ACTUALIZACIÓNPatología neurológica en metabolopatías hereditarias y adquiridas A. Domingo Santosa, A. Méndez Guerreroa, D. Gata Mayaa y J. Hernández Gallegoa,b a Servicio de Neurología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España. b Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid. España. Palabras Clave: Resumen - Metabolopatía El adecuado funcionamiento de la compleja red neuronal que constituye el sistema nervioso preci- - Error congénito sa del mantenimiento tanto de su integridad estructural como funcional en todo momento. Por ello, del metabolismo puede verse afectada en diversos trastornos genéticos que condicionan deficiencias en rutas me- - Enfermedad sistémica tabólicas, así como secundariamente a la disfunción de otros órganos por alteración de la ho- meostasis interna. La expresión neurológica de las metabolopatías es muy amplia y complicada, - Encefalopatía pero su reconocimiento precoz resulta clave para realizar una orientación diagnóstica acertada e instaurar el mejor tratamiento disponible en orden a minimizar el daño neurológico sobrevenido. Keywords: Abstract - Metabolopathy Neurological disease in hereditary and acquired metabolic diseases - Inborn error of metabolism The proper functioning of the complex neural network constituting the nervous system requires the - Systemic disease maintenance of both the structural integrity and functional at all times. Therefore, it can be affected in - Encephalopathy various genetic disorders that affect deficiencies in metabolic pathways and secondarily to dysfunction of other organs by altering the internal homeostasis. Neurological expression of metabolic disorders is vast and complicated, but its early recognition is key for accurate diagnostic approach and establish the best treatment available in order to minimize neurological damage occurred. Concepto Dada la disparidad fisiopatológica, epidemiológica, clínica, diagnóstica y terapéutica entre ambos grupos, se tratarán de El concepto de metabolopatía incluye un grupo muy amplio forma independiente en esta actualización. de enfermedades en las que existe una disfunción en los pro- cesos bioquímicos que constituyen el metabolismo del orga- nismo, originando frecuentemente afectación neurológica Metabolopatías hereditarias directa o secundaria por fallo de otros órganos. Dentro de las metabolopatías es cardinal realizar una primera clasificación Las metabolopatías hereditarias (MH), también conocidas diferenciando las hereditarias, consideradas todas ellas raras, como errores congénitos o innatos del metabolismo, son el aunque las estimaciones de forma global arrojan una inci- resultado de anomalías en la síntesis, transporte o recambio de dencia de 1 caso por cada 784 a 2.500 recién nacidos vivos1,2, diferentes moléculas debidas a un trastorno genético. Se trata y las adquiridas, mucho más frecuentes y que podemos en- de un conjunto heterogéneo y complejo de enfermedades contrar a diario en cualquier ámbito de la asistencia sanitaria. dentro del cual se han identificado más de 500. La forma de Medicine. 2015;11(76):4563-71 4563 11(76):4563-71 . Porfirias *Metabolopatías hereditarias incluidas en la técnica de espectrometría de masas en tándem. Trastornos de la oxidación de ácidos grasos* Zellweger Enfermedad de Hartnup Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) Refsum b. Incluso una misma enfermedad los defectos de DNA mitocondrial de herencia materna. Enfermedades por acumulación III. Enfermedades peroxisomales Tirosinemia tipo I b. pudiendo comprender desde el período fetal el síndrome de Lesch-Nyhan cuya herencia está ligada a X. directa con el consumo de alimentos o procesos intercurren- tabolismo de carbohidratos. dé- ficit enzimático parcial frente a total). Enfermedades mitocondriales Cetoacidosis por deficiencia de beta-cetotiolasa MELAS (Mitochondrial encephalopathy lactic acidosis c. la enfermedad de Fabry y es muy variable. defectos Las MH habitualmente provocan una afectación multi- congénitos de la glicosilación y defectos de la síntesis de co. aminoacidopatías. vo. Intolerancia a azúcares Síndromes de depleción de ADN mitocondrial Galactosemia Síndrome de Leigh Fructosemia LHON (Leber hereditary optic neuropathy) e. trastornos de la oxidación de tes. Defectos de la síntesis de colesterol de cadena larga Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica Síndrome de Smith-Lemli-Opitz Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena Déficit de 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA deshidrogenasa muy larga Síndrome CHILD (congenital hemidysplasia with (MHBD) ichthyosiform erithroderma and limb defects) c. Acidurias orgánicas* Deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocasa (CAT) Adrenoleucodistrofia ligada al X Acidemia glutárica tipo I Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta Condrodisplasia punctata rizomiélica Acidemia propiónica Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena c. Niemann-Pick. do a la gran cantidad de genes implicados en su desarrollo (se 2. Defectos congénitos de la glicosilación media Acidemia metilmalónica Déficit de fosfomanomutasa (CDG-Ia) Deficiencia de 3-hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa Acidemia isovalérica d. que previamente. por tanto. Enfermedades lisosomales a. Sin embargo. Trastornos del ciclo de la urea and stroke-like episodes) Déficit de ornitina transcarbamilasa (OTC) MERRF (Myoclonic epilepsy with ragged red fibers) Hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinuria MNGIE (Mitochondrial neurogastrointestinal Déficit de arginasa encephalopathy) d. pudiendo identificar pueden presentarse con una primera descompensación meta- 3 grupos3. Trastorno del metabolismo de metales Enfermedad de Menkes Enfermedad de Wilson f. o hasta la edad adulta (tabla 2). El parto es una 1. Aminoacidopatías* a. McArdle) Gaucher. si bien. sentación neurológica. tipo de herencia. acidurias orgánicas. intolerancia a azúcares. Fabry Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce Defectos en la gluconeogénesis: déficit de piruvato Mucopolisacaridosis (MPS): Hurler. incluyen: enfermedades lisosomales. Danon. Enfermedades por defecto en la síntesis II. o enfermedades por depósito. Desde un punto de Existen múltiples clasificaciones de las MH en función de vista global. Sin embargo. trastornos del no). Enfermedades por déficit energético: defectos del me. retraso mental. las enfermedades por bolismo de metales y porfirias. A grandes rasgos podemos distinguir dos formas de pre- ciclo de la urea. alteraciones del comportamiento. ha estimado que participa en él un tercio del genoma huma- esto es. Krabbe. siendo muy frecuente la del sistema nervioso debi- lesterol. son esencialmente presentación clínica. Farber. los primeros años de vida y. Defectos del metabolismo de carbohidratos Esfingolipidosis: gangliosidosis GM1 y GM2 (Tay-Sachs). Por un lado. 4564 Medicine. Sanfilippo descarboxilasa. como útil para comprender dichas enfermedades es la clasificación decimos. Enfermedades por déficit o catabolismo de moléculas complejas de sustancias tóxicas energético a. lo más frecuente es que las MH comiencen en criterios diversos: edad de presentación. Enfermedades por defecto en la síntesis o catabolismo situación de especial riesgo en mujeres no diagnosticadas de moléculas complejas. Enfermedades por acumulación de sustancias tóxicas. puede desarrollarse a diferentes edades o tener distinta gra- vedad en su expresividad clínica en función del grado de Clasificación afectación de la ruta metabólica implicada (por ejemplo. etc.4 (tabla 1): bólica en la adolescencia o la edad adulta. sistémica. trastornos del meta. déficit de fosfoenolpiruvato Homocistinuria descarboxilasa b. Hunter. no hay que olvidar que formas más leves o atípicas desde el punto de vista fisiopatológico. peroxisomales. cabe destacar algunos ejemplos con otro pa- trón de transmisibilidad como son: la porfiria aguda intermi- La edad en la que aparecen los primeros síntomas de las MH tente que es autosómica dominante. 2015. déficit TABLA 1 Clasificación fisiopatológica de las metabolopatías hereditarias con algunas de las deficiencias más destacadas I. depósito se caracterizan por su curso progresivo. creemos que la más enfermedades del ámbito de la Pediatría. sin relación 3. Clínicamente se expresan en forma de retraso madurati- ácidos grasos y enfermedades mitocondriales.ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII) herencia de la mayoría de estas enfermedades es autosómica Manifestaciones clínicas recesiva. Fenilcetonuria Glucogenosis (Pompe. crisis de dio complementario básico de un paciente con afectación dolor óseo). De asociar otros síntomas como hipotonía. Presencia de debilidad espástica generalizada. así como la elección de un síntoma guía mórficos. esta manera es posible introducir medidas dietéticas y otras mitos y disfunción hepática o renal. lo cual resulta muy útil para familiares de enfermedad neurológica o consanguinidad. detectar otras MH cuya aplicación puede variar en función minantemente trastornos del ciclo de la urea). Con fre. Enfermedad neurológica similar o retraso mental en Enfermedades peroxisomales un pariente cercano. alteraciones óseas (disostosis múltiple. PATOLOGÍA NEUROLÓGICA EN METABOLOPATÍAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS TABLA 2 globinuria recurrente. El estu- arritmias). orientar el proceso diagnóstico (tabla 3)5. Enfermedad neurológica progresiva. Epilepsia intratable.11(76):4563-71 4565 . demencia o síntomas extrapiramidales. Enfermedades peroxisomales 4. intoxicaciones agudas. crisis epilépticas. multisistémica acompañante. infecciones u otras situaciones estresantes. hipoacusia. quistes renales). sos más frecuentes que cursan con deterioro neurológico En el caso de individuos sintomáticos. Muchos cada 10. Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media 5. etc. fenilcetonuria. 2015. trastornos he- Aproximación diagnóstica en las metabolopatías hereditarias según su edad de presentación más frecuente matológicos (citopenias. Retraso mental en ausencia de anomalías morfológicas Enfermedades mitocondriales congénitas. no sólo para Glucogenosis proporcionar al paciente y a su familia un adecuado apoyo Enfermedades lisosomales terapéutico multidisciplinar en orden a minimizar el grado Trastornos de la oxidación de ácidos grasos de discapacidad potencial. ataxia Lactancia cerebelosa. la edad metabólicos adquiridos. etc. sordera o ceguera de causa Enfermedades lisosomales no aclarada. terapias necesarias para prevenir el desarrollo de daño neu- cindible realizar un diagnóstico diferencial con otros proce. los hallazgos exploratorios permitirá establecer un diagnós- cuencia se asocian alteraciones oftalmológicas. Episodios recurrentes no epilépticos de alteración de Epilepsia dependiente de piridoxina la conciencia. extrapiramidalismo. Espasmos infantiles y crisis mioclónicas progresivas Infancia con microcefalia en ausencia de enfermedad hipóxico-isqué- Aminoacidopatías mica. En primer lugar. rológico. de inicio y la evolución de los síntomas. y realizaremos una exploración lia. neurológica sugerente de MH debe incluir siempre muestra Medicine. por ser la más frecuente (incidencia de 1 de rúrgicas. La más estudiada de forma sistemática en el estado mental (encefalopatía) de forma aguda y relacionarse período neonatal desde hace décadas en nuestro medio es la temporalmente con la ingesta. Más recientemente se han in- de ellos cursan con acidosis metabólica (como las acidurias corporado en el cribado neonatal otras determinaciones gra- lácticas). hemorragias). vó. Enfermedad de Menkes 6. La in- enfermedades que eliminan metabolitos volátiles en la orina tegración de los datos obtenidos en la anamnesis junto con van a presentar un olor característico de la misma. miopatía progresiva). inicial para dirigir el proceso diagnóstico etiológico. Entre ellos cabe En la exploración física buscaremos signos de afectación destacar la posible afectación hepática (hepatoesplenomega. rasgos dis. etc. musculares (intolerancia al ejercicio con mio. Déficit de sulfito oxidasa 3. Déficit de biopterina 2. lizarlo en pacientes asintomáticos en el caso de algunas MH Por otro lado. Enfermedades lisosomales 7. trastornos historia clínica detallada del problema neurológico. Defectos congénitos de la glicosilación Trastornos de la oxidación de ácidos grasos Enfermedades mitocondriales Diagnóstico Adolescencia/juventud Porfirias El diagnóstico precoz de las MH es esencial. dicho diagnóstico precoz es posible rea- sensorial o motor. tico sindrómico. Periodo neonatal Algunas aminoacidopatías Criterios de sospecha Acidurias orgánicas Trastornos del ciclo de la urea Los criterios principales para considerar la posibilidad de Hiperglicinemia no cetósica una MH son cualquiera de los siguientes6: Galactosemia 1. la asociación con Además de la afectación neurológica. En estos casos es impres. las enfermedades por acumulación de tóxicos para las cuales se han desarrollado programas de cribado en y por déficit energético suelen comenzar con alteración del recién nacidos. cirrosis) o renal (litiasis. trastornos de la cias a la técnica de espectrometría de masas en tándem para oxidación de ácidos grasos) y/o con hiperamonemia (predo. Además suelen del protocolo acordado por comunidades autónomas7. afectación cardíaca (cardiomiopatía. disfunción de otros sistemas. el ayuno. colestasis.000 recién nacidos). con hipoglucemia (por ejemplo. Las neurológica completa adaptada a la edad del paciente. sino también para realizar el con- veniente consejo genético para futuros embarazos. las MH suelen pro. la presencia de antecedentes ducir disfunción a otros niveles. intervenciones qui. se requiere una agudo como infecciones. Menkes. déficit de piruvato deshidrogenasa Hipoacusia o sordera Galactosialidosis. hi. MPS. Anillo de Kayser-Fleischer: Wilson 1. deficiencia de biotinidasa MHBD: 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA deshidrogenasa. Sandhoff. Hunter 1.6 difosfatasa 8. Opacidades corneales: MPS 2. Orina con color anormal Déficit del cofactor del molibdeno 1. Hartnup: azul Epilepsia dependiente de piridoxina 2. Acidurias orgánicas 1. Luxación del cristalino: homocistinuria. lipofuscinosis Defectos de la gluconeogénesis neuronal ceroide. de sangre y orina y resonancia magnética (RM) cerebral. mantequilla rancia Enfermedades peroxisomales 6. glucogenosis. ácido úrico y perfil lipídico. Insuficiencia hepática Aciduria glutárica I y II. fructosemia. Con rasgos dismórficos 5. Alcaptonuria: azul/marrón Convulsiones sensibles al ácido folínico 3. etc. Cistinuria: sulfuro 4. aspartilglucosaminuria Pelo quebradizo o alopecia: acidurias orgánicas 2. Niemann-Pick. Wilson Trastornos dermatológicos 3. como puede ser en las alteraciones del instauración aguda. Hartnup. aspartilglucosaminuria Déficit de arginasa. aciduria 3-metilglutacónica. 4566 Medicine. glucogenosis Macrocefalia 2. Encefalopatía con crisis epilépticas sin metabolitos patológicos en cribados habituales 8. Smith-Lemli-Opitz. En metros más específicos en sangre y orina (aminoácidos.). En función de los La realización de RM cerebral resulta necesaria para des- hallazgos encontrados se procederá al estudio de otros pará. la hiperglicinemia no se solicitará además hemograma. Aciduria isovalérica y glutárica tipo II: pies sudados Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce 4. aciduria arginosuccínica. Galactosemia. enfermedades peroxisomales. manosidosis. Sin hiperamonemia 3. tirosinemia. Niemann-Pick.ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII) TABLA 3 Aproximación diagnóstica en las metabolopatías hereditarias según algunas manifestaciones clínicas más prominentes en estas enfermedades Encefalopatía con acidosis metabólica Patología oftalmológica 1. Canavan. MPS: mucopolisacaridosis. xantomatosis cerebrotendinosa Déficit de piruvato deshidrogenasa 4. Con hiperamonemia Alteraciones de la orina Trastornos del ciclo de la urea A. Gaucher. especialmente en casos de falorraquídeo (LCR). Cataratas: galactosemia. tina. manosidosis Pilli torti: Menkes Rasgos dismórficos Hipoglucemia recurrente MPS. Retinitis pigmentosa/degeneración retiniana: aceruloplasminemia. Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce: jarabe de arce 2. vasculares. síndrome de Sjögren-Larsson Déficit de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 7. Queratitis: tirosinemia tipo II 3. Acidemia metilmalónica: ácido Defectos congénitos de la glicosilación 7. galactosemia. glucogenosis. xantomatosis cerebrotendinosa. Movimientos oculares anormales. ratón Síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia 2. MPS. oftalmoplejia externa: Niemann-Pick. Hiperuricosuria: rojo claro Deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa 6. fructosemia. síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Disostosis: MPS. leucodistrofia metacromática. Menkes de Smith-Lemli-Opitz Fotosensibilidad: tirosinemia tipo II. aspartilglucosaminuria. manosidosis. OTC: ornitina transcarbamilasa. déficit de coenzima Q10 Niemann-Pick. cartar otros procesos intracraneales (tumorales. Mioglobinuria: marrón Déficit del transportador de glucosa tipo 1 (GLUT-1) 4. En algunos casos es preciso estudiar el líquido ce- poglucemia o hiperamonemia. Porfiria: rojo Patología hepática Cardiomiopatía 1. tirosinemia. Orina con olor anormal Lisinuria con intolerancia a proteínas 1. acidemia propiónica. Tay Sachs. Mancha rojo cereza: gangliosidosis GM 1 y GM2. 2015.11(76):4563-71 . y renal. Fabry. iones. déficit de MHBD. síndrome Hiperlaxitud: homocistinuria. porfirias Alteraciones óseas Pelo grueso: Hurler. cetosis. Hunter. perfil hepático cetósica o la deficiencia del transportador de glucosa tipo 1. Krabbe. Osteoporosis: homocistinuria. aciduria mevalónica. Déficit de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa y deficiencia múltiple de carboxilasas: Aciduria mevalónica orina de gato 3. Hepatoesplenomegalia Hurler. carni- el estudio analítico buscaremos datos de acidosis. Atrofia nervio óptico: acidemia propiónica Déficit de fructosa-1. sialidosis Enfermedades mitocondriales 6. Gaucher. además de otras alteraciones. MPS. Niemann-Pick. fructosemia. manosidosis. Pompe. Gaucher Encefalopatía sin acidosis metabólica 9. Hurler Galactosemia. Colestasis Angioqueratomas: Fabry. xantomatosis cerebrotendinosa. Trimetilaminuria: pescado Hiperglicinemia no cetósica B. para lo que metabolismo de neurotransmisores. déficit de OTC. coagulación. trastornos de la oxidación de ácidos grasos acidemia glutárica II. Hemoglobinuria: rojo/marrón Deficiencia de GABA transaminasa 5. enfermedades peroxisomales. Fenilcetonuria: moho. Defectos en la oxidación de ácidos grasos 2. Tirosinemia tipo I: col cocida. enfermedades peroxisomales. déficit del cofactor del molibdeno Déficit de piruvato carboxilasa 5. Acidosis lácticas congénitas 3. las encefalopatías metabólicas tienden a revertir com- el aporte calórico de triglicéridos de cadena media ayuda a pletamente una vez restablecido el funcionamiento adecuado prevenir la aparición de hipoglucemia al evitar la ruta meta. por ello procuraremos una corrección bólica deficiente. espacio de tiempo. piridoxina. o fármacos capaces de bloquear la produc. podemos clasificarlas según se muestra en la tabla 4. Hurler. trastornos metabólicos adquiridos resulta de gran interés dada su alta frecuencia. en diferentes grados de alteración de la conciencia (encefalo- rre en las enfermedades de Gaucher. adquiridas (MA) son muy frecuentes. En los casos de deficiencia de un cofactor rápida del mismo (inmediata en situaciones de riesgo vital). La forma de presentación va a depender en gran me- tablecerán una serie de recomendaciones de estilo de vida dida de la velocidad con la que se instaure el trastorno meta- (por ejemplo. Hunter. remos. o la biopsia muscular en enfermedades mitocondria. etc. No debemos olvidar un correcto tratamiento sintomáti- sales o del cuerpo calloso. hasta la situación de coma. aporte de sustratos acumulables que resulten tóxicos. y exceptuando la anoxia cere- CoA deshidrogenasa de cadena larga y muy larga en las que bral. co asociado si es preciso: analgésicos. con eficacia diversa. se adminis.8. depen- Medicine. patía). unos pasos antes del déficit enzimático genéticamente deter- nadas con ciertas MH como pueden ser las leucodistrofias minado. Manifestaciones clínicas Otras estrategias terapéuticas incluyen las terapias de sus- titución de la enzima deficiente mediante infusión intravenosa La expresión neurológica más frecuente de las MA consiste de una enzima recombinante. mientras que si la alte- cas como en las aminoacidopatías o en trastornos del ciclo de ración metabólica se produce bruscamente o en un corto la urea. necesario para una correcta actividad enzimática. PATOLOGÍA NEUROLÓGICA EN METABOLOPATÍAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS desmielinizantes). adre. mu- cho más expresiva que el desorden sistémico que lo provoca. del órgano implicado. si se trata de una alteración progresiva Hartnup) junto con medidas dietéticas y farmacológicas más en semanas o meses. organismo. tras. ca- Pompe. hematopoyéticas en enfermedades lisosomales3. gos generales de la afectación neurológica por MA diremos cializados habitualmente de Neurología o Neuropediatría que: que. afectación de ganglios ba. Se producen como sia de piel. lérica. MA. biotina. es. su gravedad y la rapidez con la que sea minadas sustancias como es el caso de las deficiencias de acil. vada hasta que el trastorno sea importante por un fenómeno En muchos casos es preciso realizar restricciones dietéti. etc. como ocurre en los síndromes con deficiencia de Metabolopatías adquiridas creatina o la enfermedad de Canavan (aumento del N-acetil- aspartato). la secuencia poten. Además. por lo que se adaptará la dieta del individuo siguien. ciada en difusión y la utilización de la espectometría por RM pueden aportar información clave para sospechar un déficit concreto. sin embargo en algunos casos es preciso realizar diáli- sis o hemofiltración para conseguir una eliminación rápida del tóxico. leucodistrofia metacromática. principalmente para enfermedades lisosomales. pero evitando el mayor. el aumento de espacios perivasculares que han utilizado el trasplante de médula ósea o de células madre puede observarse en varias mucopolisacaridosis (MPS). la percepción y de ción de metabolitos tóxicos al interferir en la ruta metabólica las funciones cognitivas. entre otras. además de ser.). la afectación neurológica secundaria a carencias nutriciona- les.11(76):4563-71 4567 . El conocimiento de la patología neurológica derivada de tudio genético confirmatorio si está disponible. Cuando las medidas dietéticas fallan y se produce una descompensación metabólica. 1. se iniciarán terapias encaminadas a la depura- ción exógena de los metabolitos tóxicos como benzoato de En función de la forma de presentación neurológica de las sodio en las hiperamonemias o glicina en la acidemia isova. Una vez identificado el síndrome Clasificación bioquímico. 2015. torno metabólico. Fabry. es necesario instaurar un tra- tamiento de inmediato. etc. como ocu. trarán suplementos de dicha sustancia (por ejemplo. Normalmente. en muchos casos. desde el síndrome confusional agudo o delirium. así como demostrar alteraciones relacio. de adaptación gradual del organismo. También se noleucodistrofia). antiepilépticos. evitar la exposición solar en la enfermedad de bólico. como por ejemplo nitisinona en la tirosinemia tipo I (enfermedad de Krabbe. Su evolución y pronóstico dependerán del tipo de tras- otras ocasiones es necesario suplementar la dieta con deter. En 2. o miglustat en la enfermedad de Gaucher tipo I. corregido. salvo en casos de desórdenes de la osmolaridad plasmática. Los síndromes neurológicos causados por metabolopatías Otros estudios útiles en determinados casos son la biop. racterizado por trastornos de la atención. consecuencia de la disfunción de otro sistema o aparato del incluyendo el estudio ultraestructural y el cultivo de fibro. cuya corrección debe ser paulatina como posteriormente ve- carnitina. Actitudes terapéuticas De esta manera nos va a poner sobre la pista para investigar el problema primario que origina todo el cuadro. tornos de la migración neuronal. estudio complementario se procederá a la realización del es. Por norma general. Como ras- El manejo de las MH debe estar dirigido por centros espe. provocará una sintomatología más lar- convenientes para cada MH en concreto. el grado de afectación neurológica será do sus necesidades nutricionales y calóricas. tras realizar un estudio individualizado del paciente. No vamos a tratar por tanto en esta actualización blastos. En función de la sospecha clínica y los resultados del les o a tóxicos exógenos. el estatus mioclónico constituye un signo de mal dad de la EH puede medirse según diferentes escalas. Otros síntomas aso- ciados a la EH son el aumento del tono muscular. demen- Hipotiroidismo cia. la rapidez con la que el individuo recobre la con- crisis addisoniana. cerebro. mioclonías de ac- Psicosis o demencia ción. por lo que en estas condiciones el pronós- Trastornos hidroelectrolíticos: Na. La grave- esta última. síndrome del “hombre en barril”. Las mioclo. Además. En función de la rapidez de instauración. espasmos musculares y leve aumento generalizado hepática (EH) clínica a lo largo de su enfermedad. Hipertermia trastornos visuoespaciales. ciencia tras la hipoxia o la isquemia orientará hacia una me- Síndrome extrapiramidal progresivo jor recuperación funcional. hasta situaciones de coma profundo y muerte Clasificación de las metabolopatías adquiridas tras parada cardiorrespiratoria (PCR) prolongada. La hipokalemia se manifiesta neurológicamente talización son factores que suelen condicionar una expresivi- como debilidad muscular generalizada. detectado únicamente por pruebas psicométricas. la patología hepática crónica puede conducir a un tud del déficit y el tiempo hasta su restitución van a produ. cuadro de demencia leve irreversible asociada a trastornos cirse distintos grados de daño cerebral: desde una mínima del movimiento (parkinsonismo. además se del tono muscular. cuando la instauración de la MA es lentamente progresiva por una enfermedad cró- nica. aparición de reflejos patológicos como reflejos de libe- Es el resultado de la falta de oxígeno y flujo sanguíneo en el ración frontal o signo de Babinski y posibles crisis epilépticas. síndrome extrapiramidal (parkin- Enfermedad celíaca sonismo. en que constituye un factor de riesgo de EH clínica12. En algunos trastornos pueden asociarse ha descrito un estadio subclínico previo denominado EH mí- crisis epilépticas. Además. 2015. por lo que debe tenerse un alto índice de sospecha La afectación neurológica por enfermedad hepática crónica en individuos con patología sistémica predisponente. sin embargo. 4568 Medicine. La hipocalcemia cró- clínicas y la alteración del ciclo sueño-vigilia son muy fre- nica puede producir también síntomas extrapiramidales (par- cuentes en estos pacientes. siendo más frecuente de signos de disfunción neurológica focal. la disminución de la temperatura corporal Trastornos de la glucemia como ocurre en los ahogados ejerce un efecto neuroprotec- Insuficiencia hepática aguda y crónica tor y ha demostrado prolongar la tolerancia del sistema ner- Insuficiencia renal y diálisis vioso a la hipoxia. puede afectar hasta al 80% de los pacientes cirróticos y tía de Hashimoto y la encefalopatía hipóxico-isquémica. reversi. Son datos de mal pronóstico la Degeneración hepatocerebral crónica ausencia de reflejos pupilares.11(76):4563-71 . Se estima que el 30-45% de los pacientes La encefalopatía se acompaña con frecuencia de asterixis. Se estima Encefalopatía que tras 5 minutos de PCR. En términos Otros: trastornos de la temperatura corporal. los déficits neurológicos se manifiestan de forma más Insuficiencia hepática insidiosa. etc. temblor Neuropatía y asterixis que pueden evolucionar hasta estupor y coma. habitualmente generalizadas. hiperre- Encefalopatía hipóxico/anóxico-isquémica flexia. el daño neurológico es la nor- Trastornos gasométricos: encefalopatía hipóxico-isquémica. Las secuelas neurológicas Ataxia cerebelosa pueden ser múltiples: estado vegetativo persistente. generales. Ca. confusión. afasia transcortical. nima. observadas tras grados leves de hipoxia sin pérdida de adquirida crónica. la hipocalcemia y la hipomagnesemia cursan con parestesias y síntomas y signos de tetania. la magni. temblor) conocido como degeneración hepatocerebral bles. síndrome de Korsakoff.) y la hipercalcemia mantenida es causa 60 años. ataxia de la mar- afectación de la atención. usada identifica cuatro grados (tabla 5). Por otro lado. corea. como el signo de Trousseau que aparece hasta en diendo de la gravedad del disturbio metabólico. calcio y magnesio se manifiestan Acromegalia característicamente con diferentes grados de alteración de la Enfermedad pulmonar obstructiva crónica conciencia y crisis epilépticas. coreoatetosis. Un Diabetes mellitus hallazgo frecuente es la presencia de papiledema. encefalopatía de Hashimoto. hipercápnica ma9. habitualmente cefalea. Enfermedad de Cushing En el caso de enfermedades ventilatorias crónicas. etc. que nías multifocales son frecuentes en la uremia. la edad superior a los kinsonismo. coreoatetosis). ataxia cerebelosa. en ausencia el 94% de los casos de hipocalcemia. etc. dad clínica más severa. cognición y coordinación. Uremia Enfermedad hepática Trastornos hidroelectrolíticos Hipotiroidismo Los trastornos del sodio. el daño cerebral previo. Mg tico neurológico puede ser más favorable.ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII) TABLA 4 conocimiento. somnolencia. la ausencia de respuesta moto- Hiperbilirrubinemia y kernicterus ra o la respuesta de descerebración a las 72 horas del evento Hipoparatiroidismo (sin aplicación de hipotermia)10. Las fluctuaciones y específico que el signo de Chvostek11. cha. mientras que Hipercalcemia es la hipercapnia la que origina manifestaciones neurológi- Encefalopatía pancreática cas. la hi- Trastornos tiroideos poxia puede ser extremadamente bien tolerada. la encefalopa. Además. la más pronóstico. la comorbilidad o la hospi- de demencia. es muy habitual. cirróticos presentan al menos un episodio de encefalopatía temblor. crisis epilépticas y deterioro cognitivo. en la práctica. hipotermia. síndrome extrapiramidal o concentración. La hipoglucemia sin. de shock de cualquier tipo. temblor. es la polineuropatía de predominio sensitivo. sin embargo. relacionado con el depósito cerebral de aluminio contenido Son los siguientes: en soluciones dializantes usadas en el pasado. ausencia de respuesta a estímulos. su detección precoz está disponible sis epilépticas hasta en un tercio de los casos. etc. la acromegalia y la enfermedad pulmonar obs- debe a la eliminación rápida de solutos con descenso brusco tructiva crónica. con tratamiento sustitutivo. en fun- uremia. nerviosismo. los trastornos de la glucemia.) del paciente. La aproximación diagnóstica de un paciente con alteración de cefalopatía de diversa gravedad y crisis epilépticas. cáncer. mioclonías. situación cia provocan manifestaciones neurológicas. debiendo conciencia incluye etiologías muy diversas. el síndrome de desequilibrio por diá. hambre. 2015. Por otro lado.11(76):4563-71 4569 . etc. la demencia dialítica es un sín. ataxia. Alteración de la conciencia tras PCR recuperada. Otras entidades son la uremia. la hipoglucemia miento con fármacos favorecedores de disturbios hidroelectrolí- se clasifica por sus consecuencias clínicas. junto con el cuadro confusional. o hepática. Aun- concentración y percepción visuoespacial principalmente que infrecuente. son los que con mayor frecuen. calambres musculares. Por otro lado. Otras alteraciones endocrinas pueden cursar con manifestacio- tía y con frecuencia el edema cerebral conduce a la muerte nes psiquiátricas (alucinaciones. El hipotiroidismo congé- renal crónica. apatía. debilidad generalizada. asfixia. Otra manifestación neurológica de las MA es la ataxia cere- torno de la función renal debe hacernos sospechar un síndro. se afectado por MA. Ocasionalmente la hipo- glucemia puede cursar con signos de disfunción cerebral focal. Alteración de la conciencia aguda o progresiva bajo trata- tes diabéticos 70 mg/dl)14 aunque. conduciendo a edema cerebral. cambios de comportamiento. en el fallo hepático agudo coexisten varios tras. se hipotiroidismo. son frecuentes los síntomas depresivos Ocurre tanto en el fallo renal agudo como en la insuficiencia junto con datos de deterioro cognitivo. por lo que es clave la Medicine. insuficiencia respiratoria. aste- rixis. euforia. anestesia general. Tratamiento con diálisis El sistema nervioso periférico también es susceptible de ver- La diálisis también muestra potenciales complicaciones neu. mioclonías y diversos grados de encefalopatía y cri- sis epilépticas. así como en la enfermedad celíaca o secuelar a hipertermia grave. cefalea. aunque en esta última las manifestaciones neu. etc. posturas No por lesión del estriado contrala- de descerebración o decorticación teral. la en- cefalopatía de Hashimoto y la enfermedad de Cushing. el mente después de ella (hasta en las siguientes 48 horas). 2. somnolencia) síntomas de neuropatía en paciente con enfermedad sistémica con manifestaciones inespecíficas como inquietud. cursa con diversos grados de encefalopa. PATOLOGÍA NEUROLÓGICA EN METABOLOPATÍAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS TABLA 5 sospecharse en individuos diabéti- Gravedad de la encefalopatía hepática cos (cetoacidosis diabética y coma Estadios de la encefalopatía hepática Presencia de asterixis hiperosmolar). La encefalopatía urémica (EU) puede presentar cri. la insuficiencia hepática. hiperten- sión arterial y/o alteraciones visuales en un paciente con tras. diálisis. se manifiesta por cefalea. Diagnóstico llevando riesgo de daño cerebral permanente. La presentación más frecuente de forma global de la osmolaridad plasmática. etc. La hiperglucemia también es una causa frecuente de en. El umbral por deba. somnolencia Sí micorea de inicio agudo producido Grado IV Coma. como en la tirotoxicosis. nito cursa con diversos grados de retraso madurativo y puede rológicas no guardan relación directa con la gravedad de la asociar otras manifestaciones: sordera. la hiperglucemia Evidente Grado I Confusión leve. confusión moderada Sí gunda causa de hemibalismo o he- Grado III Confusión marcada. 3. temblor. microcefalia. Por un lado. belosa. descrita en casos aislados de hipotiroidismo. Otras endocrinopatías tornos metabólicos. Deterioro cognitivo. especialmente la hipoglucemia. depresión. jo del cual se define la hipoglucemia es de 55 mg/dl (en pacien. náuseas. etc. ticos. ción del trastorno primario. La hipoglucemia grave se define por convulsiones o coma. con. 1. En el Encefalopatía urémica caso del hipotiroidismo. disartria. así como en pacien- Subclínica Mínima Diagnóstico por test psicométricos: déficit de atención. destacando la diabetes mellitus por su pre- rológicas. sudoración. Leve o ausente hiperosmolar no cetósica es la se- alteraciones del sueño Grado II Letargia. conocida. vel. combinación de encefalopatía con crisis. de instauración aguda al final de la diálisis o inmediata. No tes con nutrición parenteral. manía. Alteración de la conciencia aguda o progresiva en indivi- duos con patología sistémica predisponente conocida o sugerida Trastornos de la glucemia por los hallazgos exploratorios: diabetes mellitus. Criterios de sospecha drome progresivo de alteración del habla y el lenguaje. lenguaje incoherente. que mejora me de encefalopatía posterior reversible (PRES). patología renal Dentro de la patología endocrina. valencia y su capacidad para producir neuropatía a cualquier ni- lisis. tomática combina manifestaciones neurológicas (dificultad de 4. la dentro del cribado neonatal. etiologías (tóxica. drá ser mantenido a corto/medio plazo o indefinidamente El estudio electroencefalográfico mostrará un enlenteci. que cuando evaluamos al paciente el trastorno metabólico La corrección de la hiponatremia debe calcularse estricta- puede haberse corregido. sis central. albúmina. amonio y ga. En la encefalopatía postanóxica constituye una herramienta pronóstica. adecuado aporte de oxígeno y se valorará la hipotermia tera- tallada prestando especial interés a los antecedentes persona. creatinina. dado que la falta de corrección de los sin embargo. miento global de la actividad cerebral (en rango theta o del- ta) con disminución de la reactividad a estímulos fisiológicos. No debemos olvidar das progresivamente evitando descensos bruscos17. medicación activa y dado que ha demostrado reducir la mortalidad y la morbili- cambios recientes en la misma. etc. abordados con el tratamiento específico que precisen. con tendencia a reaparecer en el futuro o irrever- rentes patrones de afectación cerebral: infartos en territorio sible. hospitalaria urgente. Éste po- media y posterior.). pero no determina Conflicto de intereses la etiología de ésta. se recomienda iniciar tratamiento antiepiléptico18. En el caso de que todos estos resultados sean dado que correcciones mayores conllevan riesgo de mielinoli- normales y se mantenga la sospecha de encefalopatía meta. mismos puede agravar la situación clínica del paciente hasta ca. comorbilidades. Sólo en algunos casos puede orientar hacia el órgano disfuncionante como es la presencia de ondas Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Lowry RB. fato o gluconato de magnesio. deben ser corregi- ses arteriales incluido pH. perglucemia. hepática o renal. etc.) va a ser necesario el coma y potencialmente producir daño cerebral irreversible realizar un estudio paralelo para descartar otras posibles o la muerte. el diagnóstico de hipoglucemia (tríada de Whipple). rio central. polimedicación. en fallo hepático fulminante o en encefalopa. debe corregirse inmediata- examinaremos signos típicos de encefalopatía metabólica mente mediante la administración de glucosa parenteral. forma de ins. urea. y mente sugerentes de la misma. por lo que frontera de la circulación de las arterias cerebrales anterior. Pediatrics. respectivamente. y la administración de oxígeno debe respiratorios. megalias. bajo. dado que el riesgo de recurrencia a largo plazo es dad plasmática. En la exploración: registraremos las sin pulso (evidencia Ia) u otro ritmo (evidencia IIb)15. dad neurológica en recién nacidos (evidencia Ia) y en adultos tauración del cuadro en estudio. Las excepciones más impor. mioclonías. Edema cerebral observado en trastornos en los que se cisan tratamiento anticomicial si el trastorno metabólico se produce una rápida e importante reducción de la osmolari. Toone JR. En caso de demostrarse hipoglucemia o en cuadros alta- rológica para descartar datos de disfunción cerebral focal. fetor. existieran. en el caso de crisis agudas sintomáticas en tías hipóxico-isquémicas. evaluaremos la severidad del trastorno del es. tamiento. La hipocalcemia e hipomagnesemia sintomáticas bólica por exclusión de otras causas (tóxica. pO2 y pCO2.105:e10. En la encefalopatía hipercápnica la terapia de elección es todo ello buscando signos de afectación sistémica (trastornos la ventilación mecánica. reflejando la gravedad de la encefalopatía. Applegarth DA. según la evolución del trastorno metabólico. etc. Encefalopatía hipóxico-isquémica: pueden verse dife. 2015. Incidence of inborn errors of me- tabolism in British Columbia. 4570 Medicine. mejoría sintomática tras la aplicación de dicha terapia apoya El estudio de laboratorio inicial de un individuo con sos. sin embargo. infecciosa. como la hipoxemia en una PCR mente para no superar los 10 mmol/l de ascenso cada 24 horas recuperada. en ocasiones (comienzo de enfermedad sistémi. calcio. la como temblor. Los síndromes encefalopáticos requieren atención nica y la exploración para dirigir el estudio en este sentido. Sin embargo. así como otros trastornos que dio. potasio. La hi- pecha de encefalopatía metabólica debe incluir: glucosa. cursan con hiperosmolaridad plasmática. etc. vascular.16. so.ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VII) sospecha clínica de metabolopatía derivada de la historia clí. t Importante tt Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Actitudes terapéuticas ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología El manejo de las complicaciones neurológicas derivadas de las MA se centrará fundamentalmente en el tratamiento del disturbio metabólico de base y de sus desencadenantes si ✔ 1. situación basal. cortical. les de enfermedad médica sistémica. asterixis. afectación cerebelosa. En la encefalopatía hipóxico-isquémica se asegurará un En primer lugar. debe realizarse una historia clínica de.). el riesgo de recurrencia de crisis es mayor. el seno de un trastorno que precisa un periodo largo de tra- 2. constantes vitales y realizaremos un examen físico general. resuelve. de morfología trifásica típicas de la EH. 2000. tado mental e indagaremos en el resto de la exploración neu. aunque éstas pueden observarse en otras MA. comicial. péutica según la edad y otras características del paciente. tantes son: Las crisis epilépticas agudas sintomáticas aisladas no pre- 1. 1969-1996. etc.11(76):4563-71 . así como los trastornos hormonales serán sultan habitualmente normales. Además en cualquier Bibliografía paciente con alteración de la conciencia permite descartar la existencia de estatus no convulsivo. éstos re. infecciosa…) se deben ser corregidas cuanto antes con gluconato cálcico y sul- realizará un estudio hormonal. alteraciones de la coloración hacerse con precaución para no inhibir el impulso respirato- cutánea. La disfunción Si se realiza estudio de LCR y/o neuroimagen. desencadenantes si existen y tras PCR por fibrilación ventricular/taquicardia ventricular síntomas acompañantes. PATOLOGÍA NEUROLÓGICA EN METABOLOPATÍAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS ✔ 2. Wyllie J. Philadelphia: Saunders Elsevier. Philadelphia: Saun- ders Elsevier. Signs of hypocalcemia: Chvostek’s and Trousseau’s signs. Stinton LM. Legarda Tamara M. Epilepsia. ✔ 13. Jayakumar S. 6ª ed. p. Young GB.e18. Jiménez Parrilla F. Klein J. Mazziotta JC.91:896. Kattwinkel J. t Ropper AH. Merino-Torres JF. Can J Gastroen- terol. 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