Antinflamatorios no esteroideos “AINES”Inflamación Reacción de la microcirculación caracterizada por desplazameintos de liquidos y leucocitos de la sangre hacia el compartimiento extravascular. Josep C. Fantone y Peter A. Ward Mediadores de la Respuesta Inflamatoria LESION TEXTURAL -Traumatismo -Isquemia -Neoplasia -Agente infeccioso (bacteria, virus, hongo, parásito) -Partícula extraña (asbesto, p. ej.) MEDIADORES VASOACTIVOS Histamina Serotonina Bradicinina Anafilatoxinas Leucotrienos/prostaglandinas Factor activador plaquetario PRODUCCIÓN DE MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN FACTORES QUIMIOTÁCTICOS -C5a -Productos de lipoxigenasa: LTB -Péptidos formilados -Linfocinas -Monocinas Reclutamiento y estimulación de células inflamatorias Aumento de la permeabilidad vascular INFLAMACIÓN AGUDA -PMN -Plaquetas INFLAMACIÓN CRÓNICA -Macrófagos -Linfocitos -Plasmocitos EDEMA Mediadores de la Respuesta Inflamatoria . Araquidonico de los fosfolipidos de membrana mediante las lipasas del tipo Fosfolipasa A2 .Histamina y quininas plasmaticas que dilatan los vasos y causan edema activan a la fosfolipasa A2 Liberacion del Ac. Rol de COX en la Síntesis de Prostaglandinas . COX-2. Araquidonico en Prostraglandinas • Exiten 3 formas distintas de enzima COX : COX-1.Cicloxigenasa (COX) • La COX es una enzima bifuncional • También conocida como H2-sintetasa • Inicia el primer paso en la biotransformacion del Ac. COX-3 . Rol de COX-1 y COX-2 en la Síntesis de Prostaglandinas Ácido araquidónico Actividad de Ciclooxigenasa PGG2 Actividad de Peroxidasa COX-1 Constitutiva: Dispersa en todo el cuerpo: • Estómago • Intestino • Riñón • Plaquetas Homeostática COX-2 Inducible: • Sitios con inflamación Constitutiva*: • Cerebro • Riñón Actividad de Ciclooxigenasa PGG2 Actividad de Peroxidasa PGH2 PGE2 PGF2a PGD2 PGI2 TXA2 PGE2 PGF2a PGH2 PGD2 PGI2 TXA2 . 3) • Probablemente tenga efectos antinflamatorios • Inhibicion de cox en el area pre optica del hipotalamo .Cicloxigenasa (COX . COMPARACION COX-1 Y COX-2 COX-1 Regulación Rango de expresión Genes RNAm Rol Pg Inhibición constitutiva 2-4 veces Cromosona 9 2.8 Kb Principalmente fisiologicas Efenctos Adversos COX-2 inducible 10-80 veces Cromosoma 1 4.5 Kb Principalmente Inflamatorias Efectos Terapeuticos . AINES • • • Analgesicos antinflamatorios no esteriodeos Uno de los grupos de fármacos de mayor uso en el mundo Inhiben la actividad de la cicloxigenasa . AINES ACCIONES TERAPÉUTICAS (Bloqueo cox-2) Analgésicos: Dolor leve a mediana intensidad No modiican el umbral del dolor No previenen el dolor causado po Pg exogenas Producen analgesia por prevenir la sintesis de Pg Antipiréticos: Disminución la temperatura elevada Por liberacion de Pg en el hipotalamo Antiinflamatorios: Devido a complejidad . mecanismo no esta totalmente aclarado Bloqueo Prostaglandinas ( implicadas en inflamación ) Antiagregantes plaquetarios: Bloqueo TXA2 en plaquetas . CLASIFICACION DE LOS AINES • • • • • • • • • • • Salicilatos: Derivados Pirazolónicos Derivados del Paraminofenol Derivados del Ácido Propiónico Derivados del Ácido N-Acetil Antranílico o Fenamatos Derivados del Ácido Fenilácetico Derivados del Ácido Indolacético Derivados del Ácido Pirrolacético Derivados Enólicos Inhibidores específicos de la Ciclooxigenasa 2 (COX2) Derivados del ácido Fenil Propiónico . Selectiva COX-2 Inhibidores Específicos COX-2 celecoxib. piroxicam.CLASIFICACIÓN SEGÚN INHIBICIÓN DE COX 1. meloxicam. rofecoxib . 1. 4. Selectiva COX-1 No selectiva COX-1 aspirina dosis bajas indometacina. 2. diclofenaco nimesulide. ibuprofeno. nabumetona. prevención y tratamiento trombosis e infarto Ademas: sindrome de Reye (encefalopatía aguda. Acetilsalicílico o Aspirina 500 mg a 1 g c/6 horas Presenta todas las acciones farmacológicas Acetila irreversiblemente la COX-1 Farmacocinética: cambios de pH alteran excreción Usos clínicos : . degenneración gras de visceras: hepática) sobredosis : estimulación SNC.CLASIFICACION AINEs según grupo químico SALICILICOS Ac.analgésico. alcalosis y acidosis respiratoria Intoxicación aguda . antiinflamatorio . antipirético. CLASIFICACION AINEs según grupo químico ANILÍNICOS Paracetamol o Acetaminofeno 500 mg c/6horas 10 mg/kg por dosis Buen analgésico y antipirético No produce irritación gástrica Farmacocinética 5% metabolismo: N-acetilbenzoquinoneimina metabolito reactivo atrapado por glutatión Ademas : • sobredosis (14 g adulto. ± ± 6 g niño): • exceso metabolito • Administrar N-acetilcisteína . dosis altas: hipotensión . agranulocitosis Anemia aplástica Parenteral.CLASIFICACION AINEs según grupo químico PIRAZOLÓNICOS Más analgésicos y antipiréticos Propifenazona 440 mg c/6horas 220 mg c/6 horas Solamente en asociaciones Metamizol o Dipirona 300-500 mg c/6 horas Leve acción relajante músculo liso También administración parenteral Ademas}: Leucopenia. CLASIFICACION AINEs según grupo químico PROPIONICOS IBUPROFENO 200-400-600 mg c/6-8 h NAPROXENO 275-550 mg c/8-12 h KETOPROFENO 50 mg c/8 h. analgésicos y antiinflamatorios potentes Farmacocinética .Naproxeno absorción más lenta sal sódica . 100 mg c/24 h FLURBIPROFENO 100 mg c/12 h Antipiréticos. Mefenámico: mareos. Mefenámico Clonixinato de lisina 250-500 mg c/6h 125 mg c/6 h Más antiinflamatorios Ac. .CLASIFICACION AINEs según grupo químico ANTRANÍLICOS o FENAMATOS Más analgésicos ( mayor acción central) Ac. diarreas. Meclofenámico 100 mg c/8 h Clonixinato administración parenteral Ac. 5-15 mg Buenos antiinflamatorios Vida media larga. cada 24 horas Irritación gástrica marcada .Meloxicam sería menor por mayor inhibición COX-2 .CLASIFICACION AINEs según grupo químico ENOLICOS Piroxicam 10-20 mg • • • Tenoxicam 20 mg Meloxicam 7. Dañan el estómago al privarlo del defecto citoprotector de las prostaglandinas pero también afectan la mucosa gástrica localmente. . posiblemente hay factores genéticos y ambientales que predisponen el daño.TOXICIDAD DE LOS AINEs ( bloqueo COX-1) Toxicidad gástrica Unicos culpables de las lesiones gastrointestinales asociadas con su empleo. 1990 9/18/98 — Celecoxib Story 56 .Mecanismos Protectores de la Mucosa Gástrica Acido y pepsina HCI HCO3 - HCI Luz gástrica pH 2 Efectos de las Capa mucosa Epitelio gástrico HCO3 . .HCO3 HCO3 - Prostaglandinas • Espesor de la capa mucosa • Gradiente de pH • Secreción de Bicarbonato • Flujo sanguíneo de la mucosa pH 7 Glándula gástrica Adaptado de Collins Collins. TOXICIDAD DE LOS AINEs ( bloqueo COX-1) Efectos Renales Alteran la función normal al interferir con la síntesis de las PGs que participan en: filtración glomerular flujo renal excreción sodio – agua Nefritis intersticial y Necrosis tubular aguda menores en pacientes normales mayores en pacientes con: · insuficiencia cardíaca · cirrosis hepática · nefropatías crónicas · hipovolémicos . . Los niveles de transaminasas se aumentan de 3 a 4 veces y están implicadas en la génesis del Síndrome de reyes. derivados del ácido propiónico y derivados del ácido fenilacético. con salicilatos. colestáticos o de ambas categorías.TOXICIDAD DE LOS AINEs ( bloqueo COX-1) Toxicidad hepática El efecto puede ser hepatocelular (niveles de transaminasas elevadas). Se presentan más a menudo con salicilatos. TOXICIDAD DE LOS AINEs ( bloqueo COX-1) Toxicidad hematológica Alteración de la agregación plaquetaria Par ala mayoría de los pacientes. en pacientes intervenidos quirúrgicamente que tengan grandes superficies sangrantes. En pacientes con defectos hematológicos previos.000 por ml3. este efecto antiplaquetario no tiene importancia clínica o se usa para prevenir enfermedades cardiovasculares. debe tenerse cuidado por ejemplo en pacientes con trombocitopenia con recuento plaquetario inferior a 50. . pacientes hemofílicos por defecto de factor VIII y IX y. . los coxibs.INHIBIDORES ESPECÍFICOS COX-2 • La nueva generación de COX-2 selectivos. tienen muy baja o ninguna actividad contra la COX-1. rofecoxib y parecoxib se encuentran disponibles para su uso clínico.INHIBIDORES ESPECÍFICOS COX-2 • Los primeros inhibidores selectivos de la COX-2. . • El valdecoxib y el etoricoxib se encuentran en la actualidad sometidos a ensayos clínicos. los coxibs celecoxib. C/24 h para dolor post operatorio en cirugia oral Aprobado por la FDA como analgésico y antiinflamatorio Semejante a 800 mg de ibuprofeno No se recomienda en niños . C/24 h 50 mg.INHIBIDORES ESPECÍFICOS COX-2 • Celecoxib (Celebrex ) 100 mg.5-25 mg. C/12 h 200 mg. C/24 h Aprobado por la FDA como antiinflamatorio No afecta la función plaquetaria No se recomienda en niños • Rofecoxib (vioxx ) 12. 5 .EFICACIA DE LOS COXIB Dolor Alivio efectivo del dolor por extracción dental. post Cx. Artritis Reumatoide Alivio Efectivo del dolor e inflamación por Artritis Eficacia comparable a AINEs tradicionales Celecoxib: 100-200 mg . Rofecoxib: 12. Celecoxib: 100 .5 .600 mg.50 mg. Osteoartritis Alivio efectivo del dolor por OA Eficacia comparable a AINEs tradicionales Celecoxib: 200 mg/d. (Rofecoxib: 25-50 mg) . Rofecoxib: 12.25 mg. a la inhibición de la COX-1. mientras que los efectos terapéuticos beneficiosos derivan de la inhibición de la enzima inducible COX-2. • Los compuestos que inhiben de manera selectiva a la COX-2 son analgésicos y anti-inflamatorios. y presentan menor toxicidad gástrica y renal. las que normalmente se asocian al uso de los AINEs.EFICACIA DE LOS COXIB • La toxicidad asociada con la terapéutica con AINEs se debe. principalmente. . • La COX-2 del endotelio vascular también podría ser importante para la vasoconstricción. En estudio reciente ha sugerido que la COX-2 podría tener un rol crucial en la protección contra el daño de la mucosa gástrica. . • Mientras que los efectos renales adversos han sido principalmente atribuidos a la inhibición de la COX-1. ahora se reconoce que la COX-2 desempeña un rol fisiológico en la homeostasis renal.EVENTOS ADVERSOS DE LOS COXIB? • La inhibición completa de la COX-2 en los humanos podría implicar riesgos aún desconocidos. . Si el dolor post-operativo es tan severo que los analgésicos orales son incapaces de hacerlo tolerable al paciente. es importante entenderlo. será necesario un mayor tratamiento clínico y no una mayor analgesia. El dolor clínico es más fácil de controlar si el analgésico se toma antes de la aparición del dolor (no está claro si es un mecanismo psicológico o farmacológico). Una de las herramientas de la terapéutica moderna en odontología es el uso de los AINEs como mejor elección.CONCLUSIONES El dolor (algesia) es un problema común a todas las áreas de la odontología. reducirlo al mínimo o prevenirlo (analgesia). por lo tanto. entre 1 y 3% de la población desarrolla efectos secundarios graves. en casos de dolor moderadamente intenso a severo es útil añadir un opioide ligeramente potente a una dosis total de un no opioide. cardiovasculares y hepáticos.CONCLUSIONES Todos los AINEs presentan efectos adversos que deben ser considerados y se estima que. La importancia terapéutica de los inhibidores selectivos de la COX2 es que no ocasionan tantas reacciones adversas como los AINEs clásicos. incluso con dosis mínimas. Se destaca el uso de los AINEs en el dolor agudo de tipo leve a moderado y. Sin embargo. . deben de medicarse con precaución y evitarlos en pacientes con problemas renales.