ADAPTACIÓN, LESION Y MUERTE CELULAR Biológicamente, todo ser humano es un cúmulo de células organizadas en diferentes tejidos; por lo tantoel Estado de Salud del individuo implica la existencia de células sanas; y, como es lógico, el Estado de Enfermedad sobreviene cuando hay una disfunción de gran número de ellas. Por otro lado, cabe señalar que las ?células Normales? para mantenerse sanas, además de demandar de ciertos requerimientos básicos; constantemente modifica su estructura y función en respuesta a los cambios en la demanda funcional o a las condiciones de stress cambiantes. Todas las cél. Cuentan con mecanismos eficaces para hacer frente a las modificaciones que surgieran en su medio ambiente (ej. cambios de temperatura, cambios de pH, déficit de O2, presencia de agentes nocivos, etc.), que tienen un grado variable agresividad y que configuran un cuadro llamado Stress; Así, los canales iónicos se abren o cierran, las sustancias nocivas se detoxifican, hay movilización de los depósitos metabólicos (lípidos, glucógeno, etc.). En otras palabras intentamos decir que los Patrones de Respuesta al Stress constituyen la base celular de la Enfermedad. Entonces: Cuando la Demanda Funcional Aumenta o sí el Stress se Intensifica = la cél., dentro dé ciertos límites, tiende a conservar su estructura y función dentro de un equilibrio dinámico que se conoce como HOMEOSTASIS Cuando hay un Stress Excesivo o Frente a un Estímulo Patológico = la cél. adquiere un estado nuevo y estable donde hay cambios estructurales y funcionales que le permiten conservar relativamente un rango operacional normal. En otras palabras, la célula sufre ADAPTACIÓN (Atrofia, Hipertrofia, Hiperplasia, Metaplasia, Displasia, Almacenamiento Celular, etc.). Cuando hay Stress Subletal y es imposible la Respuesta Adaptativa o cuando éste excede la Capacidad de Adaptación = En la cél. aparecen cambios estructurales y funcionales que manifiestan un Daño, Deterioro o Injuria Celular; rasgos que comúnmente se designan bajo el término de LESION CELULAR REVERSIBLE (Degeneración Hidrópica y Cambio graso), vale decir que la célula sufrió alteraciones patológicas transitorias que pueden corregirse y retornar a la normalidad cuando se interrumpe el estímulo desencadenante. Cuando el Stress es Grave, Severo y/o Persistente = Los cambios que sufre la cél. llegan a un ?Punto de No Retorno? que implica LESION CELULAR IRREVERSIBLE o MUERTE CELULAR (Necrosis y Apoptosis), vale decir que la célula sufrió alteraciones patológicas permanentes que evolucionan hacia la muerte celular, independientemente del estímulo desencadenante. El que un estímulo o Stress específico induzcan a una célula normal a Adaptarse, lesionarse o morir no sólo depende de la naturaleza e intensidad del mismo, sino también de un gran número de variables relacionadas con la célula (ej. grado de vulnerabilidad, grado de diferenciación, riego sanguíneo, nutrición, Estado previo al stress). Antes de proseguir, cabe aclarar que, las alteraciones morfológicas de cualquier lesión tisular son precedidas por cambios moleculares o estructurales de sus células, ya que el stress y los agentes nocivos ejercen su efecto, en primer lugar a Nivel Molecular. Entonces, establecido el marco conceptual, definamos algunos conceptos importantes: ADAPTACIÓN CELULAR Ocurre cuando una Célula modifica su función o estructura (alteración estable) en respuesta a situaciones de Stress intenso pero subletal, tratando de conservar relativamente un rango operacional y morfológico normal. Esta adaptación al Stress puede ser transitoria (breve) o crónica (persistente). LESIÓN O INJURIA CELULAR Se entiende por ello a todo agente o proceso (endógeno o exógeno) capaz de producir una alteración de tal magnitud en la homeostasis celular, que los mecanismos adaptativos resultan insuficientes para compensarla. Como vimos la Lesión Celular puede ser catalogada o como: Ø LESION REVERSIBLE = Cuando los cambios funcionales y estructurales inducidos en la célula pueden sufrir regresión hacia la normalidad cuando las causas que lo generaron dejan de actuar. (generalmente ocurre frente a Stress agudo Leve, Stress Subletal persistente) Ø LESION IRREVERSIBLE o MUERTE CELULAR = Cuando los cambios funcionales y estructurales inducidos en la célula alcanzan un ?punto de no retorno?, se producen alteraciones de tipo permanente que conducen la muerte celular y que son independientes del estimulo desencadenante. Entre los cambios capaces de conducir a una lesión irreversible citaremos: degradación de los fosfolípidos de membrana, alteraciones en la síntesis proteica, alteración del RER, disminución del ARN, presencia de radicales libres en el citoplasma celular, activación de lisosomas, acumulación de ácido láctico, disminución severa (por lo menos de 1/5) de la producción de ATP, etc. (Ocurre frente a : Stress Grave, Severo y Persistente; donde la célula puede pasar por varios estadios desde adaptación, lesión reversible hasta la muerte o bien la lesión puede inducir la muerte inmediata de la célula) MECANISMO GENERAL a.- Para ciertos agentes lesivos los mecanismos y sitios de ataque están bien definidos, )por ej. el CIANURO tiene la propiedad de inactivar la citocromo oxidasa con lo cual provoca asfixia intracelular; el CLOSTRIDIUM PERFRINGES produce una fosfolipasa (toxina alfa) que ataca los fosfolípidos de las memebranas); pero para un gran numero de agentes nocivos aún se desconocen los mecanismos por los cuales producen lesión. Aclarar la secuencia bioquímica de fenómenos que originan daño celular resulta muy complejo ya que la lesión celular puede tener muchas causas y quizás no halla una vía común de muerte celular; no obstante, se sabe que el O2 tiene una participación central en la lesión celular, no sólo por que su falta causa lesión irreversible (en la isquemia), sino que de él también pueden derivar especies de oxígeno activado parcialmente reducido (radicales libes) que son responsables de la peroxidación de lípidos así como también de efectos nocivos sobre las estructuras celulares, que en definitiva conducen a la muerte celular b.- Ciertos sistemas intracelulares son especialmente vulnerables frente a la Lesión Celular: • ü Mantenimiento de la integridad de la Membrana Celular • ü Respiración Aerobia y Producción de ATP • ü Síntesis de Enzimas y proteínas Estructurales • ü Preservación de la Integridad del Aparato genético Estos sistemas están muy relacionados entre sí y por lo tanto la lesión de cualquiera de ellos da lugar a una amplia gama de efectos secundarios, haciendo difícil la diferenciar entre el blanco primario y los blancos secundarios y por lo tanto cuando la célula entra en el punto de ?no retorno?. c.- Los cambios funcionales y estructurales de una célula dependerán del tipo de agente lesivo, como de la duración e intensidad de éste; pero también se ve influenciado por del tipo de célula afectada, por su estado previo y su capacidad de adaptación d.- Las alteraciones morfológicas que pueda sufrir una célula se hacen evidentes sólo después que se altera algún sistema bioquímico esencial (entre los cuales, 4 tienen gran relevancia): 1. v Los Radicales Libres Derivados del O2 dan lugar a efectos deletereos sobre la estructura y función celular 2. v La Perdida de la Homeostasis del Calcio con el consecuente incremento de Calcio intracelular (así la isquemia y ciertas toxinas favorecen la entrada de calcio a través de la MP y su liberación desde el retículo Endoplasmático y Mitocondrias). El aumento del Calcio en el Citosol activa Fosfolipasas (que degradan los fosfolípidos de membrana), Proteasas (que degradad las proteínas de membranas y del citoesqueleto), ATPasa (que induce al agotamiento del ATP) y Endonucleasas (que fragmentan la cromatina) 3. v El Agotamiento del ATP priva a la célula del transporte a través de la membrana, síntesis proteica y afecta el metabolismo de los fosfolípidos. 4. v Los Defectos en la Permeabilidad de la Membrana pueden lesionar a la célula de manera directa (ej. la acción de toxinas, agentes físicos, componentes líticos del sistema del complemento activado, etc.) o de manera Indirecta (ej. por acción de los Radicales libres del O2, Agotamiento del ATP, incremento de la concentración de calcio en el citosol, etc.) MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN CELULAR: Es muy variable el lapso de tiempo necesario para que se tornen visibles los cambios funcionales y estructurales de una célula que sufre adaptación, lesión o muerte celular, ya que esto depende más bien del método y técnica empleadas para detectarlos. Con técnicas . éste presenta pálido. Si el cambio hidrópico afecta a la totalidad de las células del órgano.DEGENERACIÓN O CAMBIO HIDROPICO (TUMEFACCIÓN VACUOLAR) Se trata de un aumento del volumen y tamaño celular que obedece al ingreso de líquido procedente del medio extracelular (lo que se traduce en aumento del volumen citoplasmático).Si continúa ingresando agua aparecen pequeñas vesículas claras que representan segmentos distendidos y expulsados de Retículo Endoplasmático. la cantidad de organelas permanece invariable pero están más dispersas..Núcleo = Hay aglutinación de la cromatina. las crestas mitocondriales son menos prominentes.Membrana Plasmática = Presenta evaginaciones (ampollas) que contienen material citoplasmático.Las células presentan mayor tamaño y están mas distendidas que lo habitual (aspecto balonizado).O.Retículo Endoplasmático = con cisternas dilatadas. MICROSCOPIA-MACROSCOPIA AL MO: . u órgano. Esta es la primera manifestación de lesión que ocurre en casi todos los tipos celulares.El Citoplasma es claro o pálido y está agrandado. tales modificaciones se tornaran visibles en un lapso de tiempo mucho mayor A. siendo más notorio macroscópicamente cuando esta alteración afecta a casi la totalidad de un órgano. aumentado de tamaño y de peso.O.. Este cambio se explica por un compromiso en la regulación del equilibrio hidro-iónico de la célula. o simplemente el examen macroscópico del tej. el núcleo se halla en situación normal. que generalmente se debe a una alteración en la permeabilidad de su membrana plasmática. hepatitis viral.. 2). Si la cél. tales cambios pueden detectarse en minutos u horas. a veces hay figuras de mielina y las zonas de anclaje del citoesqueleto están distendidas.Mitocondrias = Están tumefactas y de forma redondeada. las cuales pueden ser eliminadas de la MP cuando la célula aún es viable.ACUMULACIÓN INTRACELULAR: El almacenamiento intracelular puede o no alterar el funcionamiento normal de una célula. en el Nucleolo hay separación del componente fibrilar del granular o disminución de este último (quedando centros fibrilares densos).-LESIONES CELULARES REVERSIBLES 1). éstas sufren distorsión.histoquímicas o ultraestructurales. frente a isquemia de un tej. Este cambio morfológico suele aparecer. los ribosomas del RER (polisomas) se desagregan y desprenden. la densidad de la matriz mitocondrial está disminuida y aparecen densidades amorfas ricas en fosfolípidos. pudiéndose apreciar también un aumento de la turgencia (está como en tensión) por la edematización. lo que genera un desequilibrio iónico que favorece el ingreso de agua. por ejemplo. La acumulación intracelular generalmente ocurre cuando en la célula se producen alteraciones en el metabolismo de los lípidos. pero ya sea utilizando M. etc. tiene microvellosidades.AL ME : (ultraestructura). lesión hepática alcohólica. sin embargo es un cambio morfológico muy difícil de apreciar al M. afecciones de los túbulos renales. proteínas y . • ü Llegada de un producto no metabolizable (ej. fosfolípidos o cuerpos cetónicos. la Hipoxia. como el cambio graso. de Gaucher. apreciada principalmente en células parenquimatosas que participan activamente o que dependen del metabolismo de las grasas (Hepatocitos. brillante o aceitoso y de consistencia blanda-pastosa. cualquiera que sea el origen de los ácidos grasos. pero cuyas cusas son numerosas como las Lesiones Toxicas por Tetracloruro de carbono (ClC 4).El citoplasma está reducido debido a la presencia de micro o macrovacuolas cargadas de grasa (que si visualizan como espacios claros o vacíos en los preparados teñidos con H-E). CAMBIO GRASO O ADIPOSO (ESTEATOSIS) Es la acumulación intracitoplasmática anormal y excesiva de lípidos (especialmente triglicéridos).glucógeno. tiene un tamaño mayor que el normal. etc. El cambio adiposo suele ser precedido por el Cambio Hidrópico. Alcoholismo (el alcohol es una sustancia hepatotóxica que altera la función mitocondrial y microsomal del hepatocito). deben conformar apoproteínas . etc. Fibras Musculares Estriadas. disminución en la utilización de los triglicéridos. la Obesidad. pero por si sólo es un signo precursor de la muerte celular. la Célula. fosfolípidos. éste se presenta aumentado de tamaño y de peso. Es un cambio morfológico que se aprecia con menos frecuencia que el cambio hidrópico. Cuando la totalidad de las células de un órgano están afectadas. ? El núcleo está en situación excéntrica ya que dichas vacuolas. lo cual se evidencia por la aparición de vacuolas cargadas de lípidos. Los hepatocitos. El Cambio Adiposo principalmente se produce por un compromiso en el metabolismo intracelular de los lípidos ( ya sea por aumento de los ácidos grasos libres.MACROSCOPÍA GRAL. partículas de triglicéridos. de color amarillo?parduzco. MICROSCOPÍA GRAL . la Desnutrición. donde señalaremos algunos ejemplos. AL MO:.). Veamos a continuación algunos ejemplos: ( I ) . Fibras Miocárdicas. disminución en la síntesis de apoproteínas o disminución de la oxidación de ácidos grasos). para liberar los triglicéridos intracelulares. etc. en la enf. la Diabetes Sacarina.HÍGADO GRASO : Como sabemos los lípidos llegan al hígado a partir de: la dieta (como quilomicrones. Células renales. aumento de la lipólisis periférica. son esterificados a triglicéridos. síntesis exagerada de melanina en la insuficiencia renal) A manera de ser gráficos sólo nos referiremos a las acumulaciones intracelulares de lípidos. otras veces se lo aprecia en las células adyacentes a las que han muerto. etc.En general. convertidos en colesterol. en el hígado. Pero tengamos también presente que para que se produzca la acumulación celular deben cumplirse otras condiciones como por ejemplo: • ü La llegada de un metabolito en cantidades excesivas. en el • síndrome de Hunter) ü Síntesis intracelular excesiva de algún producto (ej. Y/o como ácidos grasos libres) o bien a partir de del tej. lo desplazan hacia la periferia. adiposo (como ácidos grasos libres). vecinas afectadas pueden romperse y los glóbulos de grasa. por ej. 5.específicas (proteínas aceptoras de lípidos) que puedan formar lipoproteínas. por lo que las gotas de grasa coalescen para constituir los denominados ?Quistes Grasos? (lipodiastemas) . conformando un cambio graso denominado Híagado Graso o Cambio Graso Hepático.. razón por la cual. Grasos Libres al Hígado Esto puede ocurrir. Grasos Libres.. 2. 4. Por ende.. Grasos Libres. Conforme evoluciona el proceso. macroscópicamente el hígado presenta algunas modificaciones macro y microscópicas que se comentan más a delante. de color amarillento (como aceitoso) · La consistencia del Hígado es blanda ? pastosa · La superficie de corte se ve amarillo ? opaco y aceitosa. adiposo hacia el hígado..Secrección Deteriorada de Lipoproteínas desde el Hígado Morfología del Hígado Graso: a. la acumulación excesiva de triglicéridos intracelulares origina una acumulación de estos.Mayor Síntesis de Acetato en el Hígado Esta situación causa por resultado un aumento de la síntesis de Ác. Génesis del Cambio Graso Hepático : La acumulación intracelular de triglicéridos en eel interior del hepatocito puede ocurrir por : 1..Excesivo Ingreso de Ác. b..Características Microscópicas · Inicialmente aparecen pequeñas vesículas grasas en el citoplasma del hepatocito. Pero si dicho cambio graso es moderado o severo. 3..Características Macroscópicas · El hígado aumenta de tamaño y de peso (3 ? 6 Kg). Si el cambio graso es leve es probable que no produzca cambios macroscópicos en el Hígado ya que prácticamente no afecta la función celular.Mayor Esterificación de Ác.Disminución de la Síntesis de Apoproteínas Específicas La producción de apoproteínas es necesaria para la conversión de triglicéridos en lipoproteínas (única manera que tiene el hígado para excretar lípidos).. los cuales movilizan lípidos desde el tej. Grasos Esto obviamente se traduce en un incremento en la producción de Äc. cuando un individuo está sometido al uso prolongado de glucocorticoides. localizadas alrededor del núcleo. Grasos hacia Triglicéridos. 6.. las vacuolas se fucionan unas con otras (a tal punto que pueden ocupar todo el citoplasma) apareciendo espacios claros (góta de lípido) que van desplazando el núcleo hacia la periferia de la célula hepática. El Hepatocito adquiere una morfología particular que recuerda al aspecto del adiposito (aspecto en anillo de sello) · De manera ocasional las cél. por lo que la cápsula puede visualizarse tensa · El órganos se observa brillante. la función del hepatocito refleja deterioro y ello favorece la acumulación progresiva de lípidos intracelular.Disminución de la Oxidación de Ác. la cual presenta 2 patrones morfológicos : Apoptosis y Necrosis. intoxicaciones (como el etilismo crónico). donde se favorece la reparación del ADN dañado. dando ese aspecto atigrado.CORAZÓN GRASO : (Cambio Graso Miocárdico) Las grasas neutras. 1)? APOPTOSIS = Es una muerte celular programada. las alteraciones provocadas en su estructura y función conducen a una lesión irreversible que deriva en la muerte celular.( II ) . el cambio graso sería inducido por una endotoxina que interfiere con el metabolismo de la carnitina (cofactor necesario para la oxidación de los Ác. Control y Regulación de la Apoptosis: Los genes relacionados con esto son: p53. p53 El aumento de esta proteína se asocia a una detención del ciclo celular. Anemias Severas. con mucha frecuencia. . dichas cél fagocíticas pueden presentar en su citoplasma microvacuolas. que alternan con bandas más oscuras de color rojo ? parduzco. Miocarditis (como la miocarditis diftérica. Estas vacuolas grasas confieren a los macrófagos un aspecto espumoso. En el caso de la miocarditis diftérica. la Apoptosis se caracteriza por ser un proceso activo (con gasto de energía) cuyo mecanismo se desencadena en el ADN (intaranucleosomal) por activación genética y endonuclear (generalmente por el Gen P53). que de no ser posible induce a la eliminación de la célula. que ocurre en los tejidos lábiles como sangre. cabe aclarar que existen otras formas de acumulación de lípidos en las células.. A diferencia de la necrosis. frente estados de hiperlipidemia adquirida o hereditaria podemos observar el mismo fenómeno en los macrófagos que se localizan en el tej. fisiológica o patológica. debido a la fagocitosis de restos lipídicos de células necróticas. conectivo subepitelial de la piel y los tendones. donde producen masas tumorales llamadas Xantomas. epitelios de revestimiento. etc) . pueden encontrarse en el músculo cardíaco como pequeñas gotitas de grasa.LESIONES CELULARES IRREVERSIBLES Recordemos que si la agresión frente a la que debe reaccionar una célula es demasiado grave o severa. se cargan de vacuolas llenas de lípidos (que les dan un aspecto espumoso) B. como las que sufren los macrófagos que se encuentran en los bordes de un foco inflamatorio. Esto se nota más a nivel de los músculos papilares 8pilares del corazón) v Esteatosis Difusa = Ocurre en hipoxias severas y profundas. De manera similar las fibras musculares lisas de la túnica íntima de las arterias. etc. Esto causa depósitos uniformes de grasas en el miocárdio. c-myc y bcl-2 I. pero también. Esto causa depósitos de grasa intracitoplasmáticas que crean en el miocardio bandas macroscópicas de color amarillo . Grasos de cadena larga) Finalmente. La señal celular que la desencadena puede originarse en la misma célula o como resultado de la interacción con otras células. cargadas de triglicéridos y colesterol. Hay dos patrones morfológicos a saber: v Esteatosis del Corazón Atigrado = Ocurre frente a una hipoxia moderada y prolongada. Ø Favorece la renovación celular en las mucosas. algunas células parecieran programadas a morir en un determinado momento por ej. así muchos científicos responsabilizan a este gen de favorecer las mutaciones y las transformaciones neoplásicas. Por ello al referirse a la apoptosis se habla de una muerte celular programada o suicidio celular. por lo que no hay Rta inflamatoria en la Apoptosis) Morfología de la Apoptosis (al MO y ultraestructuralmente) • . pero aunque la expresión de este gen se halle aumentada por si sólo no puede desencadenar el proceso (requiere de la proteína P53). del natural recambio celular de los tej.II. lo que hace • • • • disminuir de tamaño a la célula ü Condensación y fragmentación de la Cromatina (el núcleo se hace más basófilo) ü Las organelas permanecen inalterables (incluso hasta el momento de la aparición de los cuerpos apoptoticos) ü Formación de los ?Cuerpos Apoptóticos? ü Digestión enzimática de los cuerpos apoptoticos y limpieza de detritos celulares (son las células vecinas quienes los fagocitan. mantiene un metabolismo activo (hay síntesis de ARN y de proteínas). Sin embargo la apoptosis pareciera también participar en la atrofia patológica de órganos parenquimatosos. por medio de este proceso. etc. III. como parte de la normal diferenciación celular. bcl-2 Confiere a la célula una resistencia a la Apoptosis. • inmunológicamente autorreactivas. cél. dependiente de estímulos hormonales (ej. y efectivamente. etc. y en algunas enfermedades degenerativas. promoviendo su supervivencia. involución del endometrio durante el ciclo menstrual). cél.) Ø Favorece la involución de cél. secundaria a la obstrucción de sus conductos excretores . genéticamente dañadas. La secuencia exacta de los eventos que llevan a la apoptosis aún no está completamente dilucidada. c-myc Es un inductor de la Apoptosis. en la regresión celular frente a una hiperplasia. de la involución y atrofia en tej. Por otro lado este proceso de muerte celular tiene un significado biológico muy importante: • Ø Contribuye a dar forma a los órganos y tejidos durante la embriogénesis • • (eliminando las células que resultan inservibles). Ø Destruye células potencialmente dañinas para el organismo (cél. que origina la fragmentación del ADN y los cambios subsecuentes. adultos. del normal desarrollo hístico (regulación del volumen tisular). Por otro lado cabe resaltar que la célula que esta muriendo. infectadas. Principales Características Estructurales de la Apoptosis: • ü Perdida de las uniones intercelulares • ü Condensación del Citoplasma (se torna mas denso y acidófilo). pero se piensa que el proceso apoptotico requiere de la activación de una endonucleasa endógena calciodependiente. hormono ? dependientes. En etapas avanzada aparecen los CUERPOS APOPTOTICOS (prolongaciones prominente del citoplasma)..Daño Isquémico:Ø IAM. daños por reperfusiónØ ApoplejíaE.Canceres: v Linfoma de Hodkin folicularv Carcinoma de mamas o de ovariosv Carcinoma de Próstatav Tumores hormono.. La MP presenta contornos convolutos.dependientesB. . En etapas avanzadas en el núcleo se fragmenta la cromatina.Ø Esclerosis Lateral Amioatrófica..El núcleo celular generalmente se observa picnótico (como una pequeña masa densa hiperbasófila). vecinas. Puede estar dispuesto hacia la periferia celular..En el citoplasma se halla condensado.. las cél. que al separarse forman estos fragmentos o cuerpos. Mielodisplásicos:Ø Anemia Aplásica..SIDAB. Enfermedades Asociadas al Aumento o Disminución de la Apoptosis: Por Disminución de la Apoptosis Por Aumento de la Apotosis A..Infecciones Virales por :v VHSv Adeno virus (E1-B)v Poxvirus. debido a la condensación de la cromatina. el RER está agrupado concéntricamente y hay grumos de proteínas ribosomales.Las uniones desmosomas están desestructuradas.En los cortes teñidos con H-E. etc.. ?in vivo?. dichos cuerpos son fagocitados rápidamente por las cél. tiene microvellosidades. CUERPOS APOPTOTICOS: Estos resultan de la fragmentación de las prolongaciones citoplasmáticas.D.. La fagocitosis y degradación rápida de los cuerpos apoptoticos explica que no se estimule la respuesta inflamatoria por parte de los macrófagos durante la apoptosis. donde se forman prolongaciones prominetes. Neurodegenerativas:Ø Alzeimer. razón por la cual generalmente se acompaña de reacción inflamatoria circundante. si la cél. Autoinmunes:v Lupus Eritematoso Sistémicov Glomerulonefritis AutoinmuneC.. Esto generalmente se observa en células que tenían abundante citoplasma.C.El Núcleo picnótico. éstas se presentan muy desorganizadas. forma una masa granular compacta (condensación de la cromatina). y por otro lado.Enf.Cirrosis Alcoholica 2)? NECROSIS = Es la expresión más grave de enfermedad a nivel celular y es el patrón morfológico más frecuente de muerte celular patológica causada por la acción degradante y progresiva de enzimas sobre toda célula que sufrió un stress grave o severo o excesivamente intenso. necrofanerosis y necrólisis) producto de la acción degradativa de enzimas catalíticas. En términos más sencillos podemos definir a la necrosis como la muerte celular patológica que involucra una serie de cambios morfológicos celulares (necrobiosis . resalta que los cambios morfológicos que sufre la célula necrosada son inducidos por la degradación enzimática.MORFOLOGÍA al MO ULTRAESTRUCTURA .Enf. A.. .Ø Parkinson. aparecen como pequeñas masa hipereosinófilas de forma redonda u oval.Sindr. con las organelos compactados. Esto por un lado destaca el carácter patológico de la necrosis como manifestación más grave de enfermedad a nivel celular. CARIORREXIS Es la fragmentación del núcleo en pequeños acumulos de cromatina condensada. sino hasta pasadas 6 u 8 hs. de ocurrida la muerte celular. CARIOLISIS Es la disolución del núcleo con reducción de la basofilia de la cromatina.. esto se debe a que la cromatina (ADN) se condensa en una masa basófila y sólida. ( II ) . a. Los procesos que desencadenan la necrosis son : • Ø Tumefacción • Ø Digestión Enzimática de la Célula: las enzimas catalíticas pueden derivar de los lisosomas de las cél. hecho que refleja la activación de la ADNasa (conforme disminuye el pH de la célula). Agentes Físicos la radiación ionizante. con aumento de su basofilia (hipercromasia). tanto a nivel nuclear como citoplasmático. es muy difícil observar cambios morfológicos distintivos.NECROBIOSIS Comprende el período que trasncurre entre el momento en que la célula muere y el momento en el que aparecen los cambios morfológicos típicos (necrofanerosis). Agentes Microbiológicos. esto se debe en parte a la desnaturalización ..Alteraciones en el Núcleo: constituyen el signo más claro y distintivo de muerte celular PICNOSIS es la disminución del tamaño del núcleo (retracción del núcleo).NECROFANEROSIS Comprende los cambios y/o alteraciones morfológicas distintivas de la muerte celular. temperaturas extremas y sustancias químicas Tóxicas) e involucran al azar a un grupo de células. Algunos autores sugieren que usando microscopio de contraste de fase o el microscopio electrónico pueden detectarse alteraciones morfológicas a las 2 hs. Usando MO.Las causas que conllevan a la necrosis son numerosas (Isquemia. durante este fase. • b. muertas (Autólisis) o de los leucocitos migrantes (Heterólisis) Ø Desnaturalización de las Proteínas Citoplasmáticas Ø Fragmentación de los organelos Ø Ruptura Celular • • • Las Fases de la Necrosis son : ( I ) . donde quizás el primer cambio evidentes la tumefacción celular..Alteraciones en el Citoplasma: (son signos menos claros de necrosis) El citoplasma de la célula necrótica se vuelve una masa acidófila (eosinófila) de aspecto granular homogéneo y opaco. que generalmente es acompañado por una infiltración de PMN (Respuesta Inflamatoria adyacente) y la remoción del detrito celular por parte de los macrófagos.-La desnaturalización estructurales.Si la necrosis es extensa. hígado. En cuanto a la Membrana Plasmática. pierde su estructura normal. aunque no corresponda a un infarto. . hipereosinófilo y anucleado. v Se desarrollan los signos de necrofanerosis v La necrólisis se desarrolla lentamente (por el bloqueo de la proteólisis) 2. Como sabemos. La secuencia de eventos que conducen a la necrosis coagulativa pueden esbozarse de la siguiente manera: v Lesión celular irreversible v Pérdida de la permeabilidad selectiva de la MP. esto impide a la célula mantener el gradiente de la concentración de Calcio. etc. típica dela TBC y otras enfermedades inflamatorias específicas como la sífilis y como el carcinoma de células renales (Hipernefroma) que contienen sust.a) NECROSIS COAGULATIVA (de coagulación) : Es característica en muertes celular por hipoxia y ocurre en casi cualquier tej. Al menos por algunos días. Sus características morfológicas son : MACROSCOPICAMENTE MICROSCOPICAMENTE . v Ingresa Calcio a la célula y se acumula en el citoplasma.• de las proteínas intracitoplasmáticas y por otro lado a la activación de la ARNasa que destruye el ARN citoplasmático (normalmente basófilo). mononucleares) acumulados mueren. puede haber destrucción de la trama fibrilar (como sucede en las necrosis masivas del hígado) -Las células necróticas preservan sus contornos básicosy su aspecto morfológico en gral. FORMAS O TIPOS DE NECROSIS : 2. ésta aparece fragmentada.) excepto en el cerebro.b) NECROSIS CASEOSA : Es una forma distintiva de necrosis colicuativa. (miocardio. Grasas. Cuando las enzimas han digerido los organelos (fragmentación de los organelos). el citoplasma se vuelve vacuolado (muy granuloso). ( III ) ? NECROLISIS Es el proceso de desintegración y disolución de la célula necrótica. las lesiones de la TBC consisten en granulomas tuberculosos..La zona necrótica se aprecia tumefacta y amarillenta. los macrófagos (cél. donde en el centro de los mismos . En los infartos el tej. asociadas a la hipereosinofilia del citoplasma bloquean la proteólisis de la célula por un tiempo. En este foco necrótico constantemente mueren células y también se destruye la trama fibirlar (siendo las fibras elásticas las más resistentes a esta destrucción). friable. a demás no desaparecen por lisis (hecho que las diferencian de las células que sufren necrosis colicuativas) persistiendo indefinidamente como masas eosinófilas amorfas con gránulos gruesos.Las características morfológicas de este tipo de necrosis son : MACROSCOPICAMENTE MICROSCÓPICAMENTE . la lesión hipóxica de las cél. esta acidificación del medio se debe a la liberación de ácidos grasos. de consistencia blanda. comprometido. en los cuales hay grasas y donde la hidrólisis de triglicéridos libera los ácidos grasos que acidifican el pH del medio. siendo más manifiesta en la Sustancia Blanca). lo cual favorece la actividad enzimática.El área necrótica tiene el aspecto de queso mantecoso.. donde hay una rápida e intensa necrólisis producto de la actividad enzimática. hecho secundario a la desintegración de la mielina (Sust. el pH se torna ácido. homogénea. la digestión enzimática de la célula suele dejar un defecto hístico (una cavidad neoformada) llena de leucocitos inmigrantes. que la licuefacción está condicionada por las características del tej. pero también puede ocurrir en el Páncreas a raíz de una pancreatitis necróticas (adiponecrósis o mal llamada necrosis grasa enzimática). vale decir.c) NECROSIS COLICUATIVA (por licuefacción) : Se presenta casi exclusivamente en el SNC (con mauro frecuencia se presenta en los infartos cerebrales. La congregación bien localizada de PMN.. del SNC provoca una necrosis colicuativa en lugar de producir una necrosis coagulativa (como sucede en casi la totalidad de los tej. Blanca). en la licuefacción. En líneas grales. lo que constituye lo que denominaos absceso. de color blanquecino o blanco amarillento (de allí la denominación de caseosa). 2. Hecho similar ocurre en los tej. este tipo de necrosis resulta de la autólisis o Heterólisis desencadenada tras una infección bacteriana focal. Cualquiera que sea la patogénsis. Por razones poco conocidas. En . Las Características Morfológicas de la necrosis Colicuativa son: MACROSCOPICAMENTE MICROSCÓPICAMENTE El foco necrótico da origen a una cavidad llena de un material de aspecto líquido y purulento. Las células necróticas no conservan sus contornos básicos (hecho que las diferencia de las células bajo necrosis coagulativa). nervioso necrótico . Las siluetas de las estructuras son confusas por lo que se habla de una necrosis desestructurada. En el tej. desencadena una reacción inflamatoria aguda donde dichos leucocitos liberan potentes hidrolasas que ocasionan una rápida muerte y necrólisis celular. del organismo). en respuesta a una infección bacteriana. Infecciones. La Esteatonecrósis presentarse en situaciones como una pancreatitis necrótica aguda y en menor proporción frente a traumatismos regionales.e) ESTEATONECROSIS O ADIPONECROSIS : (necrosis Grasa Enzimática) El término no denota un patrón específico de necrosis. al activarse fuera de las células. con lo que se liberan los triglicéridos almacenados. Dichas células contiene gotitas o gránulos de grasa (producto de la degradación de la mielina). por lo que se los designan como ?Corpúsculos Granulo?Adiposos?. La lipasa pancreática hidroliza a los triglicéridos. Sus características Morfológicas son : MACROSCOPICAMENTE MICROSCOSCOPICAMENTE El foco necrótico se visualiza de color amarillo?verdoso. adiposo adyacente y cavidad peritoneal. donde suele afectar cualquier fibra estriada (músc. blanquecinas (como tiza) Hay depósitos basófilos finamente granulares y amorfos (correspondientes a jabones de calcio precipitados) ubicados en la periferia de islotes irregulares de adipositos. adiposo como consecuencia de la liberación anormal de enzimas pancreáticas activadas dentro del páncreas. las zonas de cavitación comienzan a producirse después de 3 semanas de ocurrido el infarto cerebral. aunque puede ser causada por otras enf. Esquelético y Miocardio). sino que hace referencia a zonas focales de destrucción de tej. Cuando no hay alteraciones en nucleares hablamos de Degeneración Cérea ( o de Zenker) y no de necrosis Cérea. La fosfolipasa y las proteasas atacan y licuan la MP de los adipositos. pero cuando el proceso va evolucionando se observa una masa acidófila con detrito celular. gran cantidad de PMN y macrófagos. Además suelen contener Hemosiderina (producto de la degradación de la Hb fagocitada). de aspecto opaco y homogéneo (es muy simular a la cera. . desde las células lesionadas de los acinos pancreáticos y conductos homónimos. Las Características Morfológicas de este tipo de necrosis: MACROSCOPICAMENTE MICROSCOPICAMENTE Los focos necróticos se aprecian como áreas irregulares. Estos jabones formados se acumulan como un material amorfo y basófilo en la periferia de los adipositos. éstos al combinarse con el Calcio precipitan comom jabones de calcio. con lo cual se producen grandes cantidades de ácidos grasos libres. 2. tej. ocurre en los músculos abdominales (especialmente en la porción inferior de los músculos Rectos del Abdomen).el cerebro. comienzan a digerir adipositos vecinos y a las propias células pancreáticas. El proceso comienza cuando.d) NECROSIS CÉREA (o de Zenker) : Es típica de la fiebre tifoidea. 2. de allí su denominación) El sarcoplasma se visualiza hipereosinófilo y se acompaña de alteraciones nucleares. En el Cerebro los macrófagos (que corresponden a microglía) aparecen después de 4 días de ocurrido el infarto cerebral. se liberan enzimas digestivas activadas hacia el instersticio (espacio extracelular). Inicialmente pueden visualizarse en las células afectadas un citoplasma acidófilo de características normales. Las enzimas. las enzimas bacterianas licuan el tej. tienden a atraer sales de calcio y otros minerales. CAUSAS DE ADAPTACIÓN Y LESION CELULAR I. Si los gérmenes producen gas . A continuación presentamos diferencias entre Gangrena Seca y Húmeda Morfología de la Gangrena Seca Morfología de la Gangrena Húmeda La zona afectada adquiere una coloración negruzca. . Sucede que inicialmente la hipoxia inicial provoca una necrosis coagulativa que se ve modificada por la acción licuefactiva de enzimas bacterianas y las de leucocitos que llegaron al foco necrótico.f) NECROSIS FIBRINOIDE : Alteración que ocurre en lesiones inmunitarias de los vasos sanguíneos como arterias y arteriolas. Como resulta obvio. · Oxigenación Inadecuada de la Sangre = Esto puede ocurrir frente a una insuficiencia cardiorrespiratoria.2. El tej. o ambos). Si las células necróticas y sus restos no son destruidos y reabsorbidos rápidamente por los fagocitos. En realidad. La Hipoxia puede ser causada por : · Supresión o Disminución del Riego Sanguíneo (Isquemia) = generalmente ocurre cuando se interrumpe el flujo sanguíneo arterial o venoso (por vasculopatía o por un coagulo intraluminal). Se caracteriza por la acumulación de masas de fibrina. que circunda que circunda el área necrótica. 2.. sino de un cuadro distintivo de reacción hística a ciertas lesiones. podrán adaptarse. hecho que se potencia por las enzimas leucocitarias liberadas. inmunoglobulinas y otras proteínas plasmáticas (que dan una coloración homogénea intensamente eosinófila a áreas bien delimitadas de la túnica muscular del vaso afectado. seco. mientras que cuando predomina el patrón Licuefactivo (por invasión importante de bacterias) se designa como gangrena húmeda. no se produce licuefacción (Necrosis Colicuativa)El tej.g) NECROSIS GANGRENOSA : Este término se aplica a lesiones que han perdido su adecuado riego sanguíneo como consecuencia de una infección bacteriana secundaria (donde están involucrados principalmente gérmenes anaeróbios o aerobios. lesionarse o morir.. Cuando predomina el patrón coagulativo se denomina Gangrena Seca. pero como no hay invasión bacteriana significativa. necrótico es invadido por bacteria anaerobias o saprofitas o por ambos tipos. no se trata de un patrón morfológico de muerte celular. que ocasiona la consecuente calcificación (fenómeno denominado CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA) . las cél. se visualiza reacción infalamtoria en el tej. según el grado o intensidad de la hipoxia. la gangrena se designa como GANGRENA GASEOSA.HIPOXIA : Es el aporte deficitario de O2 que impide que se produzcan correctamente los procesos aeróbicos necesarios para la producción de energía en la células. por un lado. Seguidamente los Ribosomas del RER se desprenden y los polisomas se disocian en monosomas. el cual se agota rápidamente). 2. produciéndose así. Estos cambios son signos de lesión irreversible y se producen 30 a 40 min. Toda la célula se visualiza notablemente balonizada. esto hace disminuir la síntesis proteica..) ? Hipoxia y Lesión Celular Irreversible: La hipoxia persistente provoca una Vacuolización intensa de Mitocondrias.. casi simultáneamente. para revertir la disfunción mitocondrial (a nivel fosforilación oxidativa y regeneración de ATP) al reestablecerse el riego sanguíneo y/o la oxigenación. este incremento de Ca en el citosol activa fosfolipasas que atacan los fosfolípidos de la membrana.Pérdida progresiva de los Fosfolípidos de la Membrana = Como se sabe la privación del O2 induce la liberación de Ca retenido en las mitocondrias y Retículo Endoplasmático. Posteriores a una isquemia.Disminución del ATP intracelular = Como vimos esto afecta la bomba de Sodio de la MP. la matriz mitocondrial desarrolla densidades amorfas. los lisosomas aumentan de volumen y se produce lesión extensa de la MP. La MP se torna muy Hiperpermeable en áreas cada vez más extensas. La ganancia de sodio intracelular es acompañada por un ingreso iso-osmótico de H2O.Alteraciones del Citoesqueleto = La tumefacción subsiguiente a la alteración de la permeabilidad de la MP produce una tumefacción Celular que induce la separación del . alterando su permeabilidad. lo cual determina la aglomeración de la cromatina nuclear y liberación intracelular de enzimas lisosómicas. Esto se traduce en la disminución o supresión de la producción de ATP. pero si la hipoxia se prolonga o es intensa aparecen otras alteraciones celulares y la lesión celular se hace irreversible.) ? Hipoxia y Lesión Celular Reversible: Lo primero que afecta la hipoxia es la respiración aeróbica de la célula. v Alteración grave en la permeabilidad de la MP (principal factor).afecta la fosforilación oxidativa que se realiza en las mitocondrias. lo cual disminuye la actividad de la ATPasa y ello causa insuficiencia de la bomba de Na+ de la Membrana Plasmática (MP). como resultado de ello se acumulan productos catabólicos de los lípidos (como ácidos grasos libres y lisofosfolípidos) quienes tiene un efecto de detergente sobre las membranas. Este incremento provoca acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos. además hay un incremento notable del Ca intracelular. Además. 3. Cabe aclarar que todos estos cambios son reversibles si se restituye la oxigenación adecuada. Esto puede deberse a : 1. con lo que disminuye el pH intracelular. Si examinamos lo que lleva a estos cambios podemos ver que hay 2 mecanismos o fenómenos constantes y críticos que determinan la irreversibilidad de una lesión celular: v La incapacidad de la Cél. la acumulación intracelular de Na+ y por otro la salida de K+ de la célula. b. lo que da lugar a una tumefacción celular aguda. la disminución del ATP celular junto al concomitante incremento de AMP activa la fosfo-fructoquinasa y esto incrementa la Glucólisis Anaerobia (proceso necesario para regenerar ATP a partir del Glucógeno. es decir ..· Pérdida de la Capacidad Transportadora de O2 de la Sangre = generalmente se ve en Anemias o en la Intoxicación por Monóxido de Carbono (este último forma una carboxihemoglobina estable que bloquea el transporte de O2) Analizamos a continuación el papel de la Hipoxia en Lesión Celular Reversible e Irreversible : a. las enzimas pasan al espacio extracelular y alcanzan la circulación sanguínea por vía linfohemática . 4. lesión celular reversible e incluso lesión celular irreversible. 5. La Glucosa en elevada concentración altera el ambiente osmótico de la célula y esto puede conducirla hacia una lesión reversible o la misma muerte.. LDH (Láctico-Dehidrogenasa) y CK (Creatin-fosfoquinasa) que en concentraciones elevadas constituyen criterios valiosos frente al IAM (Infarto Agudo de Miocardio). la estructura o función de ciertas organelas.Rotura de Lisosomas = El incremento de Ca intracelular y la disminución del pH intracelular ( por activación de la Glucólisis anaeróbia ) lesiona la membrana lisosomal propiciando la activación de las enzimas lisosómicas e hidrolasas ácidas que degradan las proteínas (incluídas las del citoesqueleto) y otros componentes celulares. Algo similar ocurre con el Cloruro de Mercurio. Es importante señalar que sea cual fuere la causa que dañe la MP.. en la lesión isquemica de la fibra cardíaca se libera GOT (Transaminasa Glutámico aoxalacética). aumentando así la permeabilidad de la Membrana e inhibiendo el transporte dependiente de ATPasa. GPT (Transaminasa Glutámico Pirúvica) .AGENTES QUÍMICOS : Casi todas las sustancias químicas como fármacos. su daño provoca una gran entrada de Ca desde el espacio extracelular (donde se halla en elevadas concentraciones). las mitocondrias captan el Ca con avidez. aumenta súbitamente la concentración de O2 parcialmente reducido (forma tóxica del O2). Para lograr esto pueden usar 2 mecanismos que a continuación describiremos: A. constituyéndose en indicadores clínicos de muerte celular. que causa lesión de la MP y otros constituyentes celulares. desnaturalizando las proteínas.. Venenos o incluso las más inocuas como la glucosa son capaces de provocar cambios sobre ciertas funciones celulares. Se cree que las especies de O2 Tóxico son producidos en gran medida por los PMN que infiltran el área isquémica durante la reperfusión o reestalecimiento del riego sanguíneo. el cual las intoxica en forma permanente. II. la homeostasia osmótica. Producida la muerte celular. lo cual lo torna susceptible al estiramiento.citoesqueleto de la MP. En general las sustancias químicas tiene células dianas sobre las que actúan y respetan a aquellas que no presentan receptores para fijarlos. éste se fija a los grupos sulfidrilos de la MP y a otras proteínas..Combinación con Estructuras Moleculares de la MP u Organelas = Esto produce una lesión directa de la célula por ej. inhibiendo las enzimas celulares. Entonces queda claro que el daño de la MP es crítico para que se desarrolle una Lesión Celular Irreversible y que los iones de Ca son mediadores importantes en las alteraciones que conducen a la muerte celular. en riñones y colon (lugares por donde se excreta). y causando alteraciones citológicas típicas de la Necrosis colicuativas. la integridad de enzimas y cofactores. causando desde adaptación . Los Barbitúricos tienen selectividad por los hepatocitos (quienes los metabolizan) y en quienes inducen cambios celulares.Aparición de Radicales Tóxicos del O2 = En los tej. isquémicos. por ej. Muchas de la sustancias químicas alteran la permeabilidad de la MP. cuando se restaura el flujo sanguíneo. . sólo que a nivel estomacal (sitio por donde se absorbe). por lo que después de la reoxigenación .. en el envenenamiento con cloruro de mercurio (ClHg). la P ? 450 (presente en el REL de los hepatocitos). Esto generalmente ocurre mediante una Oxidasa de Función Mixta.Conversión a Metabolitos Tóxicos Reactivos = Sabemos que casi todas las sustancias tóxicas no son activas biológcamente. Se sabe que el O2 al reaccionar con una Oxidasa de Función Mixta (como la Xantinoxidasa de los lisosomas. el daño más importante a la MP lo causan la formación de Radicales Libres y la consiguiente peroxidación de lípidos. fagocíticas producen especies de O2 activado con el fin de destruir la noxa o microorganismo. · Cuando se administran concentraciones elevadas de O2 (mayores al 20% de lo inspirado normalmente) el O2 se vuelve toxico dando paso a la formación de R ? capaces de lesionar las cél. mitocondrias y MP) puede formar superóxido. · En los procesos inflamatorios (agudos o crónicos) de articulaciones. se producen estos R ? : · Tras una isquemia irreversible. etc) v Por Oxidorreducción fisiológica (reacción Redox) v Por metabolismo enzimático de sust. sino que requieren que sus células diana las metabolicen para transformarlas en sustancias con actividad biológica. peroxisomas. Los R ? producidos localmente provocan autoxidación de los Ác. tras isquemia irreversible v Por presencia de Metales Transicionales como el Fe (capaces de aceptar o ceder electrones libres) A continuación analizamos algunos ejemplos de lesión celular por R ? : ü O2 Activado (parcialmente Reducido) (también llamado Superóxido) Es un compuesto muy inestable. las abundantes purinas producidas por el catabolismo del ATP durante la hipoxia. Si bien estos metabolitos activos pueden causar daño por si mismos al unirse covalentemente a las proteínas y lípidos de membrana. Grasos presentes en los fosfolípidos de . pulmones. Los R ? formados inician reacciones autocatalíticas en cadena. Los R ? pueden originarse por : v Por absorción de Radiación Ionizante (Rx. Sin embargo en situaciones particulares. las cél. pero también son mediadores importantes de la lesión tisular. lípidos y carbohidratos) especialmente de la MP y ácidos nucléicos. y corazón. al producirse una reperfusión (reestablecimiento del riego sanguíneo). Esta conversión es mediada por el sistema enzimático de oxidasas de función mixta (P ? 450). pulmonares y de otros órganos (como los ojos de los neonatos prematuros) ü Tetracloruro de Carbono (CCl4) Es un hidrocarburo alógeno (usado en la industria del lavado en seco) que adquiere efecto tóxico al ser convertido en CCl3 en el REL de los hepatocitos. producen O2 activado que lesiona las membranas (lesión por reperfusión).. En las células reacciona con moléculas orgánicas o inorgánicas (proteínas. que veremos a continuación. Químicas exógenas v Por reperfusión Tisular. riñones. que hacen que las moléculas con las que reaccionan se conviertan también en R ? capaces de seguir propagando la cadena de daño.B. Luz UV. afortunadamente esto es raro en las reacciones normales de oxidorreducción. Ø RADICAL LIBRE (R ?) Es una especie química que tiene un único electrón impar enun orbital externo que lo hace muy inestable y reactivo. donde forma puentes disulfuro o bien puede formar disulfuros mixtos a nivel de los grupos SH de dichas proteínas. y existen varios mecanismos por los cuales podría dañar las membranas. produce la acumulación intracelular de lípidos. Ø El OH. tras 120 min. El mejor conocido se relaciona con la Peroxidación de los Lípidos en presencia de O2. Como sabemos este daño permite que ingresen grandes cantidades de Ca que terminará intoxicando en forma permanente a las mitocondrias (que lo captan con avidez).membrana. Esto puede resultar insignificante para una célula no proliferativa (neurona fibra cardiaca . Ø Los Ác. Éste inicia una reacción autocatalítica en cadena que causa el daño extenso en la Membrana de la célula y de las organelas. capaces de interactuar con el ADN . ü Radical Hidroxilo (OH ? ) Es una especie extremadamente reactiva. Disminuye la síntesis de proteínas plasmáticas y enzimas endógenas.también puede dañar las membranas al interactuar con sus proteínas. que al dañarse el REL hay daño mitocondrial que va seguido de una tumefacción progresiva de la célula por incremento de la permeabilidad de la MP.. el radical hidroxilo (OH-) es toxico. . En 30 min. formando directamente radicales OH. Cabe aclarar. El radical OH ? . El RER se inflama y los ribosomas adheridos se disocian. Como sabemos. que al reaccionar con el oxígeno molecular dan peróxidos orgánicos (peroxidación de los lípidos). asi por ejemplo el Fe + H2O Fe+ + OH. A manera de resumen citaremos los principales efectos de los R ? : 1) Peroxidación de los Lípidos de Membrana (esto aumenta su Permeabilidad) 2) Lesión mitocondrial por reperfusión (se intoxican al captar el Ca que ingreso a la célula) 3) Inactivación de enzimas (por formación de uniones cruzadas con las proteínas) 4) Bloqueo de la Replicación del ADN en la células con capacidad proliferativa (induciendo mutaciones o muerte celular).. inhibiendo su replicación. Finalmente no quedan dudas de que la lesión de los hepatocitos. Es importante destacar que la lesión celular oxidativa es máxima si hay presencia de Fe (hierro en estado ferroso) y O2 ? (superóxido). pero es catastrófico para las células proliferativas ya que inducen mutaciones (con graves alteraciones celulares)o muerte celular. Ø La radiación ionizante produce radiólisis del H2O . Así se inicia una reacción autocatalítica en cadena que daña ña estructura y función de REL. Grasos Insaturados de los fosfolípidos de membrana presentan algunos doble enlaces entre los átomos de C y los de H que resultan vulnerables al ataque de radicales libres. inducida por el CCl4 es grave y veloz desde el principio. La incapacidad del hepatocito para sintetizar lipoproteínas a partir de los triglicéridos y proteínas aceptoras de lípidos. Grasos insaturados de la membrana originando un radical lipídico que reacciona con el O2 molecular generando peróxidos lipídicos (H2O2 ? L ? ). hepatocito. ü Metales Transicionales (como el Fe) Estos metales (que pueden cambiar de valencia) tienen la capacidad de aceptar o ceder electrones libres y de esta manera pueden participar en la formación de R ? . con lo cual inactiva las enzimas sulfhidrilo. retira un átomo de H de los ác. + OH . etc) . la presión atmosférica aumenta y con ella se incrementa la concentración de gases en sangre. ?E? . y la Ceruloplasmina pueden bloquear la formación de R ? o bien pueden inactivarlos. el amperaje de la energía eléctrica. descomponiéndolo en H2 O y O2 c. Muchas dismutasas tienen como cofactores al Zn. Ø Frío Extremo = Al principio el frío induce a una vasoconstricción. Ø Calor Extremo = Puede inducir hipermetabolismo. a la lesión por R ? dependerá de la cantidad de antioxidantes y enzimas protectoras que posea. . Radiación ionizante. como también de la resistencia hística a ala misma y de la vía que siga dicha energía desde el sitio de entrada hasta el lugar de salida del organismo. si hay lesión del centro vasomotor produce un estasis vascular por vasodilatación y en ocasiones puede lelvar a uan coagulación intravascular.AGENTES FÍSICOS : Entre ellos se pueden incluir Traumatismos Mecánicos. Ø Cambios Súbitos de Presión Atmosférica = Cuando se desciende a grandes profundidades (buceadores). Ø Energía Eléctrica = La corriente eléctrica cuando atraviesa el cuerpo genera calor el cual incluso puede provocar quemaduras..2) Enzimas Protectoras : a.5) Envejecimiento Celular (La acumulación de R ? . Mn. El grado de lesión inducido por la electricidad dependerá del voltaje.Superóxido dismutasa = Se halla en muchas cél. etc.Otras Enzimas protectoras contra R ? = Glutatión Sintetasa. que deteriora el riego sanguíneo. Cuando la Temp. y Fe Metales transicionales) ya que pueden donar o aceptar un electrón que permite depurar los R ? b. tiene la propiedad de catalizar la depuración de superoxidos al formar H2O2 . Se produce una acumulación de metabolitos ácidos lo que hace descender el pH. Energía Electrica. Todos estos agentes físicos causan efectos muy variables sobre las células. Por lo que si se regresa rápidamente al la superficie . a través de los años . que es menos soluble en sangre) forman burbujas que quedan atrapadas en la microcuirculación. Ø Traumatismos mecánicos = Estos pueden causar alteraciones intracelulares sutiles o severas ya sea en forma indirecta (como por causa de una obstrucción mecánica vascular o por hemorragia) o en forma directa (rompiendo o destruyendo por completo la célula). el Glutatión. pueden causar ciertos aspectos de la vejez celular normal) PROTECCIÓN CONTRA LOS RADICALES LIBRES : la mayor o menor vulnerabilidad de una cél.. Desciende demasiado induce la cristalización del H2O intracelular. los gases disueltos (en especial el N. 1) Antioxidantes Endógenos y Exógenos = La Vit. pero también puede interferir la conducción nerviosa.Catalasas = ubicadas en los peroxisomas . Frío y Calor Extremos. Esta protección que brindan los antioxidantes se atribuye a la capacidad que poseen para inhibir la peroxidación de los lípidos. la Cisteína. Glutation Peroxidasa y la Glucosa ? 6 ? Fosfato dehidrogenasa III. excediéndose la capacidad de riego sanguíneo. permiten neutralizar rápidamente el H2O2 formado por las dismutasas. esto bloquea el flujo sanguíneo normal y causan la hipoxia de los tejidos irrigados por el vaso bloqueado.. Posteriormente. Cambios Súbitos de Presión Atmosférica. . lo que produce Radicales Libres como el OH+. El genoma viral de los virus consiste . y es en este momento donde podemos apreciar las alteraciones citopáticas que produce (Alteraciones en el citoesqueleto. Hecho esto la progenie viral es ensamblada y liberada (por gemación o por lisis celular) b.Parásitos y Rickettsias. en sólo ác. mientras que los que causan lesiones y/o alteraciones celulares de diversos grados son los Citopáticos (Como por ej.AGENTE MICROBIOLÓGICOS : Estos comprenden : Bacterias. cuerpos de inclusión.. Bhar.Ø Radiación = La exposición a la radiación ionizante también causa lesiones celulares. etc. Los Virus y las Rickettsias son microorganismos que se comportan como parásitos intracelulares obligados (es decir. Ej. De la Rabia) . Si estos Radicales interactúan con los ácidos nucléicos pueden inducir diversas mutaciones que puede derivar en graves lesiones o incluso la muerte celular. etc. Nucléico (ARN o ADN). el V.). Hongos. Los virus de este grupo tienen especificidad celular por ciertos tipos de cél. Los mecanismos por los cuales éstos agentes pueden causar lesión en las células son muy diversos. a continuación se replica usando el aparato biosintético de la célula. Los Hongos y Parásitos producen lesión debido a que inducen una respuesta de hipersensibilidad retardada. ya sea por ionización de sustancias químicas intracelulares o por ionización del H2O intracelular (radiólisis del agua). El mecanismo que los virus oncógenos utilizan para ingresar y desnudarse en la célula huésped es muy similar al empleado por los virus . Virus. vamos a decir a grandes rasgos que las lesiones celulares que causadas por los virus se deben a 2 grandes grupos virales a..).O+ que al interactuar con los componentes de la MP la lesionan. que para sobrevivir y reproducirse necesitan estar dentro de la célula viva). H+ y HO. lo que determina que puedan o no causar lesión son: los factores de virulencia que posean (enzimas. pero otras veces el mecanismo lesivo se relaciona con síntesis de potentes enzimas de acción citopática y otras veces se desconoce el mecanismo por el cual producen la lesión celular. el Poliovirus. como sabemos. los virus son internalizados ( ya sea por endocitosis o por fusión con la MP) en la cél. endo y/o exotoxinas). cambios en el tamaño y/o en la ubicación del núcleo. En el caso de las bacterias. Una vez que se unen a su receptor específico. E. la cantidad de inóculo que ingrese al organismo y la capacidad capacidad de la respuesta inmunitaria del huésped. El genoma viral liberado puede transcribirse utilizando polimerasas propias o las del huésped (lo cual depende de su configuración en sentido positivo o negativo).. Sin pretender entrar en detalle en las lesiones causada por virus. (Tropismo). IV.Virus Citolíticos y Citopáticos = Decimos que los que causan muerte celular son Citolíticos (como el V.Virus Oncógenos = En general estos virus tienen por ácido nucléico al ADN y poseen la capacidad de incorporar su material genético al genoma del huésped estimulando la replicación celular y quizás este hecho se relaciona con la inducción a tumores . formación de vacuolas. huésped y luego se desprenden de su nucleocapside para dejar libre en el citosol su genoma (desnudamiento). de estos virus lo son VHB y HPV. la hepatitis crónica por VHB con el tiempo puede evolucionar hacia un hepatocarcinoma). de cualquier naturaleza.) o endógeno (autoantigenos celulares).DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES : Tanto los déficit nutricionales (avitaminosis. VIII. VI. Inmune sería la responsable de la lesión celular irreversible o muerte de la cél. huésped que son reconocidas por el sistema inmunológico como Ag. Infección por VHB.. en la Anemia por Cél. Por tales motivos se incluye al envejecimiento celular normal como causal de Adaptación. Lso Ag. Exógeno. infectada y no el virus oncógeno por si mismo. ARN proteínas estructurales y enzimas. Inmunitario es la proteger al organismo de microorganismos y sust. etc..ENVEJECIMIENTO : Este puede representar la acumulación progresiva de alteraciones en la estructura y función celular a lo largo de los años. Inmune pueden ser de origen exógeno (toxinas. donde una alteración leve en la estructura proteica de la Hb. que produce Hepatitis ?B?). varias funciones celulares declinan progresivamente con la edad. en la Fenilcetonuria. etc. lo que se traduce en una menor capacidad para captar nutrientes . Cabe aclarar que el genoma viral cuando se integra al ADN del huésped puede inducir alteraciones genéticas que bien podrían conducir hacia un cáncer (por ej. oncógenos utilizan sus propias polimerasas. Faclciformes. la diferencia estriba en que la replicación de su genoma ocurre en el núcleo celular y que los v.MECANISMOS INMUNITARIOS : Si bien. transformaciones cancerosas. donde las alteraciones provocadas resultan incompatibles con la viabilidad de la célula (como por ej. se traduce en Hb-S) defectos moderados (como por ej. Así. es decir que la Rta. que desencadenan una Rta..) como los excesos nutricionales (dietas ricas en grasas de origen animal) causan diversos trastornos con una elevada morbi-mortalidad y por otro lado aumentan la vulnerabilidad frente a otras patologías. la función principal del sist.ALTERACIONES GENETICAS : Las mutaciones. pero en este proceso quedan expuestas proteínas virales en la superficie de la MP de la Cél. que es esencial en el metabolismos fenilalanina) o bien puede causar defectos severos o muy graves. V. en las células seniles las mitocondrias reducen la fosforilación oxidativa. mientras que Enfermedades autoinmunes como el LES reflejan la Rta. VII. Lesión y Muerte Celular. Como es lógico. de Rta inmunitaria frente a un Ag. Inmune frente a autoantigenos. malformaciones congénitas por mutaciones). se sabe que también puede causar daño celular y enfermedad. (ej. disminuye la síntesis de ADN. la Anafilaxia es un claro ej.citopáticos y citolíticos. donde hay carencia de una enzima como la Fenilalanina-hidroxilasa. alteraciones que por ciero causan disminución de las funciones celulares e inclusive su muerte. venenos. Esto determina la sensibilización de los Linfocitos ?T? contra la cél. por ej. así también declina la cantidad de receptores celulares.. El ensamblaje de la progenie viral ocurre en el citoplasma y es liberada por gemación. infectada y en consecuencia puede producirse la citólisis mediada por leucocitos. pueden causar defectos sutiles (como por ej. hipoproteinemia. Extrañas. incluso la del organismo en su conjunto. Si se quiere ser más preciso podemos decir que la lipofuscina refleja complejos de lípidos y proteínas derivadas de la peroxidación de ác. Hígado y Cerebro). este sistema se vería afectado por un programa genético. . Pero el crecimiento celular patológico. por lo que sus funciones declinarían. comenzando a producirse déficit hormonales que afectan el funcionamiento celular a nivel sistémico. Se han propuesto varias teorías para explicar el envejecimiento celular: (1) ? Teoría del ?Uso y Desgaste? = Sostiene que el envejecimiento es consecuencia de la exposición continua a las influencias exógenas adversas. PROCESOS DE ADAPTACIÓN Y/O LESIONES CELULARES REVERSIBLES El crecimiento y proliferación celular es una de las características más notables de los seres vivos. (3) ? Teoría del ?Envejecimiento Programado? = Sostiene la existencia de programas genéticos íntimamente ligados al Sist.. parecen dar una base sólida a esta teoría. exposición a la radiación ionizante) o por la declinación paulatina de los sistemas antioxidantes. Hipotálamo-Hipofisario (a quien considera como el control maestro neuroendocrino del organismo). de esta manera se garantiza la integridad anatómica y la homeostasis funcional de los tej. las células se diferencian y proliferar para sustituir a aquellas que se pierden por el desgaste o enfermedad. Por ej. Con el paso del tiempo. (2) ? Hipótesis de la ?Mutación Genética? = Propone que los errores en la replicación del ADN no pueden repararse en forma exacta y esto actúa sobre la vitalidad y supervivencia de cél. o bienpor ambas cosas. Las Alteraciones Morfológicas de las Cél. Dicho daño surgiría frente a la exposición ambiental repetida (ej. de aspecto granular que aparece como producto de la peroxidación de los lípidos.y para reparar el daño cromosómico o de la MP. Aun no existen pruebas que indiquen concluyentemente que la lipofusina resulte tóxico para las cél. En el crecimiento normal. cultivados . experimentan unas 50 duplicaciones y posteriormente dejan de dividirse con lo cual el cultivo se extingue merced a la senectud celular. Mitocondrias vacuoladas y pleomorfas. y órganos. Disminución del tamaño del Retículo Endoplasmático y Deformación del Aparato de Golgi. que llevan a una disminución progresiva de la supervivencia celular. pigmento intracelular amarillo-parduzco. También puede observarse una paulatina acumulación de LIPOFUSCINA. Invoca los efectos progresivos y dañinos de los radicales libres a lo largo de la vida. ya que inducen una síntesis anormal de proteínas que terminan en la muerte celular. escapa al plan filo y ontogénico del organismo. Grasos poliinsaturados de los fosfolípidos de membrana . los fibroblastos humanos. (4) ? Hipótesis de la ?Replicación Celular Finita? = Propone que cada especie tiene un cierto límite de longevidad. Este pigmento suele visualizarse típicamente en tej. Estudios realizados en cultivos celulares normales en replicación. que Envejecen incluyen: Núcleos lobulados e irregulares. como corazón. esto está determinado por programas genéticos que limitan el potencial de duplicación de las células. Por ej. quizás no alcanzan un estado de equilibrio con el riego sanguíneo y linfático disponible por lo tanto mueren. Recordemos que cuando hablamos de Adaptación estamos refiriéndonos a los ajustes que realiza la célula bajo stress para tratar de permanecer operativa dentro de cierto rango de normalidad. donde algunas células. del Número de células o de ambas cosas. especialmente las cél. las células atróficas. estriado. sino que se hallan en el interior de las vacuolas autofágicas.-Los órganos muestran un aumento en su consistencia (debido a la sustitución parcial de elementos parenquimatosos por tej. A su vez. Celular) ü Disminución del Nº de Células Se explicaría por trastornos nutritivos graduales que ocurren durante largos períodos de tiempo. mamas y músc.-Las células parenquimatosas atróficas pueden acumular progresivamente Lipofuscina. Sin embargo. Celular Esto puede deberse al incremento de la actividad intracelular de las enzimas proteolíticas. dicha reacción al stress puede manifestarse por alteraciones (reversibles) cuantitativas o cualitativas de sus células. este proceso puede ser causado por un déficit en la circulación sanguínea o linfática. ATROFIA ? HIPOTROFIA : Disminución adquirida del volumen (tamaño) y capacidad funcional de un tej. conectivo. afectados suelen exhibir vasos prominentes y en aparente aumento numérico por aposición de aquellos que estaban separados por masas más voluminosas de tej.-En ciertos órganos y tejidos puede existir una acumulación de grasa instersticial. Miofilamentos y Retículo Endoplasmático. Este cambio reversible depende de la reducción del volumen celular (en grado variable). -En el citoplasma podemos apreciar una disminución tanto en el Nº de mitocondrias.CONCEPTO DE CRECIMIENTO PATOLÓGICO : Es la respuesta adaptativa de los tejidos u órganos a un stress Subletal y persistente. TRASTORNOS CUANTITATIVOS DEL CRECIMIENTO CELULAR 1. en páncreas. de modo que reduce al mínimo sus necesidades energéticas haciendo posible su supervivencia. al restablecerse las condiciones normales son capaces de reanudad sus funciones diferenciadas. Las alteración celular es fundamentalmente citoplasmática ya que la célula se achica y suspende sus funciones diferenciadas. razón por la cual aumenta la actividad catabólica y esto hace disminuir el vol. Morfología: MACROSCOPÍA MICROSCOPÍA ULTRAESTRUCTURA -Al corte los órganos y tej. u órgano normalmente desarrollado. por perdida de sustancia celular. del hígado y del corazón (Atrofia Parda). . Base Patogénica Teórica de la Atrofia: ü Disminución del Vol. o bien por un aumento en la actividad metabólica (esto produce incremento intracelular de CO2 y ácidos orgánicos con una consecuente acidificación del medio interno. las cuales no se liberan directamente al citoplasma. -Las células atróficas son más pequeñas que las células normales y al campo microscópico parece haber más células que lo habitual.Hay un incremento notable en el Nº de vacuolas autofágicas. En dichas márgenes. muscular. Timo. graves y crónicas puede ocurrir atrofia de las células musculares debido a la nutrición inadecuada o estado de inanición.ATROFIA PATOLOGICA: Estamos frente a ella cuando la disminución del volumen del órgano o tej. Otro ejemplo de este ítem son enfermedades neurológicas como la poliomielitis y la paraplejía traumática donde la interrupción de neurotrasmisores necesarios para la génesis del tono muscular produce la atrofia de las fibras musculares afectadas. la isquemia parcial conduce a la disminución crónica en el aporte de O2 que muchas veces es compatible con la viabilidad de las células afectadas (Atrofia Celular Isquémica). el tamaño de todos los órganos parenquimatosos tiende a disminuir con el progresivo aumento de la edad (ej. donde la atrofia incluso disminuye significativamente el tamaño de dicho órgano. consecutiva a infecciones bacterianas o virales prolongadas . donde las fibras musculares disminuyen de tamaño juntamente con la fuerza muscular. y esto conlleva a la aumento de la actividad catabólica enzimática que destruye el protoplasma celular § Por Inflamación Crónica = La Inflamación Crónica. Gónadas y mamas). § Por Disminución del Riesgo Sanguíneo o Por Nutrición Inadecuada = Cuando la Atrofia ocurre frente a una Isquemia Parcial de un tejido. . del tej. esto podría ocurrir por una ablación de una glándula o por la desnervación del tej. § Por Agotamiento = El trabajo excesivo trae como resultado la producción de metabolitos ácidos. Por otro lado.ATROFIA FISIOLÓGICA: ü Atrofia por Envejecimiento Progresivo = como su nombre lo sugiere. esto se aprecia particularmente en las células que no se replican. en estados de desnutrición severa (como la caquexia). enf. por ej. en este caso. las del encéfalo y miocardio. § Por Interrupción de Señales Tróficas = La Atrofia . encéfalo y renal). B. ACTH y FSH. siendo más frecuente en las márgenes mal prefundidas de una necrosis isquémica post-infarto (de miocardio.Causas y Tipos de Atrofia: La atrofia puede ocurrir tanto frente a situaciones fisiológicas como patológicas: A. se presenta como consecuencia normal del envejecimiento natural y donde las células disminuyen su metabolismo. infartado. adrenales y ovarios. Por ejemplo. ü Atrofia Senil del Miocardio = Se la observa en el corazón de los ancianos. También podemos observar que el tamaño del encéfalo diminuye a lo largo de la vida. tras la ablación de la adenohipófisis cesa la secreción de hormonas como TSH. y podemos clasificarlas según sus causas manifiestas: § Por Disminución de la Demanda Funcional = Ocurre tras la inmovilización de una extremidad fracturada (con férula de yeso) o tras el reposo prolongado en cama. lleva a ala atrofia celular de la células afectadas. va más allá de los límites normales de variabilidad. lo que conduce a una atrofia de las glándulas Tiroides. Así. se debe a la eliminación y/o supresión de una señal hormonal o nerviosa para sus células dianas. ü Atrofia Senil del Ovario y Atrofia del Endometrio (en la menopausia) = la atrofia celular obedece la falta de una señal hormonal efectiva debido a los bajos niveles de estrógenos circulante durante la menopausia.. y es la forma más común de atrofia. Ø La hipertrofia puede ser causada por un incremento en la demanda funcional o como respuesta a un estímulo hormonal específico. que guardan relación con la capacidad de sintetizar proteínas. éstas deben afectar el tej. Se desconocen sus causas como defecto congénito. Al igual que en la Aplasia. u órgano que se acompaña de una mayor capacidad funcional de los mismos. HIPERTROFIA : Es el aumento de un tej. gónadas. El órgano aplástico puede Faltar totalmente o estar simplemente representado por una masa de tej.. no se conocen sus causas como defecto congénito. fibroso o graso sin similitud con la estructura del órgano adulto.§ Por Lesión Tóxica Persistente = La inhalación crónica de humo de cigarrillo (tabaquismo) determina la atrofia de la mucosa bronquial. un Leiomioma. Se produce en aquellos tejidos que perdieron la propiedad de reproducirse y como consecuencia de una mayor actividad metabólica celular. en este caso Atrofia Endometrial. la influencia de las Hormonas Sexuales causan hipertrofia de los órganos sexuales y de aquellos estructuras relacionadas con los caracteres sexuales secundarios. vecinos como por eje. Aplasia de Hipófisis. o la estructura correspondiente en una fase temprana de la vida y desarrollo fetal para ocasionar las alteraciones del desarrollo indicadas 4. incluso cuando afecta órganos vitales. riñones. § Por Compresión Prolongada = Cuando existe una masa tumoral que comprime persistentemente los tej. el desarrollo fetal no es posible ya que es incompatible con la vida (ej. por desarrollo insuficiente. La hipoplasia puede afectar cualquier órgano y muchas veces permite la supervivencia. 2. es decir. Aplasia de Aorta). y a su vez puede ocurrir en situaciones fisiológicas o patológicas. Sean cuales fueran las influencias adversas. APLASIA y/o AGENESIA: Se refiere a la incapacidad parcial o total del primordio de un órgano para desarrolarse. 3. HIPOPLASIA: Término que hace referencia a la incapacidad de un órgano para alcanzar el volumen adulto completo. etc). Base Patogénica Teórica de la Hipertrofia : Ø Ocurre en aquellas células que sólo realizan síntesis activa de ARN. Si es un órgano vital el que sufre la Aplasia. en la Hipoplasia. pero si la Aplasia afecta un órgano par es compatible con la vida (por eje. ü El Entrenamiento Físico . lo cual se debe al incremento del tamaño normal de sus células. siempre que exista parénquima suficiente para asegurar la función adecuada.HIPERTROFIA FISIOLÓGICA : ü Durante la Pubertad Durante esta etapa de la vida. se produce una atrofia celular. A. y se debe a una mayor síntesis de Enzimas y filamentos que tiende a lograra un equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la fibra muscular.Produce hipertrofia de la musculatura estriada (con incremento de la masa muscular como de la fuerza).. esto ocurre por el incremento del Nº de sus células. la extirpación quirúrgica de un riñón determina. el útero sufre hipertrofia e hiperplasia en respuesta a los niveles elevados de estrógenos. B. Base Patogénica Teórica de la Hiperplasia: . se activa la síntesis de ARN y con ello aumenta la síntesis proteica b. donde se destacan: la lisis y la pérdida de elementos contráctiles. En esta etapa hay diversos cambios degenerativos en las fibras cardíacas. que conservan la capacidad proliferativa y suelen responder a un mismo estímulo. § Por Extirpación Quirúrgica de un Riñón o si este Deja de Funcionar por Oclusión Vascular Estas situaciones provocan la hipertrofia (acompañada de Hiperplasia) del riñón contralateral para poder satisfacer el aumento de la demanda funcional. la hipertrofia del riñón contralateral (donde aumenta el tamaño de los nefrones) pero esto se acompaña también de una hiperplasia de las células epiteliales tubulares y del glomérulo que tambien trata de compensar el aumento de la demanda funcional. como por ej. a la larga. al estirarse los receptores de estiramiento. esquelético y músc. 5. de hecho la Hiperplasia generalmente se ve asociada y coexiste con la Hipertrofia en los tej. aumento que no puede diferenciarse claramente del inducido por la hipertrofia. Esto ocurre en respuesta al aumento de la demanda funcional por incremento del trabajo muscular. excepto neuronas y fibras musculares estriadas (músc. Para compensar esto el corazón pone en marcha dos mecanismos: a. incrementado (a expensas de un mayor Número de Células). La hiperplasia se produce en aquellos tejidos que conservan la propiedad de reproducirse (es decir.HIPERTROFIA PATOLÓGICA : § Por Incremento de la Presión Arterial o por Interferencia Mecánica al Flujo Aórtico Cualquiera de estos hechos determinan la hipertrofia del miocardio (acompañada de hiperplasia) debido a que el aumento e la carga (gasto cardíaco) demanda mayor fuerza contráctil. Cualquiera sea el mecanismo utilizado.. que pueden sufrir división mitótica en la vida postembrionaria). Por ejemplo. u órgano que se asocia a un aumento en su capacidad funcional. las cuales son de tamaño normal. la hipertrofia alcanza su punto límite más haya del cual el crecimiento de la masa muscular no llega a compensar el incremento del gasto cardíaco . Así podemos analizar otro ejemplo ya mencionado. También. los tej. y órganos hiperplásicos tienen un vol. surgiendo así la insuficiencia cardiaca. durante el embarazo. Como vimos.El Estiramiento Mecánico: Por medio de este. Epitelios (mucosas y glándulas) y Tejido Conectivo Mesenquimático. produce como sabemos. HIPERPLASIA : Es el aumento del volumen (tamaño) de un tej. cardiaco).La Activación de los Receptores alfa Adrenérgicos: esto estimula la codificación de proteínas contráctiles lábiles. durante el Embarazo y la Lactancia las Glándulas Mamarias sufren Hipertrofia e Hiperplasia ductal y Lobulillar por acción de la Prolactina y de los Estrógenos. Graves. lo cual provoca una Hiperplasia Endometrial. el incremento de la concentración de Estrógenos circulantes determina una Ginecomastia en los individuos de sexo masculino. También. Hay que destacar que la hiperplasia puede ser Fisiológica o Patológica: A. · Por Inflamación Crónica = Por ejemplo. Otro ejemplo sería cuando hay una disfunción ovárica. y y estimula la regeneración en exceso por lo cual se produce un engrosamiento de la piel o Hiperplasia Epidérmica (ej. · Por estímulo Antigénico = El ingreso de antígenos al organismos estimula la proliferación de Leucocitos para producir la Respuesta del Sistema Inmunológico. B. razón por la cual en su sangre hay cantidad de eritrocitos circulantes (Policitemia 2ria.).Ø Ocurre en aquellas células que conservan la capacidad para sintetizar activamente ADN (lo que permite la formación de 2 cél. Callos por uso de calzado ajustado). que al unirse a los receptores tirotrópicos estimula su desarrollo. donde aparece una Inmunoglobulina estimulante de la T1. · Por abrasión o Irritación Crónica de la Piel = Esto causa la pérdida de Células superficiales de la epidermis. . Finalmente. con lo que aumenta el Nº de eritrocitos circulantes (Policitemia 2ria. hijas) Ø Puede ser causada por incremento de la demanda funcional o como respuesta a un estímulo hormonal específico. se produce una excesiva síntesis de estrógenos que causa un desequilibrio en la producción de estrógenos y progesterona. cuando hay una Hepatopatía Crónica. produce la hiperplasia del epitelio vesical. en este ítem podemos hacer referencia también a la Hiperplasia Tiroidea. la inflamación crónica o persistente de la vejiga (Cistitis Crónica).HIPERPLASIA FISIOLÓGICA: ü Por Baja Concentración de O2 en la atmósfera = Este hecho suele presentarse en los individuos residentes de alta montaña y determina una hiperplasia compensadora de los precursores eritrocitarios en la médula ósea. · Por Síntesis Exagerada de Hormonas = Por ejemplo. cuando se incrementa la concentración de Hormona del Crecimiento. producida ya sea por un Neoplasia Ovárica o por el Uso Prolongado de Fármacos Estrogénicos. la hiperplasia causada a nivel celular produce el Gigantismo Hipofisario. ü Por aumento de la Concentración de Estrógenos en Sangre = Esta situación se aprecia durante el desarrollo puberal y/o en la fase inicial del ciclo menstrual y determina un aumento en la cantidad de células del estroma endometrial (útero) y de la glándula mamaria.) .HIPERPLASIA PATOLÓGICA: · Por Hemorragia Crónica o por excesiva Secreción de Eritropoyetina = Estos hechos provocan un aumento de los precursores eritrocitarios en la médula ósea. que se produce en el Hipotiroidismo Primario o en Enf. Sin embargo. así el epitelio metaplásico puede dar lugar a transformaciones neoplásicas como por ejemplo los Cánceres de Pulmón. por lo que es considerada como un mecanismo adaptativo protector que soporta mejor el stress o noxa desencadenante. Se estima que entre el 3 ? 25 % de las enfermedades con hiperplasia endometrial grave (Hiperplasia Adenomatosas Atípicas) desarrollaran más tarde Cáncer Endometrial. 1. Transformación. sin embargo dicho riesgo es menor que los surgidos a partir de las metaplasias y displasias.A) En el Tej. donde debemos tener presente que no hay una transformación directa de un tipo celular diferenciado en otro (Metaplasia Directa). Estómago y Vejiga. METAPLASIA : Es la Conversión. tiene sus inconvenientes puesto que las células pierden su función específica. Sin embargo. Epitelial: la secuencia más común es el reemplazo de Epitelio Cilíndrico . otorgando así a las células una mejor capacidad de sobrevida al medio adverso. como las de la capa basales del epitelio o de los fibroblastos del tej. sino que la transformación celular se origina a partir de células menos diferenciadas. ya que las células aún responden a los controles normales del crecimiento celular. esta transformación celular. hemorragia Endometrial. ocasionalmente (cuando hay inflamación o irritación crónica) el epitelio metaplásico se torna algo desordenado (células con ligera variación en forma y tamaño sin guardar la orientación habitual entre sí. Dado que la Metaplasia significa Neoformación de células normales para el sitio que ocupa se la considera como una probable lesión precursora de neoplasia. según la intensidad del proceso. También se acepta a la metaplasia como una forma de crecimiento celular anormal controlado que casi siempre ocurre en respuesta a una lesión persistente. La transformación metaplásica suele ser muy ordenada y de hecho suele reproducir fielmente la arquitectura epitelial. conectivo (Metaplasias Indirectas). pudiendo mostrar también variaciones en la cromaticidad nuclear). por ejemplo: Metaplasia Atípica del Epitelio Bronquial en los fumadores que es frecuente precursor del carcinoma broncógeno de cél. Estos cambios se designan como METAPLASIAS ATÍPICAS y representa un Patrón Transicional entre el patrón ordenado de una metaplasia y el patrón desordenado de la displasia. Cuello uterino. Reemplazo o Sustitución Adaptativa y Reversible de un tipo celular diferenciado (adulto) por otro tipo de celular diferenciado de la misma especie pero de diferente variedad. la Hiperplasia tiene 2 significados clínicos a saber : v Por y en si mismas pueden causar enfermedad clínica (ej. escamosas. TRASTORNOS CUALITATIVOS DEL CRECIMIENTO CELULAR 1. como también en el tej conectivo mesenquimático. La Metaplasia puede observarse en epitelios expuestos a traumatismos reiterados. etc) v Conllevan un alto riesgo de sufrir Neoplasia. la hiperplasia constituye un terreno fértil de donde puede surgir una neoplasia.Todas estas formas de Hiperplasia son proliferaciones controladas que cesan cuando disminuye o se suprime el estímulo desencadenante. Así. no obstante. Metaplasia Ósea en Músculo = generalmente debido a lesiones traumáticas 2.Metaplasia Pavimentosa Endocervical = La produce la inflamación crónica del epitelio cilíndrico simple endocervical del cuello uterino. este patrón metaplásico suele observarse siempre que halla inflamación crónica en Vejiga Urinaria. Ejemplos: a. y producir células aberrantes sin regulación. Cabe aclarar que es más común en el epitelio pavimentoso hiperplásico (como . también puede ocurrir la sustitución de un epitelio glandular por un epitelio glandular diferente. Ejemplo : Miocarditis Osificante = Metaplasia ósea en el músculo miocárdico debido a una lesión traumática. Incluso puede resultar en la formación de glándulas secretoras de moco para proteger al órgano de la agresión del jugo gástrico. Bronquíolos. observándose principalmente en los epitelios pavimentoso y glandular (en el cuello uterino. DISPLASIA : Trastorno del desarrollo celular y/o tisular.Metaplasia Gástrica Tipo Intestinal = Ocurre cuando existe una gastritis crónica (inflamación crónica del estómago).Metaplasia Pavimentosa del Epitelio Bronquial = Ocurre por acción del humo del cigarrillo.. cavidad bucal. Sin embargo.. es causada por irritación o inflamación crónica prolongada. vesícula biliar. el cual causa la transformación del Epitelio Respiratorio en epitelio plano estratificado (pavimentoso o escamoso) b.). caliciformes similares a las del intestino delgado (epitelio glandular de tipo intestinal) 1. la displasia. pero no siempre se limita a ellos. Generalmente.. Las Células Displásicas son menos diferenciadas que las células metaplásicas o que las Hiperplásicas. etc. son tan frecuentes que aumentan la probabilidad de sufrir mutaciones. lo que determina el reemplazo de las Glándulas gástricas Atróficas por células cilíndricas con cél. que paulatinamente es sustituido por un epitelio cilíndrico secretor de moco. en las cél. Traquea. Bronquios. Posiblemente esto se deba a que las mitosis . Blandos. razón por la cual se las considera como precursoras de neoplasias Malignas. lo que hace que tengan mayor riesgo de degenerar hacia una neoplasia (cáncer). Es una Alteración Citoarquitectural de células adultas (que se manifiesta por variaciones morfológicas y de la organización) y que pueden ser o no reversibles al desaparecer el estímulo causal.B) En el tej. Glándulas Endocervicales (útero) y Conductos excretores de cualquier glándula corporal. displásicas. es así que se constituyen en marcadores permanentes del sitio de la lesión. donde los Fibroblastos se transforman en Condroblastos y Osteoblastos. vía respiratoria.Secretor de moco (con o sin cilios) o del Epitelio Glandular por un Epitelio Pavimentoso. Conectivo Mesenquimático: la metaplasia surge posteriormente a una lesión de los Tej.. d. dando lugar a la formación de cartílago o hueso en lugares donde normalmente no existen estos tejidos.Metaplasia de Barret = (esófago de Barret) Ocurre por la agresión reiterada del HCl sobre el epitelio plano estratificado del esófago distal. el cual es reemplazado por un epitelio plano estratificado c. la maduración progresiva habitual del epitelio se pierde (se pierde la maduración de células basales a escamosas aplanadas superficiales) ya que hay una sustitución por un acúmulo desordenado y oscuro de células de aspecto basal en el espesor del epitelio) Ejemplos de Displasias: v Displasia en Mucosa del Intestino Grueso = Generalmente secundaria a Colitis Ulcerosa (enf. v Displasia en Vía Respiratoria = Habitualmente ocurre frente a una bronquitis crónica o una bronquiectasia.sucede en la Queratosis Actínica de la Epidermis. así dentro del epitelio escamoso estratificado displásico. v Displasia Mamaria = Conjunto de alteraciones morfológicas y funcionales de la glándula mamaria de origen hormonal. debido a la exposición excesiva a la luz solar) y en regiones de metaplasia pavimentosa (como las que se producen en bronquios y cuello uterino). v Cambio Displásico en Vesícula Biliar = ocurre en epitelio de de la pared de la visicula biliar como consecuencia de litiasis biliar.Pérdida de la polaridad (alteración en la orientación o relación entre las células) c. así como en el tabaquismo cónico. las mitósis no están confinadas a los estratos basales. pero la displasia severa (CIN III) sólo excepcionalmente revierte (en la inmensa mayoría de los . Las 2 características principales de esta alteración son: v PLEOMORFISMO CELULAR = Variación en Forma y Tamaño ü Macrocariosis: (núcleo grande en relación al tamaño celular) ü Hipercromasia: (núcleo hiperpigmentado) ü Nucleolo Prominente ü Abundantes Figuras mitóticas v PERDIDA DE LA CITOARQUITECTURA = Distribución muy desordenada de las células dentro de la arquitectura del epitelio... se correlaciona con CIN I § Displasia Moderada (grado II) : compromete los dos tercios.Anarquía Arquitectónica: Por ej. v Displasia de Cuello Uterino = Conjunto de alteraciones Morfológicas del Cerviz que se consideran como lesiones preneoplásicas Los grados de Displasia se correlacionan con el sitio donde aparecen las alteraciones : § Displasia Leve (grado I): empiezan en el tercio inferior y puede ir asociada o no al HPV. hay pérdida de la polaridad u orientación (alteración en la relación entre una célula y otra). Anisocariosis (Núcleos de distinto tamaño) a... se correlaciona con CIN III incluso con el carcinoma in situ Los 2 primeros grados de displasia o CIN I y II son potencialmente reversibles. Inflamatoria del Intestino grueso.Figuras Mitóticas de localización anormal dentro del epitelio. pudiendo presentarse en todos los estratos (inclusive en las células superficiales) d.Anisopoiquilocariosis Poiquilocariosis (Núcleos de distinta forma) b. se correlaciona con CIN II § Displasia Severa (grado III): compromete los tres tercios. normalmente y a medida que las células van evolucionando (onto y filogenéticamente) sus funciones se van especializando y por lo tanto se diferencian entre si. Todos hacen referencia a un Nuevo Tipo de Células que han Perdido su Ubicación en el Organismo. las células no evolucionan hacia formas útiles para el plan orgánico y dedican gran parte de su actividad metabólica a al reproducción celular. INMADUREZ : Es un término que parte de la comparación didáctica con un proceso normal que puntualiza la madurez útil de una célula. Si luego llega al estroma. 6. metabólica. Las Células pierden la diferenciación y su orientación 4. etc. pero cada uno. vale decir que estos 2 términos refieren una falta de diferenciación celular. ANAPLASIA : Crecimiento y Desarrollo Anárquico. denotan pequeñas diferencias conceptuales con características especiales. individualmente. DESDIFERENCIACIÓN E INDIFERENCIACIÓN son sinónimos en su esencia. invade la pared vascular y se disemina a distancia (metástasis) Los Términos ANAPLASIA. pudiendo franquear el tejido conectivo tornándose invasivo. Por lo que el término se contrapone con este concepto de utiliad de una célula al plan orgánico. DESDIFERENCIACIÓN e INDIFERENCIACION : Son términos que parten de la comparación didáctica con un proceso normal de diferenciación morfológica. óseo. v Displasia del Esófago y Estómago = Si afecta y/o pasa la MB (pasando incluso 3mm de profundidad prodiucen Carcinoma Microinvasor. sin embargo esto aún no esta comprobado (pero el término ya fue consagrado por el uso corriente) LESIONES PRECURSOSORAS Concepto de Lesiones Precursoras: Alteración histopatológica detectable que posea capacidad y/o potencial estadístico de evolucionar. v Displasia Fibrosa Ósea = E s la sustitución fibrosa en el tej. INMADUREZ. ATIPIA. Clasificación : • v Lesiones Precursoras de Malignidad Propiamente Dichas = • Displasias/hiperplasias Atipicas v Lesiones Precursoras o Marcadoras de invasión y Diseminación = Carcinoma In Situ . Entonces veamos : 3. de las células. asociarse o transformarse en una Neoplasia Maligna. En el mismo sentido se usa el término Heterotípico. 5. funcional. Es decir. cosa que esto términos se contraponen a ello. Es decir. Al principio el término Desdiferenciación se pensó que implicaría un proceso retrógrado de la célula original. Condición Precursora = es un estado clínico que está asociado con un mayor riesgo de padecer una neoplasia maligna en relación con la población normal. ATIPIA : Falta de un prototipo morfológico y funcional (celular o tisular) que lo caracterice o que semeje al que le da origen.casos no lo hace). v Carcinoma In Situ v Carcinoma v Cáncer Gástrico Temprano. Algunos A. de de esofgo .Ø Ø Ø Ø ejemplos Neoplasias pólipos papiloma transicional adenoma folicular cistoadenoma papilifero Neoplasias de Cervix. • v Displasias. de de de B. ovario. de Microinvasor de : Benignas intestinales. • Ø Neoplasias Malignas. • v Hiperplasias. mama. tiroides.• v Neoplasias Malignas Pasibles de una Terapéutica Oportuna = Cáncer Temprano/ Cáncer Microinvasor TIPO DE LESIONES PRECURSORAS: • v Sin Crecimiento Patológico. vejiga. Malignas etc. Cervix. • Ø Neoplasias Benignas. • v Metaplasias.