adrenoleucodistrofia

Escuela de medicina humanaUniversidad Privada Antenor Ciclo 2015 - 10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA ADRENOLEUCODISTROFIA TEMA 1: ¿QUE ES ADRENOLEUCODISTROFIA? 1 Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 - 10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA Las Leuco distrofias son enfermedades desmielinizantes en las que se afecta la síntesis o mantenimiento de la mielina por un defecto determinado en los genes. La Adrenoleucodistrofia ligada a X se presenta en un amplio rango de edades y bajo distintas manifestaciones y grado de severidad, en función del tipo y afectación neurológica. La adrenoleucodistrofia es un trastorno producido por el incorrecto metabolismo de la oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga (más de 16 carbonos), es decir, hay defectos en la organela encargada de oxidar a los ácidos grasos de más de 16 carbonos antes de que estos puedan entrar a la beta oxidación de los ácidos grasos. La organela encargada de dicha función son los peroxisomas. En sí, se conoce como adrenoleucodistrofia a un grupo de desórdenes de carácter neurológicos, degenerativos caracterizados básicamente por una desmielinización de la vaina de mielina de las neuronas que es producto de la acumulación de los ácidos grasos de cadena muy larga en los tejidos ya que no han sido metabolizados correctamente. A continuación explicaremos de manera detallada cual es el defecto primario de la ALD, que orgánulo es el que se encuentra comprometido, como es causada la desmielinización y el tratamiento y la bioquímica de la enfermedad en la época de Lorenzo y en la actualidad. La adrenoleucodistrofia es un trastorno hereditario caracterizado por una deficiencia metabólica en los ácidos grasos de cadena muy larga. De acuerdo a la bioquímica del organismo, sabemos que los ácidos grasos de hasta una cadena de 16 carbonos pueden entrar en la beta oxidación llevada a cabo en la mitocondria, más allá de eso, es necesario la presencia de otras organelas como lo son los peroxisomas que, con ayuda de enzimas especializadas, van a ir cortando la cadena de ácidos grasos muy largas hasta que lleguen a una longitud como mínimo de 16 carbonos, una vez ahí, se repite el proceso normal de la beta oxidación de los ácidos grasos. El principal problema a nivel bioquímico implica a la organela encargada del acortamiento de los ácidos grasos de cadena muy larga que son los peroxisomas. En Primera instancia se asociaba a la ALD con una deficiencia de la enzima CoA ligasa peroxisomal de ácidos grasos de cadena muy larga. Esta enzima lo que hace es activar los ácidos grasos libres antes de que éstos entren a la beta oxidación es decir, permite la unión con la Coenzima A que como sabemos por nuestros conocimientos de la materia de bioquímica, es un compuesto muy importante necesario para que la reacción siguiente en una vía metabólica se pueda llevar con mayor facilidad. Investigaciones recientes han demostrado que el fallo no es en sí en la enzima nombrada anteriormente sino más bien, en una proteína presente en la membrana del peroxisoma, la proteína-ALD, que funciona como una proteína trasportadora que permite el ingreso de la enzima CoA ligasa peroxisomal de ácidos grasos de cadena muy larga hacia adentro del peroxisoma. La proteína-ALD es una macromolécula que para su correcto funcionamiento requiere de ATP por tal razón, al haber una disfunción en la vía oxidativa de los ácidos grasos de cadena muy larga, se produce la acumulación de los mismos tanto en tejidos como en los fluidos corporales lo que desencadena en sí, los síntomas propios de la enfermedad. 2 Escuela de medicina humana ADRENOLEUCODISTROFIA Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 - 10 Decimos que la ALD es una enfermedad hereditaria ya que la proteína transportadora Orrego de la que venimos hablando, es codificada en un gen de locus q28 del brazo largo del cromosoma X. por lo tanto, es una enfermedad recesiva ligada al sexo de cual, las mujeres son las portadoras del gen defectuoso de la ALD-proteína y los síntomas se manifiestan en los varones. Hasta este punto hemos hablado acerca de la patogenia de la ALD y el orgánulo que está comprometido en el trastorno hereditario. Ahora nos enfocaremos más en la sintomatología de la enfermedad enfocándonos mayoritariamente en la desmielinización como signo clínica característica. La mielina, es una membrana aislante que se encuentra ubicada alrededor de los nervios tanto los del SNC como del SNP. La mielina está compuesta en un 30% de proteínas y un 70% de sustancias grasas tales como los ácidos grasos. Básicamente la mielina está formada por dos ácidos grasos muy importantes que son: el ácido oléico, ácido graso monoinsaturado perteneciente al grupo de omega-9 y; el ácido decosahexaenoico, ácido graso esencial polinsaturado perteneciente a la serie de omega-3. Al haber un trastorno en el metabolismo de los ácidos grasos como en la adrenoleucodistrofia, se acumulan los ácidos grasos saturados de cadena muy larga lo cual va a modificar estructuralmente a la vaina de mielina que como ya sabemos, es una estructura muy importante que permite agilitar el impulso eléctrico. Por tal razón, las personas que sufren de adrenoleucodistrofia tienen daños neurológicos. En cuanto al tratamiento, este fue creado por los padres de Lorenzo en vista de que la comunidad científica no prestaba la suficiente atención al trastorno que padecía su hijo. El tratamiento consiste en una mezcla en una proporción 4:1 de trioleato de glicerina (grasa neutra formada por una molécula de glicerol esterificada a tres moléculas de ácido oleico) y trierucato de glicerina (una molécula de glicerol esterificada a tres moléculas de ácido erucico). Con dicho aceite, consiguieron mejorar la calidad de vida de su hijo puesto que llegó a vivir hasta los 25 años, más de lo pronosticado. Podemos decir que los padres de Lorenzo hicieron un gran aporte con el desarrollo de un tratamiento para la adrenoleucodistrofia que de alguna manera, mejora la calidad de vida, de algunos pacientes. A pesar de que aún no existe una cura específica, aún se sigue investigando en diferentes métodos y tratamientos alternativos a los que se puedan someter personas que sufren de dicha enfermedad. 3 Sin embargo. se han asumido para ser la lesión inicial o incitación para la fase secundaria de la desmielinización inflamatoria grave. Además de la CNS. Los más numerosos participantes en esta destrucción de la mielina y oligodendrocitos eran linfocitos. Por lo tanto. 4 . testículos y glándula suprarrenales son patológicamente involucrados en AMN y en la forma cerebral inflamatoria. Muchos linfocitos se han descrito como células T citotóxicas CD8 con la alfa / beta TCR también la infiltración de materia blanca morfológicamente no afectado [75]. En el factor de necrosis tumoral borde desmielinizante temprano (TNF) alfa y la interleucina (IL) -1 han sido descritos en astrocitos reactivos y macrófagos. que desempeñan un papel importante en sin restricciones-MHC presentación de antígenos de lípidos. la citolisis de los oligodendrocitos. y posibilidades incluyen los gangliósidos específicos del SNC o del SNC lipoproteínas específicas.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA TEMA 2: GENERALIDADES  PATOLOGÍA DE LA ALD CEREBRAL Las formas cerebrales se asocian con grandes lesiones desmielinizantes inflamatorios que favorecen a las regiones parieto-occipital de la sustancia blanca cerebral. en lugar de la apoptosis. Si bien se encontraron los linfocitos principalmente sólo dentro del borde desmielinizante. En pequeñas lesiones de sustancia blanca por un lado con PASpositivos macrófagos y astrocitos reactivos o linfocítica respuestas insignificantes o inexistentes se han encontrado lejos de la lesión desmielinizante inflamatoria clásica [73]. la inflamación nunca se ha observado fuera del SNC. Estas lesiones se han interpretado como dysmyelinative y debido a las anomalías bioquímicas en la mielina.y crecimiento transformante complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (TGF) microglia beta positiva se ha observado. que fue descrito como el principal modo de muerte oligodendrocíticos en ALD cerebral [75]. fueron descritos. Por lo tanto. La respuesta inmune no parece seguir las vías restringidas por MHC y no encaja bien en cualquiera de Th1 o Th2 perfiles. tejido nervioso periférico. el MHC-sin relación lípidos CD1 vía presentadora de antígeno es atractivo. la VLCFA que contiene el antígeno de lípidos (si es que juega un papel) debe ser específica del SNC. Muchos factores de clase II.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . Es importante destacar que las moléculas CD1. La cuestión importante si la reacción inflamatoria es secundaria a dysmyelination o la causa primaria de la desmielinización inicial no es clara. Por otro lado los complejos lípidos con VLCFAs o AGCML-PLP podrían constituir un antígeno posiblemente reconocido por la vía de CD1. tales como la proteína proteolipídica (PLP). que también sería un candidato plausible para hacer estallar la desmielinización inflamatoria. Además. Células B y células plasmáticas fueron poco frecuentes. astrocitos reactivos y macrófagos. muchos astrocitos reactivos y los macrófagos se encontraron en la sustancia blanca adyacente morfológicamente normales o levemente afectada. 5 . ausente o muy leve. Los cambios degenerativos en los túbulos seminíferos en AMN parecen indistinguibles de las de los adultos ALD cerebral. además de la peroxisomal defecto. láminas y perfiles laminares de lípidos están presentes en las células intersticiales de Leydig y de sus precursores y se puede ver a nivel ultraestructural. elevando la posibilidad de que. Las pérdidas más graves se observaron por lo general en los tractos gráciles cervicales y los tractos corticoespinal lateral lumbar. Estudios morfométricos. la función mitocondrial alterada puede contribuir a la mielopatía a través de un fracaso de transporte axonal dependiente de ATP en AMN tractos espinales con la consiguiente "morir -volver "degeneración axonal. Lesiones de los nervios periféricos son variables y leve en comparación con la mielopatía y las más grandes fibras mielinizadas parecían ser los más afectados. Las investigaciones de los ganglios de la raíz dorsal no mostraron aparente pérdida neuronal. Muchas mitocondrias en las neuronas AMN demuestran inclusiones de lípidos en el nivel ultrastructual. pusieron de manifiesto la atrofia neuronal con una disminución en el número de neuronas grandes y un aumento correspondiente en las neuronas de menos de 2000 μm2. sin embargo.  PATOLOGÍA DEL TESTÍCULO En los testículos de los hombres X-ALD. por definición. ni atrofia obvia.  PATOLOGÍA DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES ALDP sólo está presente en la corteza suprarrenal y no en la médula suprarrenal. más comúnmente en los tractos corticoespinal y gráciles.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA  PATOLOGÍA DE LA AMN Pure AMN es principalmente una axonopatía distal y la respuesta inflamatoria en "puro" AMN es.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . las partes más distales de los axones más alejadas del cuerpo de la célula matriz nutritiva se ven afectados y esto se conoce como un "morirback" patrón. además. Esto está en buen acuerdo con los hallazgos patológicos de láminas y perfiles laminares de lípidos mostrados para contener AGCML esterifica el colesterol en las células de la corteza suprarrenal. no puede haber una cierta pérdida de células de Leydig. Los ácidos grasos saturados se propusieron para ser tóxicos para el adrenocortex que resulta en la muerte celular por apoptosis. Las lesiones de la médula consistieron en pérdidas equivalentes de axones y vainas de mielina. De este modo. necrosis o apoptosis. es una enfermedad que afecta preferentemente a varones. La mayoría también tienen insuficiencia adrenocortical.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . comprensión de palabra y escritura. los pacientes pueden diagnosticarse erróneamente como esquizofrenia u otros desórdenes psiquiátricos. tienen una destrucción progresiva de los lípidos que rodean las células nerviosas cerebrales y de la médula espinal (mielina). La insuficiencia adrenal está presente en 2/3 de los pacientes AMN. pudiendo llegar a la discapacidad en varios años. problemas escolares y alteraciones auditivas y visuales. alteraciones esfinterianas e impotencia. Se han descrito formas del adulto de inicio similar a la degeneración olivopontocerebelosa (AOPC). Los individuos afectados por este proceso. Existen. b) LA ADRENOMIELONEUROPATÍA. escritura. que suelen aparecer a los 10 años. Además. La progresión es variable. La forma cerebral infantil (CIALD). alteración urinaria y de genitales. estos pacientes son erróneamente diagnosticados como esclerosis múltiple o paraparesia espástica de origen familiar. Los primeros síntomas consisten en labilidad emocional. y con frecuencia. Después de la aparición de los primeros síntomas. hiperactividad. debilidad e insensibilidad en las piernas. En este último grupo. representa un 34% en nuestra población. 6 . Estos niños manifiestan problemas de lectura. así como una insuficiencia hormonal adrenocortical motivada por el daño que sufre la capa externa de las glándulas suprarrenales (córtex adrenal). se caracteriza porque los niños tienen problemas de aprendizaje y conducta. preferentemente varones. Además pueden presentar conducta agresiva. presentan algún grado de disfunción cerebral. En muchas ocasiones. entre la segunda y cuarta década.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA TEMA 3: GENETICA La adrenoleucodistrofia se encuentra ligada al cromosoma X. agravándose los síntomas con el tiempo. En contraste con el fenotipo CIALD. pueden afectarse las células de Leidig testiculares. de un 7 a un 14% de los X-ALD respectivamente en nuestra población. problemas de visión y alteraciones funcionales glandulares suprarrenales. La presentación del fenotipo cerebral puede iniciarse en la adolescencia (CAdolALD) y en la edad adulta (CAALD). y se caracteriza por manifestaciones neurológicas y de insuficiencia suprarrenal. la evolución ha estado vegetativo suele ser muy rápida (de 2 a 4 años). se caracteriza porque los signos y síntomas aparecen entre el comienzo de la edad adulta y la etapa media de la vida. la adrenomieloneuropatía (AMN) (27% en nuestra población) es de curso muy lento y exclusivo de la edad adulta. Los cambios cerebrales se desarrollan en la mitad de los pacientes y presentan una evolución similar a la CAALD. al menos. tres variedades de adrenoleucodistrofia ligada a X: a) LA FORMA CEREBRAL INFANTIL. Los afectados manifiestan rigidez progresiva y debilidad en las extremidades inferiores (paraparesis). La enfermedad afecta a la médula espinal y se presenta con alteración en la marcha. y ofrecerles la posibilidad de un diagnóstico prenatal. serán transmisoras. con el tiempo. Su función es transportar moléculas a su interior de los peroxisomas para ser procesadas. reside en las mutaciones del gen ABCD1 (ATP-Binding Cassette. Las mujeres transmisoras corren un riesgo del 50 % de tener un niño afectado por una de las formas de ALD y del 50 % de tener una niña transmisora como ellas. de las que se han descrito más de 480. 7 . Salvo en algunos casos. de la proteína ADLP. Estos pacientes tienen un riesgo muy elevado de desarrollar los fenotipos antes mencionados. y una vez por año hasta los 45. por lo que en los varones. La base genética de este proceso. Se han identificado muchas mutaciones diferentes. a su vez. únicamente presenta signos de insuficiencia adrenocortical. El gen ABCD1 tiene un patrón de herencia ligada a X. pérdida de peso. con sólo elevación de los AGCML. e incluso pueden llegar al coma. en la sociedad occidental. Cuando existen mutaciones del gen ABCD1. uno de los cromosomas sexuales. pero la transmiten sistemáticamente a sus hijas que. vómitos. una única copia alterada en uno de los dos cromosomas. sin afectación neurológica. cambios cutáneos. al existir dos cromosomas X. suele conducir a una forma menos intensa de la enfermedad. al existir una sola copia de este cromosoma. De un 10% a un 20% de los pacientes X-ALD sólo padecen insuficiencia suprarrenal. existiría una disminución. Identificar a las mujeres con riesgo de ser transmisoras. En la mujer. El sistema de transporte en el que participa la proteína ALDP transporta ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFAs: Very Long Chain Fatty Acids). la X-ALD es la segunda causa de Addison después de la tuberculosis. la mutación existente en el cromosoma X daría lugar a manifestaciones. Subfamily D [ALD] member 1). perteneciente a la familia de genes denominada ABC (ATP-Binding Cassette transporters). Esto requiere realizar una MRI cerebral cada 6 meses a partir de los 4 años y hasta los 12. y codifica la proteína ALDP (AdrenoLeukoDystrophy Protein). y no se podrían transportar estos ácidos grasos al interior de los peroxisomas para ser degradados. o ATP (ATPase Superfamily). Addison primario. Estas personas. Este gen se encuentra en la región 28 del brazo largo del cromosoma X (Xq28). pueden desarrollar todos los signos de la adrenoleucodistrofia ligada a X.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . cada familia ALD posee una mutación del gen ABCD1 que le es propia. y otros son asintomáticos libres de disfunción adrenal y neurológica. Los individuos que presentan este tipo padecen debilidad.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA c) LA ENFERMEDAD DE ADDISON AISLADA. se encuentra en la membrana de los peroxisomas celulares. o ausencia. Esta proteína. Los hombres adultos afectados por ALD no transmiten la enfermedad a sus hijos. Es importante remarcar que. con lo que se acumularían en la circulación y tejidos. Identificar pacientes ALD con insuficiencia suprarrenal que puede ocasionar una muerte súbita. como es el caso con la oxidación de los ácidos grasos (b-oxidación). provocando una alteración de las glándulas suprarrenales y de la mielina cerebral y medular. donde forma parte del sistema transportador de membrana acoplada con otra molécula formando un dímero. Una consulta genética nos permitirá:    Identificar a los varones aún asintomáticos en el plano neurológico y proponerles un transplante de médula ósea en un estadio precoz de la enfermedad. 8 . También se ha informado de hipogonadismo en varones adultos con X-ALD. Puede presentarse más raramente como manifestación inicial de la X-ALD en varones adolescentes (<7%) o adultos (<5%). una proteína de transmembrana peroxisomal implicada en el transporte del citosol al peroxisoma de los ésteres-CoA de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA).5-12 años en alrededor del 35% de los casos de X-ALD. la X-CALD y la AI son raras. todos los pacientes con IS aislada tienen inicialmente el riesgo de desarrollar X-CALD. afectando a niños varones de 2. convulsiones y demencia que conducen a un estado neurovegetativo o la muerte al cabo de varios años. La edad de aparición y la morbilidad son muy variables y su progresión es impredecible. ataxia cerebelosa. sordera central. La mayoría de mujeres portadoras de X-ALD (>60%) muestra signos de AMN. La IS en X-ALD recuerda a la enfermedad de Addison. La transmisión está ligada al X con penetrancia completa en varones hemicigotos y el 60% de las mujeres heterocigotas desarrolla síntomas neurológicos algo menos graves más tardíamente. La X-CALD es la manifestación más devastadora de X-ALD. normalmente menos graves que los varones y con una aparición más tardía (>40 años). Puede realizarse el análisis genético de las mutaciones para el diagnóstico prenatal de ABCD1. hemiplejía. En varones. En estas mujeres con AMN sintomática. El trastorno de la homeostasis de VLCFA en células gliales puede contribuir a la desestabilización de la vaina de mielina y al deterioro de la función axonal. Un porcentaje significativo de mujeres heterocigotas para X-ALD tienen niveles normales de VLCFA plasmático. La primera manifestación de la X-ALD puede ser una insuficiencia suprarrenal primaria aguda o una crisis suprarrenal. Los varones hemicigotos pueden presentar inicialmente síntomas neurológicos en dos formas diferentes: adrenoleucodistrofia cerebral ligada al X (X-CALD) y adrenomieloneuropatía (AMN).Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . En algunos países está disponible el diagnóstico genético preimplantacional. En el 10% de los varones con X-ALD la IS puede ser la manifestación exclusiva de la enfermedad durante años. trastornos urinarios y disfunción sexual. No se ha hecho ninguna correlación entre las mutaciones y el fenotipo. La anomalía o disfunción del ALDP conduce a la acumulación de estos VLCFA hidrofóbicos en varias fracciones de lípidos así como en proteínas aciladas por ácidos grasos. Se han descrito más de 1. El gen codifica para ALDP. Se ha descrito insuficiencia suprarrenal (IS) en el 70% de todos los pacientes varones con X-ALD y puede ser la presentación inicial años o incluso décadas antes de la aparición de síntomas neurológicos.200 mutaciones.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA La X-ALD afecta con mayor gravedad a varones hemicigotos y afecta con menor gravedad al 60% de mujeres heterocigotas. Sin embargo. El consejo genético debe ofrecerse a padres y familiares de aquellos afectados con X-ALD. el diagnóstico puede realizarse mediante la cuantificación de VLCFA en plasma. En el 35% de los casos. AMN o ambas. y son obligatorios los test genéticos para detectar portadores y hacer un seguimiento de varones presintomáticos. La AMN se caracteriza por la aparición de una paraparesia espástica en el varón adulto asociada con alteraciones de la marcha. La X-ALD está causada por mutaciones en el gen ABCD1 (Xq28). durante un periodo de 10 años la AMN progresa hacia una paraplejía grave complicada por una desmielinización cerebral (X-CALD). Las manifestaciones primarias de la X-CALD son déficit cognitivo moderado seguido de agudeza visual disminuida. Poseen enzimas propios implicados en distintas reacciones metabólicas. que se forma en diferentes reacciones de oxidación.se han identificado 85 genes del genoma humano que codifican proteína peroxisomaticas.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA TEMA 4: CAUSAS a) PEROXISOMAS Los peroxisomas. Éste es un compuesto potencialmente tóxico. por tanto. la característica definitoria de un peroxisoma. como las oxidasas. etc. la generación y degradación del H2O2 ocurren en el mismo orgánulo. protegiendo a otras partes de la célula. Al igual que las mitocondrias y los cloroplastos. Los peroxisomas. en algas y células fosintéticas de vegetales y en semillas oleosas en germinación. es la presencia de catalasa. La mayoría de las células humanas poseen aproximadamente 500 peroxisomas. pese a todo. no son parte del sistema de endomembranas. pex2. Así pues. son orgánulos rodeados por una membrana sencilla. Prescindiendo de su localización o tamaño. al igual que el complejo de Golgi y los lisosomas. los peroxisomas pueden replicarse mediante división 9 . catalizadas por oxidasas.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . Estos se caracterizan por no poseer su propio genoma y todas sus proteínas llamadas peroxinas (ejemplo: pex1. dependiendo del tejido en el que aparecen. no derivan del retículo endoplásmico y. una enzima esencial para la degradación del peróxido de hidrógeno (H2O2). Tanto la catalasa. que incluye a los otros orgánulos estudiados en este capítulo.) se codifican en el genoma nuclear. Están presentes en todas las células eucarióticas. quedan confinadas a los peroxisomas. si bien hay una considerable variación de tamaño. La mayoría de peroxinas se sintetizan a nivel de ribosomas libres citoplasmáticas y después son importadas a los peroxisomas como cadenas polipeptidicas completas. siendo especialmente abundantes en las células del riñón e hígado de mamíferos. a la exposición a este compuesto nocivo. son ligeramente menores que las mitocondrias. de manera similar a como lo hacen las mitocondrias y los cloroplastos. viajan desde el RE. La proliferación de orgánulos se conoce como biogénesis y las proteínas del peroxisoma que se requieren para este proceso. la biogénesis se produce por fusión de vesículas que se forman en el complejo de Golgi. los peroxisomas aumentan en número cuando la célula crece y se divide.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA b) FORMACION DE LOS PEROXISOMAS Como otros orgánulos. La primera. La mayoría 10 . se denominan peroxinas. En su día se pensó que los peroxisomas se formaban de una manera similar. En la actualidad hay suficientes evidencias para pensar que los peroxisomas se pueden formar por cualquiera de estos dos procedimientos. especialmente la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina. En todo caso su biogénesis plantea dos cuestiones esenciales. e incluso por la combinación de ambos. En el caso de los endosomas y lisosomas. muchos investigadores eran de la opinión de que su biogénesis sólo se producía por división de peroxisomas preexistentes.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . Posteriormente. ¿de dónde provienen los lípidos necesarios para las membranas recién formadas? La respuesta es que una parte de los lípidos son sintetizados por enzimas del peroxisoma y el resto. ha sido denominado como el retículo del peroxisoma (pER). por división de orgánulos preexistentes. que algunos investigadores suponen capaces de evolucionar hacia nuevos peroxisomas. los péptidos completos se incorporan. en las células vegetales. Una de las secuencias más habituales es la de serina-lisina-leucina (SKL). La proteína representada en la figura es la catalasa. presumiblemente implicado en la distribución de proteínas del citosol destinadas hacia los peroxisomas. a los peroxisomas preexistentes. típicos en las proteínas sintetizadas en el RE. Las señales típicas de.1 de destino al peroxisoma) es reconocido por la peroxina del citosol Pex5p. consisten en tan sólo tres aminoácidos. Orrego ya mencionados con anterioridad. Sin embargo. En la membrana del peroxisoma. después de su traducción. se importan por el peroxisoma y se pliegan y ensamblan junto con los grupos hemo. Ambas peroxinas llevan a la proteína que porta las secuencias PTS hacia el peroxisoma. de oligosacáridos en N. proteína tetramérica con un grupo hemo unido a cada una de sus subunidades. si bien el papel preciso del ATP es incierto. La segunda.Escuela de medicina humana ADRENOLEUCODISTROFIA Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 .25 esquematiza la incorporación desde citosol de los componentes de la membrana y enzimas de la matriz. produce la acumulación en el retículo de la peroxina Pex3p. 11 . por lo que se necesita la contribución de vesículas derivadas del RE. al cual es translocada. El paso de polipéptidos a través de la membrana del peroxisoma. por un mecanismo aún poco conocido. así como la formación de nuevos peroxisomas. Este tripéptido terminal. como de la matriz del peroxisoma? Las proteínas se sintetizan en ribosomas libres. hay alguna evidencia de que esas proteínas de intercambio puedan no ser lo suficientemente eficientes para la incorporación rápida de nuevos lípidos. situada en el extremo N terminal y que recibe el nombre de PTS-2. al menos algunas de las proteínas del peroxisoma. vesículas derivadas del ER. no asociados al RE. es un proceso dependiente de ATP. longitud y posición dentro de la proteína. Una segunda señal. Estas señales son reconocidas por receptores apropiados u otras estructuras presentes en la superficie de la membrana. si bien son posibles ciertas variaciones en cualquiera de las tres posiciones. situados en o cerca del extermo carboxilo terminal. antes de ser incorporadas en los peroxisomas. Las señales son segmentos de aminoácidos. mediado por peroxinas de la membrana. para participar en nuevos ciclos de transporte. De forma análoga. Aparentemente. Por otra parte el tratamiento de levaduras con la toxina brefeldina A. La Figura 12. Para que pueda tener lugar la importación después de la traducción. en ciertas peroxinas. si bien su existencia es controvertida. interacciona con la peroxina Pex7p. De la misma manera también es debatida la existencia de los protoperoxisomas. pero se dirigen luego hacia el RE. que evita la formación de vesículas derivadas del RE. Se ha comprobado que los peroxisomas son capaces de importar no sólo los polipéptidos desplegados. las proteínas dirigidas a un orgánulo específico deben tener señales características que las dirijan. sino también grandes polipéptidos plegados e incluso proteínas oligoméricas. Así pues.10 de los lípidos son conducidos hacia los peroxisomas por los intercambiadores de fosfolípidos. la oxidasa del ascorbato parece dirigirse hacia un subdominio del RE después de su síntesis en el citosol y antes de su incorporación en el peroxisoma. Este subdominio. que difieren por su secuencia. En recientes publicaciones se ha sugerido que algunas de las peroxinas se sintetizan en el citosol. penetran en el peroxisoma llevando su carga. dando lugar a la enzima tetramérica activa. que liberan antes de ser exportadas al citosol. conocido como PTS-1 (señal. ¿dónde se sintetizan las enzimas y otras proteínas. Pex5p y Pex7p interaccionan con una o más proteínas de anclaje. Como evidencia está la presencia. Las subunidades se sintetizan de forma individual en ribosomas de citosol. tanto de la membrana. los mismos orgánulos en los cuales se localiza en las luciérnagas. tan distantes como vegetales. es suficiente para dirigirla hacia el peroxisoma. el gen de la luciferasa. a partir de las cuales se hacen crecer plantas completas.10 Suresh Subramani y otros científicos han demostrado que una proteína que normalmente se Orrego dirige al peroxisoma gracias a su etiqueta PTS-1.Escuela de medicina humana ADRENOLEUCODISTROFIA Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . en conjunción con los sofisticados métodos genéticos de los que se dispone en modelos de levaduras. permitirán conocer y tratar las enfermedades causadas por deficiencias en la biogénesis o importación de proteínas en los peroxisomas. permanece en el citosol. Por ejemplo. levaduras. se puede transferir a células vegetales. se puede detectar la presencia de la luciferasa en los peroxisomas. una enzima del peroxisoma que permite emitir luz a las luciérnagas. En suma. Es más. es necesaria y suficiente para dirigir proteínas hacia los peroxisomas. la adición de una secuencia SLK a una proteína de citosol. 12 . En la misma línea. insectos y vertebrados. una secuencia propia de peroxisomas de una especie. la secuencia SLK o sus posibles variantes. si se elimina la secuencia SLK. a menudo funciona en otras especies. El conocimiento de los mecanismos de importación por el peroxisoma y la identificación de numerosas peroxinas conservadas desde levaduras hasta el hombre. Cuando las células de la planta genéricamente transformada se examinan cuidadosamente. En los animales. son especialmente abundantes en el hígado y el riñón. lo cual ha estimulado el estudio de las rutas metabólicas propias del peroxisoma y de las alteraciones que se producen cuando algunos de los intermediarios de éstas son deficientes. la catalasa emplea diferentes sustancias como donantes de electrones. nitritos y fenoles. Metabolismo del peróxido de hidrógeno.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA c) PROCESOS EN LOS PEROXISOMAS Los peroxisomas están bien representados en animales. Degradación de compuestos nocivos. metabolismo de compuestos nitrogenados y catabolismo de sustancias infrecuentes. tales como el metanol. vegetales superiores. 13 . el ácido fórmico. pero todas ellas tienen en común la capacidad de transferir electrones. desde sus respectivos sustratos. al oxígeno molecular (O2). Sus funciones han empezado a comprenderse recientemente. algas y algunos hongos. oxidación de ácidos grasos. detoxificación de compuestos nocivos. formando H2O2. el formaldehído. El papel más obvio de los peroxisomas de las células eucariotas es la detoxificación de H2O2. La especificidad de las oxidasas es variable. su detoxificación por la catalasa es una función vital de los peroxisomas. que se produce por la coexistencia en el mismo orgánulo de la catalasa y las oxidasas que generan H2O2. Como todos estos compuestos son nocivos para las células. el etanol. Posiblemente ésta es la causa de que los peroxisomas sean tan abundantes en el hígado y el riñón.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . directamente. Se han descrito cinco funciones diferentes: metabolismo del peróxido hidrógeno. una purina que se forma durante el catabolismo de los ácidos nucleicos y de algunas proteínas. más que para hidrolizarlos por completo hasta acetil-CoA. en las levaduras y las células vegetales. En las células animales la -oxidación en los peroxisomas parece ser especialmente importante para el catabolismo de los ácidos grasos de cadena larga (16-20 átomos de carbono). y los peroxisomas llevan a cabo el catabolismo completo de ácidos grasos. Este proceso. la situación es distinta. El producto primario. los peroxisomas acortan los ácidos grasos. Los peroxisomas de las células animales y vegetales tienen las Orrego enzimas necesarias para oxidar los ácidos grasos.Escuela de medicina humana ADRENOLEUCODISTROFIA Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . Metabolismo de compuestos nitrogenados. la mayoría de los animales necesita a la urato oxidasa (también llamada uricasa) para oxidar el urato. tiene lugar en los peroxisomas. la acetil-CoA. rindiendo acetil-CoA. En los vegetales y levaduras. el resto de la oxidación suele tener lugar en las mitocondrias. también tiene lugar en las mitocondrias. preparándolos para las subsiguientes etapas que se completarán en las mitocondrias. conocido como -oxidación. Entre el 25 y el 50% de la oxidación de ácidos grasos en los tejidos animales. toda la -oxidación se verifica en los peroxisomas. Esto quiere decir. Como otras oxidasas. Sin embargo. de cadena muy larga (24-26 carbonos) y de cadena ramificada. se exporta al citosol donde se integrará en las rutas biosintéticas. la urato oxidasa cataliza la transferencia directa de electrones desde el sustrato al oxígeno molecular. generando H2O2: 14 . Una vez que los ácidos grasos se han recortado hasta tener menos de 16 carbonos. como ya vimos en el Capítulo 10. Con la excepción de los primates.10 Oxidación de ácidos grasos. que en los animales. el resto ocurre en las mitocondrias. en el caso de los crustáceos. es una proteína integral de membrana. La acumulación de estos ácidos grasos desorganiza las envueltas de mielina del sistema nervioso. En el metabolismo de los compuestos nitrogenados están también implicadas una serie de enzimas conocidas como aminotransferasas. propios de los polipéptidos. el H2O2 se degrada de inmediato en el peroxisoma. de ácidos grasos de cadena larga. Entre ellas se encuentran las enzimas que catalizan la transferencia de grupos amino (—NH3) desde los aminoácidos hasta los alfacetoácidos: Estas enzimas son esenciales en la biosíntesis y degradación de aminoácidos. o bien en forma de urea. que no son reconocidos por las enzimas que degradan a los L-aminoácidos. Catabolismo de sustancias infrecuentes. La alteración más frecuente es la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. Orrego por la catalasa. bien como ácido alantóico. posiblemente responsable de la entrada para su oxidación en el peroxisoma. para los cuales la célula no ha desarrollado rutas de degradación. tenga su origen en deficiencias de proteínas de estos orgánulos. Entre estos compuestos se encuentran los D-aminoácidos. La proteína deficiente responsable de esta enfermedad. transfiriendo los grupos amino de una molécula a otra. Considerando la variedad de rutas metabólicas que tienen lugar en los peroxisomas. no sorprende que un número elevado de patologías. La alantoína prosigue su metabolismo y se excreta. 15 . Enfermedades asociadas a los peroxisomas.10 Como ya se ha comentado previamente. Algunos de los sustratos de las oxidasas del peroxisoma.Escuela de medicina humana ADRENOLEUCODISTROFIA Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . son compuestos raros. peces y anfibios. No obstante.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . es la ausencia de la beta oxidación . antes de que produzca la oxidación. que es impermeable a ellos. La β-oxidación de ácidos grasos consta de cuatro reacciones recurrentes. a. la enzima que cataliza esta reacción:1 R–COOH + ATP + CoASH →Acil-CoA sintetasa→ R–CO–SCoA + AMP + PPi + H2O El ácido graso se une al coenzima A (CoASH). donde se halla la acil-CoA sintetasa (o ácido graso tioquinasa). que serán posteriormente oxidados en la mitocondria para generar energía química en forma de (ATP). mediante la oxidación. la cual tiene lugar en el retículo endoplasmático (RE) o en la membrana mitocondrial externa. que posteriormente va a desencadenar una serie de problemas en el organismo . los ácidos grasos deben activarse con coenzima A y atravesar la membrana mitocondrial interna. que consiste en un proceso catabólico de los ácidos grasos en el cual sufren remoción. reacción que consume dos enlaces de alta energía del ATP. hasta que el ácido graso se descompone por completo en forma de moléculas acetil-CoA.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA TEMA 5: CONSECUENCIAS Una de las principales consecuencias de esta enfermedad . R–CO–SCoA). 16 . Pasos previos a la beta oxidación Activación de los ácidos grasos El paso previo a esas cuatro reacciones es la activación de los ácidos grasos a acil coenzima A (acil CoA. de un par de átomos de carbono sucesivamente en cada ciclo del proceso. la carnitina palmitoiltransferasa II (CPTII) une una molécula de CoA de la matriz al ácido graso. a la vez. el CoA queda libre en el citosol para poder activar otro ácido graso. repitiéndose el ciclo. la carnitina. Se produce naturalmente en el hígado a partir de los aminoácidos L-metionina y la L-lisina. 2. 3. situada en la membrana mitocondrial interna. Beta oxidación 17 . La enzima carnitina palmitoiltransferasa I (CPTI) de la membrana mitocondrial externa elimina el coenzima A de la molécula de acil-CoA y. La carnitina se devuelve al espacio intermembrana por la proteína transportadora y reacciona con otro acil-CoA. llamada translocasa. regenerando así el acil-CoA . La carnitina se encarga de llevar los grupos acilo al interior de la matriz mitoncondrial por medio del siguiente mecanismo y que es fuertemente inhibida por el malonil-CoA. transfiere la acilcarnitina a la matriz mitoncondrial y. es un derivado aminoacídico que participa en el circuito vascular reduciendo niveles de triglicéridos y colesterol en sangre. también reconocida como vitamina B11. ya que la membrana mitoncondrial interna es impermeable a los acil-CoA. uno de los pasos reguladores en el proceso de lipogénesis. una proteína transportadora.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . 1.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA Traslocación a la matriz mitocondrial Posteriormente debe usarse un transportador. la une a la carnitina situada en el espacio intermembrana. para traslocar las moléculas de acil-CoA al interior de la matriz mitocondrial. A continuación. b. originado acilcarnitina. La carnitina. paralelamente. una de NADH y una de acetil CoA. se forma una molécula de FADH 2. Estas cuatro reacciones continúan hasta que la escisión completa de la molécula en unidades de acetil CoA. La enzima acil-CoA-deshidrogenasa. cataliza la formación de un doble enlace entre C-2 y C-3. 18 . El producto final es 3-cetoacil-CoA con lo que el carbono βbeta ya ha sido oxidado y está preparado para la escisión.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA Oxidación por FAD El primer paso es la oxidación del ácido graso activado (acil-CoA graso) por FAD. Oxidación por NAD+ El tercer paso es la oxidación de L-3-hidroxiacil CoA por el NAD. Esto convierte el grupo hidroxilo del carbono β en un grupo cetónico (lo satura). Tiólisis El paso final para la rotura del cetoacil-CoA entre C-2 y C-3 por el grupo tiol de otra molécula de CoA. es una reacción estereospecífica. Hidratación El siguiente paso es la hidratación (adición de una molécula de agua) del doble enlace trans entre C-2 y C-3. Por cada ciclo. Esta reacción es catalizada por β-cetotiolasa y da lugar a una molécula de acetil CoA y un acil CoA con dos carbonos menos. catalizada por la L-3hidroxiacil CoA deshidrogenasa. una flavoproteína que tiene el coenzima FAD unido covalentemente. formándose exclusivamente el isómero L. Esta reacción es catalizada por enoil-CoA hidratasa y se obtiene un betahidroxiacil-CoA (L-3-hidroxiacil CoA). Los productos finales son FADH2 y un acil-CoA-betainsaturado (trans-Δ2-enoil-CoA) ya que el carbono beta del ácido graso se une con un doble enlace al perder dos hidrógenos (que son ganados por el FAD).Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . incluso coma. principalmente espasmos musculares y espasticidad   Estrabismo (ojos bizcos) Disminución en la comprensión de la comunicación verbal (afasia)  Deterioro de la escritura a mano  Dificultad en la escuela  Dificultad para entender el material oral  Hipoacusia   Hiperactividad Deterioro progresivo del sistema nervioso.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA TEMA 6: SINTOMATOLOGIA Tipo cerebral infantil:  Cambios en el tono muscular. disminución del control motor fino y parálisis  Convulsiones  Dificultad para deglutir  Deterioro visual o ceguera 19 .Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . que se produce con frecuencia en combinación con los síntomas neurológicos. dificultades para tragar y alteración de la conciencia. Los síntomas son rápidamente progresivos y conducen a una discapacidad grave con paraparesia espástica (debilidad de los brazos y las piernas).Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . 20 .10 Adrenomielopatía: Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA  Dificultad para controlar la micción  Posible empeoramiento de la debilidad muscular o rigidez en las piernas  Problemas con la velocidad de pensamiento y la memoria visual Insuficiencia suprarrenal (tipo Addison):  Coma  Inapetencia  Aumento del color de la piel (pigmentación)  Pérdida de peso y de masa muscular (atrofia)  Debilidad muscular  Vómitos La ALD-X puede presentarse en varias formas. es la más grave. la coordinación o dificultades en la marcha. Los síntomas iniciales pueden ser problemas de concentración y aprendizaje. Aproximadamente el 35% de los pacientes con ALD-X desarrollan esta forma severa de la enfermedad. Por lo general afecta a los niños entre 4 y 10 años de edad. El deterioro de la función suprarrenal. debido a complicaciones como la neumonía. problemas de visión y la audición. La muerte se produce con frecuencia entre 2 y 4 años después de la aparición de los síntomas. La forma clásica que se presenta en la infancia. cambio de comportamiento. puede causar un aumento en la pigmentación de la piel (enfermedad de Addison). actividad hipocinética del corazón. irritabilidad gástrica y un cambio peculiar de la coloración de la piel. asociada a la desmielinización de la sustancia blanca del sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula espinal). b. 21 . La adrenoleucodistrofia se caracteriza por la presencia de una degeneración progresiva de la corteza suprarrenal y motora. lo que provoca la principal discapacidad y lo que los investigadores se esfuerzan por entender y tratar.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . La descripción original por Addison de esta enfermedad es: languidez y debilidad general.10 La Orrego insuficiencia adrenal puede ADRENOLEUCODISTROFIA ser tratada por terapia de reemplazo hormonal. ENFERMEDAD DE ADDISON La enfermedad de Addison es una deficiencia hormonal causada por daño a la glándula adrenal lo que ocasiona una hipofunción o insuficiencia cortico suprarrenal primaria. Cuando la mielina es destruida. con pérdida de la cubierta de mielina (vaina de sustancia blanca que recubre los nervios) de un tipo de fibras nerviosas del cerebro. La pérdida de las vainas de mielina en los axones de las neuronas es el distintivo de las llamadas enfermedades desmielinizantes. esta destrucción puede implicar el mal funcionamiento de órganos o músculos. es el compromiso del sistema nervioso. D E S M IE LI Z A C I O N DE LA SUSTANCIA BLANCA DEL SISTEMA NERVIOSO La desmielinización es un proceso patológico en el cual se daña la capa de mielina de las fibras nerviosas. los nervios se marchitan con el tiempo. que puede ser parcial o total. El pronóstico de CCALD sin tratar es pobre. la conducción de las señales a lo largo de los nervios se ve seriamente afectada. La desmielinización reporta asimismo una pérdida de velocidad de conducción del impulso y de respuesta. a. lo que da lugar a una insuficiencia suprarrenal o Enfermedad de Addison. por lo general causa discapacidad severa y muerte en 2 a 4 años. pérdida de las propiedades de conducción. Sin embargo. en consecuencia. A esta mezcla se la denomina aceite de Lorenzo. pero la adición de precursores que compiten con los ácidos grasos saturados (16:0.  Dieta: Su objetivo es la restricción de AGCML (cuyo marcador principal es el C26:0). 18:0) en el proceso de elongación permiten reducir los niveles de C26:0. el tratamiento sintomático y.10 Orrego consumo energético ADRENOLEUCODISTROFIA poco eficiente y desorganización del sistema nervioso. Si aparecen crisis comiciales se tratarán con fármacos antiepilépticos. El tratamiento de la espasticidad será tanto farmacológico como fisioterapéutico. el preventivo/curativo. Para ello se emplea una mezcla de glicerol trioleato/glicerol trierucato (GTO/GTE) en una proporción 4:1. dando. en la cubierta y cutícula de las 22 . en caso necesario.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . sésamo. por la otra. infecciones o esté en período de crecimiento. Tratamiento dietético preventivo  Bases bioquímicas: Tanto la ingesta como la síntesis endógena a través del mecanismo de elongación microsomal son el origen de los AGCML en humanos. TEMA 7: TRATAMIENTO a) TERAPIA CON ACEITE DE LORENZO En la X-ALD debe considerarse. cacahuete) en los pescados y carnes grasas y en los productos derivados de ellos. de las grasas saturadas (fuente para la formación endógena de AGCML) y la administración de GTO/GTE. por una parte. La disminución de la ingesta por sí sola no consigue disminuir los AGCML. La limitación de C26:0 a 5-10 mg/día es efectiva para disminuir los niveles de AGCML cuando se aporta GTO/GTE. Tratamiento sintomático Es necesario el control de la función adrenal (semestralmente). el tratamiento sustitutorio y previniendo las complicaciones que puedan aparecer cuando el paciente esté sometido a situaciones de estrés. Los AGCML se encuentran en los aceites vegetales (maíz. pudiera prevenir la aparición del componente inflamatorio cerebral que se detecta en el 45% de los casos. En este momento no se recomienda iniciar el tratamiento en niños mayores de 8 años. Es importante evaluar las necesidades individuales tanto de energía. En los casos en que el paciente haya iniciado la dieta y ésta sea bien tolerada. Esta mezcla no puede utilizarse para cocinar debido a la inestabilidad del GTE.7 años se observó que la reducción del ácido hexacosanoico (C26:0) mediante la terapia dietética estaba asociada a un riesgo menor de desarrollar alteraciones en la RMC. independientemente del fenotipo que presentaran. sin embargo. en los granos y en los frutos secos. pudiendo reintroducirse en un plazo de 4 -6 semanas. No se recomienda el inicio del tratamiento dietético en menores de 12 meses de edad. las carnes y pescados grasos. No aconsejarlo a los AMN. La administración de GTO/GTE debe cubrir el 20% de las calorías diarias necesarias (2-3 ml /Kg por día). seguidos como media 6. está indicada la inclusión de glucosa o polímeros de glucosa. se recomienda proseguirla ya que no se puede descartar que. a largo plazo. ya que el riesgo de padecer una forma cerebral de X-ALD disminuye mucho después de esta edad. el GTE se puede proporcionar en 2-3 dosis diarias como una medicación y el GTO usarse para cocinar. asintomáticos desde el punto de vista neurológico. después de 20 años de terapia. especialmente en los menores de 10 años. ya que no ha podido demostrarse un enlentecimiento en la evolución de este fenotipo.Escuela de medicina humana ADRENOLEUCODISTROFIA Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 .9 ± 2. El aporte de grasas de la dieta debe pues limitarse a un 15% del aporte calórico total debiendo evitarse los alimentos particularmente altos en AGCML. ya que en un estudio colaborativo con 89 individuos asintomáticos. En el caso de que las necesidades energéticas no queden cubiertas con los alimentos permitidos y la mezcla de GTO/GTE. fundamentalmente saturada.  Fenotipos a aplicar: En un principio y por razones éticas se aplicó a todos los pacientes afectos de X-ALD. Respecto del control bioquímico: semestralmente deben controlarse los siguientes parámetros: 23 . con RMC normal. la evaluación de los resultados recomienda: La instauración de la dieta a los individuos asintomáticos o con Addison. Hay que procurar un aporte adecuado de ácidos grasos esenciales. El efecto secundario más frecuente de la administración de GTO/GTE es la trombocitopenia que responde a la eliminación temporal del GTE de la dieta. la yema de huevo y los aceites vegetales de sésamo y cacahuete. en la piel y semillas de las frutas. son la leche y sus derivados. con RMC normal. pues el tratamiento con aceite Lorenzo puede disminuir los niveles de DHA. como de vitaminas y minerales especialmente en las fases de crecimiento.10 plantas. Los alimentos Orrego ricos en grasa. Si se dan por separado. ácido linoleico/ácido α-linolénico en un ratio 104/1 y particularmente ácido docosahexanoico (DHA). ya por sí misma de curso muy lento. Se observó que la terapia con aceite de Lorenzo disminuía los AGCML en plasma. unos tratados con aceite de Lorenzo y otros no. Todo ello parece indicar que el ácido erúcico es incapaz de penetrar en el cerebro. A su vez se encuentran elevados niveles de ácido erúcico en los diferentes tejidos excepto en el cerebro. Así estudios iniciales en animales mostraron que al ácido erúcico le costaba más penetrar en el cerebro que en otros tejidos. tejido adiposo e hígado. en la actualidad los estudios se centran en su capacidad para prevenir el desarrollo de manifestaciones neurológicas en pacientes que aún no las hayan desarrollado.10 Valoración de los ácidos grasos de cadena muy larga saturados. Hemograma completo y recuento de plaquetas cada 3 meses. aspecto muy discutido y todavía no resuelto. El problema radica en la complicada evaluación de la acción preventiva en la ALD debido al hecho de que aproximadamente la mitad de los pacientes escapa de la forma cerebral infantil incluso sin terapia. Ante la ineficacia mostrada por el aceite de Lorenzo en la remisión de los síntomas de la enfermedad. Otro estudio similar presenta idénticos resultados. los monoinsaturados y los Orrego poliinsaturados cada 6 meses. otra hipótesis apunta que parece ser que los niveles de AGCML disminuyen en el plasma y otros tejidos. pero no en la médula espinal o en el tejido cerebral. En definitiva se busca conocer si se puede obtener un efecto igual de beneficioso que el logrado en niños con el defecto bioquímico de la fenilcetonuria cuando siguen una dieta restrictiva en fenilalanina. Sin embargo.Escuela de medicina humana ADRENOLEUCODISTROFIA Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . aunque no ocurría lo mismo en el cerebro. GGT). siendo ésta la posible causa del aparente fracaso del tratamiento con aceite de Lorenzo. ALT. aunque posteriormente desarrollen otros fenotipos como la AMN. mediante estudios post mortem de grupos de pacientes. 24 . Función hepática (AST. Posteriormente en estudios realizados se comparaban los niveles de AGCML y de ácido erúcico en diferentes tejidos del organismo. Para ello es necesaria una muestra de sangre total recogida sobre EDTA (como mínimo 5 ml).  Fenotipos a aplicar: 25 . La experiencia de algunos grupos como el de Krivit (USA) y el de Aubourg (Francia) apoyan esta hipótesis con 94 casos de TPH en pacientes de X-ALD. ya sea a partir de médula osea.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 .10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA b) TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS O DE CÉLULAS MADRE(TPH)  Bases bioquímicas: El TPH. sangre de cordón o sangre periférica provee de una población de células hematopoyéticas del donante que pueden entrar al sistema nervioso central y transformarse en microglía. Estas células son capaces de degradar los AGCML o de proveer factores correctivos que previenen la evolución de las formas cerebrales. captación de gadolinio típica.146 e) No debe usarse en pacientes X-ALD asintomáticos sin evidencia en la RMC de enfermedad inflamatoria. ya que durante el TPH se produce la movilización de los ácidos grasos del tejido adiposo aumentando considerablemente los niveles de C26:0. no debe interrumpirse la dieta antes del TPH.Escuela de medicina humana ADRENOLEUCODISTROFIA Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 .  Una vez realizado el trasplante se debe determinar si ha sido efectivo mediante métodos de biología molecular (detección del gen de la X-ALD o por polimorfismos). por lo tanto. c) Tener en cuenta que la mortalidad es de un 10% empleando donantes de la familia y un 30% si el donante es no emparentado. Aubourg recomienda interrumpir la dieta con GTO/GTE 3 meses antes del TPH por los efectos que el tratamiento tiene sobre las plaquetas. b) No se recomienda utilizar como donante una heterocigota de XALD. ya que la historia natural indica que la mitad no desarrollará ese fenotipo. En general debe considerarse TPH cuando un varón presenta lesiones nuevas en la RMC y acompaña signos de enfermedad progresiva: aumento de las lesiones en el seguimiento de RMC. Las herramientas para la detección precoz de la afectación cerebral son: el examen neurológico. En la actualidad se están obteniendo también buenos resultados con el uso de sangre de cordón incluso condonantes no idénticos.10 En Orrego la actualidad. afectación neuropsicológica progresiva o nuevos síntomas neurológicos.  Otros factores a considerar Según Krivit. muestran en el seguimiento evidencia de enfermedad precoz y bien definida. los tests neuropsicológicos la RMC y la RM espectroscópica. Por otra parte.  Factores a tener en cuenta en el TPH: a) La búsqueda de donante compatible debe realizarse inmediatamente después del diagnóstico bioquímico de un paciente asintomático de X-ALD. se consideran candidatos a TPH aquellos pacientes en quienes habiéndose demostrado la alteración bioquímica de la X-ALD. d) Es importante remarcar que el TPH no corrige la insuficiencia adrenal. f) No está indicado el TPH en las formas cerebrales avanzadas. es recomendable mantener los niveles bajos de AGCML. cambios característicos en la RM espectroscópica. deben continuarse las RMC y los 26 . como prueba piloto. En estos experimentos se demostró una corrección de la ß-oxidación peroxisomal después de la transferencia viral del cDNA en fibroblastos y células hematopoyéticas. Cartier.Escuela de medicina humana ADRENOLEUCODISTROFIA Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . se están llevando a cabo trasplantes autólogos de médula ósea tras corrección génica basados en los experimentos de N. posteriormente. c) TERAPIA GÉNICA Basados en los resultados esperanzadores del TPH actualmente y.10 Orrego tests neuropsicológicos cada 6 meses durante los primeros tres años y. cada año. Inmunosupresión  Bases bioquímicas: La administración de inmunosupresores puede reducir o abolir la respuesta inflamatoria cerebral asociada a la forma rápida y progresiva de la enfermedad. 27 . están basadas en la sobreexpresión del gen ABCD2. Las estatinas. hormona tiroidea y RXR (retinoid X receptor). la lovastatina puede bloquear la inducción de la nítrico óxido sintasa inducible y de las citoquinas proinflamatorias en los astrocitos.Escuela de medicina humana ADRENOLEUCODISTROFIA Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . actualmente en fase de experimentación animal.10 LasOrrego pruebas encaminadas a disminuir la respuesta inflamatoria no han demostrado beneficios clínicos. microglia y macrófagos. El gen ABCD2 muestra una compleja regulación en la que están involucrados diferentes receptores nucleares como SREBPs (sterol regulating element binding proteins). Se ha experimentado con ß-interferon. muestran una reducción de los AGCML en el suero de pacientes con X-ALD y aumentan la ßoxidación del C24:0 en los fibroblastos de pacientes con X-ALD. 28 . Por ello. la estimulación de la ALDr puede ser una estrategia diagnóstica. normalizando los niveles de AGCML. Algunas terapias farmacológicas. puede traspasar la barrera hematoencefálica. inmunoglobulinas y pentoxifilina.  Terapia farmacológica: Dentro de este apartado se recogen aquellas terapias basadas en el efecto de ciertos fármacos sobre los niveles de los AGCML. ciclosporina. ciclofosfamida. paralelamente a la disminución del colesterol. que codifica para una proteína (ALDr) con el 66% de identidad con la ALDp. Esta proteína sobreexpresada en el ratón “knockout” ALDP mejora el fenotipo clínico murino y normaliza los niveles de AGCML en todos los tejidos donde están incrementados. Además. LXR (liver X receptor). se debe de buscar la cura para esta enfermedad. etc. Se recomienda asesoría genética para los futuros padres que tienen antecedentes familiares de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. se están llevando a cabo nuevos tratamientos experimentales a base de modificaciones genéticas y células madre para la regeneración de células cerebrales. está ligada a otro tipo de enfermedades que requieren de la remielinización neuronal como el alzheimer. la cual.Escuela de medicina humana Universidad Privada Antenor Ciclo 2015 . Aunque es una enfermedad de poca incidencia. El tratamiento más eficaz es la utilización de los llamados aceites de Lorenzo. la adrenomielopatía. los cuales son una dieta compuesta por ácidos grasos de cadenas cortas. Lamentablemente.10 Orrego ADRENOLEUCODISTROFIA TEMA 8: PREVENCIÓN Y CONCLUSION La adrenoleucodistrofia al ser una enfermedad hereditaria se puede prevenir y diagnosticar mediante análisis de ADN especializados. transmitida genéticamente de generación en generación con una incidencia de 50% en hijos varones de madres portadoras. consiste básicamente en la destrucción de las vainas de mielina de los axones en las neuronas y en la deficiencia de las glándulas suprarrenales. ya que también. El diagnóstico prenatal de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X también está disponible y se hace mediante una evaluación de células de una muestra de vellosidades coriónicas o amniocentesis para cualquier cambio genético conocido en la familia o para los niveles de ácidos grasos de cadena muy larga. la adrenoleucodistrofia es una de las enfermedades mortales no conocidas por gran parte de la población mundial. Las madres de los hijos afectados tienen un 85% de probabilidad de ser portadoras de la afección. BIBLIOGRAFIA: 29 . generando retraso mental hasta llegar a la inevitable muerte. http://es.org/wiki/Adrenoleukodystrophy La célula de cooper Geoffrey M. Allen J.mx/translate?sl=en&tl=es&js=n&prev=_t&hl=es&ie=UTF8&layout=2&eotf=1&u=http%3A%2F%2Fen.J..468 quinta  edición http://translate.392 sexta edición http://www.10 Orrego  Kennedy C.google.shtml http://ae3com.. Steinberg S.com/2010/12/%C2%BFque-es-la-adrenoleucodistrofia 30 . 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