembra con anestro primario a los 2 años de edad tenía una proporción celular XX/XY de aproximadamente 1:1, una estructura similar a una vulva con un pene hipoplásico, sin escro- to, testículos pequeños retenidos y útero hipoplásico. Muchos gatos con una distribución celu- lar XX/XY quimérica se han documentado como animales machos con testículo(s) de peque- ños a normales, fertilidad variable, presencia o ausencia de órganos de los conductos müllerianos, y una proporción entre túbulos seminíferos normales y aspérmicos correspon- diente a la proporción entre células XX e XY en el testículo [48,49,52]. Respecto al patrón en caparazón de tortuga, además de tener un síndrome XXY, los gatos macho con este manto puede ser quimeras XX/XY [52] o quimeras XY/XY [53]. En ese caso, puede haber histología testicular normal y espermatogénesis normal. Anormalidades del sexo gonadal Cuando el sexo gonadal se desarrolla de una manera anormal, su producto final, sea ovario o testículo, está en discordancia con el complemento sexual cromosómico del individuo. Esta DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 583 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 583 condición se denomina sexo invertido y teóricamente da lugar a animales macho XX y hembra XY. Mientras el sexo invertido XY se ha descrito en otros mamíferos, el sexo invertido XX se ha documentado sólo en perros, concretamente en Cocker Spaniel Inglés, Beagle, Weimaraner, Kerry Blue Terrier, Pomeranian y Doberman Pinscher [1,2,54-56]. En función del grado de de- sarrollo del tejido testicular, puede estar presente ovotestis, ambas gónadas, ovotestis y una gónada (hermafrodita verdadero XX). La condición de sexo invertido no se ha observado en gatos. Hermafrodita verdadero XX Además de la presencia contemporánea de ambas gónadas, estos hermafroditas tienen con fre- cuencia porciones de tractos reproductivos y genitales externos pertenecientes a ambos sexos, aunque su fenotipo es más comúnmente femenino. Un ovario puede estar presente en un lado y un testículo en el otro lado (descrito como hermafroditismo lateral), o pueden estar presentes tejidos ováricos y testiculares en la misma gónada (ovotestis) (v. fig. 5). STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 584 Fig. 5. Las características celulares de este ovotestis obtenido de una perra hermafrodita ver- dadera eran evidentes en la fotografía macroscópica de la sección longitudinal de la gónada. La mayoría de la gónada contiene lóbulos de túbulos seminíferos hipoplásicos, pero el tejido ovárico que contiene numerosos folículos de tamaños variables es claramente evidente en el polo izquierdo. A menos que se realice un cariotipo, no es posible distinguir si es una anor- malidad sexual cromosómica (quimera) o gonadal (macho XX). Esta distinción es útil en la práctica clínica para el consejo genético, porque los hermanos de camada de los individuos macho XX pueden portar el rasgo y pueden diseminar el defecto por la población, mientras que esto no sucede con las quimeras. La presencia de ovotestis se caracteriza generalmente por una o más anormalidades del sis- tema reproductivo, aunque el tracto tubular puede ser normal en perras hermafroditas verdade- ras XX, lo que con frecuencia dificulta el proceso diagnóstico. Por ejemplo, Selden et al [57] describieron un caso de una perra hermafrodita verdadera con un cariotipo normal 78,XX que 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 584 se reprodujo. Además, un caso de hermafroditismo lateral se ha descrito en una hembra Wei- maraner fenotípicamente normal que tenía un cariotipo femenino normal, tracto reproductivo tubular normal y presencia de ciclos estrales irregulares [118]. Se han descrito casos de ovotes- tis bilaterales en dos perros Cocker Spaniel, un Pointer Alemán de pelo corto y un perro mesti- zo; estos perros tenían un fenotipo y un cariotipo normales (78,XX), tracto reproductivo tubu- lar femenino normal, y un clítoris agrandado con un os penis [58-61]. El hermafroditismo XX verdadero se observa raramente en los gatos machos y no se ha documentado nunca en gatas. Se ha encontrado ovotestis con un oviducto y un cuerno uterino entrando en la uretra (todas las estructuras estaban en el lado derecho del abdomen) en un gato macho en una necropsia; el gato tenía pene y próstata normales y un testículo escrotal en el lado izquierdo del escroto [62]. Está documentado un gato Americano de pelo corto de 4 años de edad que se presentó con incontinencia urinaria de larga duración y hematuria que tenía ovo- testes bilaterales y un útero de pared delgada. La eliminación quirúrgica del útero y las gónadas corrigió el problema urológico [63]. Síndrome del macho XX Las principales características de los animales machos XX es la presencia de testículos bilate- rales, con frecuencia criptórquidos. Las características clínicas de esta condición también inclu- yen un prepucio desplazado caudalmente y malformaciones peneanas, como hipospadias hipo- plasia, o curvatura anormal. La presencia de sólo algunas secciones del sistema reproductivo femenino (útero), pero no de otras (oviducto), implica la falta de sensibilidad de los órganos diana a la SIM. El diagnóstico de la condición de sexo invertido XX requiere una confirmación con carioti- po e histología de al menos un ovotestis o testículo. Una prueba de estimulación de testostero- na puede ser útil, aunque la falta de elevación de la testosterona después de la administración de GnRH o gonadotropina coriónica humana (hCG) puede no excluir la presencia de una condi- ción de sexo invertido XX. Los animales machos XX son siempre estériles y deberían someter- se a una eliminación de los testículos criptórquidos y un útero tan pronto como sean diagnosti- cados, mientras que algunos hermafroditas verdaderos XX pueden mostrar ciclos estrales y ocasionalmente producir descendencia [56]. Debería desaconsejarse encarecidamente la cría de perros afectados, sin embargo, debido a que los individuos afectados son homocigóticos para el rasgo de sexo invertido (autosómico recesivo) y su descendencia está afectada o son portadores de la malformación. Aún más, debido a que es un gen homocigótico, los progenitores de los perros afectados son obviamente portadores, como lo son al menos dos tercios de los machos y hembras hermanos de camada. Anormalidades sexuales fenotípicas Los individuos con ambigüedad de genitales internos o externos se definen como hermafrodi- tas. Los seudohermafroditas machos son individuos con aspecto de hembra con un cariotipo masculino normal, mientras que las hembras seudohermafroditas tienen un cariotipo femenino y un fenotipo masculino. Seudohermafroditismo femenino Estos individuos tienen un cariotipo XX, un tracto reproductivo tubular femenino, ovarios y un fenotipo masculino con pene y prepucio. Esta condición tiene lugar raramente en todas las espe- DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 585 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 585 cies y con frecuencia es el resultado de la masculinización de los fetos hembra debido a la expo- sición a esteroides exógenos en el útero, como tratar a la madre con andrógenos o progestáge- nos antes o durante la gestación [59,64-66]. La incidencia del seudohermafroditismo femenino puede estar subestimada debido al hecho de que los perros con esta condición pueden raramen- te mostrar actividad cíclica de su sistema reproductor femenino interno, y, por lo tanto, es improbable que se remitan al veterinario por razones reproductivas a menos que el propietario quiera usarlos con fines reproductivos. La urovagina (acúmulo urinario en la vagina proximal) y la incontinencia urinaria se han documentado en seudohermafroditas femeninos: un seudo- hermafrodita hembra cruce de Pekinés y Caniche de un año de edad experimentó incontinencia urinaria durante 5 meses, la cual mejoró después de una ovariohisterectomía; sin embargo, la perra desarrolló posteriormente incontinencia urinaria que respondía a estrógenos [65]. El diag- nóstico requiere confirmación cariotípica e histológica de la presencia de ovarios. También, puede ser importante excluir la presencia de una condición de sexo invertido XX (utilizando la prueba de estimulación de testosterona) para un consejo genético; aunque el seudohermafrodi- tismo femenino no tiene implicación genética, los progenitores y los hermanos de camada de los hermafroditas verdaderos XX son portadores del rasgo y deberían eliminarse del grupo de cría. La histología ovárica es fundamental en caso de no observarse producción de testosterona. Por lo tanto, los seudohermafroditas hembras deberían someterse a una ovariectomía, y los ova- rios deberían remitirse para examen histológico. Debido al riesgo de las malformaciones del tracto urinario (algunas de las cuales puede requerir cirugía), los estudios de contraste del trac- to urogenital posterior están indicados en estos animales antes de efectuar una ovariectomía. Para reducir la incidencia de estos problemas, lo mejor es evitar la administración de esteroides durante la gestación, en particular durante los días 34 a 46 de gestación después de la adminis- tración de LH, que tiene lugar cuando se da el desarrollo de los genitales internos y externos caninos y felinos [67,68]. Seudohermafroditismo masculino Los seudohermafroditas masculinos son individuos con apariencia de hembra con un cario- tipo masculino normal, testículos retenidos, útero masculino y vulva que puede mostrar un clítoris agrandado [69]. Esta condición puede estar causada por un fallo en la regresión de los conductos de Müller o un fallo de los andrógenos de producir masculinización de los órganos diana. Persistencia de los conductos de Müller El fallo en la regresión de los conductos de Müller es probablemente atribuible a la ausencia de receptores SIM, porque la SIM normalmente se produce durante el período crítico embrionario en animales con esta condición [56]. El resultado es el desarrollo de los órganos de Wolff (reproductivo masculino) y de Müller (reproductivo femenino) en el mismo individuo. Los ani- males afectados tienen un cariotipo XY con testículos bilaterales (criptorquidia aproximada- mente en el el 50% de los casos) y un sistema reproductivo masculino normal, pero también oviductos bilaterales, útero completo con cérvix, y vagina craneal. Siendo un macho normal en todos los sentidos, estos individuos pueden pasar desapercibidos hasta que desarrollan pióme- tra o infección del tracto urinario o de próstata. Esta condición se ha documentado ampliamen- te en Schnauzer enano en Estados Unidos y en Basset Hound en Holanda, y también se ha observado en gatos Persa [1,2]. STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 586 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 586 Una gata seudohermafrodita macho atigrada de un año de edad se ha documentado que tenía testículos abdominales en la punta de los cuernos uterinos y remanentes del sistema de con- ductos de Müller [70]. Aunque no se identificó un cariotipo, no se encontraron cuerpos de Barr (cromatina sexual) sobre 400 células de la mucosa oral, indicando la falta de complemento cro- mosómico XX normal. Los síntomas de celo se han observado fenotípicamente en gatos machos con pene pequeño visible a través de los labios vulvares, ovarios y útero [71,72]. Aun- que esto debería ser considerado indicativo de seudohermafroditismo, no hay resultados de his- tología ovárica disponible, lo que no excluye la presencia de ovotestis, porque el pene no se desarrolla sin estimulación androgénica. Un gato macho doméstico de pelo largo de 6 años de edad castrado previamente con un cariotipo 38,XY, que se refirió por disuria persistente, se encontró que tenía un útero masculino; se desarrolló disuria después de una uretrostomía perineal realizada 2 semanas antes, y el útero comprimía el lumen uretral en el trígono [73]. En otro gato macho joven esterilizado se documentó piómetra del útero masculino que causaba estranguria, letargia y fiebre que respondía a los antibióticos [117]. En ambos casos los signos clínicos se resolvieron después de la histerectomía [73,117]. El diagnóstico de la persistencia de los conductos de Müller se basa en el cariotipo y la presencia de testículos bilaterales, así como en los órganos de los conductos de Müller. La castración y la histerectomía son tratamientos de elección. Cuando se elimina el útero, es importante eliminar el máximo posible de vagina, porque se han observado comunicaciones de pequeño diámetro entre la vagina craneal y la uretra prostática (la cual puede ser una fuen- te de infección ascendente al útero) [56]. Como consejo genético, la persistencia de los con- ductos de Müller se atribuye a un gen recesivo autosómico, lo que significa que sólo los ani- males macho homocigóticos expresan el fenotipo. Los progenitores machos y hembras hermanos de camada de los individuos afectados pueden ser portadores y deberían ser elimi- nados del grupo de cría. Defectos en la masculinización andrógeno-dependiente Para que se desarrollen normalmente los genitales masculinos y los caracteres secundarios, tie- nen que darse tres condiciones: secreción de testosterona, su conversión a dihidrotestosterona (DHT) en los órganos diana, y la presencia de receptores de andrógenos en los órganos diana. Un defecto en alguno de estos tres pasos causa fallo parcial o total de masculinización. Aunque no se ha documentado ningún defecto en la producción de andrógenos o en la conversión desde testosterona a DHT en perros y gatos, un defecto de receptor andrógeno específico que se ha observado en ambas especies es la feminización testicular, un síndrome congénito y heredita- rio. Las menores condiciones que pueden atribuirse a masculinización incompleta incluyen hipospadia y persistencia del frenillo (v. el apartado sobre anormalidades del pene y el prepu- cio), aunque éstas también pueden estar causadas por teratógenos. También la criptorquidia se ha propuesto que está causada por un defecto en la masculinización andrógeno-dependiente [2,56]. Sin embargo, el papel potencial del fallo de masculinización en el mecanismo subya- cente de la criptorquidia todavía no se ha establecido. La feminización testicular se caracteriza por la presencia de testículos normales que secre- tan testosterona, pero sin ningún receptor de andrógenos en los tejidos diana; aunque los andrógenos inhiben el desarrollo de los genitales femeninos internos, la ausencia de sus receptores inhiben el desarrollo de todo el tracto masculino tubular. Tal síntoma se ha obser- vado en perros y en algunos gatos. Un perro macho XY mestizo con testículos bilaterales en DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 587 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 587 un escroto bífido tenía concentraciones periféricas normales de testosterona y DHT después de la estimulación con hCG (v. el apartado sobre abordaje diagnóstico y clínico), así como la presencia de receptores de testosterona, pero una ausencia de receptores de DHT en fibro- blastos genitales cultivados [74]. La presencia de ambos epidídimos en este perro puede explicarse por la acción selectiva de testosterona estimulando el crecimiento y diferenciación de algunas partes del sistema de conductos de Wolff durante el desarrollo embrionario. Una falta de receptores de DHT está ligada a un crecimiento púber dispar y un funcionamiento adecuado del sistema reproductivo macho. Una gata atigrada de 6 meses de edad con com- plemento cromosómico 38,XY tenía testículos abdominales, una vulva normal, y la comple- ta ausencia de útero, oviductos (tal como se espera, porque la producción de SIM era normal), así como la ausencia de epidídimo y vasos deferentes, y no se encontraron receptores andro- génicos en fibroblastos cultivados tomados de la piel genital [75]. Los perros y los gatos con este problema deberían someterse a gonadectomía (realizada en seres humanos con este sín- drome debido al riesgo de neoplasia testicular), seguida de una evaluación histológica gona- dal para confirmar el diagnóstico [1,2]. ANORMALIDADES DEL TRACTO GENITAL TUBULAR FEMENINO Anormalidades de útero, trompas uterinas y cervicales La ausencia de secreción de SIM (secretado por los testículos embrionarios) en el feto macho permite el completo desarrollo de los sistemas de conductos de Müller, lo que da lugar a las trompas uterinas, útero y vagina craneal [1,2]. Las anormalidades congénitas documentadas en útero y trompas uterinas caninas inclu- yen aplasia unilateral (también denominada uterus unicornis), fusión parcial y desarrollo des- igual de uno de los dos cuernos uterinos. Se ha documentado aplasia uterina unilateral en perros y gatos [76-78]. Cuando un cuerno uterino está ausente, el ovario y la trompa uterina están normalmente presentes en el lado afectado [76]. Los ovarios y oviductos derivan de un origen embriológico diferente, el margen gonadal, mientras el resto del tracto tubular feme- nino deriva de los conductos paramesonéfricos y el seno urogenital. Cuando se observa una anormalidad de un cuerno uterino, siempre se debería considerar la posibilidad de que otras anormalidades estén presentes en el lado afectado; por ejemplo, se ha observado uterus unicornis y agenesia del riñón ipsilateral en gatos hembras [5,79]. La fusión u oclusión par- cial o completa de un cuerno uterino (aplasia segmentaria) puede causar también acumu- lación de líquido en ese cuerno o en todo el útero, según el nivel donde se localiza la oclusión. Tales problemas unilaterales se observan con frecuencia sólo en la ovariohisterectomía de rutina, porque la presencia de estructuras reproductivas normales en sólo un lado permite al animal hembra ciclar y concebir sin ninguna alteración de la normalidad remarcable (aunque se puede observar una camada de pequeño tamaño). La figura 6 muestra un caso de una este- nosis segmentaria unilateral femenina con distensión del segmento proximal del cuerno ute- rino afectado. Los remanentes del conducto mesonéfrico se encuentran con menos frecuencia en perros y gatos que en grandes animales. Ocasionalmente, se encuentran quistes o segmentos tubu- lares cortos distendidos derivados de remanentes embrionarios persistentes de los conduc- tos mesonéfricos a lo largo del cuerno uterino en la unión del mesometrio (fig. 7). Estos hallazgos se consideran incidentales porque generalmente proporciona poco o ninguna rele- vancia clínica. STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 588 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 588 Las anormalidades del útero y las trompas uterinas son comunes en los animales intersexos, particularmente en seudohermafroditas macho y hermafroditas verdaderos [80]. Los seudoher- mafroditas macho pueden tener también el llamado uterus masculinus (un remanente del con- ducto mesonéfrico) o cuernos uterinos normales, los cuales tienen un final ciego, sugiriendo una anormalidad de las trompas uterinas. Los hermafroditas verdaderos laterales pueden tener un útero anormal o trompa uterina al lado del testículo [37]. Se ha documentado que los seudo- hermafroditas femeninos, así como los animales de sexo invertido, tienen úteros normales [59,69,81]. El examen cuidadoso de las paredes uterinas de las perras intersexo pueden revelar remanentes de conductos mesonéfricos masculinos (fig. 8). El bloqueo bilateral de las trompas uterinas debido a la hiperplasia de las vellosidades o papilas se ha documentado en gatas como causa de infertilidad [80,116]. Se ha documentado agenesia del cérvix en una perra con el final del cuerpo uterino ciego; el útero se separó de la vagina mediante tejido membranoso, distendiéndose así con fluido [82]. DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 589 Fig. 6. (A) Distensión unilateral de un cuerno uterino con un lumen uterino ocluido cerca de la bifurcación. (B) Un segundo cuerno uterino normal se localiza en el campo medio. (C) Sección fijada distendida que se ha seccionado longitudinalmente. Nótese el material inspirado de color marronoso coagulado que se ha acumulado en el lumen, a lo largo del tiempo, en el seg- mento aislado del cuerno uterino. 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 589 STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 590 Fig. 7. El cuerno uterino de esta perra normal de 5 años de edad tenía un pequeño remanen- te (aproximadamente de 5 mm de diámetro) de conducto mesonéfrico quístico adyacente al cuerno uterino. Está localizado invariablemente en el lado de unión de ligamento ancho y no está asociado con ningún efecto en la fertilidad. Fig. 8. La fotografía macroscópica de tejido uterino tomado de un perro intersexo muestra estructuras uterinas y parecidas a los vasos (derivadas de conductos embrionarios parameso- néfricos y mesonéfricos, respectivamente). En la sección superior de los cuernos cerca de la bifurcación, la sección transversal de dos conductos más pequeños, cubiertos por epitelio cuboidal, está presente cerca de la unión de los ligamentos anchos. Éstos son conductos meso- néfricos pares, lo que sería el vaso deferente en un perro macho normal. El tejido en la base de la fotografía muestra una sección longitudinal de un cuerno uterino con el conducto mesonéfri- co dentro y fuera del plano de sección (las numerosas secciones oblicuas del conducto están marcadas con flechas). 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 590 ANORMALIDADES DEL TRACTO TUBULAR MASCULINO Y LAS GLÁNDULAS ACCESORIAS Anormalidades de epidídimo, deferente y próstata El tracto tubular incluye la rete testis, conductos eferentes, epidídimo, vasos deferentes y ure- tra. Las glándulas accesorias de los pequeños animales son la próstata y la ampulla del con- ducto deferente (perro) y la próstata y la glándula bulbouretral (o de Cowper) (gato macho). La ausencia completa o parcial de los epidídimos puede suceder, aunque raramente, en el perro [4]. También se ha observado el epidídimo canino aumentado o disminuido de tamaño, con oclusiones simples o múltiples de su conducto, así como su localización anormal dentro del escroto [4]. Las anormalidades epididimarias o bulbouretrales congénitas nunca se han obser- vado en el gato. Hipoplasia prostática La hipoplasia, o aplasia, prostática congénita es rara en el perro y el gato y normalmente está asociada a anomalías del desarrollo, como hermafroditismo o seudohermafroditismo. La hipo- plasia es generalmente el resultado de la ausencia de testosterona en la circulación general. Dado que es una glándula accesoria, la próstata necesita una concentración de andrógenos ade- cuada para crecer y empezar a funcionar. La hipoplasia prostática causada por insuficiencia endocrina puede, por lo tanto, detectarse sólo después de la pubertad, aunque el hipoandroge- nismo se vuelve evidente debido a otros síntomas diferentes de los de la hipoplasia prostática (p. ej., falta de libido, crecimiento corporal insuficiente, comportamiento del cachorro). El surco medial longitudinal dorsal que divide la próstata en dos mitades está ocasionalmente ausente en el perro, lo que puede percibirse erróneamente como un signo de hipertrofia prostá- tica en un animal joven. La hipertrofia prostática no puede desarrollarse sin la presencia de tes- tosterona o su metabolito activo, DHT, en la circulación general. Por lo tanto, la observación de una próstata mayor de lo normal en un animal joven puede atribuirse sólo a una pubertad pre- coz o un tumor que produce testosterona. Rete testis quística Un caso de rete testis quística se observó en un gato de 8 meses de edad en una castración ruti- naria [83]. La estructura quística ocupaba aproximadamente la mitad del testículo derecho y comunicaba con un quiste más pequeño en la cabeza del epidídimo derecho. Había áreas de espermatogénesis activas alternas con áreas de degeneración focal en el testículo derecho, mientras que no había espermatozoides en el epidídimo derecho. No se ha documentado toda- vía ninguna alteración como ésta en el perro. ANORMALIDADES DE LOS GENITALES EXTERNOS Anormalidades de vagina, vestíbulo y vulva Útero, cérvix, vagina craneal y vestíbulo se desarrollan de los conductos pares de Müller (o con- ductos paramesonéfricos), los cuales se fusionan durante la vida embrionaria. Una proyección papilar de la punta caudal de cada uno de estos conductos empuja hacia delante dentro del seno urogenital para formar el tubérculo de Müller, que se canaliza y se fusiona con el pliegue ge- nital, formando el vestíbulo. Los labios vulvares se desarrollan a partir de las hinchazones geni- tales, y el clítoris se origina a partir del tubérculo genital. El himen se desarrolla en la unión entre los conductos de Müller y el seno urogenital, y normalmente está abierto en el nacimien- DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 591 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 591 to en perros y gatos [84]. Una fusión incompleta de cualquiera de estas tres estructuras embrio- narias, de ellas mismas o con las otras, causa problemas de desarrollo en lugares específicos del sistema reproductivo (tabla 2). STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 592 Fusión incompleta Causas Conductos de Müller entre sí Septo vaginal vertical o doble vagina Conductos de Müller y seno urogenital Perforación incompleta del himen Hinchazones genitales y pliegues genitales Constricciones vestibulovulvares o hipoplasia Tabla 2 Relación entre los defectos de desarrollo atribuibles a la fusión incompleta de los órganos reproductivos embrionarios indiferenciados (sistema de conductos de Müller) y anomalías asociadas al tracto reproductivo femenino entre perros y gatos Septo vaginal, himen no perforado, constricciones vaginovestibulares, aplasia segmentaria de la vagina y agenesia vulvar se han descrito en perras [85-90], mientras que en gatas sólo se ha observado himen no perforado [91]. Las anomalías vaginales documentadas más común- mente en la perra son el septo vaginal y las constricciones circunferenciales vaginovestibulares. Aunque la incidencia documentada es baja (0,003%) [89], la incidencia real puede ser más alta, porque muchos casos probablemente pasan inadvertidos si la perra no se utiliza para criar. Los síntomas de septo vaginal o las constricciones pueden estar ausentes o pueden incluir vaginitis, incapacidad de criar de manera natural, incontinencia urinaria (la más común) o infecciones del tracto urinario, distocia, infertilidad y genitales externos ambiguos (menos común). Una cons- tricción en una perra Beagle se muestra en la figura 9. También se ha documentado hipertrofia clitoriana como un problema congénito en la perra, lo que puede estar causado por haber tratado a la madre con progestágenos o andrógenos duran- te la gestación o por la presencia de tejido testicular funcional en caso de anormalidades de sexo gonadal o fenotípico (figs. 10 y 11) [69]. La hipertrofia clitoriana se documentó en el 52% de los perros seudohermafroditas machos y en el 100% de 13 perros hermafroditas verdaderos [69]. En los individuos intersexos, el clítoris generalmente comienza a crecer en la pubertad cuando la secreción testicular empieza a incrementar. La hipertrofia clitoriana persiste con fre- cuencia incluso una vez eliminada la causa, lo que a menudo hace de la clitoridectomía un tra- tamiento necesario. Las anormalidades congénitas de los genitales externos felinos incluyen aplasia seg- mentaria de la vagina craneal, vagina no evidente e himen persistente, la presencia de una abertura vulvovestibular-anal común, y fístula rectovaginal [4,91]. En los animales que no crían, las anormalidades de la vagina craneal pueden pasar desapercibidas o pueden provo- car que el útero se llene de líquido, mientras que en gatas pueden causar incapacidad para concebir. En gatas adultas, una vagina no evidente debe considerarse una consecuencia de distocia previa. Las anormalidades vulvovestibulares pueden observarse mediante inspec- ción cuidadosa de los genitales externos en gatitos y cachorros, y a menudo pueden corre- girse quirúrgicamente. 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 592 Anormalidades del pene y el prepucio Los genitales masculinos externos caninos y felinos se originan a partir del tubérculo uro- genital (el cual se forma a nivel de la membrana cloacal embrionaria) alrededor del día 25 después de la concepción, como resultado directo de la influencia de la DHT (convertida a partir de la testosterona mediante el enzima 5-α-reductasa). El prepucio se desarrolla a par- tir de un plano circular de ectodermo que se invagina a nivel de la punta distal del pene, mientras que la unión entre la mucosa del prepucio y el pene (pliegue balanoprepucial) se disuelve en un estadio posterior gracias a la acción de los andrógenos [92]. Las anormalida- DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 593 Fig. 9. La mitad craneal de la vagina de esta perra Beagle estaba distendida con fluido marrón ligeramente viscoso (imagen izquierda). El segmento distendido abierto se extiende desde el cérvix (el os externo es visible en el final izquierdo del lumen vaginal) hasta el área de la estenosis vaginal en el final derecho del segmento abierto (imagen derecha). Se observa la totalidad de la vagina y la vulva con un área de estenosis en el segmento medio de la vagina, proximal al orificio de la uretra. La estructura redonda que se extiende debajo de la sección media de la vagina, en el área de la constricción, es la vejiga. Fig. 10. Un clítoris agrandado, de aproximadamente 3 cm de longitud, que se exteriorizaba entre los labios vulvares de una perra intersexo (hermafrodita verdadero). Había un os clito- riano presente. El clítoris de perras normales contiene hueso (os clítoris) sólo raramente. 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 593 des congénitas más comunes del pene y el prepucio en perros y gatos son duplicación del pene (difalia), incapacidad del pliegue balanoprepucial de separarse (frenillo peneano), ter- minación de la uretra peneana en una localización anormal (hipospadia), incapacidad de exteriorizar el pene desde el prepucio (fimosis), hipoplasia prepucial, inmadurez peneana, e hipoplasia peneana. Con la excepción de la difalia, las demás alteraciones pueden obser- varse en animales intersexos. Una duplicación precoz de la membrana cloacal en el curso del desarrollo embrionario puede conducir a la duplicación del tubérculo urogenital, causando duplicación del pene, lo que se conoce como difalia, un problema congénito que se ha documentado en 3 perros de 5 a 6 meses de edad: un Pointer, un Caniche y un perro mestizo [3,93,94]. Los 3 perros se presen- taron con síntomas de tracto urinario (hematuria, polaquiuria y micción inadecuada) y también mostraron duplicación completa de la vejiga urinaria. Un análisis cromosómico realizado en 2 perros reveló un cariotipo normal (78,XY). Otras características de este problema congénito incluyen duplicación de la próstata, escroto bífido, criptorquidia bilateral, hipoplasia renal y bifurcación del colon descendente. Los perros con difalia pueden tener una vida normal, aun- que las infecciones de tracto urinario tienden a recurrir. El estado y la función de los riñones STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 594 Fig. 11. Hipertrofia clitoriana en un Cocker Spaniel Inglés de 6 meses de edad. Se puede observar un clítoris agrandado dilatando los labios vulvares (A) y puede apreciarse totalmen- te en sus dimensiones al exteriorizarlo aplicando presión contra cada labio vulbar (B). (C) En un estudio radiográfico ventrodorsal, se puede observar osificación del os clítoris. Dicha mal- formación puede estar causada por una anormalidad sexual gonadal o fenotípica (v. tabla 1). Una vez que se alcanza tal grado de hipertrofia, el clítoris generalmente no disminuye de tamaño, incluso después de eliminar la fuente de andrógenos, endógenos o exógenos. Su pre- sencia con frecuencia es responsable de inflamación vaginal crónica, y se requiere realizar cli- toridectomía. 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 594 necesitan evaluarse cuidadosamente, sobre todo si hay hipoplasia renal. En un caso, el perro afectado se eutanasió debido a hipoplasia renal derecha y pielonefritis del otro riñón [95]. Aunque las causas de la duplicación de la membrana cloacal se desconocen, actualmente se piensa que la difalia es un suceso aleatorio y, como tal, debería ser autolimitante; por lo tanto, probablemente es recomendable evitar que los perros con dicho problema se reproduzcan, pero probablemente es seguro reproducir los progenitores y los hermanos de camada de los individuos afectados. El frenillo es una membrana delgada de tejido conectivo que une el aspecto ventral de la punta del pene con el prepucio o el cuerpo del pene. Su presencia es atribuible al hecho de que la disolución del pliegue balanoprepucial (un proceso andrógeno dependiente) no se desarrolló normalmente. La persistencia del frenillo peneano se ha documentado en 24 perros, la mayoría de los cuales eran Cocker Spaniels (casi todos de la misma perrera) y 4 eran Caniches [96-100]. La persistencia del frenillo se ha observado en gatos macho (fig. 12). Los motivos de consulta incluyen lamido excesivo, dermatitis entre los miembros posteriores causado por goteo urina- rio, curvatura del pene durante la erección (o falocampsis), dolor durante la monta y baja libi- do. Algunos perros, sobre todo si no se han utilizado nunca como sementales, pueden ser total- mente asintomáticos, lo que explica el amplio margen de edad del primer diagnóstico de 3 meses a 8 años [96-100]. Un frenillo persistente puede seccionarse bajo un plano ligero de anestesia general o incluso anestesia local (los frenillos delgados pueden cortarse con tijeras sin ningún riesgo de hemorragia). Una vez que el frenillo se ha eliminado, el macho recupera su habilidad o deseo de monta, y puede utilizarse como semental, porque no se ha demostrado nin- gún patrón de heredabilidad, por lo menos en el perro [98]. DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 595 Fig. 12. Se muestra un frenillo persiste en este gato macho mediante exteriorización comple- ta del prepucio. (Cortesía de Antonio Prats, DVM, Barcelona, España.) Una fusión incompleta del rafe medio del pene, prepucio o escroto causa hipospadia, un defecto en el que la abertura de la uretra está localizada de manera anormal ventralmente a la punta del pene (hipospadia glandular), ventral al cuerpo del pene (hipospadia peneana), a nivel del escroto (hipospadia escrotal), o en el área perineal (hipospadia perineal) (fig. 13). Esto es 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 595 atribuible a la masculinización incompleta del seno urogenital durante el proceso de desarrollo uretral masculino. La gravedad del defecto aumenta desde insignificante en el tipo glandular, que se caracteriza solamente por un ligero cambio físico de la abertura uretral, hasta importan- te en el tipo perineal, el cual se caracteriza por una elevada frecuencia de otros defectos congé- nitos, como criptorquidia, acortamiento del pene, subdesarrollo del glande, desviación ventral del pene y subdesarrollo del prepucio ventral. La hipospadia es menos común que la difalia y la persistencia del frenillo (se han documentado 70 casos, de los cuales 24 tuvieron lugar en Bos- ton Terriers) [101,102], quizá porque no es sólo un problema congénito, sino que puede indu- cirse mediante la administración de progestágenos durante la gestación y alimentando a la madre gestante con una dieta deficiente en vitamina A [103]. La presencia de hipospadia con frecuencia es asintomática, especialmente si se presenta sólo el tipo glandular, por lo que no es necesario el tratamiento. Las hipospadias peneanas, escrotales y perineales con frecuencia se caracterizan por incontinencia urinaria y dermatitis inguinal debido al goteo de orina. La repa- ración quirúrgica del defecto normalmente requiere pasar un catéter urinario, disecar y separar la mucosa uretral desde la piel a la unión mucocutánea, y suturar los márgenes incididos de la mucosa uretral, teniendo la precaución de evitar colocar los nudos dentro del lumen uretral (porque esto puede causar la formación de cálculos). La amputación del pene y el prepucio a nivel de la obertura prepucial se realiza generalmente en el caso de hipospadia peneana, mien- tras que se necesita la amputación completa del pene y el escroto o uretrostomía perineal en el caso de hipospadia escrotal o perineal. A causa de las implicaciones genéticas, se ha propuesto la hipospadia como un seudoher- mafroditismo masculino (v. tabla 1) [1,2,56]. Por lo tanto, la castración de estos animales siem- pre está recomendada, y la cría de los individuos con incluso la menor de estas formas de enfer- STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 596 Fig. 13. El fallo en el cierre de la uretra peneana y la piel conduce a una condición denomi- nada hipospadia. Se muestran un pene hipoplásico y un prepucio cerrado de manera incom- pleta de un perro hermafrodita verdadero. El cierre incompleto del rafe de la piel del prepucio se extendía caudalmente a lo largo de la línea media ventral. El pene estaba localizado cau- dalmente entre las extremidades posteriores del perro, y la abertura uretral a través de la cual orinaba el perro estaba en el área perineal. Una abertura lineal de la piel se extendía desde el periné hasta el pene (los tejidos mostrados son aproximadamente de 4,5 cm de largo). Pene Piel del prepucio Cierre incompleto del rafe 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 596 medad (hipospadia glandular) debería evitarse, a menos que puedan confirmarse otras causas, tales como la administración de esteroides a la hembra durante la gestación. La hipospadia se ha documentado en gatos machos [4] y se ha descrito en gatos afectados por síndrome de femi- nización testicular (v. el apartado sobre hermafroditismo) [2]. La hipoplasia de pene y la inmadurez peneana indican subdesarrollo del pene en términos absolutos (hipoplasia) o en relación con el peso corporal (inmadurez). La hipoplasia peneana se ha documentado en perros y gatos intersexos y criptórquidos, y puede tratarse mediante ampu- tación del pene y uretrostomía, mientras que la inmadurez peneana puede atribuirse a gonadec- tomía prepúber en animales jóvenes, y la atrofia peneana puede originarse a causa de niveles altos de estrógenos (debido a tumor de células de Sertoli o administración exógenos) en anima- les adultos (perros documentados) [104,105]. La inmadurez peneana (diámetro más pequeño, tamaño disminuido, y radiodensidad del os penis) y la inmadurez del prepucio se observó en perros gonadectomizados a las 7 semanas de edad cuando se compararon como adultos jóvenes (13-15 meses de edad), con animales castrados a los 7 meses de edad o intactos [105,106]. La hipoplasia peneana se observó en un gato macho caparazón de tortuga y blanco con un testícu- lo hipoplásico, órganos reproductivos femeninos, y patrón cromosómico de tipo quimera (38,XX en algunas células y 57,XXY en otras). Los defectos congénitos del pene y el prepucio en gatos se consideran extremadamente raros; de 19.646 gatos vistos en 10 facultades veterina- rias norteamericanas, dicho problema no se observó en 26 gatos con defectos congénitos úni- cos o múltiples del sistema urogenital [30]. Los casos graves de inmadurez peneana pueden caracterizarse por fimosis, incontinencia urinaria, disuria y hematuria, y pueden tratarse mediante acortamiento quirúrgico del pre- pucio y agrandamiento del orificio prepucial. Los casos menos graves de inmadurez penea- na que no se caracterizan por acúmulo de orina prepucial pueden pasar inadvertidos. La efi- cacia de la administración de testosterona para incrementar el tamaño del pene (un abordaje común para el tamaño reducido del pene en seres humanos) es desconocida en pequeños animales. La hipoplasia peneana, así como la hipoplasia prepucial, se han observado en perros intersexos y criptórquidos [37,42], pero no se han documentado en gatos. Los perros con hipoplasia prepucial se presentan generalmente por protrusión del pene (los propietarios interpretan erróneamente esto como un problema de erección persistente) o incontinencia urinaria. La protrusión del pene puede provocar que se seque la mucosa peneana, aunque esto ocurre con más frecuencia después de la pérdida traumática del prepucio distal y no a causa de hipoplasia prepucial congénita, como fusión incompleta del prepucio ventral, en el que se ha documentado la curación espontánea alrededor del año de edad [107]. La recons- trucción quirúrgica del prepucio (mediante la creación de una solapa pedicular) ha sido exi- tosa en el perro [92,108]. La incapacidad para exteriorizar el pene desde el prepucio, o fimosis, es un defecto que puede ser congénito (animales intersexo) o adquirido (debido a inflamación, edema, neoplasia o la presencia de tejido cicatricial como una consecuencia de la curación de una herida después de traumatismo peneano o prepucial). Se ha observado en menos del 1% de 185 perros con anormalidades de pene o prepucio [109]. Se ha documentado en un gato macho doméstico de pelo corto adulto intacto, que se presentó con disuria, hematuria y vejiga distendida [119]. El diagnóstico diferencial en el gato incluye la presencia de anillos de pelo [110] y adherencias prepuciales después de la castración prepúber [105,106]. La fimosis puede tratarse mediante DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 597 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 597 agrandamiento quirúrgico del prepucio, eliminando una pieza en forma de «V» en el orificio prepucial [104,111,112]. El prolapso de un anillo de la uretra distal a través del meato uretral externo se ha docu- mentado como un problema idiopático congénito en perros jóvenes y como una consecuen- cia de excitación sexual o infección uretral en perros adultos. El problema no se ha docu- mentado en gatos machos. Ésta es una condición rara, de la cual sólo se han observado 8 casos, 6 de los cuales eran en Bulldog Inglés [120]. Los motivos de consulta incluyen san- grado peneano y, en menor medida, frecuencia de micción aumentada. El tejido uretral pro- lapsado generalmente aparece como un clásico «guisante rojo» en la punta del pene, aunque en un caso, se observó que la mucosa uretral se prolapsaba sólo durante la erección. El diag- nóstico diferencial incluye todas las causas de sangrado peneano, como inflamación uretral, cálculos o constricciones uretrales, fractura de os penis y frenillo persistente. En perros adul- tos, la hipertrofia prostática benigna es la causa más común de sangrado (pero la hipertrofia prostática benigna puede darse sólo en animales pospúber). La inducción de una erección puede utilizarse para confirmar la presencia de prolapso uretral, pero sólo después de haber hecho una radiografía del área pélvica para descartar fractura del os penis. Un abordaje con- servador (p. ej., separación de perras en celo, inmovilización en jaula, antibióticos, tranquili- zantes) normalmente es improductivo. El tratamiento de elección es la eliminación quirúrgi- ca del tejido prolapsado, seguido de la sutura de la mucosa uretral a la peneana. El valor de la castración para limitar la recurrencia del problema está en debate; en un caso, un perro pudo utilizarse de nuevo como semental un año después de la cirugía, y en otro caso, el prolapso uretral recurrió al cabo de un año [120]. DIAGNÓSTICO Y ABORDAJE CLÍNICO Desde un punto de vista práctico, la presencia de anormalidades congénitas del sistema reproductivo y otros sistemas debería estar incluida en la lista de diferenciales siempre que se observen los genitales externos ambiguos o un descenso testicular incompleto en cacho- rros y gatitos, así como si el color del manto en gatos no está en concordancia con el sexo del individuo o con el patrón de color del manto de los progenitores del gato. El abordaje clí- nico para diagnosticar las anormalidades reproductivas congénitas consiste en realizar un examen clínico completo de los órganos reproductivos, con una inspección cuidadosa de los genitales externos, que incluya un examen vaginal digital en los animales hembras y una protrusión manual del pene desde el prepucio, así como la palpación del escroto (para eva- luar la presencia de ambos testículos) en los animales macho. La presencia de dermatitis perineal causada por goteo de orina debería evaluarse. Posteriores investigaciones incluyen (en función del tipo de anormalidad sospechada) otras pruebas de diagnóstico por imagen, tales como endoscopia o estudios radiográficos de contraste de los genitales internos (p. ej., vaginoscopia, vaginografía de contraste, histerografía de contraste, uretrografía de contras- te). Los estudios radiográficos de contraste deberían incluir también el sistema urinario, por- que puede haber anormalidades de vejiga o riñón. Tener en cuenta el color del manto en los gatos puede ser útil desde un punto de vista práctico, porque: 1) los gatos machos con un patrón de color del manto calicó o en caparazón de tortuga pueden tener un complemento de cromosomas sexuales XXY o ser quimeras (porque los colores calicó y en caparazón de tor- tuga indican la presencia de dos cromosomas X), y 2) una gata cuyos padres tienen un manto de color naranja (uno) y no naranja (el otro) debería tener un manto calicó o en caparazón de STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 598 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 598 tortuga; un color todo naranja o nada de naranja sugiere la presencia de un complemento de cromosomas sexuales XO. Cuando se sospecha un problema congénito, debería realizarse un cariotipo antes que ninguna otra prueba, porque un resultado anormal puede ahorrar tiempo y dinero en lugar de gastar en realizar exámenes caros. La concordancia del cariotipo con el fenotipo no descar- ta la presencia de problemas congénitos; por ejemplo, los hermafroditas verdaderos XX pueden presentarse como animales hembras que ciclan con normalidad. En tales casos, la prueba endocrina se vuelve importante. La prueba endocrina también es útil para confirmar la presencia de testículo(s) criptórquido(s) o ectópico(s) en animales macho con presencia de características sexuales secundarias a pesar de la ausencia de testículos escrotales o siem- pre que genitales externos ambiguos puedan sugerir la presencia de alteraciones congénitas. Una prueba de estimulación de testosterona puede realizarse en perros y gatos adminis- trando GnRH por vía intravenosa a una dosis de 25 a 50 µg/kg o hCG a una dosis de 50 a 100 UI y determinando la testosterona sérica antes y una o 4 horas más tarde, respectiva- mente. Los valores mayores de 1,0 ng/ml en la muestra de postestimulación indican la pre- sencia de testículo(s). Una vez que se ha confirmado el problema reproductivo, la esterilización debería consi- derarse el tratamiento de elección, y todos los órganos eliminados deberían enviarse para examen histopatológico, pidiendo secciones seriadas de cada muestra cuestionable, inclui- das las gónadas. La ambigüedad de los genitales externos debería instar a los clínicos a rea- lizar el examen completo del sistema urogenital del animal antes de la cirugía, incluyendo un estudio radiográfico de contraste del sistema urinario. Las malformaciones congénitas del sistema reproductivo con frecuencia se asocian a malformaciones congénitas del siste- ma urinario. Las anormalidades urinarias a menudo se pasan por alto en los hermafroditas, pero se sabe que pueden convertirse en un problema más tarde en la vida del paciente. Por lo tanto, cuando se realice la cirugía, es especialmente importante eliminar todos los órga- nos reproductivos de los animales afectados, sobre todo útero, cérvix y vagina craneal si están presentes. Las constricciones vaginales y los septos no causan ninguna alteración en el examen físi- co; por lo tanto, el diagnóstico requiere un examen cuidadoso de la vagina y el vestíbulo con la ayuda de técnicas diagnósticas. La mayoría de constricciones vaginales y septos están localizados en la unión vaginovestibular y pueden detectarse fácilmente en el examen vagi- nal digital justo craneal a la papila uretral (palpable en la mayoría de las perras). Si no se palpa nada, se debería considerar la opción de sedar la perra (si la perra está incómoda o es demasiado pequeña para poner el dedo del examinador) y utilizar un otoscopio, un vaginos- copio o un endoscopio. Si estos procedimientos no son útiles, el siguiente paso es la vagi- nografía de contraste. La vaginografía de contraste en la perra se realiza mejor después de 24 horas de ayuno y administrando un enema limpiador de 2 a 3 horas antes del procedimiento (no estrictamente necesario). Entonces se seda o anestesia la perra y se coloca en decúbito lateral. Se diluye el medio yodado de contraste con un volumen igual de solución Ringer Lactato, se llena un caté- ter de tipo balón (Foley) con el medio de contraste diluido y se coloca en la vagina, y el balón se infla a nivel del vestíbulo. Los labios vulvares se mantienen cerrados con la mano del técni- co con unos fórceps atraumáticos para evitar el flujo hacia atrás del medio de contraste. La infu- sión del medio de contraste se hace a un ritmo de 1 a 5 ml/kg hasta que la presión hacia atrás se DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 599 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 599 siente en la jeringa o la perra trata de expulsar el catéter mediante contracción del músculo vagi- novestibular. Deberían obtenerse proyecciones radiográficas laterales y ventrodorsales. El medio de contraste pasa a través del cérvix y fluye dentro del útero sólo durante el proestro, estro y el período posparto. Esto permite la identificación de anormalidades cervicales o uteri- nas. Durante la contracción de la musculatura vestibular, puede aparecer una constricción en la unión vaginovestibular en la vaginografía de contraste. Esto es un fenómeno normal, que se puede evitar si la perra está totalmente relajada durante el procedimiento. También, craneal a la papila uretral, hay un área de estrechamiento vaginal conocida como el cingulum, que no debe- ría confundirse con una constricción vaginal. Las constricciones vaginales o los septos pueden tratarse con manipulación digital (dila- tación manual bajo sedación) o eliminarse quirúrgicamente mediante una episiotomía. La dilatación manual está documentada anecdóticamente como un tratamiento efectivo por parte de los criadores de perros. Sin embargo, se ha observado recurrencia de una constricción vaginal después de la dilatación manual [89]. En una revisión de 21 casos de constricciones vaginales circunferenciales caninas tratadas manualmente, 13 mostraron una respuesta es- casa y una respuesta razonable, mientras que el problema no recurrió sólo en 7 (33%) de los 21 casos [84]. Los septos vaginales pequeños pueden romperse utilizando manipulación digi- tal. Los septos más grandes pueden escindirse y eliminarse quirúrgicamente a través de una episiotomía mediante ligadura y eliminación quirúrgica o mediante electrocauterización. Las constricciones vaginales circunferenciales pueden tratarse por resección del área estenosada o realizando una vaginoplastia o vaginectomía [84]. El porcentaje de casos exitosos varía, siendo más elevado con una vaginectomía que con una vaginoplastia debido a que la cicatri- zación postoperatoria causa recurrencia de la constricción con tejido granulomatoso. Las perras con constricciones menores pueden criar de manera artificial, programando una cesá- rea si el parto no sucede espontáneamente (porque las constricciones menores pueden resol- verse por sí solas al parir). La importancia de gastar tiempo y dinero en establecer un diagnóstico completo de una desviación de un sistema reproductivo normal observada nunca debería subestimarse. Algu- nas enfermedades son hereditarias, y otras no lo son, y esto puede ser crucial para un cria- dor que desea seleccionar y criar un animal potencialmente defectuoso. Por ejemplo, sin un cariotipo, no es posible distinguir si un ovotestis es atribuible a una anormalidad sexual cro- mosómica (quimera) o gonadal (macho XX); los hermanos de camada de los individuos machos XX puede portar el rasgo y pueden dispersar los defectos a través de la población, mientras que esto no sucede para las quimeras. Asimismo, siempre debería realizarse histo- logía gonadal y pruebas endocrinas para discriminar entre una malformación con implica- ciones serias de heredabilidad y un defecto que es atribuible al azar. Por ejemplo, una perra con una hipertrofia de clítoris y un cariotipo 78,XX puede ser normal (la hipertrofia de clí- toris puede estar causada por administración reciente de esteroides) o puede ser un seudo- hermafrodita hembra (causado por la administración de esteroides durante la gestación) o un animal de sexo invertido XX. En este caso, una prueba de estimulación de testosterona es importante para establecer si hay o no presencia de tejido testicular; un resultado positivo (elevación de testosterona) sugiere un diagnóstico de sexo invertido XX, cuyas implicacio- nes genéticas son mucho más serias que las del seudohermafroditismo femenino. El examen histológico de las gónadas es necesario para distinguir entre un hermafrodita verdadero XX y un macho XXX. STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 600 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 600 En perros se ha documentado el tratamiento médico de los testículos criptórquidos con GnRH o con varios componentes de LH o testosterona. La administración de testosterona no es efectiva, quizá porque su acción se requeriría durante la regresión gubernacular y el descenso testicular dentro del escroto. Esta fase tiene lugar normalmente durante los primeros 20 a 30 días de vida, un momento en el que el descenso testicular no se ha evaluado normalmente. La administración de componentes de GnRH o LH (como hCG o gonadotropina coriónica equi- na) se ha intentado con diferentes grados de éxito, aunque no se incluyó un grupo control en la mayoría de los estudios [19,113,114] y el descenso espontáneo puede observarse hasta los 6 meses de edad [115]. El tratamiento médico de los testículos no descendidos tiene serias implicaciones éticas y debería discutirse cuidadosamente con el propietario, porque la dis- persión de la base genética de este defecto debería desaconsejarse incluso si no se piensa uti- lizar el perro (o gato) con propósitos de exposición o competición. Siempre que se diagnos- tique criptorquidia, debe evaluarse la presencia de otros defectos congénitos (p. ej., defectos de pene o prepucio; anormalidades patelares, tarsales y de cola; hernia inguinal o umbilical; anormalidades de corazón u ojo). Al realizar una gonadectomía de elección de una mascota de pura raza, debe tenerse la pre- caución de evaluar la totalidad del sistema reproductivo, especialmente si se sospecha cualquier desviación de la normalidad basada en la anatomía macroscópica de las gónadas. Un ovario subdesarrollado o ambiguo, que puede pasarse por alto durante la cirugía, podría estar asocia- do a anormalidades del tracto reproductivo que podrían hacer de la ovariohisterectomía una opción más indicada que la ovariectomía. También, el hecho de confirmar que una mascota pura raza está desprovista de problemas congénitos podría ser una información importante para el criador desde un punto de vista de selección. Por lo tanto, cualquier espécimen que aparezca ambiguo después de la eliminación quirúrgica debería remitirse para examen histológico. Esto es especialmente importante para las gónadas, porque diferenciar la hipoplasia del ovotestis o de un testículo retenido sin epidídimo (p. ej., en caso de feminización testicular) es imposible sin histología. Las implicaciones hereditarias de la hipoplasia ovárica unilateral, un defecto que es compatible con fertilidad normal [14], puede diferenciarse de aquellas en el caso de un her- mafrodita verdadero o seudohermafrodita. Bibliografía DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 601 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 601 STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 602 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 602 DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 603 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 603 STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 604 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 604 DIFERENCIACIÓN SEXUAL: DIAGNÓSTICO Y CLÍNICA 605 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 605 STEFANO ROMAGNOLI Y DONALD H. SCHLAFER 606 573-606 Veter3 20/3/07 10:25 Página 606