A miopatia associada à estatinaResumo e Introdução Introdução De 2006 a 2010, o número de receitas aviadas para os reguladores lipídicos, que incluem principalmente as estatinas, tem aumentado continuamente 210400000-255000000. [1] A-glutaril-CoA 3-hidroxi-3metil ( HMG-CoA) redutase inibidores, mais conhecidos como estatinas , são os medicamentos mais utilizados para diminuir a lipoproteína (LDL) colesterol de baixa densidade. O uso de estatinas foi mostrado para diminuir a morbidade da doença cardiovascular e mortalidade, mas, apesar de suas vantagens, mais de 40% dos pacientes que têm indicação para o uso de estatinas não estão recebendo terapia.Isto pode ser secundária a um evento adverso importante rara, mas que está associada com a utilização de estatinas-miopatia. Definição Miopatia é definida de várias maneiras. O Lipid Associação Nacional (NLA) define miopatia como sintomas de mialgia, além de uma elevação no soro creatina quinase (CK) superior a 10 vezes o limite superior do normal (CK> 10 x LSN). O American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) e National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) usar miopatia como um termo geral que se refere a qualquer doença dos músculos, que é a definição mais comum. [ 2] Epidemiologia Quando comparado com a prática clínica, o número de pacientes que relataram miopatia associada à estatina durante os ensaios clínicos continua a ser baixa, principalmente porque os pacientes que são suscetíveis a, ou que têm um risco aumentado de acontecimentos adversos associados com estatinas são muitas vezes excluídos dos ensaios clínicos. Outra barreira para a comunicação de miopatia associada à estatina é a falta de uma definição consensual e critérios diagnósticos. Randomizados, ensaios clínicos controlados e relatar sobre a incidência de 1,5% a 5% de miopatia associada à estatina. [2] Na prática [2. é mais difícil de obter taxas de miopatia associada à estatina porque relatórios é voluntária e que a FDA tem sua própria definição para miopatia (CK ≥10 × LSN). pravastatina 40 mg.5% dos pacientes (832 de 7924) que estavam recebendo terapia com estatina de alta dose (fluvastatina 80 mg. não existem teorias.57 e 3. a incidência de miopatia continua a ser um evento adverso raro. no entanto. Determinadas estatinas estão associados a uma maior incidência de miopatia. [2] Miopatia associada à estatina podem ser relacionados com a dose. Mecanismos propostos de miotoxicidade Os mecanismos precisos subjacentes miopatia associada à estatina não são bem compreendidos.74. A previsão de Risco muscular em condições observacionais estudo (PRIMO) relataram uma taxa de miopatia de 10. ou sinvastatina 40 ou 80 mg) com um início mediano de 1 mês.7] 10 . ao passo que a fluvastatina XL foi associado com uma menor incidência. As taxas de notificação através do Evento Adverso Reporting System FDA (AERS) 2002-2004 foram 0.3. atorvastatina 40 ou 80 mg.56 casos por 1 milhão de prescrições escritas nos Estados Unidos. e um terceiro mecanismo sugere que uma depleção de ubiquinona ou coenzima Q10 (coenzima Q ) podem contribuir para a miotoxicidade potencial de estatinas. [5] As taxas de miopatia são maiores no ambiente da prática clínica quando comparado com os ensaios clínicos.6.clínica. Os maiores preditores para miopatia foram a história prévia de dor muscular durante a terapia de redução de lipídios. A incidência de miopatia foi mais elevada para a rosuvastatina e menor para a fluvastatina.[4] A FDA aconselhou recentemente contra a utilização de 80 mg de simvastatina (o mais alto a dose aprovada pelo FDA) por causa de sua associação com miopatia. Bruckert et al pravastatina utilizada como uma referência e demonstraram que a atorvastatina e simvastatina estavam associadas com uma maior incidência de miopatia. e uma elevação na concentração de CK. dores inexplicáveis. Um mecanismo proposto sugere que a diminuição das concentrações de colesterol secundárias ao tratamento com estatina pode resultar em alterações nos níveis de colesterol da membrana dos miócitos. No entanto. 0. Um segundo mecanismo proposto envolve depleção de isoprenóides que controlam a apoptose de células musculares. 5] Além disso. porque o colesterol desempenha um papel chave na fluidez da membrana celular. No entanto. conduzindo à produção de energia e induzir miopatia prejudicada. incluindo os fibratos.6. Esta é uma coenzima isoprenóide que desempenha um papel chave na cadeia de transporte de electrões.9] Os isoprenóides são ligados a proteínas por um processo chamado de farnesilação ou geração geranil . sem ocorrência de associados miopatia.3. portanto.9] Esta teoria é pouco provável que seja válida porque foi demonstrado em modelos experimentais que nonstatin hipolipemiantes. as mudanças no plasma e intramuscular CoQ concentrações com a terapia com estatinas são inconsistentes. [2] Além disso. Os resultados positivos da suplementação isoprenoid fornecer suporte para o papel de isoprenóides em miopatia associada à estatina. [3.Redução do colesterol do sarcolema Propõe-se que. e a redução em CoQ poderia provocar a função respiratória mitocondrial anormal. Uma redução deste tipo de processos é pensada para aumentar a concentração de cálcio citosólico.e geranil pirofosfato. no entanto. com os dois isoprenóides mais importantes para o caminho sendo pirofosfato farnesil. tem sido demonstrado que a apoptose induzida por estatina nas células musculares lisas é impedida pela suplementação exógena de isoprenóides.9. [9] Isoprenoid Esgotamento Os isoprenóides são lípidos que são sub-produtos da via da HMG-CoA redutase e desempenham um papel chave no controlo da apoptose ou morte celular de células musculares. ter induzido miopatia por diferentes caminhos.10] Inibição de CoQ ou ubiquinona 10 A ubiquinona ou coenzima Q é um produto da via da HMG-CoA redutase. miócitos CoQ concentrações não têm consistentemente diminuíram com o tratamento com estatina e. [2] Estudos em humanos e em animais demonstraram que o tratamento com estatina pode reduzir soro CoQ concentrações. uma segunda descoberta demonstra que os distúrbios do colesterol distal resultado rota sintética herdado dos níveis de colesterol reduzidos. que activa uma cascata que conduz à morte da célula. [3. [2.8. uma relação direta 10 10 10 10 10 . a redução do colesterol com uma estatina pode eventualmente perturbar a integridade do miócito e conduzir a uma desestabilização da membrana. [3. aumento de exercício e uma dieta rica em suco de toranja podem predispor os doentes a degradação muscular.13] 10 10 Apresentação Clínica Os sintomas mais comuns apresentados com miopatias associado com estatinas incluem fadiga.18] Além disso. e cãibras noturnas.12] Além disso. [17-19] Dependentes de drogas O risco de miopatia associada a estatina tem sido demonstrado que o aumento da dose de estatina como aumentos do paciente. sem tratamento de hipotireoidismo e doença renal ou hepática também foram mostrados para estar em aumento do risco. [16] Fatores de Risco Dependente do paciente Muitos fatores de risco foram identificados para a miopatia associada à estatina. [16] No entanto. sintomas semelhantes aos da gripe. hipertensão arterial.entre a diminuição da CoQ e miopatia não foi provado conclusivamente. irá potenciar o risco de toxicidade ( Tabela 2 ). [7. a terapia com estatinas em combinação com fibratos.15] Outros sintomas podem incluir perda involuntária de peso.7.11. náuseas e urina marrom da avaria mioglobina. taquicardia. os pacientes podem tolerar a terapia com estatina por até um ano antes de ocorrer miopatias estatina. [3. as drogas que são inibidores ou substratos de CYP450. incluindo o sexo feminino.19.14.9. particularmente gemfibrozil. pode induzir reações em pouco mais de 30 dias. o uso abusivo de álcool. cocaína crack. [3. especialmente a isoenzima 3A4. duplo-cegos falharam para mostrar que CoQ suplementação diminui miopatia associada estatina. e índice de massa corporal baixo.9.14. [6. os ensaios clínicos randomizados.17.20-26] Por conseguinte. [3. [7] Várias estatinas são metabolizados pelo sistema CYP450 (Tabela 1 ). [8. [3] Os doentes com diabetes mellitus. [15] Em geral.27] . Ciclosporina e fluconazol estão entre os muitos agentes que potencializam o risco de miopatia. idade avançada. os níveis de CK devem ser monitorados semanalmente até que não é mais uma preocupação médica ou até que os níveis de CK for> 10 x LSN. [28. como pacientes mais idosos ou aqueles que necessitam de terapia de combinação com outro agente conhecido por aumentar miotoxicidade. O ACC / AHA / NHLBI incluir o monitoramento da linha de base dos níveis de CK para todos os pacientes sendo iniciado em terapia com estatina. O monitoramento é importante no momento da iniciação. mas também têm algumas diferenças notáveis e significativos. Se os níveis de CK semanais obtida em um paciente sintomático aumentar progressivamente. Estes dois métodos propostos têm várias semelhanças. como eles relatam que este não é rentável. [29] Nem o ACC / AHA / NHLBI nem o ELN recomenda rotina monitoramento do nível de CK em todos os pacientes após o início da terapia com estatina. Se o nível de CK obtida em um paciente sintomático é <10 x LSN. como elevações de base em níveis de CK não são incomuns e do conhecimento desta antes de iniciar a terapia com estatina pode ser útil se um paciente desenvolver sintomas musculares durante o tratamento com estatina. A ANL não recomenda a obtenção de níveis de CK base apenas em pacientes com alto risco de miopatia. o NLA faz Não recomendamos o monitoramento da linha de base dos níveis de CK para todos os pacientes. incluindo as recomendações da ACC / AHA / NHLBI e do ELN. estatina redução da dose ou interrupção temporária pode ser considerada. Se o nível de CK obtido em um doente sintomático é <10 x LSN mas sintomas musculares são toleráveis. mas recomenda a obtenção de nível de CK apenas em pacientes que desenvolvem sintomas musculares durante o tratamento com estatina.Rastreio e Monitoramento Dois métodos de controlo de miopatia associada à estatina têm sido propostas. [28]Alternativamente. de acordo com a ANL. terapia de estatina pode ser continuado com ou sem uma .29] O ACC / AHA / NHLBI recomenda a descontinuação da terapia com estatina se o nível de CK obtida em um paciente sintomático é> 10 x LSN. [28] Em alternativa. em que a terapia com estatina ponto deve ser interrompido. a terapia com estatina deve ser interrompido em doentes que desenvolvam sintomas musculares intoleráveis independentemente do nível de CK. 000 UI / L com uma elevação da creatinina sérica ou um requisito para a terapia de hidratação IV. como o hipotireoidismo . Se um doente desenvolver rabdomiólise. a atividade física evidente. é prudente para os clínicos para descartar outras condições que podem causar miopatia e / ou CK altitudes. [3] A decisão de retomar a terapia com estatina deve ser cuidadosamente considerada em pacientes com alto risco de doença cardiovascular. [3] Uma vez que os sintomas musculares do paciente ter resolvido. Enquanto miopatia causada por estatinas pode ser leve e pode ser revertida quando a medicação é interrompida. A base do gerenciamento de miopatia é a interrupção da terapia. [29] Tanto o ACC / AHA / NHLBI e do ELN enfatizar a importância do aconselhamento que estão começando o tratamento com estatinas para relatar desconforto muscular e / ou fraqueza de um profissional de saúde imediatamente. definido como um nível de CK> 10 x LSN ou> 10. o uso de outra estatina é tanto bem tolerado e eficaz. no entanto. os sintomas de miopatia induzida por terapia com estatinas resolve de forma relativamente rápida. bem como a necessidade de descartar outras causas de miopatia devem muscular sintomas ocorrerem durante o tratamento com estatina.29] Gestão de miopatia Para a maioria dos pacientes. a iniciação de uma estatina diferente. os resultados do estudo PRIMO mostrou que pode demorar até 2 meses para a resolução dos sintomas.redução de sintomas e a dose pode ser usada como um guia clínico para parar ou continuar a terapia com estatina a partir desse ponto para a frente . [6] segurança e eficácia Recentemente. incluindo a utilização de uma dose mais baixa do mesmo estatina. e abuso de álcool.31] Se o paciente voltou a tomar a terapia . Estes estudos têm mostrado que em pacientes com intolerância à estatina antes. os médicos têm várias opções para o tratamento de dislipidemia que do paciente. [4] Há evidências limitadas em relação ao tratamento de miopatia associada à estatina.no entanto. pode apresentar-se como rabdomiólise ou lesão muscular grave. [30. estudos têm avaliado quando se muda de uma estatina para outro. [28] Os pacientes que se apresentam com rabdomiólise clinicamente significativa necessitam de hospitalização e hidratação IV prevenir danos renais. a terapêutica com estatina deve ser interrompida imediatamente. [28. e / ou utilização de agentes de redução dos lípidos nonstatin. lipídios nonstatin agentes de redução. tais como ezetimibe e ácido biliar-resinas de ligação. Estudos que avaliaram a suplementação de vitamina D como prevenção têm sido limitados na sua concepção e necessitam de validação através de um estudo randomizado maior. estudos randomizados e controlados que avaliaram o uso de CoQ como prevenção produziram resultados ambíguos. Uma opção alternativa é o uso de nonstatin hipolipemiantes no lugar da terapia com estatina. e vitamina D como a prevenção e / ou gestão de miopatia associada estatina. Os estudos não têm mostrado uma correlação entre intramusculares CoQ níveis e miopatia induzida por estatina. a níveis baixos estão associados com a função muscular e mialgias tanto pobre. chinês levedura de arroz vermelho.com estatina ea meta de LDL-alvo não pode ser alcançado. rosuvastatina de baixa dose. e rosuvastatina duas vezes por semana. [33] 10 10 10 10 Além disso. embora estes regimes não são aprovados pelo FDA a cada dois dias . incluindo a utilização de liberação prolongada fluvastatina. Os estudos clínicos não produziram resultados significativos. duplo-cego. Este agente contém lovastatina e tem sido tolerada nos pacientes com uma aversão ao tratamento com estatina padrão.13] chinês fermento de arroz vermelho foi utilizado para a sua LDL efeitos -lowering. controlado por placebo.Embora muitos pacientes podem auto-tratar os seus sintomas com analgésicos ou analgésicos. A utilização de fibratos e niacina como monoterapia tem sido associada com miopatia. a dose de atorvastatina ou rosuvastatina. . [34] Educar o paciente sobre os sinais de alerta e os riscos de miopatia pode evitar complicações graves. Além disso. [12. qualquer fraqueza muscular súbita inexplicável ou outros sintomas devem ser encaminhados para o seu médico. [32] Alternativas com menor potencial para induzir a miopatia foram exploradas. Portanto. o papel da vitamina D tem sido um pouco controversa. [3] A ANL não endossa o uso de CoQ como tratamento. pode ser adicionado. [7] Também tem havido interesse na utilização da coenzima Q . resinas ácido biliar pode ser a escolha ideal nesses pacientes sem alterações de triglicerídeos que não toleram o tratamento com estatinas. a resposta ao tratamento e segurança de medicamentos. devem estar cientes dos sinais e sintomas de miopatia associada à estatina. a miopatia associada à estatina afeta até 10% dos pacientes que receberam a terapia com estatina. Avaliação adequada dos pacientes irão auxiliar no reconhecimento dos pacientes em risco. . Conhecimento das estatinas atualmente disponíveis e suas propriedades irá permitir farmacêuticos para fornecer recomendações adequadas para os regimes de tratamento individualizado. os farmacêuticos têm a oportunidade de acompanhar a adesão do paciente. muitos pacientes pode ser capaz de continuar estatinas com a gestão adequada dos efeitos adversos. Enquanto alguns pacientes podem optar por interromper a terapia depois de consultar o seu prestador de cuidados de saúde. além de proporcionar educação continuada do paciente em terapia com estatinas e seus efeitos adversos. portanto.Conclusão Estatinas desempenham um papel vital na prevenção de complicações cardiovasculares ateroscleróticas. Farmacêuticos no ambiente hospitalar e ambulatorial pode ser diretamente associado ao acompanhamento da terapêutica medicamentosa e tolerabilidade. Uma vez que os pacientes iniciem a terapêutica com estatinas. Entretanto. e terapia com estatina continua a ser um dos pilares no tratamento de pacientes com dislipidemia. [6] Apesar de ser considerado um efeito adverso menor. Os farmacêuticos devem continuar a aconselhar os pacientes sobre os sinais de risco e de advertência de miopatia associada à estatina. como a incidência ressalta a necessidade de os farmacêuticos desempenham um papel direto no monitoramento da terapia com estatinas no ambiente hospitalar e ambulatorial. ele pode ter um efeito significativo sobre a adesão do paciente à terapia com estatina. e. o prognóstico e os efeitos da reexposição com estatinas ou outras drogas para baixar o colesterol a longo prazo. 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMGCR) inibidores. Ainda assim. patológicas e fisiopatológicas únicas quando comparadas com aquelas com estatina miopatia tóxica auto-limitada. Os pacientes com esta forma de miosite têm características clínicas. Embora geralmente bem tolerada. continuam a ser um dos tratamentos mais eficazes para a doença aterosclerótica e reduzir a mortalidade e incapacidade por doença cardiovascular e cerebrovascular. Um auto-anticorpos dirigidos contra HMG-CoA redutase (HMGCR). uma miopatia necrotizante autoimune se desenvolve.2] Esses pacientes geralmente relatam sintomas . 5-20% dos pacientes não toleram os efeitos colaterais das estatinas. com especial atenção para a autoimune necrosante miopatia associada à estatina recentemente identificado. uma nova forma de autoimmunemyopathy associado com o uso de estatinas tem sido descrita. são discutidos de auto-anticorpos associados e fatores de risco de imunogenética.Resumo e Introdução Abstract Objetivo da avaliação : Esta revisão discute o espectro de miopatias associadas com o uso de estatinas. As características clínicas desses pacientes. o alvo farmacológico de estatinas. a maioria dos quais são auto-limitadas e melhorar com a suspensão do agente agressor. os achados patológicos. muitas questões ainda precisam ser respondidas sobre os mecanismos patogênicos em jogo. resultando na interrupção do tratamento. Em um subgrupo. Descobertas recentes : Nos últimos anos. que caracteriza a doença e podem ser utilizados na prática clínica para a identificação destes pacientes e terapia directa. Teste de auto-anticorpos específicos pode ajudar a identificar os pacientes em prática clínica e determinar a necessidade de uma terapia imunossupressora. Introdução As estatinas. que persiste após a descontinuação de estatinas. Resumo : As estatinas podem causar um espectro de doenças musculares. fatores de risco para desenvolver a doença. [1. auto-imune miopatia necrotizante. Embora eles são geralmente bem tolerados. sem inflamação grave. enzimas musculares elevadas. é definida como a de sintomas clínicos de rabdomiólise com a elevação dos níveis de creatina quinase superiores a 10 vezes o limite superior do normal. Raramente.músculo-esqueléticos auto-limitadas que na maioria das vezes resolvem após a descontinuação do agente agressor . um número significativo de pacientes interromper seu uso.9 por 10 000 pessoas-ano para rabdomiólise com base nesta definição. A maioria dos estudos epidemiológicos[8-10] relatam uma taxa de 0. os dados disponíveis são limitados para ajudar a prever aqueles com maior risco e seu prognóstico após lesão muscular grave. Dada a baixa freqüência desse evento adverso.4] Esta doença é caracterizada por fraqueza muscular progressiva. Toxic estatina miopatia estatina Intolerância As estatinas são um dos agentes mais usados para o tratamento de vários distúrbios lipídicos. Entretanto. Mais comumente. as estatinas são pensadas para causar uma toxicidade direta às fibras musculares que é auto-limitada. auto-anticorpos específicos contra o alvo das estatinas. que se não tratada pode resultar em morte. [3. Características Clínicas e Epidemiologia Miotoxicidade grave relacionada ao uso de estatina é definido de forma diferente por diferentes organizações. apesar da descontinuação de estatinas. como os fibratos ou medicamentos . o uso de estatinas em altas doses ou uso concomitante de outros medicamentos. Nesses pacientes. as estatinas causam uma miotoxicidade grave e potencialmente com risco de vida levando a rabdomiólise e insuficiência renal. com foco na comparação entre auto-limitada miopatia estatina tóxico ea auto-imune associada à estatina necrosante miopatia recém-descoberto. HMGCR e progressão dos sintomas e sinais. eles são frequentemente utilizada para a prevenção e tratamento de aterosclerose e doença cardiovascular. um pequeno número de pacientes com uso de estatina em simultâneo desenvolver uma progressiva. Por outro lado. aqui referido miopatia estatina como tóxico. [5-7] A biópsia muscular tipicamente mostra uma miopatia necrotizante. Isso proporciona uma atualização dos achados recentes que têm expandido o espectro de miopatia associada à estatina. Como resultado. devido à intolerância.4-0. com uma média relatada de um mês e uma série de uma semana a 4 anos. A disfunção renal . Intolerância estatina pode ocorrer a qualquer momento. Por exemplo. Um dos maiores estudos de intolerância à estatina. [12] Em tais pacientes. Hipotireoidismo 6. após o início da terapia com estatina. pode aumentar o risco de desenvolvimento de rabdomiólise. Embora menos grave. a previsão de Risco muscular em condições observacionais estudo (PRIMO). Sexo feminino 4. uma revisão sistemática de vários ensaios e estudos de coorte relatou uma incidência de 190 por 100 000 pacientes-ano de mialgias com base em questionários de pacientes. os níveis de creatina quinase são apenas levemente elevada ou estão dentro dos limites normais. Os medicamentos que interagem com os níveis séricos de estatina CYP3A4 e aumentar 3. enquanto alguns pacientes relataram muscular generalizada e / ou dor no tendão. O SNP rs4363657 localizado dentro SLCO1B1 2. Fatores de Risco Vários fatores de risco têm sido associados a um aumento da incidência de miopatia estatina e intolerância. os pacientes tratados com estatinas mais frequentemente relatam sintomas músculo-esqueléticas suaves e mialgia.que interagem com o metabolismo de fármacos de estatina. tem ajudado a compreender melhor as características e nuances de sintomas musculares na definição do uso de alta dose de estatina. [11] Em contraste com os raros casos de rabdomiólise. [13] que são listados a seguir: 1. estes sintomas freqüentemente resultam em intolerância estatina e descontinuação da droga. [2] A maioria dos pacientes relatou mialgia localizada nas coxas e panturrilhas. Alcoolismo 5. bloqueadores do canal de cálcio. simvastatina e lovastatina são metabolizado pela isoenzima CYP3A4. Por conseguinte. associada com um SNP distinta. Histopatologia e Fisiopatologia A biópsia muscular de pacientes com miopatia estatina pode mostrar uma variedade de achados inespecíficos. A história familiar de intolerância estatina De particular interesse é um polimorfismo de nucleótido único (SNP) na SLCO1B1 gene no cromossoma 12 Este gene codifica uma proteína que regula a absorção e depuração de estatina pelo fígado e uma forma de gene. Os pacientes homozigóticos para este SNP tem uma possibilidade maior do que 15% de desenvolvimento de miopatia durante o primeiro ano de terapia com simvastatina na dose de 80 mg por dia. História pessoal prévia de intolerância estatina 10. anti-retrovirais e antidepressivos. é pensado para diminuir a captação hepática de estatinas e resultar em aumento dos níveis séricos de metabólitos de estatina. IMC baixo 9.[15-17] O mecanismo celular subjacente de miopatia tóxica ou intolerância estatina estatina não tem sido elucidado. Citocromo-oxidase fibras negativos (característicos de disfunção mitocondrial). antifúngicos. A disfunção hepática 8. pode resultar em disfunção mitocondrial e lesão das fibras musculares. A lista de medicamentos que interagem com o CYP3A4 é longo e inclui antibióticos.7. [18-20] Um estudo recente[21] de CoQ10 e . os medicamentos co-administrados que são metabolizados por CYP3A4 pode aumentar concentrações séricas de estas estatinas e aumentar o risco de estatina miopatia tóxica. aumento dos estoques lipídicos e vacuolização citoplasmática com sarcolemma intacta são rotineiramente visto. Uma hipótese sugere que importante a coenzima Q10 (CoQ10) A depleção em consequência da terapia de estatina. alguns ensaios de suplementação coQ10 tiveram resultados conflitantes. [14] É importante notar que a atorvastatina. Embora os baixos níveis de CoQ10 têm sido associados com o uso de estatina e estatina miopatia. a resolução de sintomas normalmente demora de 2-3 meses e. em alguns casos. em um pequeno grupo de pacientes com exposição estatina. Além disso. [23. os sintomas de miopatias e elevação da creatina quinase persistir e muitas vezes progridem muito tempo depois de estatina retirada. Alguns destes pacientes são agora conhecidos por terem uma miopatia necrotizante autoimune novo. os sintomas musculares tendem a se resolver em alguns pacientes com um ajuste da dose. [4] relataram o desenvolvimento ofautoimmune necrosante miopatia em vários pacientes com história de uso de estatina. Outros mecanismos relacionados com o metabolismo do cálcio ou efeitos estruturais de baixo colesterol na integridade da membrana dos miócitos são sugeridos. Uma série de casos por Needham et al. Estatinas em altas doses são mais propensos a causar miotoxicidade. a mudança para uma estatina potência inferior ou interrupção do tratamento.10] A evidência indireta de dependência da dose também é sugerida por fatores de risco genéticos ou interações medicamentosas associadas a intolerância estatina. Esses pacientes apresentaram fraqueza progressiva e níveis . No entanto. o qual é discutido abaixo. mais interferir com folga estatina e aumentar os seus níveis séricos. vários estudos têm descrito pacientes com suspeita de miopatias desenvolvidos auto-imunes associadas com estatinas. [17] Autoimune estatina associada necrosante Miopatia Em contraste com a auto-limitada estatina miopatia. A descoberta de anti-3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A-redutase necrosante Miopatia Nos últimos anos. [24] A maioria dos sintomas e níveis de creatina quinase elevada associados com o uso de estatinas normalmente desaparecem após a retirada estatina. mas nenhum foi claramente mostrado para explicar os sintomas relacionados com os músculos do uso de estatina. [22] Várias investigações estão em curso e sua discussão está além do escopo desta revisão. Autolimitado tóxico miopatia estatina é dose-dependente. pode demorar mais than14 meses.de selênio em pacientes com auto-limitada estatina miopatia não conseguiu melhorar todos os sintomas relacionados com os músculos em comparação com placebo. Em contraste com aqueles com auto-limitada estatina miopatia. Para melhor caracterizar a associação entre o anticorpo anti-HMGCR e exposição estatina. Após uma investigação mais aprofundada. polimiosite e miosite de corpos de inclusão (IBM). os pesquisadores usaram um teste ELISA em amostras de soro de tela de 750 pacientes encaminhados ao seu centro de miosite com suspeita de miopatia. então desconhecido proteína que migrou como um gibão com pesos moleculares de 200 e 100 kDa. Paralelamente. Biópsia muscular desses pacientes apresentaram myofiber necrose e regeneração com inflamação mínima. como a dermatomiosite. [6] Este auto-anticorpo reconhece tanto o monômero HMGCR. os sintomas de pacientes com miopatia autoimune necrotizante não melhorou após a suspensão das estatinas. eles observaram uma alta prevalência de uso de estatinas nesta-200 anti / 100 coorte anticorpo-positiva. Miopatia foi suspeitado com base na fraqueza muscular proximal. como a dermatomiosite. Como os níveis de proteína estatinas upregulate HMGCR. quando disponível. especialmente quando comparados com indivíduos da mesma idade com outras miopatias inflamatórias. [3] pesquisadores relataram resultados semelhantes em um grupo maior de pacientes expostos a estatina. que migra em quase 100 kDa. os níveis elevados de creatina quinase. o alvo farmacológico de estatinas. Este romance de autoanticorpos reconheceram um alvo.elevados de creatina quinase. um grupo de pesquisadores da Johns Hopkins miosite Centro identificou uma auto-anticorpos previamente desconhecida em pacientes com miopatia autoimune necrotizante. esses recursos de biópsia muscular definir uma miopatia necrotizante. sugerindo testes eletrofisiológicos de miopatia e.Mais uma vez. Em outro estudo. isto sugere uma ligação mecânica entre o uso de estatina e o desenvolvimento de auto-anticorpos contra esta proteína. biópsias musculares . o quadro clínico de miosite persistiu apesar de estatina descontinuação e exigiu terapia imunossupressora para alcançar melhora clínica. e uma cerca 200 kDa HMGCR dímero. polimiosite e IBM. o processo myopathic neste grupo não se resolver após a descontinuação de estatinas. Mais uma vez. o anti-200/100 auto-anticorpo foi encontrado para ser dirigido contra o domínio catalítico de HMGCR. A associação com o uso de estatinas foi confirmado quando os investigadores observaram uma prevalência muito maior de uso de estatinas nesses pacientes do que a de outras miopatias inflamatórias. [5] Curiosamente. Esta correlação foi mais impressionante em indivíduos positivos anti-HMGCR mais de 50 anos de idade. esses pesquisadores então testaram um grande número de indivíduos (1966). e geralmente relatam . nenhum dos soros foi positivo com o padrão de ouro de imunoprecipitação. [6] Para determinar a especificidade e sensibilidade do teste ELISA utilizado para a detecção de anticorpos anti-HMGCR. Em conjunto com as informações do estudo ARIC. na ausência de miosite clínica. Aproximadamente 55% dos indivíduos eram ou em estatinas ou tinha um histórico de exposição estatina e os restantes 45% não tinham histórico de uso de estatina. [5] Todos os pacientes desenvolvem fraqueza proximal persistente e progressiva ao longo de várias semanas a meses. No entanto. dois terços desses pacientes tinham um histórico de exposição estatina. no entanto. anti-HMGCR miopatia não é rara. quase um terço das pessoas com miopatias necrosante foi anti-HMGCR positivo. Confirmando as suspeitas. Entre aqueles com miopatia autoimune. nos quais 92% tiveram exposição estatina. Nenhum destes pacientes apresentou anti-HMGCR positivo. sugerindo uma elevada especificidade do anticorpo para a miosite autoimune necrotizante.7% (14/1966) testaram positivo no ELISA. Eles descobriram que 0. foi estimada a incidência de ser mais ou menos dois por milhão por ano. Além disso.ressonância magnética e / ou musculares. Os pesquisadores descobriram que 6% de todos os pacientes da coorte com suspeita de miopatia testaram positivo para anticorpos anti-HMGCR. [7] Características Clínicas e Epidemiologia Embora as características epidemiológicas dos anti-HMGCR miopatia não são totalmente conhecidas. [7] Para determinar se os pacientes com auto-limitada tóxico miopatia estatina e teste de intolerância estatina positivo para anticorpos anti-HMGCR. os pesquisadores selecionados de um grupo de 51 pacientes com familial hipercolesterolemia que desenvolveu auto-limitada estatina intolerância.6% dos pacientes miosite atendidos no Johns Hopkins miosite Centro antes da publicação destes resultados (e viés de referência posterior) tiveram esses anticorpos. o anti-HMGCR ELISA é pensado para ter 94% de sensibilidade e especificidade de 99% quando imunoprecipitação utilizando HMGCR purificado é usado como padrão-ouro. que faziam parte do Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). substituição gordurosa. mesmo após o tratamento resultou em remissão com força normal e níveis normais de creatina quinase. Em comparação com outras doenças auto-imunes musculares. [3. os níveis de auto-anticorpos correlacionam com níveis de creatina quinase e fraqueza muscular proximal. Eletromiografia mais comumente mostra uma miopatia irritável. mas normalmente apresenta edema muscular. A terapia imunossupressora é geralmente eficaz e melhora os sinais e sintomas clínicos. atrofia e. um outro imunossupressor. No entanto. [25] . pelo menos. MRI do músculo é de utilitário de diagnóstico não está claro.mialgia como um sintoma ( Tabela 1 ). Em pacientes tratados com medicamentos imunossupressores. diminuiu os níveis de anticorpos correlacionados com melhoria da força muscular proximal e uma diminuição dos níveis de creatina quinase. O teste do soro apresenta elevados níveis de creatina-quinase. os níveis de anticorpos anti-HMGCR não se correlacionou com os achados clínicos.25] A maioria recaída depois de ser gradualmente reduzida terapia imunossupressora. a maioria dos pacientes descritos nos diferentes coortes de glicocorticóides e requerem. os sintomas persistem e progresso. apesar da descontinuação de estatinas. É importante ressaltar que os títulos de anticorpos permaneceram marcadamente elevada em ambos os grupos. Em quase todos os casos de indivíduos expostos à estatina. tais como as imunoglobulinas intravenosas (IVIGs) ou metotrexato. com uma gama de cerca de 950-45 000 UI / L e uma média de mais de 10 000 UI / L antes do tratamento. No menor número de pacientes estatina não impressionados. [5] Nos pacientes positivos anti-HMGCR expostas ao estatina. e quase todos os demais pacientes respondem parcialmente.5. especialmente se undertreated por períodos prolongados. Aproximadamente dois terços dos pacientes têm uma remissão completa ou quase completa. uma história de autoimunidade não é um achado comum em pacientes com anti-HMGCR miopatia ea maioria dos pacientes não tem outras doenças do tecido conjuntivo. O regime de tratamento mais ideal para estes pacientes não foi testado em todas as ocasiões. [25] Isto sugere que os anticorpos anti-HMGCR podem não ser diretamente patogênico. edema fascial. na maioria dos pacientes com antiHMGCR. Nos poucos pacientes que tinham sido testados para a MHC-1. [5 ] (Ampliar imagem) Figura 1. alelos de HLA DQA1 e DQB6 teve um efeito protetor. de coloração mais mostram sarcolemal MHC-1 coloração de fibras musculares e aparecendo nonnecrotic outro modo normais. em comparação com a população geral. Mais especificamente. Esta seção de parafina H & E-manchado de um paciente com estatina associada à miopatia autoimune demonstra as características típicas de uma miopatia necrotizante: . 1). [4.5 em negros naqueles com a doença. Nos pacientes com anti-HMGCR miopatia. [5] Histopatologia e Fisiopatologia Necrosante miopatia sem inflamação significativa é o achado mais comum e consistente de biópsias musculares em pacientes anti-HMGCR (Fig.5] complexos de ataque da membrana foram também encontradas em algumas das fibras nonnecrotic.5 em brancos e 56. o DRB1 * 11: 01 alelo. esses pacientes não têm outras exposições ambientais significativos.Além de estatina exposição. No entanto. enquanto outros podem estar associados com efeitos protectores. [26] Em contraste com a auto-limitada estatina miopatia. teve uma razão de chance de 24.Fatores de Risco Alguns antígeno leucocitário humano (HLA) de classe I e II antígenos foram bem correlacionados com diferentes doenças auto-imunes. os pacientes miopatia anti-HMGCR não têm uma maior prevalência da SLC01B1 SNP que está associado com intolerância estatina. HLA-DR11 foi fortemente associado ao desenvolvimento da doença. Algumas pensase que contribuem para a patofisiologia da resposta imunológica aberrante. quando presente. Curiosamente. alguns pacientes não têm coleções de células inflamatórias endomisiais e pervascular. [6] a superexpressão de HMGCR na regeneração de fibras musculares daria uma fonte persistente de auto-antígeno que pode continuar a conduzir a resposta auto-imune. Duas formas principais de estatina miopatia agora são conhecidas e suas características clínicas estão resumidos natabela 1 . Conclusão e direções futuras As estatinas continuam a família mais eficaz de fármacos disponíveis para o tratamento da hiperlipidemia e desempenham um papel importante no tratamento de aterosclerose e doença cardiovascular. Teste de anticorpos Anti-HMGCR pode fornecer um teste não invasivo útil para ajudar a diagnosticar esses pacientes e direcionar o seu tratamento. myophagocytosis e algumas fibras em regeneração Tomados em conjunto. Com base nos dados atuais disponíveis. Muitas perguntas a respeito desta nova doença permanecem sem resposta e exigem uma investigação mais aprofundada. o que aumenta os níveis de proteína HMGCR. um modelo pode ser proposta que incorpora a alta prevalência de uso de estatinas nesses pacientes com fatores de risco subjacentes imunogenéticos em antiHMGCR miopatia. Detecção de anticorpos anti- . Como regenerar as fibras musculares em anti-HMGCR positivos expressam níveis de proteína HMGCR aumentado. mesmo depois de as estatinas são interrompidas. resulta em aberrante processamento HMGCR proteolítica. Isso poderia resultar em uma resposta auto-imune duradoura com o músculo em regeneração.degenerescência da fibra muscular. apesar da descontinuação de estatinas. necrose. a presença de fatores de risco de imunogenética. por sua vez. leva à produção de péptidos. Propomos que a exposição estatina. podem desenvolver uma miopatia necrotizante auto-imune. e subsequente desenvolvimento de uma resposta auto-imune no contexto da exposição contínua estatina. Este. especificidade de auto-anticorpos ea resposta clínica à terapia imunossupressora sugiro um mecanismo auto-imune para anti-HMGCR miopatia. Apesar de atraente. este modelo continua a ser validado experimentalmente. A maioria dos pacientes que desenvolvem efeitos colaterais músculo-esqueléticas de estatinas recuperar quase completamente após a descontinuação da estatina. Uma minoria. que podem ser apresentados por moléculas de HLA de classe II. talvez o DRB1 * 11: 01 si alelo. provavelmente com uma suscetibilidade subjacente devido a fatores imunogenéticos ou outros. podem ser desmamados pacientes de terapia imunossupressora? Os pacientes podem ser voltou a tomar estatinas ou outras drogas para baixar o colesterol? E se assim for.HMGCR pré-tratamento poderia prever quais pacientes estão em risco para o desenvolvimento de anti-HMGCR miopatia após exposições de estatina? Que outros fatores de risco contribuem para a patogênese? Qual é o papel dos anticorpos anti-HMGCR na fisiopatologia da doença? O que é o mecanismo de morte celular imunopatogênico muscular? Quais são os regimes ideais de imunossupressão e quando. fazer diferentes classes de estatinas têm riscos diferentes para provocar uma recaída? Esperamos que a melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos fundamentais desta doença vai levar a melhores estratégias terapêuticas para pacientes com miopatia antiHMGCR e outros myositides. se alguma vez. .