210 Enfermedades de la hemostasia.pdf

Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1637© E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . conseguir una ligera disminución del tamaño del bazo en la mayoría de los pacientes. Los tres procesos en los que más se suele aplicar son mielofibrosis idiopática, leucemia mieloide crónica y leucemia linfá- tica crónica y otros síndromes linfoproliferativos. Aunque las respuestas son transitorias, algunos pacientes pueden experimentar remisiones prolongadas (alrededor de 6 meses) después de una única sesión o de varias sesiones. Se emplean dosis de 200-300 cGy por sesión, administradas de forma fraccionada (dosis total 15 Gy), aunque los esquemas de fraccionamiento de dosis son muy variables. Como contrapartida, la irradiación esplénica puede provocar una mielodepresión prolongada en un 25% de los casos, lo que obliga a ser cautos a la hora de decidir la dosis a administrar porque la sensibilidad individual es variable e impredecible. La radioterapia no impide una posterior esplenectomía, pero dificulta la intervención y conlleva un mayor riesgo de hemorragia posterior, por lo que se indica en casos muy seleccionados. BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL De Porto Apna, Lammers AJJ, Bennink RJ, Ten Berge IJM, Speelman P, Hoekstra JBL. Assessment of splenic function. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010; 29: 1465-1473. Kaiz SC, Pachter HL. Indications for splenectomy. Am Surg 2006; 72: 565-580. Pachá MA, Oller B, Feliu E, Millá F, Xandri M, Troya J et al. Valoración de la función esplénica mediante gammagrafía dinámica y estudio de «pits» de la membrana eritrocitaria y de vacuolas submembranarias en los pacientes con traumatismo leve y grave de bazo tratados de forma conservadora o mediante esplenectomía. Med Clin (Barc) 2007; 128: 161-167. Stoehr GA, Staufer UG, Eber SW. Near-total splenectomy. A new technique for the management of hereditary spherocytosis. Ann Surg 2005; 241: 40-47. Targarona EM, Balagué C, Trías M. Tratamiento laparoscópico de las enfermedades del bazo. Cirugía Endoscópica. Guías Clínicas de la Asociación Española de Cirujanos. 2.ª ed. Madrid: Arán. 2011; 501-509. SEMIOLOGÍA Y EXPLORACIÓN DE LA HEMOSTASIA* FASES DE LA HEMOSTASIA La hemostasia fisiológica consta de cuatro fases: a) vasoconstricción en el área afecta; b) formación de un agregado plaquetario sobre la superficie lesionada; c) formación y estabilización de la fibrina, y d) eliminación del depósito de fibrina o fibrinólisis. Vasoconstricción Tras la lesión vascular se produce una vasoconstricción refleja modulada por mediadores de las células endoteliales y las plaquetas, que disminuye la pérdida sanguínea y favorece el inicio de la formación del coágulo. Formación del trombo plaquetario Las plaquetas forman el trombo plaquetario e intervienen en la coa- gulación plasmática como el sustrato preferente sobre el que se forma la fibrina. Las plaquetas actúan mediante su contracción dependiente del calcio, que se inicia cuando entran en contacto con el subendotelio. En el trombo plaquetario intervienen, además, elementos de la pared vascular y proteínas del plasma. Se distinguen dos procesos: a) ad- hesión de las plaquetas al subendotelio y b) formación de agregados sobre las plaquetas adheridas. Adhesión plaquetaria Las plaquetas se adhieren al subendotelio mediante la unión de las glucoproteínas (GP) Ib-V-IX, Ia-IIa y VI de la membrana plaquetaria. La GP Ib-IX se une al vWF del subendotelio y las GP Ia-IIa y VI entran en contacto con el colágeno subendotelial. Además, también intervienen en la adhesión, aunque en menor grado, las GP que son los receptores de la vitronectina, la laminina y la fibronectina. Tras esta primera interacción, la GP IIb-IIIa adquiere la capacidad de inte- raccionar, con lo que se consigue que las plaquetas se extiendan al máximo para formar una monocapa (fig. 210-1). Los hematíes contribuyen a la adhesión de las plaquetas debido a que ocupan el centro de la luz vascular y desplazan las plaquetas hacia la pared. Agregación plaquetaria Para la formación de agregados sobre las plaquetas fijadas al subendotelio se requiere de la GP IIb-IIIa plaquetaria que se une al fibrinógeno en presencia de calcio (Ca 2+ ) extracelular para formar puentes inter- plaquetarios. También contribuyen en menor grado el vWF, la fibronectina y la vitronectina como ligandos de la GP IIb-IIIa. Desde su contacto con el subendotelio, las plaquetas inician su contracción dependiente del Ca 2+ con su paso del sistema tubular CAPÍTULO Enfermedades de la hemostasia J. C. Reverter Calatayud, V. Vicente García 210 © 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos S E C C I Ó N X I V Figura 210-1 Adhesión y agregación plaquetaria. A. Las plaquetas entran en contacto con la pared vascular desendotelizada mediante la unión de la glucoproteína (GP) Ib-IX de la membrana plaquetaria con el factor von Willebrand (vWF) presente en el subendotelio. La unión de la GP Ib-IX da lugar a un flujo transmembrana de iones de calcio que activa las plaquetas, lo que confiere a la GP IIb-IIIa la capacidad de interacción con el vWF. B. La interacción GPIIb-IIa-vWF hace que las plaquetas se depositen sobre el subendotelio para formar una monocapa. La formación de agregados plaquetarios tiene lugar mediante la unión de la GP IIb-IIIa con el fibrinógeno (FGN) y también por la unión GP IIb-IIIa con el vWF existente en el plasma y con el liberado desde las plaquetas. CE: célula endotelial; ADP: adenosín difosfato. *J. C. Reverter Calatayud 1638 Sección XIV Hematología denso al citoplasma. El incremento de Ca 2+ inicia la activación celular por dos vías: una dependiente de calmodulina, que fosforila la cadena ligera de la miosina, y otra dependiente de la fosfolipasa A 2 , que libera el ácido araquidónico de los fosfolípidos. El ácido araquidónico puede metabolizarse por dos vías enzimáticas: la primera, regulada por la lipooxigenasa, que lo transforma en ácido hidroxieicosatetranoico (12-HETE), un inhibidor de la adhesión plaquetaria, y la segunda, dependiente de la ciclooxigenasa, lo transforma en tromboxano A 2 (TXA 2 ), un vasoconstrictor y potente agonista de la agregación plaquetaria. La ciclooxigenasa transforma el ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos (PGG 2 y PGH 2 ) a partir de los que se forma TXA 2 por la tromboxano-sintetasa (fig. 210-2). Las células endoteliales también metabolizan el ácido araquidónico y producen endoperó- xidos intermedios que luego se convierten en prostaciclina (PGI 2 ) por la prostaciclina-sintetasa. La PGI 2 es un potente vasodilatador y antiagregante. Asimismo, el óxido nítrico, también sintetizado en la célula endotelial, tiene efectos sinérgicos con la PGI 2 . Las plaquetas, al activarse, liberan el contenido de sus gránulos a y d, que está constituido mayoritariamente por ADP, ATP, serotonina, proteínas adhesivas, Ca 2+ , factores de coagulación y factores de crecimiento. Las plaquetas, por último, también contribuyen a la coagula- ción plasmática al exponer, tras activarse, los fosfolípidos aniónicos requeridos para formar los complejos enzimáticos de la coagulación. Formación y estabilización de la fibrina La coagulación plasmática tiene como objetivo la formación del coá- gulo de fibrina con la transformación por la acción de la trombina del fibrinógeno, una proteína plasmática soluble, en fibrina, que es inso- luble. La trombina, que se forma a partir de la protrombina por acti- vación de la coagulación, también promueve la estabilización de la fibrina. La coagulación plasmática requiere un control fisiológico estricto, que realizan sus inhibidores naturales, para limitar el coágulo a la zona de la lesión y evitar su extensión excesiva. Formación de trombina La trombina se genera por la activación secuencial de un conjunto de proteínas plasmáticas, los llamados factores de la coagulación (tabla 210-1). La mayoría de estos son proenzimas y el resto son cofactores. La coagulación plasmática se activa por una serie de reacciones en que una proenzima inactiva (un factor) es convertida en enzima activa (la forma activada del factor) que, a su vez, activa otra proenzima en un mecanismo en cascada. Las secuencias de activación de estas proteínas se denominan vías de la coagulación, (fig. 210-3) que clásicamente se consideraban vía intrínseca y extrínseca. Ambas confluyen en la activación del factor X y se continúan en una vía común, que finaliza con la formación de trombina. La vía intrínseca Figura 210-2 El tromboxano A 2 , producto del metabolismo del ácido araquidónico plaquetario, es un potente vasoconstrictor e induc- tor de la agregación de las plaquetas. Inhibe la adenilciclasa y en consecuencia hace disminuir el AMPc. La prostaciclina producida por el metabolismo del ácido araquidónico en la pared vascular tiene gran poder vasodilatador y antiagregante al estimular la adenilciclasa, lo que incrementa el AMPc e inhibe la reactividad plaquetaria. Tabla 210-1 Factores de la coagulación plasmática FACTOR OTRA DENOMINACIÓN NORMALIDAD VIDA MEDIA (h) Factor I Fibrinógeno 1,5-4,0 g/L 100-150 Factor II Protrombina 0,65-1,35 U/mL 50-80 Factor V Proacelerina 0,65-1,35 U/mL 24 Factor VII Proconvertina 0,65-1,35 U/mL 6 Factor VIII Factor antihemofílico A 0,65-1,35 U/mL 12 Factor von Willebrand − 0,60-1,75 U/mL 24 Factor IX Factor Christmas 0,65-1,35 U/mL 24 Factor X Factor Stuart 0,65-1,35 U/mL 25-60 Factor XI Antecedente tromboplastínico 0,65-1,35 U/mL 40-80 Factor XII Factor Hageman 0,65-1,35 U/mL 50-70 Precalicreína Factor Fletcher 0,65-1,35 U/mL 35 Cininógeno de alto peso molecular Factor Fitzgerald 0,65-1,35 U/mL 150 Factor XIII Factor estabilizante de la fibrina No lisis con urea 150 Figura 210-3 Esquema de la formación de fibrina y de la fibrinólisis. Reacción en cadena de los factores de coagulación. Sistema intrínseco que se inicia con la activación del factor XII. Sistema extrínseco en que interviene el factor tisular (TF) y el factor VII activado (VIIa). El factor tisular y el factor VIIa activan también al factor IX. El tissue factor pathway inhibitor (TFPI) inhibe el factor VIIa unido al factor tisular. La pro- teína C activada (PCa), en presencia de proteína S (PS), rompe por proteólisis los factoresVIII y V activados. La proteína C se activa por la trombina en presencia de trombomodulina (TM). La antitrombina inhibe los factores serinproteasa activados, principalmente la trombina (IIa) y el factor Xa. El plasminógeno se activa por el activador tisular (t-PA). La antiplasmina (AP) y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) son los principales reguladores de la fibrinólisis. La unión de la antiplasmina a la plasmina genera complejos plasmina-antiplasmina (PAP). →: activación o liberación; - - ->: inhibición; PL: fosfolípidos. Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1639 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . se inicia con la activación del factor XII al entrar en contacto con superficies no fisiológicas, como el subendotelio, o por la acción de la precalicreína o el cininógeno de alto peso molecular. El factor XII activado (XIIa) formado activa el factor XI y juntos forman el complejo de contacto que activa el factor IX, el cual, junto con el factor VIIIa (como cofactor), activa el factor X, en presencia de Ca 2+ y fos- folípidos procedentes principalmente de las plaquetas activadas. La vía extrínseca se inicia cuando la sangre contacta con los tejidos dañados en los que se genera el denominado factor tisular, que se expresa en las células dañadas, el subendotelio y en la superficie de los monocitos. El factor tisular forma un complejo con el factor VII al que activa y, en presencia de Ca 2+ , el complejo activa al factor X. En la vía común, el factor Xa convierte la protrombina en trombina en presencia de Ca 2+ fosfolípidos y factor Va (como cofactor). Las vías intrínseca y extrínseca en realidad están estrechamente conectadas. El complejo factor VIIa-factor tisular en presencia de Ca 2+ puede activar también al factor IX; esta es la principal vía de inicio in vivo. Actualmente se considera un nuevo modelo de la coagulación que consta de dos fases consecutivas. Primero (fase de iniciación) se genera factor tisular en la superficie de los monocitos, el cual, por la vía extrínseca, forma una pequeña cantidad de trombina que activa las plaquetas circundantes, para exponer sus fosfolípidos aniónicos, y a los factores V y VIII y luego (fase de amplificación) el factor IXa, tras su activación por el factor VIIa y el factor tisular, activa sobre la superficie de las plaquetas activadas una cantidad importante de factor X, que lleva a la formación de gran cantidad de trombina. La trombina generada, además de convertir al fibrinógeno en fibrina, realiza un conjunto adicional de acciones sobre la hemostasia como la activación de las plaquetas, la activación de los factores V y VIII, la activación de inhibidores de la coagulación y de la fibrinólisis y la activación de los factores XI y XIII. Cabe señalar la importancia de la activación del factor XI en un sistema de retroalimentación positiva que da lugar a la generación continuada de factor IXa. Inmediatamente, la trombina generada inicia la activación de los inhibidores naturales de la coagulación. Transformación del fibrinógeno en fibrina El paso del fibrinógeno a fibrina se debe a la acción de la trombina que libera del fibrinógeno cuatro péptidos, los fibrinopéptidos A y B de las cadenas a y b, respectivamente. La molécula restante constituye el monómero de fibrina, el cual sufre una redistribución de la carga eléc- trica, lo que provoca la aparición de atracciones electrostáticas entre los monómeros y su unión en polímeros. Estas uniones son poco estables y se estabilizan por la acción del factor XIII, que es activado por la trombina en presencia de Ca 2+ . Inhibidores naturales de la coagulación Existen tres tipos de inhibidores de la coagulación sanguínea: los inhibidores de las serinproteasas, los inhibidores de los factores Va y VIIIa y el inhibidor de la vía del factor tisular. Inhibidores de las serinproteasas La antitrombina es el principal inhibidor de las serinproteasas y actúa sobre la trombina y el factor Xa (v. fig. 210-3), aunque también inhibe los factores IXa, XIa, XIIa y la calicreína. Se une a los factores activados para formar complejos inactivos que se eliminan por el sistema mononuclear fagocítico. Su acción anticoagulante se potencia por las heparinas. Otro inhibidor de las serinproteasas, la b 2 -macroglobulina, contribuye como inhibidor en un pequeño porcentaje a la actividad antitrombina. Otros inhibidores de menor trascendencia son la a 1 -antitripsina (inhibe al factor XIa), el C1-inhibidor (neutraliza los factores de contacto), la antiplasmina (inhibe la calicreína, los factores XIIa, XIa y Xa y la trombina) y el cofactor II de la heparina. Inhibidores de los factores VIIIa y Va El sistema proteína C-proteína S es el de mayor importancia in vivo en la regulación de la generación de trombina. Está formado por la pro- teína C y la proteína S, que circulan en el plasma; por la trombomodulina, localizada en la pared celular endotelial, y por el receptor endotelial de la proteína C. La proteína C es una serinproteasa. La proteína S, que actúa como cofactor de la proteína C activada, se encuentra en el plasma en una fracción libre, que es la activa, y otra unida al componente del complemento C4b-binding protein. La proteína C activada limita la producción de trombina mediante la proteólisis de los factores Va y VIIIa. Se activa tras la unión de la trombina con la trombomodulina en un complejo que activa la proteína C (fig. 210-4); en él participa su receptor endotelial específico (EPCR). Inhibidor de la vía del factor tisular El tissue factor pathway inhibitor (TFPI) es una proteína endotelial que inhibe el factor VIIa. Sus valores plasmáticos se incrementan tras la administración de heparina por la liberación del reservorio intracelular. El TFPI inhibe el factor Xa y, después, el complejo TFPI-factor Xa inhibe el complejo VIIa-factor tisular al formar un complejo cuaternario. Fibrinólisis La fibrinólisis destruye la fibrina formada durante la coagulación. Se produce fundamentalmente por la plasmina, una serinproteasa formada a partir del plasminógeno. La plasmina digiere también el fibri- nógeno y los factores VIII y V. Existen activadores e inhibidores de la fibrinólisis (v. fig. 210-3). La activación del plasminógeno a plasmina se puede producir por una vía intrínseca, iniciada por el factor XII de la coagulación, o por otra extrínseca, mediante el t-PA, liberado por las células endoteliales, que es el principal activador fisiológico. La actividad del t-PA aumenta mucho al unirse a la fibrina, por lo que actúa localmente con poco efecto sobre el fibrinógeno circulante. La urocinasa procede de la activación de la pro-urocinasa mediada, sobre todo, por la calicreína, lo que requiere la acción de un receptor espe- cífico de superficie celular. La UK es el activador fisiológico de la fibrinólisis en los conductos excretores del organismo, principalmente en el sistema urinario. Entre los inhibidores de la fibrinólisis se encuentran los inhibidores de la plasmina, los inhibidores del t-PA y el inhibidor de la fibrinó- lisis activable por la trombina o TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor). Los inhibidores de la plasmina son la antiplasmina, que neutraliza la plasmina de forma rápida para formar complejos inactivos plasmina-antiplasmina y actúa hasta su saturación, y la a 2 -macroglobulina, que es un inhibidor más lento. De los inhibidores del t-PA destaca el PAI-1 o inhibidor del t-PA de tipo 1, que forma un complejo inactivo con el t-PA. Otro inhibidor del t-PA, el PAI-2, se incrementa notablemente en la gestación, pero su papel fisiológico no se conoce bien. El TAFI es una carboxipeptidasa que inhibe la activación del plasminógeno mediada por la fibrina. El TAFI se activa por el complejo trombina-trombomodulina en presencia de concentraciones relativamente elevadas de trombina. S E C C I Ó N X I V Figura 210-4 Inhibición de los factores V y VIII activados por la pro- teína C. La proteína C se activa por la trombina en presencia de la trombomodulina y del receptor endotelial de la proteína C (EPCR). La proteína S actúa como cofactor de la proteólisis de los factores Va y VIIIa por la proteína C. →: activación; - - ->: inhibición. 1640 Sección XIV Hematología La formación de fibrina promueve la absorción del plasminógeno y del t-PA y, en consecuencia, facilita la formación local de plasmina. La plasmina produce cuatro fragmentos de la fibrina: X, Y, D y E. Cuando la plasmina actúa sobre fibrina estabilizada por el factor XIII se produce un neoantígeno conocido como dímero D, compuesto por dos fragmentos D unidos covalentemente. EXPLORACIÓN DE LA HEMOSTASIA Anamnesis La anamnesis es esencial en el diagnóstico de las alteraciones hemo- rrágicas y trombóticas. La historia familiar sugiere si el proceso es hereditario o adquirido y si la herencia puede ser ligada al sexo o autosómica. Debe interrogarse con detalle sobre el tipo, la intensidad, la duración, la frecuencia y la forma de comienzo de las hemorragias. Asimismo debe evaluarse la ingesta de fármacos, en especial anticoagulantes o antiagregantes y su relación con el sangrado. Exploración física Cabe distinguir entre la púrpura y los hematomas. La púrpura designa hemorragias en la piel y las mucosas, que pueden ser petequias o equimosis. Las petequias son pequeñas manchas hemorrágicas de pocos milímetros de tamaño y las equimosis son manchas subcutá- neas, violáceas, con extravasación sanguínea moderada. Los hematomas son colecciones de sangre que infiltran el tejido subcutáneo o las masas musculares. Examen de la hemostasia Pruebas de orientación Tiempo de hemorragia Actualmente se emplea muy poco. El método que se ha empleado es el de Ivy. El tiempo de hemorragia normal es inferior a 10 min. Es sensible al número y función de las plaquetas y se prolonga en las trombocitopenias y trombocitopatías y, a veces, en la enfermedad de von Willebrand. Recuento de plaquetas El recuento de plaquetas se realiza en autoanalizadores hematológicos que pueden estar basados su detección óptica o por impedancia. Algunos recuentos bajos no son reales, como los que se dan en la seudotrombocitopenia por EDTA, en la que en presencia de este anticoagulante las plaquetas pueden aglutinarse entre sí o con los leucocitos. Asimismo, en las enfermedades con plaquetas grandes la cifra de plaquetas detectada puede ser inferior a la real. La cifra normal de plaquetas es de 125-300 × 10 9 /L. Tiempo de coagulación en tubo Es el tiempo que tarda en coagularse una muestra de sangre colocada en el tubo de hemólisis. Evalúa globalmente la coagulación, pero tiene poca sensibilidad. Se emplea sobre todo para evaluar la presencia de heparina. Tiempo de recalcificación o tiempo de Howell Consiste en determinar el tiempo de coagulación del plasma obtenido en citrato al añadirle Ca 2+ . Su significado es semejante al del tiempo de coagulación de sangre total, pero es más sensible. Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) o tiempo de cefalina Consiste en medir el tiempo que tarda en coagular el plasma obtenido en citrato al añadirle Ca 2+ , fosfolípidos y un activador de la vía intrín- seca. Mide de forma específica la actividad global de los factores de las vías intrínseca y común. Es especialmente sensible para detectar deficiencias de los factores VIII y IX y el efecto de la heparina. Tiempo de protrombina o tiempo de Quick Consiste en la determinación del tiempo de coagulación del plasma citratado, en presencia de un exceso de factor tisular (o tromboplastina) y Ca 2+ . Mide los factores de las vías extrínseca y común. El origen biológico de las diferentes tromboplastinas empleadas (recombinante, humano, de conejo o bovino) modifica la sensibilidad de la prueba. Es la prueba que se emplea, expresada como Razón Internacional Normalizada (INR), en el control del tratamiento con cumarínicos. El INR está calibrado para la medición del efecto espe- cífico de los cumarínicos, por lo que no debe emplearse para valorar la coagulación en otras situaciones. Tiempo de trombina Consiste en medir el tiempo que tarda en coagular el plasma citratado tras la adición de una cantidad establecida de trombina. Se prolonga en el déficit cuantitativo o cualitativo del fibrinógeno, en la hiperfi- brinólisis y en presencia de anticoagulantes como la heparina. Tiempo de reptilase Esta prueba es similar al tiempo de trombina, pero emplea un veneno de serpiente capaz de fragmentar directamente el fibrinógeno de un modo no influido por la acción de la heparina. Cuantificación de fibrinógeno El contenido de fibrinógeno en el plasma puede cuantificarse de modo coagulométrico con trombina, por precipitación o por métodos inmunológicos. Numerosos autoanalizadores de coagulación dan el fibrinógeno derivado, que se deduce a partir de las características del coágulo formado durante la realización del tiempo de protrombina. El valor del fibrinógeno derivado se puede artefactar en presencia de fragmentos de fibrinógeno o fibrina circulantes, como ocurre en la CID o tras el tratamiento con fibrinolíticos. Estudio de la fibrinólisis La fibrinólisis puede evaluarse de manera global con la medida de la capacidad del plasma del paciente de destruir la fibrina ya constituida, mediante la prueba de la lisis de las placas de fibrina o la de la lisis de las euglobulinas o prueba de von Kaulla, de escasa especificidad. Tam- bién puede cuantificarse la fibrinólisis de forma global por la identifi- cación de los metabolitos resultantes de la acción de la plasmina, como son los productos de degradación del fibrinógeno (PDF). El valor del dímero D es útil para la valoración de la CID o como un parámetro con alto valor predictivo para descartar la enfermedad tromboembólica venosa. Pruebas específicas Pruebas de agregación plaquetaria Se emplea un método fotométrico basado en las variaciones de la densidad óptica de un plasma rico en plaquetas, en agitación continua, al añadir inductores de la agregación como ADP, colágeno, trombina, ácido araquidónico o epinefrina. La disminución de la densidad óptica indica el incremento de la agregación plaquetaria. Simultánea- mente a la agregometría se puede estudiar la liberación de sustancias intraplaquetarias como serotonina, b-tromboglobulina o TXA 2 . Se han introducido diferentes sistemas automatizados que miden la función plaquetaria en sangre total citratada al pasar a través de una abertura practicada en una membrana de composición conocida a la que las plaquetas se adhieren y la ocluyen. Valoración de los activadores y de los inhibidores de la coagulación Los distintos componentes de la coagulación y sus inhibidores pueden medirse individualizadamente por métodos coagulométricos, que evalúan la formación del coágulo en una prueba funcional; por méto- dos cromogénicos, que detectan actividad enzimática con el uso de cromógenos específicos, o por métodos de inmunoanálisis, que determinan la cantidad de sustancia y no su función. La dosificación de la actividad de la mayoría de los factores de la coagulación se realiza por métodos coagulométricos, mediante el empleo del TTPA o el tiempo de protrombina y la comparación de los resultados obtenidos en el plasma problema y en mezclas de este con plasmas deficientes en el factor que se pretende valorar. La actividad del factor XIII se valora mediante la comprobación de la insolubilidad del coágulo en urea 5M o, actualmente, con métodos funcionales cromogénicos. La resistencia a la proteína C activada, que evalúa la capacidad de degradación del factor Va por la proteína C activada, se determina mediante métodos coagulométricos. La actividad funcional del vWF del plasma se detecta Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1641 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . por su capacidad para aglutinar plaquetas normales en presencia de ristocetina (actividad cofactor de la ristocetina) o en ELISA con Ac especí- ficos. La mayoría de los factores e inhibidores naturales de la coagulación pueden determinarse con métodos cromogénicos. La valoración antigénica se realiza por inmunoprecipitación o por ELISA. Mediante inmunoelectroforesis cruzada pueden diagnosticarse también alteraciones cualitativas. La estructura multimérica del vWF se estudia por electroforesis. También se realizan estudios de biología molecular con amplificación de los ácidos nucleicos, como la PCR, para determinar el factor V Leiden, causante de resistencia a la proteína C activada, o la mutación G20210A del gen de la protrombina, en las enfermedades trombóticas, o las mutaciones en los genes correspondientes en las hemofilias y en algunas formas de enfermedad de von Willebrand. Pruebas específicas de la fibrinólisis Las determinaciones funcionales específicas pueden valorar la actividad de los componentes de la fibrinólisis por medio de sustratos cro- mogénicos. También se puede cuantificar su contenido antigénico. Algunos parámetros se pueden evaluar antes y después de realizar una oclusión venosa estandarizada. Estas pruebas específicas de la fibrinólisis, que permiten identificar ciertos trastornos hemorrágicos y trombóticos relacionados, deben valorarse de forma conjunta. BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Dahlback B. Blood coagulation and its regulation by anticoagulant pathways: genetic pathogenesis of bleeding and thrombotic diseases. J Intern Med 2005; 257: 209-223. Farndale RW, Slatter DA, Siljander PRM, Jarvis GE. Platelet receptor recognition and crosstalk in collagen-induced activation of platelets. J Tromb Haemost 2007; 5(Suppl 1): S220-S229. Furie B, Furie BC. Mechanisms of Trombus Formation. N Engl J Med 2008; 359: 938-949. Kolev K, Machovich R. Molecular and cellular modulation of fbrinolysis. Tromb Haemost 2003; 89: 610-621. Lippi G, Franchini M, Guido GC. Diagnostic approach to inherited bleeding disorders. Clin Chem Lab Med 2007; 45: 2-12. PÚRPURAS ANGIOPÁTICAS* Las alteraciones de la pared vascular, congénitas o adquiridas, pueden ser causa de hemorragias espontáneas o tras ligeros traumatismos. ANGIOPATÍAS HEMORRÁGICAS CONGÉNITAS ANGIOPATÍAS HEMORRÁGICAS POR MALFORMACIONES VASCULARES Telangiectasia hemorrágica hereditaria o enfermedad de Rendu-Osler Es una angiopatía neoformativa autosómica dominante con telangiectasias circunscritas que se rompen con facilidad y causan hemorragias locales. Se debe a mutaciones de los genes de la endoglina o de la ALK-1 que codifican proteínas señalizadoras para el transforming growth factor. Los pacientes presentan múltiples telangiectasias en piel y mucosas. Macroscópicamente son manchas rojo vinosas estorifor- mes de pocos milímetros a medio centímetro de diámetro que desa- parecen al comprimirse (fig. 210-5). Se localizan en cara, manos, lengua, faringe o mucosa oral, nasal o vaginal. Las extremidades, salvo las manos, suelen estar indemnes. Las localizaciones internas más frecuentes son las mucosas de las vías respiratorias bajas, el estómago y la pelvis renal. Causan hemorragias principalmente nasales, urina- rias y, más raramente, digestivas o respiratorias. En el pulmón hay ocasionalmente aneurismas arteriovenosos que pueden causar poli- globulia hipoxémica. Las epistaxis reiteradas pueden atrofiar la mucosa nasal y provocar perforaciones del tabique nasal. Si las hemorragias son reiteradas, puede haber anemia ferropénica. El diagnós- tico diferencial se hace con las arañas vasculares de la cirrosis hepática. En estas puede observarse pulsación, dado que la alteración es arte- riolar. Con la edad, las telangiectasias suelen aumentar en número y las hemorragias son más frecuentes. Las medidas terapéuticas son sintomáticas. La hemorragia suele parar con compresión local. Las telangiectasias que causan hemorragia copiosa pueden requerir cauterización o incluso cirugía. Las grandes lesiones pulmonares pueden requerir embolectomía. Asimismo, debe tratarse la anemia ferropénica, si la hay. Angioqueratoma corporis diffusum o enfermedad de Fabry Es de herencia ligada al cromosoma X y se debe a déficit de a-galactosi- dasa A lisosomal de los fibroblastos cutáneos que cataboliza los gluco- esfingolípidos. Está ligada al cromosoma X y afecta a varones y, con penetrancia parcial, a mujeres heterocigotas. Consiste en telangiectasias en racimos localizadas en boca, abdomen, cadera, muslos, escroto y codos, cuya rotura causa hemorragias. Se pueden asociar trastornos vaso- motores de los miembros inferiores, opacidad corneal, varicosidades en la conjuntiva, miocardiopatía hipertrófica, dolor neuropático y oclusión de pequeños vasos en cerebro, corazón o riñón por depósito de globo- triaosilceramida. El tratamiento de las hemorragias es sintomático. Si hay manifestaciones sistémicas graves puede intentarse terapia enzimática sustitutiva (agalsidasa a o b) o trasplante en caso de insuficiencia renal. HEMORRAGIAS POR ALTERACIÓN DEL TEJIDO CONECTIVO Síndrome de Ehlers-Danlos Son displasias mesenquimatosas congénitas del tejido elástico de herencia autosómica dominante. Se deben a defectos del colágeno I, II o V, de enzimas relacionadas con su maduración, o de la proteína matricial tenascina X. Usualmente es autonómica dominante. Causa hemorragias por fragilidad de los vasos subcutáneos y puede asociarse a alteraciones del funcionalismo plaquetario. Además se observa hiper- elasticidad cutánea e hiperlaxitud ligamentosa y articular. La piel es atrófica y de aspecto papiráceo y pueden existir seudotumores sobre las prominencias óseas y nódulos móviles subcutáneos fibromatosos. Síndrome de Marfan Es una alteración primaria autosómica dominante del tejido conectivo por defecto de la fibrilina-1 que causa un exceso de efecto del Trans- forming Growth Factor-b. Puede cursar con dolicocefalia, aracnodacti- lia, hiperextensibilidad de las articulaciones, dolicostenomelia, tórax excavado o en quilla, pie cavo o plano y escoliosis. También puede aparecer ectopia o luxación del cristalino, dilatación de las arterias aorta o pulmonares, aneurisma disecante de aorta y alteraciones de la válvula mitral. Las hemorragias se dan tras traumatismos o intervenciones quirúrgicas. El tratamiento de las hemorragias es sintomático. S E C C I Ó N X I V Figura 210-5 Telangiectasias en la lengua típicas de la enfermedad de Rendu Osler. *J. C. Reverter Calatayud 1642 Sección XIV Hematología Seudoxantoma elástico Se debe a que las fibras elásticas de la piel y la túnica media arterial son anormales por alteración de la ATP-binding cassette transporter. La transmisión es generalmente autosómica dominante. Las hemorragias en piel, ojos, cerebro, tubo digestivo o útero son espontáneas o tras traumatismos mínimos. Suelen empeorar con la edad o en las gestaciones y pueden asociarse a alteraciones del funcionalismo plaquetario. La piel es laxa con telangiectasias y seudoxantomas cutá- neos. Puede causar arteriopatía obliterante, hipertensión arterial, angor pectoris o trombosis. Cuando se asocia con estrías angioides en el fondo de ojo puede provocar alteración de la visión. El tratamiento de las hemorragias es sintomático. Osteogénesis imperfecta Es una enfermedad autosómica dominante debida a alteración de la síntesis de las cadenas A1 o A2 del colágeno tipo I. Afecta al tejido óseo aunque también presenta púrpura cutánea, epistaxis, hemoptisis y hemorragias cerebrales. Pueden observarse también escleróticas azules, fracturas óseas desde la infancia, anomalías dentarias, sordera, piernas cortas, cifoescoliosis o deformidades vertebrales. Puede presentar alteraciones del funcionalismo plaquetario. El tratamiento de las hemorragias es sintomático. ANGIOPATÍAS HEMORRÁGICAS ADQUIRIDAS Son un conjunto heterogéneo de procesos causados por afección inmunológica de la pared vascular, por lesiones mecánicas, por afec- ción del tejido de soporte o de causa idiopática. PÚRPURAS VASCULARES DE ORIGEN INMUNE Enfermedad de Schönlein-Henoch, púrpura anafilactoide o púrpura alérgica Se debe a alteraciones inflamatorias difusas del sistema capilar con afección del endotelio. Se desencadena por infecciones, fármacos, inyecciones de suero o alimentos. Hay formas idiopáticas. En la biopsia cutánea se ve una vasculitis leucocitoclástica con depósitos de IgA, IgM y C. Las lesiones son fundamentalmente capilares. El comienzo suele ser brusco, con malestar general y fiebre moderada, y luego aparecen las manifestaciones cutáneas, abdominales, articulares y renales La enfermedad cursa a brotes. Se observan lesiones lenticulares que evolucionan a papulares y se acompañan de elementos urticariformes o en forma de eritema circunscrito. Las manchas purpúricas pueden aparecer en el centro de los elementos papulosos rodeadas por un halo inflamatorio pálido. Las petequias y equimosis son menos frecuentes. Las lesiones predominan en extremidades, en particular las inferiores, nalgas, tronco y, a veces, cara. La afección abdominal, frecuente en niños, consiste en colitis mucosanguinolenta, dolorosa y con tenesmo. Puede aparecer epistaxis por afección de la mucosa nasal. Las artralgias suelen ser simultáneas a la púrpura, se acompañan de tumefacción y afectan con preferencia a las grandes articulaciones, aunque también pueden afectar a las interfalángicas. La afección renal aparece en el 40% de los casos, generalmente de forma tardía en el primer brote de la enfermedad con hematuria, a menudo microscópica, y proteinuria. Puede causar insuficiencia renal rápidamente progresiva. Se diferencia de las púrpuras trombocitopénicas por la cifra de plaquetas. La forma abdominal aislada puede confundirse con otras causas de abdomen agudo. Normalmente, la enfermedad es autolimitada. Puede administrarse prednisona (1 mg/kg de peso al día) pero los glucocorticoides no previenen las recidivas. El pronóstico es bueno, aunque la afección renal puede evolucionar a insuficiencia renal crónica. Púrpuras secundarias a medicamentos Numerosos fármacos pueden actuar como haptenos y, en consecuencia, lesionar los vasos y producir púrpura cutánea. Se debe a vasculitis por hipersensibilidad que frecuentemente se presenta con eosinofilia. Generalmente no reviste gravedad. La suspensión del medicamento responsable suele bastar para su resolución. Sólo excepcionalmente requiere glucocorticoides. Púrpura hiperglobulinémica de Waldenström Este síndrome asocia hipergammaglobulinemia y púrpura vascular. Ocu- rre a cualquier edad y es más frecuente en las mujeres. A veces es secundaria a colagenosis o a hemopatías malignas. Se debe a IgG con presencia de complejos IgG-anti-IgG. Las lesiones son petequiales e infiltradas y predominan en los miembros inferiores. Evoluciona a brotes y deja una dermatitis ocre. Suele ser benigna y su tratamiento es sintomático. Crioglobulinemia mixta Se debe a lesión endotelial por complejos inmunes policlonales IgM- anti-IgG. Cursa con una púrpura palpable. Puede asociarse a neoplasias, a enfermedades autoinmunes o ser idiopática. PÚRPURAS POR ALTERACIÓN DEL TEJIDO DE SOPORTE Escorbuto Se debe a avitaminosis C. Sus síntomas son: a) gingivitis hemorrágica, con cianosis en las encías, caída de dientes y gran fetidez oral; b) petequias cutáneas alrededor de los folículos pilosos que se vuelven hiperqueratósi- cos, con particular aspereza de la piel; c) hematomas subperiósticos, subfasciales o intramusculares, sobre todo en las pantorrillas, intensa- mente dolorosos y seguidos de induración esclerótica, y d) anemia hipo- crómica y, a veces, trombocitopenia. Se trata con ácido ascórbico 500 mg/ día i.v. Se previene con una ingesta normal de vitamina C en la dieta. Púrpura senil de Bateman y púrpura caquéctica Son dos púrpuras similares por alteración del tejido conectivo. Cursan con manchas equimóticas violáceas irregulares en el dorso de manos y brazos. La púrpura senil se da en ancianos y la caquéctica en individuos muy malnutridos o con procesos consuntivos. Se atribuyen a fragilidad de la pared vascular por atrofia del tejido conectivo perivascular. Púrpura debida a exceso de glucocorticoides Se da en enfermos tratados con glucocorticoides o en el síndrome de Cushing. Cursa con petequias, sobre todo en zonas flexoras y extenso- ras de los miembros superiores e inferiores. Se trata con la supresión de los glucocorticoides, si es posible. Púrpura de la amiloidosis Se debe a la infiltración de los vasos por sustancia amiloide, lo que debilita su pared. Causa estrías longitudinales hemorrágicas en pár- pados, codos y pliegues cutáneos. Pueden aparecer también petequias o equimosis tras traumatismos mínimos. En ocasiones se asocia a déficit del factor X de la coagulación debido a su unión a la sustancia amiloide, lo que lo secuestra de la circulación. Sarcoma de Kaposi Esta afección presenta tendencia hemorrágica debido a la proliferación de elementos vasculares malignos. Puede aparecer de forma esporá- dica, asociado al sida o en pacientes con terapia inmunodepresora. La formación de canales vasculares anómalos causa hemorragias locales con depósitos de hemosiderina y da a los nódulos su color típico rojo vinoso. Las lesiones predominan en las extremidades inferiores. PÚRPURAS MECÁNICAS Púrpura facticia Son lesiones provocadas deliberadamente. El tratamiento es el del proceso psiquiátrico de base. Púrpura ortostática y otras púrpuras mecánicas Se da en el tercio inferior de las piernas o en otras zonas de decúbito. Los accesos de tos pueden causar en niños y ancianos pequeñas sufu- siones en las conjuntivas. No precisan tratamiento. Hematoma digital paroxístico o síndrome de Auerbach Se debe a rotura de una vénula digital y predomina en las mujeres de edad media o avanzada. De forma espontánea aparece un intenso dolor Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1643 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . en un dedo, seguido de un hematoma en el mismo punto que puede acompañarse de vasoespasmo (fenómeno del dedo muerto). En 30 min la sufusión hemorrágica difunde y puede llegar a alcanzar toda la mano; cede el dolor. En unas 2 semanas el hematoma se reabsorbe sin dejar trastornos funcionales. Para su tratamiento sólo se precisa analgesia. PÚRPURAS IDIOPÁTICAS Púrpura simple Es una púrpura petequial y a veces con hemorragias mucosas que aparece sobre todo en mujeres de piel fina. No precisa tratamiento. Púrpuras idiopáticas pigmentadas Son púrpuras crónicas sin sintomatología asociada. Afectan a los miembros inferiores en forma de manchas oscuras por depósito de hemosiderina, elementos purpúricos y zonas despigmentadas. Estas púrpuras incluyen la dermitis oral o angiodermitis purpúrica y pigmentaria, la dermatitis pigmentaria progresiva de Schamberg, la dermatitis liquenoide purpúrica, la dermatitis por estasis venosa y la púrpura anular telangiectásica de Majocchi. BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Ballinger S. Henoch-Schonlein Purpura. Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 591-594. Begbie ME, Wallace GMF, Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu syndrome): a view from the 21st century. Postgrad Med J 2003; 79: 18-24. Dean JCS. Marfan syndrome: clinical diagnosis and management. Eur J Hum Gen 2007; 15: 724-733. Malfait F, De Paepe A. Bleeding in the heritable connective tissue disorders: Mechanisms. Diagnosis and Treatment. Blood Rev 2009; 23: 191-197. Pimentel L. Scurvy: Historical Review and Current Diagnostic Approach. Am J Emerg Med 2003; 21: 328-332. TROMBOCITOPENIAS* CLASIFICACIÓN La trombocitopenia (que puede considerarse una cifra de plaquetas inferior a 100 × 10 9 /L en sangre) puede deberse a alteraciones de la médula ósea (trombocitopenias centrales) o a afección de las plaquetas circulantes (trombocitopenias periféricas) (tabla 210-2). Trombocitopenias centrales Las trombocitopenias centrales se deben a la falta de producción de las mismas. Cursan con semivida plaquetaria normal y reducción o ausencia de megacariocitos en la médula ósea. Se deben a: a) depre- sión medular por infecciones (como rubéola congénita e infecciones víricas), tóxicos, medicamentos o exposición a radiaciones; b) inva- sión de la médula por células anormales (leucemias, metástasis), y c) insuficiencias medulares globales o selectivas de la serie megacario- cítica (v. cap. 199, Insuficiencias medulares). Existen trombocitopenias centrales con presencia de megacariocitos. Son entidades poco frecuentes como las que aparecen en la anemia perniciosa, los síndromes de Wiskott-Aldrich y de Bernard-Soulier, la macrotrombocitopenia estructural (caracterizada por trombocitopenia moderada, aumento de las IgG adheridas a la superficie de las plaquetas e incremento moderado del volumen plaquetario), el síndrome velocardiofacial (macrotrombocitopenia, paladar hendido, anomalías cardíacas, facies típica y dificultad de aprendizaje), las trombocitopenias producidas por el alcohol, el déficit de trombopoyetina, el sín- drome de Jacobsen (trombocitopenia, retraso mental y anomalías cardíacas y faciales), las trombocitopenias ligadas al cromosoma X con diseritropoyesis, el síndrome de Montreal (macrotrombocitopenia, tiempo de hemorragia alargado y agregación espontánea in vitro de las plaquetas), el síndrome de Alport (macrotrombocitopenia, nefritis e hipoacusia hereditaria) o las enfermedades relacionadas con el gen S E C C I Ó N X I V Tabla 210-2 Clasificación de las trombocitopenias Centrales Amegacariocíticas Depresión medular Tóxicos profesionales Medicamentos Sustancias radiactivas Infecciones Invasión medular Leucemias Cáncer metastásico Insuficiencia medular Aplasia Hipoplasia Mielofibrosis Síndrome de Fanconi Trombocitopenia idiopática Trombocitopenia cíclica Trombocitopenia hereditaria Trombocitopenia amegacariocítica con malformaciones congénitas Megacariocíticas Anemia perniciosa Síndrome de Wiskott-Aldrich Síndrome de Bernard-Soulier Macrotrombocitopenia estructural Síndrome velocardiofacial Producidas por el alcohol Déficit de trombopoyetina Síndrome de Jacobsen Síndrome de Montreal Síndrome de Alport Enfermedades relacionadas con el gen MYH9 Anomalía de May-Hegglin Síndrome de Flechtner Síndrome de Sebastian Síndrome de Epstein Periféricas Inmunológicas Agudas Secundarias a enfermedades víricas Secundarias a fármacos (sales de oro, quinidina, heparina) Neonatales Isosensibilización transfusional Crónicas Secundarias LES Síndromes linfoproliferativos Infección por el HIV Cirrosis hepática Hipertiroidismo Sarcoidosis TPH (EICR) Hemoglobinuria paroxística nocturna Idiopática (enfermedad de Werlhof) Hiperconsumo Sepsis Hiperesplenismo Síndromes trombóticos microangiopáticos Púrpura trombótica trombocitopénica Síndrome urémico-hemolítico Hemangiomas cavernosos Síndrome HELLP CID Hemorragia intensa Circulación extracorpórea Hemodiálisis CID: coagulación intravascular diseminada; HELLP: Hemolysis, Elevated Liver function tests, Low Platelets; HIV: virus del sida; LES: lupus eritematoso sistémico. *J. C. Reverter Calatayud 1644 Sección XIV Hematología MYH9. Estas últimas son un grupo de entidades de herencia autosó- mica dominante debidas a mutaciones en el gen MYH9 que codifica la cadena pesada de la miosina no muscular IIA. Comprenden la anoma- lía de May-Hegglin (plaquetas gigantes e inclusiones basófilas en los granulocitos), el síndrome de Fechtner (plaquetas gigantes con elevada densidad de organelas y sistema de microtúbulos desorganizado, sordera, catarata y alteraciones renales), el síndrome de Sebastian (plaquetas gigantes e inclusiones leucocitarias) y el síndrome de Epstein (plaquetas gigantes, sordera, catarata y alteraciones renales). Trombocitopenias periféricas Se deben a la desaparición de las plaquetas una vez están en la circu- lación periférica. Cursan con megacariocitos normales o aumentados en la médula ósea y semivida plaquetaria acortada. Pueden deberse a causa inmunológica o a hiperconsumo, que ocurre principalmente en sepsis, hiperesplenismo, microangiopatías, asociadas con hemangiomas cavernosos (síndrome de Kasabach-Merritt), en la CID, hemorragias graves y procedimientos capaces de consumir plaquetas, como la circulación extracorpórea y la hemodiálisis. Las trombocitopenias de causa inmune, agudas o crónicas, presentan un aumento de Ig adheridas sobre la superficie plaquetaria. Las trombocitopenias agudas inmunes suelen ser secundarias a infecciones o ingesta de medicamentos, mientras que las crónicas se asocian a enfermedades como el LES, las inmunodeficiencias adquiridas, la leucemia linfática crónica o la sarcoidosis, aunque con mayor frecuencia son idiopáticas. Cuadro clínico Presentan clínicamente púrpura petequial o equimótica, epistaxis, gingivorragias y metrorragias. Con menos frecuencia aparecen hemorragias retinianas, del humor vítreo y de las meninges. La hematuria y las hemorragias digestivas son poco frecuentes. Exploraciones complementarias La médula ósea permite distinguir entre formas megacariocíticas y amega- cariocíticas. La dosificación de las Ig adheridas a la superficie de las plaquetas puede confirmar el origen inmunológico de la trombocitopenia. Tratamiento Glucocorticoides Por su supuesto efecto sobre el endotelio vascular se ha utilizado prednisona (0,25 mg/kg de peso al día o dosis aún menores). La admi- nistración a días alternos es igualmente eficaz y disminuye la inhibi- ción sobre las glándulas suprarrenales. Antifibrinolíticos sintéticos Se emplea el ácido tranexámico o AMCHA. Pueden administrarse p.o. (100 mg/kg de peso y día, repartida cada 4 h) o i.v. (10 mg/kg de peso y día). Su efecto en las trombocitopenias se ha atribuido a la corrección de la hiperfibrinólisis local. Transfusión de plaquetas La transfusión de plaquetas puede usarse en las trombocitopenias graves para yugular las hemorragias como un recurso de urgencia o como profilaxis del sangrado. Es útil en las formas amegacariocíticas y de eficacia cuestionable en las formas periféricas. Inmunodepresores En las formas inmunes se han usado fármacos inmunodepresores como la azatioprina, la 6-mercaptopurina o la ciclofosfamida, en general con resultados pobres. La vincristina puede permitir incrementos transitorios del recuento plaquetario. Inmunoglobulinas a dosis elevadas En las trombocitopenias inmunes se usan por vía i.v. en los brotes hemorrágicos graves que no responden a otras terapéuticas. Su efecto suele ser breve. TROMBOCITOPENIAS INMUNOLÓGICAS AGUDAS Son secundarias a infecciones o fármacos, al paso transplacentario de Ac antiplaquetarios (trombocitopenias neonatales) o a sensibilización transfusional. Las secundarias a infecciones ocurren en general en niños tras un proceso vírico o recibir vacunas. Aparecen 1-2 semanas después de la infección y la recuperación aparece en más del 50% de los casos en 4 a 6 semanas y en más del 90% entre 3 y 6 meses. En las asociadas a fármacos, los implicados con mayor frecuencia son la quinina, la quinidina, la heparina y las sales de oro (tabla 210-3). Debe suprimirse el medicamento responsable e iniciar glucocorticoides (1 mg/kg de peso al día de prednisona) y normalmente la cifra de plaquetas se normaliza rápidamente. La trombocitopenia secundaria a heparina es una complicación grave que suele aparecer después de 5 días o más de tratamiento o en una segunda exposición del medicamento. Es más frecuente con heparina no fraccionada. Difiere de la inducida por otros fármacos en que se acompaña con frecuencia de trombosis graves por agregación plaquetaria dependiente de la heparina, que actúa como hapteno del factor plaquetario 4. Puede considerarse su aparición si el recuento plaquetario disminuye un 50% o más. Debe mantenerse un alto grado de sospecha de esta complicación siempre que se administre heparina y suspender la heparina de inmediato. Se trata continuando la anti- coagulación con lepirudina, argatroban o danaparoide. Las trombocitopenias neonatales ocurren por transferencia al feto por vía placentaria los auto-Ac antiplaquetarios maternos y en la incompatibilidad plaquetaria maternofetal (púrpura neonatal isoin- mune). El tratamiento de elección del sangrado grave es la exanguino- transfusión. La curación es espontánea en la primera quincena de vida sin secuelas ni recaídas. Se puede tratar a la madre con glucocorticoides en las últimas 2 semanas del embarazo (10-20 mg/día) si la trombocitopenia es inferior a 80 × 10 9 /L. La trombocitopenia por isosensibilización transfusional ocurre a los 5-8 días de una transfusión de sangre total. Suele ocurrir en enfermos cuyas plaquetas carecen del antígeno PL A1 . Sólo sobreviene cuando el plasma del donante contiene PL A1 soluble. La administración de plaquetas es ineficaz. La exanguinotransfusión o la plasmaféresis pueden ser útiles. TROMBOCITOPENIAS INMUNOLÓGICAS CRÓNICAS Hay formas secundarias e idiopáticas. Las secundarias pueden ser asociarse a LES, síndromes linfoproliferativos, en especial la leucemia linfá- tica crónica, cirrosis hepática, hipertiroidismo, sarcoidosis, infección por el HIV, hemoglobinuria paroxística nocturna o enfermedad del injerto contra el huésped. En ocasiones se observan bicitopenias inmunes asociadas a anemia hemolítica (síndrome de Evans) o a neutropenia. Púrpura trombocitopénica asociada a LES Ocurre en el 10%-15% de los casos y puede ser la única manifestación de LES. Aparece con alta incidencia familiar y se asocia al antígeno DRW2 del sistema HLA. Trombocitopenia asociada a la infección por el HIV Existen inmunocomplejos circulantes elevados y Ac antiplaquetarios y puede haber signos de hiperesplenismo. Puede preceder a las otras manifestaciones clínicas. Púrpura trombocitopénica idiopática o enfermedad de Werlhof La púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) se define por exclusión como una trombocitopenia aislada, con número normal o aumentado de Tabla 210-3 Fármacos causantes de trombocitopenia por mecanismo inmune Ácido acetilsalicílico Clorotiazida Interferón Ácido valproico Danazol Metamizol Actinomicina Difenilhidantoína Quinidina a-metildopa Digitoxina Quinina Amrinona Fenoprofeno Ranitidina Arsenicales Furosemida Rifampicina Bleomicina Heparina Sales de oro Cimetidina Hidroclorotiazida Sulfamidas Cloroquina Indometacina Sulindaco Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1645 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . S E C C I Ó N X I V megacariocitos en médula ósea, sin otra enfermedad subyacente, no atri- buible a infección vírica o bacteriana ni a la acción de tóxicos químicos o medicamentosos. La patogenia radica en la eliminación prematura de las plaquetas cubiertas de auto-Ac por las células del SMF. El principal lugar de eliminación de las plaquetas es el bazo, pero el hígado y la médula ósea pueden contribuir significativamente. Hay una buena relación entre la cantidad de IgG adherida a la plaqueta y la cifra y vida media plaquetarias. En la PTI los valores de Tpo circulante son normales o algo dismi- nuidos, en contraste con las trombocitopenias amegacariocíticas. Cuadro clínico Se da más en mujeres, con una proporción 3:1, y suele presentar recuentos de plaquetas variables. Cursa en brotes hemorrágicos fundamentalmente cutáneos, seguidos de períodos de remisión. Por lo general, en los brotes las plaquetas descienden a menos de 50 × 10 9 /L y, a veces, por debajo de 10 × 10 9 /L. A menudo la trombocitopenia es moderada (superior a 50 × 10 9 /L), con escasas o nulas hemorragias. Puede aparecer trombocitopenia intensa sin signos de hemorragia. Diagnóstico La trombocitopenia se acompaña de tiempo de hemorragia prolongado y retracción deficiente del coágulo. Las plaquetas muestran anisocitosis. Pueden detectarse Ac antiplaquetarios que, cuando aparecen, se evi- dencian con la medición de las Ig adheridas a la superficie de las plaquetas, preferentemente por ensayos de captura con Ag específicos. Tratamiento Sólo debe tratarse los brotes hemorrágicos, dada la variabilidad espontánea de la cifra de plaquetas y la existencia de trombocitopenias prolongadas sin sangrado. El tratamiento se inicia con glucocorticoides y, si no se consigue respuesta o hay contraindicación para su empleo, se recurre a la adminis- tración i.v. de Ig a dosis elevadas o a la infusión de globulina anti-D. Como segunda línea queda la esplenectomía. La terapéutica citostática inmunodepresora se utiliza ante la ineficacia o contraindicación de las anteriores. Cada vez se tiende a retrasar más la esplenectomía y se ensa- yan otras terapéuticas como el rituximab o agentes con actividad trom- bopoyética. Ningún tratamiento es el óptimo para todos los pacientes. Glucocorticoides Se inician con dosis altas de prednisona (1,5-2 mg/kg de peso al día) durante 15 días. Hacia la tercera semana de tratamiento se disminuye la medicación poco a poco. En general, la sintomatología hemorrágica cesa o disminuye notablemente, y en el 40%-50% de los casos se corrige la cifra de plaquetas. En los enfermos que no responden no hay que man- tenerlos a dosis altas más de 3 semanas, para evitar efectos secundarios. Para mantenimiento pueden administrarse a dosis bajas (0,25 mg/kg de peso al día o en días alternos de prednisona). También pueden administrarse asociados antifibrinolíticos p.o. En un nuevo brote hemorrágico, se puede repetir el tratamiento inicial, pero ante nuevos brotes tras un corto período de remisión deben valorarse otras alternativas. Inmunoglobulinas a dosis elevadas y globulina anti-D Las Ig i.v. a dosis elevadas (0,4 g/kg de peso y día durante 5 días) pueden producir incrementos bruscos, aunque a veces transitorios, de la cifra de plaquetas. La respuesta más evidente se observa en enfermos esplenectomizados y en niños. Se considera un recurso para brotes hemorrágicos graves o como profilaxis en intervenciones qui- rúrgicas o cuando los glucocorticoides están contraindicados o el paciente es resistente. También se ha utilizado con las mismas indica- ciones en los enfermos del grupo Rh(D)-positivo la infusión de globulina anti-D. Su infusión puede complicarse con hemólisis, en ocasiones fatal, y fallo renal. Se ha sugerido la terapia intermitente con Ig i.v. a dosis elevadas o con globulina anti-D como tratamiento de mantenimiento de la PTI en espera de alcanzarse una remisión. Esplenectomía Elimina el lugar de destrucción de las plaquetas. Debe plantearse su realización sólo ante la falta de respuesta a glucocorticoides y a Ig i.v. a dosis elevadas o ante recidivas hemorrágicas Se debe señalar el riesgo de infección grave (sepsis fulminante), fundamentalmente neumocó- cica, después de la esplenectomía, sobre todo en niños, por lo que esta debe ser excepcional en pacientes menores de 14 años. Es necesario proceder a la vacunación antineumocócica antes de la esplenectomía. Quimioterapia inmunodepresora En casos resistentes a glucocorticoides y a Ig i.v. puede recurrirse a la quimioterapia inmunodepresora. Se han utilizado la 6-mercaptopurina y la azatioprina, ambas a la dosis diaria de 2,5 mg/kg, con las que se logra respuesta en algunos pacientes. También se ha empleado la ciclofosfamida, a dosis de 2-3 mg/kg de peso al día o de 30-60 mg/m 2 de superficie corporal, y se observan remisiones en el 30%-40% de enfermos refractarios, aunque se requieren varios meses de terapéu- tica. Es necesaria la vigilancia del riesgo de aplasia medular y en caso de leucopenia acentuada se debe interrumpir la medicación. La ciclosporina A puede lograr respuestas mantenidas, incluso tras la supresión del fármaco, pero sus efectos secundarios disminuyen sus posibilidades de empleo. El micofenolato de mofetilo a dosis crecien- tes (de 250 mg a 1000 mg/día dos veces por semana) puede obtener alguna respuesta transitoria. Mejores resultados se han obtenido con rituximab (375 mg/m 2 i.v. cada semana durante 4 semanas) cuya respuesta, si se obtiene, aparece entre 1 y 8 semanas después del tratamiento y puede mantenerse incluso durante más de 1 año. Agentes con actividad trombopoyética Actualmente se dispone de dos fármacos, el romiplostim y el eltrombopag, agonistas de la Tpo que pueden incrementar el recuento plaquetario. El romiplostim se administra s.c. (de 1 a 10 m/kg semanales) y eltrombopag p.o. (de 25 a 75 mg/día). Con ambos fármacos se obtiene un porcentaje importante de respuesta en cuanto al aumento de la cifra de plaquetas, pero esta sólo se mantiene mientras dura el tratamiento. Pueden provocar un incremento de la reticulina en la médula ósea cuya importancia clínica durante y tras el tratamiento no se conoce. Transfusión de plaquetas Se debe reservar para el tratamiento de hemorragias graves y no usarse para profilaxis. No suelen lograrse aumentos mantenidos de la cifra de plaquetas, pero puede contribuir a yugular las hemorragias. Puede asociarse a Ig i.v. a dosis elevadas. Otras terapéuticas El danazol, un inhibidor gonadotrópico administrado p.o., ha conse- guido elevaciones de la cifra de plaquetas en algunos pacientes, por lo que ocasionalmente puede ser útil. La dosis empleada es de 200- 400 mg/día y está contraindicado en el embarazo. La vincristina puede lograr aumentos transitorios del recuento plaquetario en algunos pacientes. Experimentalmente también se han empleado la colquicina y la transfusión de plaquetas cargadas de vinblastina. Asimismo, se han usado en casos aislados, con resultados variables, ácido ascórbico, ciclosporina A, dapsona, inmunoabsorción del plasma en columna de proteína A de estafilococo, IFN-a y AcMo antirreceptor Fc. También se ha probado la combinación de ciclofosfamida y prednisona con vincristina y procarbacina o etopósido. En el embarazo debe intentar evitarse el riesgo de hemorragia cerebral del feto en el parto. Si la paciente no presenta sintomatología hemorrágica o la trombocitopenia es superior a 20 × 10 9 /L la actitud será expectante. En presencia de clínica hemorrágica o plaquetopenia inferior a 20 × 10 9 /L se pueden emplear glucocorticoides (a ser posible no antes del segundo trimestre de gestación). Puede emplearse en su lugar Ig i.v. a dosis elevadas. Durante las últimas 2 semanas antes del parto se puede administrar prednisona a dosis bajas (20-30 mg/día). SÍNDROMES TROMBÓTICOS MICROANGIOPÁTICOS Púrpura trombótica trombocitopénica y síndrome urémico hemolítico Los síndromes trombóticos microangiopáticos (STM) son entidades clínicas infrecuentes caracterizadas por la existencia de anemia hemo- lítica microangiopática, trombocitopenia periférica, afección renal y, en ocasiones, trastornos neurológicos. En la observación al micros- copio de la sangre se detecta esquistocitosis que confirma la hemólisis intravascular. Tanto la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y 1646 Sección XIV Hematología el síndrome urémico hemolítico (SUH), tienen como mecanismo patogenético básico la formación de trombos plaquetarios en la microcirculación. El SUH se diferencia clínicamente de la PTT por su aparición en pacientes más jóvenes, mayor afección renal y menor afección neurológica. La PTT se asocia al embarazo, enfermedades autoinmunes (LES), infecciones (HIV) y fármacos (como la mitomicina C, ticlopidina, clopidogrel o quinidina). El SUH puede ser idio- pático o secundario a enterocolitis hemorrágicas (principalmente la debida a infección por E. coli O157:H7 por producción de toxinas Shiga), al embarazo o al puerperio, al TPH o a fármacos (como la ciclosporina A, la ticlopidina, la quinina, la mitomicina C o la gemci- tabina). En niños el SHU suele deberse a enterocolitis hemorrágica y evoluciona hacia la resolución. La etiopatogenia de los STM se considera que puede deberse a descenso congénito (en formas crónicas o familiares) o adquirido (por acción de un Ac inhibidor) de la metaloproteasa ADAMTS-13, responsable de la ruptura de los multímeros de vWF, podría ser el responsable de la enfermedad. La disminución de ADAMTS-13 permitiría que quedasen en la circulación multímeros de vWF de muy alto peso que agregarían espontáneamente las plaquetas. Asimismo, el HUS puede deberse a la disminución congénita o, en alguna ocasión, mediada por Ac, de proteínas reguladoras del complemento como el factor H, aunque también el factor I, el factor B o la proteína cofactor de membrana (MCP). El diagnóstico de los STM se hace por exclusión ante una anemia hemolítica con esquistocitos y trombocitopenia periférica, con o sin afección neurológica o fiebre o insuficiencia renal, en ausencia de otras entidades que puedan explicar tales hallazgos. El test de Coombs es negativo y las pruebas de coagulación plasmática suelen ser normales. La elevación de la LDH sérica, muy superior a la de la hemólisis autoinmune, debe alertar sobre la posibilidad de una PTT. El pronóstico de la PTT es grave. La evolución espontánea en el paciente adulto es desfavorable, con mortalidad de más del 80%. Mediante recambios plasmáticos se consiguen supervivencias superiores al 70%. El pronóstico del SUH es mejor, aunque frecuentemente causa insuficiencia renal en los supervivientes y puede recidivar tras el trasplante renal, como sucede habitualmente en las debidas a déficit de factor H o factor I. La insuficiencia renal grave y las alteraciones de la conciencia son signos de pronóstico desfavorable porque dejan lesiones irreversibles. El tratamiento consiste en la instauración temprana de recambios plasmáticos con volúmenes superiores a 50 mL/kg de peso con plasma fresco congelado o plasma sobrenadante de crioprecipitado como líquido de sustitución. El recambio ha de ser diario hasta conseguir que la remisión (considerada como ausencia de manifestaciones clíni- cas de la enfermedad, LDH sérica normal y cifra de plaquetas superior a 100 × 10 9 /L) se mantenga como mínimo durante 48 h. Cuando no sea posible realizar recambios plasmáticos ha de infundirse el máximo volumen de plasma fresco que pueda tolerar el paciente. Puede asociarse a los recambios plasmáticos tratamiento con prednisona a dosis de 1-2 mg/kg. La terapéutica de rescate debe considerarse ante la ausencia de respuesta o empeoramiento tras varios recambios plas- máticos, o recidiva inmediata tras suspender el tratamiento. Puede añadirse vincristina (1,4 mg/m 2 , máximo 2 mg, cada 7 días durante 2-4 dosis) o realizar la esplenectomía, que tiene una morbimortalidad considerable. La administración de medicación antiplaquetaria en estos pacientes entraña un riesgo elevado de hemorragia. En los casos de SHU debidos a déficit de proteínas reguladoras del complemento se ha ensayado el tratamiento con eculizumab con buenos resultados. Existen formas de STM de curso más indolente pero que pueden abocar a insuficiencia renal. Aparecen en entidades que pueden causar daño endotelial como es el caso del trasplante de medula ósea. Síndrome HELLP Este síndrome (de las siglas Hemolysis, Elevated Liver function tests, Low Platelets) consiste en hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia. Se produce al final de la gestación, con un elevado riesgo de complicaciones fetales y maternas. Se ha relacionado con los STM. Las pacientes pueden presentar hipertensión y proteinuria y cumplir criterios de preeclampsia. El tratamiento es de soporte, y se finalizará la gestación cuando sea posible. BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Balduini CL, Iolascon A, Savoia A. Inherited thrombocytopenias: from genes to therapy. Haematologica 2002; 87: 860-880. Desch KC, Motto DG. Trombotic thrombocytopenic purpura in humans and mice. Arterioscler Tromb Vasc Biol 2007; 27: 1901-1908. Hertz JM. Alport syndrome: molecular genetic aspects. Dan Med Bull 2009; 56: 105-152. Kunishima S, Saito H. Advances in the understanding of MYH9 disorders. Curr Opin Hematol 2010; 17: 405-410. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB et al. International consensus report on the investigation and management of pri- mary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168-186. TROMBOCITOPATÍAS* TROMBOCITOPATÍAS CONGÉNITAS Se pueden clasificar según la alteración que presentan del funcionalismo plaquetario (tabla 210-4). Defectos de las GP de la membrana plaquetaria Síndrome de Bernard-Soulier Es un trastorno muy infrecuente de herencia autosómica recesiva. Consiste en el déficit del complejo de GP Ib-IX-V de la membrana plaquetaria que es el ligando del vWF del subendotelio. Normal- mente está afecta la GP Ib, pero se ha observado también afección de las GP IX y V. La deficiencia causa un defecto de la adherencia de las plaquetas al subendotelio. El tiempo de hemorragia es prolongado, las plaquetas aglutinan deficientemente en presencia de ristocetina y no se adhieren a la pared vascular desendotelizada. La agregación plaquetaria inducida por ADP o colágeno es normal. Las plaquetas son de gran tamaño y usualmente su número está disminuido por lo que a veces se confunde con una púrpura trombocitopénica. Las formas clínicas son variables con epistaxis, gingivorragias y sangrado cutáneo. Pueden presentar sangrados graves tras traumatismos o cirugía. El tratamiento del sangrado grave puede incluir la transfu- sión de plaquetas, con posibilidad de desarrollar aloanticuerpos, y también se ha probado la desmopresina o el factor VII activado recombinante. Seudo von Willebrand de origen plaquetario Es una rara alteración congénita de la GP Ib en su función de unirse al vWF. Cursa usualmente con hemorragias moderadas. La agrega- ción de las plaquetas a dosis bajas de ristocetina está aumentada de forma similar a lo que sucede en el tipo 2B de la enfermedad de von Willebrand. Trombastenia de Glanzmann Es un raro trastorno de herencia autosómica recesiva que afecta a la agregación plaquetaria. Consiste en una deficiencia de las GP IIb o IIIa plaquetarias. La GP alterada no se une correctamente al fibrinó- geno, lo que es imprescindible para la agregación normal. Si el fibri- nógeno intraplaquetario es muy bajo se considera de tipo I y si es normal es de tipo II. Se han descrito alteraciones cualitativas con cantidades normales del complejo IIb-IIIa, pero con GP disfuncio- nales. Aunque hay mucha variabilidad, las hemorragias suelen ser graves y se inician en la infancia. Consisten en hemorragias muco- cutáneas, en forma de púrpura, epistaxis, menorragias o hemorragias posparto. La hemorragia gastrointestinal es menos frecuente y las hemartrosis son raras. El tiempo de hemorragia está prolongado, la retracción del coágulo alterada y hay ausencia o disminución de la agregación inducida con ADP, ácido araquidónico, adrenalina, colá- geno y trombina, pero con agregación con ristocetina normal. El recuento y la morfología plaquetarios son normales. La hemorragia grave puede tratarse con transfusión de plaquetas, con posibilidad *J. C. Reverter Calatayud Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1647 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . S E C C I Ó N X I V de desarrollar aloanticuerpos, y con factor VII activado recombinante y antifibrinolíticos. Déficit de la GP Ia-IIa Es una alteración muy infrecuente que se debe a la disminución de la GP Ia. Cursa con hemorragias mucocutáneas. El tiempo de hemorragia está prolongado y las plaquetas no interaccionan correctamente con el subendotelio. La agregación plaquetaria inducida por colágeno está disminuida. Déficit de la GP IV Este déficit es frecuente en la población japonesa pero es muy raro en caucásicos. No cursa con clínica hemorrágica y el defecto de función plaquetaria es esencialmente un hallazgo de laboratorio. Estos individuos pueden desarrollar Ac anti-GP IV en caso de transfusión de plaquetas. Déficit de la GP VI Es un déficit muy raro que cursa con hemorragia moderada y anoma- lías en la agregación plaquetaria inducida por el colágeno. Alteraciones de los gránulos plaquetarios Se pueden deber a una disminución del número de gránulos plaquetarios o de su contenido (deficiencia del pool del almacenamiento) o a una alteración de los mecanismos que regulan la liberación plaquetaria, de forma que el contenido de los gránulos, aunque normal, no se secreta. Disminución del contenido de los gránulos densos de las plaquetas Causa déficit de liberación de ADP y ATP. En la agregometría inducida por ADP y adrenalina, la segunda onda de agregación está ausente y la respuesta al colágeno está ausente o disminuida. Por microscopia electrónica se comprueba una disminución de los grá- nulos denso. El metabolismo de las PG intraplaquetarias está alte- rado. Esta entidad se asocia a diversos trastornos hereditarios como el síndrome de Hermansky-Pudlak (autonómico recesivo, con albinismo oculocutáneo, cifra normal de plaquetas, tiempo de hemorragia prolongado y con sobrecarga de pigmento ceroide en el SMF), el síndrome de Wiskott-Aldrich (ligado al cromosoma X, con plaquetas pequeñas, trombocitopenia, infecciones recurrentes y eccema), el síndrome de Chédiak-Higashi (albinismo oculocutáneo parcial, gránulos lisosómicos gigantes e infecciones bacterianas repetidas), la trombocitopenia familiar con predisposición a neoplasias mieloides (trombocitopenia, tiempo de hemorragia alargado, alteración de la función plaquetaria similar a la inducida por AAS y tendencia a leucemia mieloide aguda), la aplasia radial con trombocitopenia, la trombocitopenia asociada a déficit de vWF, el síndrome de Ehlers- Danlos y la osteogénesis imperfecta. Las hemorragias son normalmente mucocutáneas y pueden ser graves, especialmente en los casos de síndrome de Hermansky-Pudlak o de administración de fármacos antiagregantes como el AAS. Déficit del contenido de los gránulos a El déficit aislado constituye el síndrome de las plaquetas grises, llamado así por el aspecto de las mismas en la tinción de May-Grünwald- Giemsa. Las plaquetas son deficientes en las proteínas de los gránulos a: factor plaquetario 4, b-tromboglobulina, vWF, trombospondina, fibronectina y factor de crecimiento derivado de plaquetas. Sin embargo, los valores plasmáticos de factor plaquetario 4 y de b-tromboglobulina son normales. La presencia de gránulos a en las plaquetas también se halla disminuida. En la biopsia ósea es frecuente hallar fibrosis medular. El tiempo de hemorragia está prolongado, pero las hemorragias son usualmente moderadas. El recuento plaquetario suele estar disminuido y puede haber trombocitopenia intensa. La agregación plaquetaria está alterada (disminuida por colágeno o trombina y normal o poco alterada por ADP o ácido araquidónico) aunque en grado variable. El tratamiento de las hemorragias se realiza con medidas locales y desmopresina. Los glucocorticoides no suelen incrementar el recuento plaquetario y el efecto de la esplenectomía es transitorio. Existen formas combinadas con déficit de los gránulos densos y a. Su clínica y morfología son variables en función del grado de afección de cada uno de los tipos de gránulos. Síndrome ARC El síndrome ARC (Artrogriposis-disfunción Renal-Colestasis) es una rara entidad, autosómica recesiva, que cursa con artrogriposis, colestasis, disfunción renal, déficit del desarrollo pondoestatural, desca- mación cutánea ictiosiforme y muerte en los primeros meses de vida. Estos pacientes presentan hemorragias copiosas y sus plaquetas tienen agregación anormal al ADP y ácido araquidónico, un aumento de los gránulos densos y ausencia de gránulos a y de sus proteínas. Síndrome de Quebec Es un raro trastorno autosómico dominante en el que la cuantía de los gránulos es normal pero su contenido sufre una proteólisis acelerada, lo que disminuye la capacidad de estas plaquetas para agregarse. Cursa trombocitopenia y diátesis hemorrágica de aparición tardía Tabla 210-4 Clasificación de las trombocitopatías Congénitas Defectos de las glucoproteínas de la membrana plaquetaria Síndrome de Bernard-Soulier Seudo von Willebrand plaquetario Trombastenia de Glanzmann Déficit de glucoproteína Ia-IIa Déficit de glucoproteína IV Déficit de glucoproteína VI Defectos de liberación plaquetaria Disminución del contenido plaquetario de los gránulos densos Síndrome de Hermansky-Pudlak Síndrome de Wiskott-Aldrich Síndrome de Chédiak-Higashi Trombocitopenia familiar con predisposición a neoplasias mieloides Aplasia de radio con trombocitopenia Trombocitopatía asociada a déficit de factor von Willebrand Disminución del contenido de gránulos a Síndrome ARC Síndrome de Quebec Deficiencias de liberación del ácido araquidónico Deficiencias de ciclooxigenasa y de tromboxano-sintetasa Defectos en la movilización del calcio Otros defectos Síndrome de Scott-síndrome de Stormorken Síndrome de Jacobsen o de Paris-Trousseau Déficit del receptor P2Y12 del ADP Defectos no precisados Adquiridas Uremia Hepatopatías Síndromes mieloproliferativos Macroglobulinemia de Waldenström LES Cardiopatías congénitas Leucemia aguda Anemia aplásica Anemia perniciosa Escorbuto Circulación extracorpórea Transfusiones múltiples CID Inducida por medicamentos AAS Indometacina Sulfinpirazona Fenilbutazona Tienopiridinas Penicilinas AAS: ácido acetilsalicílico; ADP: adenosina-5’-difosfato; ARC: artrogriposis-disfunción Renal-Colestasis; CID: coagulación intravascular diseminada; LES: lupus eritematoso sistémico. 1648 Sección XIV Hematología respecto a la lesión. La hemorragia se debe, sobre todo, a una mayor fibrinólisis por aumento del activador de la urocinasa. Trastornos de la liberación del ácido araquidónico Son anomalías en el metabolismo del ácido araquidónico. Cabe distinguir entre defectos en la liberación del ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana plaquetaria y deficiencias de ciclooxigenasa y TXA 2 . En los defectos en la liberación del ácido araquidónico, la respuesta de las plaquetas a ADP, adrenalina y colágeno está disminuida. En cambio, la agregación y la producción de TXA 2 son normales. El defecto puede deberse a una alteración de las enzimas que liberan el ácido araquidónico de los fosfolípidos (fosfolipasas A 2 y C y diglicérido-lipasa). La deficiencia de ciclooxigenasa constituye las llamadas trombocitopatías congénitas tipo AAS. Este déficit causa la ausencia de transformación del ácido araquidónico en endoperóxi- dos. Las pruebas de agregación inducidas por endoperóxidos son normales. En los enfermos con valores bajos de tromboxano-sintetasa no se producen manifestaciones trombóticas, como puede ocurrir en el déficit de ciclooxigenasa, porque en ellos la PGI 2 no se inhibe. Se ha sugerido la posible existencia de defectos en la movilización del calcio en algunos enfermos con alteración funcional de las plaquetas. Tanto la liberación del ácido araquidónico de los fosfolípidos como la fosforilación de la cadena ligera de la miosina son dependientes del calcio. Otros defectos Algunas trombocitopatías impiden que se lleve a cabo el proceso de la coagulación, como el síndrome de Scott, en el que el déficit del transporte de fosfatidilserina al exterior de la plaqueta no permite la inte- racción de los factores Xa y Va en su superficie (anomalía de la actividad procoagulante de las plaquetas). Este defecto se acompaña de otras alteraciones plaquetarias. Se ha descrito un cuadro inverso, el sín- drome de Stormorken, en el que, a pesar de un fenotipo hemorrágico, las plaquetas circulan siempre activadas y exponen fosfatodilserina. El síndrome de Jacobsen o de Paris-Trousseau es una alteración autosómica dominante causada por una deleción en el brazo largo del cromosoma 11. Se caracteriza por trombocitopenia, la presencia de una subpoblación de plaquetas con gránulos a gigantes y de micro- megacariocitos medulares. Puede presentarse con retraso en el desarrollo, estatura baja y malformaciones cardíacas o craneofaciales. Asimismo, se ha descrito un déficit muy infrecuente del receptor P2Y 12 del ADP con tendencia hemorrágica moderada. En otros trastornos hereditarios, como la osteogénesis imperfecta, el síndrome de Ehlers-Danlos, el síndrome de Marfan, la deficiencia de hexocinasa y de glucosa-6-fosfatasa, las trombocitopenias megaca- riocíticas o el síndrome de Down, se han comprobado anormalidades funcionales no bien definidas de las plaquetas. En enfermos con síndromes mieloproliferativos se ha descrito un déficit de agregación plaquetaria con adrenalina, no bien caracterizado, atribuido a deficiencia de receptores plaquetarios adrenérgicos. TROMBOCITOPATÍAS ADQUIRIDAS Pueden presentarse asociadas a numerosos procesos patológicos o ser inducidas por medicamentos (v. tabla 210-4). Uremia La alteración de la función plaquetaria es muy frecuente y suele asociarse a tendencia hemorrágica. Los pacientes presentan un tiempo de hemorragia prolongado, alteraciones de la agregación plaquetaria y, a menudo, trombocitopenia moderada. Las alteraciones plaquetarias se deben a sustancias tóxicas plasmáticas que no son filtradas por los riñones. El vWF parece estar implicado. Se han observado alteraciones en el citoesqueleto plaquetario que podrían estar influidas por la hemodiálisis periódica. La transfusión de crioprecipitados y el DDAVP acortan el tiempo de hemorragia. Hepatopatía La diátesis hemorrágica es compleja y se debe a deficiencias en los factores de la coagulación, a trombocitopenia y a aumento de la fibri- nólisis. Las manifestaciones clínicas son moderadas. Se ha observado un déficit del funcionalismo plaquetario al activar las plaquetas con ristocetina, por lo que se ha atribuido a un déficit de GP Ib de la membrana plaquetaria. Síndromes mieloproliferativos crónicos Estos pacientes presentan a menudo disminución de la adhesión plaquetaria. Se desconoce el mecanismo del déficit y si este es común a todos ellos. Se han hallado alteraciones inespecíficas de las GP de membrana, entre ellas defectos tipo Bernard Soulier y trombastenia producidos por auto-Ac frente a las GP Ib y IIb-IIIa, respectivamente. En la trombocitemia esencial y en la policitemia vera se ha observado también un defecto en la actividad de la serotonina plaquetaria. Las alteraciones plaquetarias de los síndromes mieloproliferativos pueden causar tanto diátesis hemorrágica como trombosis. Macroglobulinemia de Waldenström Es frecuente que esta entidad presente alteración de la función plaquetaria, más raramente en el mieloma múltiple. Se han comprobado defectos de la adhesión y la agregación plaquetarias. A la alteración plaquetaria se unen como factores de riesgo hemorrágico la hiperviscosidad, la trombocitopenia, la interferencia en la polimerización de la fibrina y la aparición espontánea de anticoagulantes y de formas adquiridas de enfermedad de von Willebrand. Otras trombocitopatías adquiridas Otras entidades en que se han hallado deficiencias de actividad plaquetaria son el LES, las cardiopatías congénitas, las leucemias agudas, la anemia aplásica, la anemia perniciosa y el escorbuto. En la circula- ción extracorpórea las hemorragias de origen plaquetario pueden deberse a trombocitopenia o a pérdida del contenido de los gránulos plaquetarios. La alteración es proporcional a la duración de la circula- ción extracorpórea. Las transfusiones múltiples pueden causar un cuadro clínico similar al anterior. En la CID la disminución del contenido de los gránulos plaquetarios, el aumento de la fibrinólisis y la inhibición de la función plaquetaria por los PDF pueden causar dis- minución del funcionalismo de las plaquetas, lo que, unido a la trombocitopenia, favorece las hemorragias. Los defectos cualitativos de la función plaquetaria inducidos por fármacos pueden provocar accidentes hemorrágicos graves. El provocado por el AAS consiste en una deficiente agregación de las plaquetas. El efecto de una sola dosis se detecta durante 4-5 días. El AAS inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa, lo que da lugar a un déficit de las plaquetas para sintetizar endoperóxidos cíclicos y TXA 2 . Otros AINE (indometacina, sulfinpirazona y fenilbutazona) tienen un efecto similar, aunque de menor duración, ya que su acción sobre la ciclooxigenasa no es irreversible. Las tienopiridinas, ticlopidina y clopidogrel, producen alteración del funcionalismo de las plaquetas al impedir su interacción con el fibrinógeno. Finalmente, los fármacos anti-GP IIb-IIIa causan una intensa inhi- bición de la función de las plaquetas. Diversas penicilinas y los antibióticos b-lactámicos sintéticos a dosis elevadas inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP y prolongan el tiempo de hemorragia. Otros fármacos que pueden alterar la función plaquetaria son algunos psicofármacos (amitriptilina, clorpromacina, haloperidol, prometacina), anestésicos locales (lidocaína, pro- caína, tetracaína), contrastes radiológicos (iopanidol, iotamalato, ioxalato) y antiarrítmicos (propranolol, quinidina, verapamilo, nifedipino, nimodipino). Tratamiento El tratamiento de las trombocitopatías adquiridas es sintomático. Consiste en la transfusión de plaquetas y en la administración de antifibrinolíticos sintéticos de modo similar al indicado para las trombocitopenias. En la trombocitopatía urémica y en los pacientes con hepatopatías puede administrarse DDAVP y en los cuadros hemorrágicos graves se han transfundido crioprecipitados, aunque se desconoce su mecanismo de acción. También se han utilizado en la trombopatía urémica derivados hormonales (estrógenos conju- gados), que mejoran la agregación plaquetaria, aunque su acción requiere de 3 a 5 días de tratamiento para detectarse. La corrección del hematocrito acorta el tiempo de hemorragia. Se ha sugerido el Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1649 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . S E C C I Ó N X I V de factor VII activado recombinante en los episodios hemorrágicos graves. BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Israels SJ, El-Ekiaby M, Quiroga T, Mezzano D. Inherited disorders of platelet function and challenges to diagnosis of mucocutaneous bleeding. Haemophi- lia 2010; 16(Suppl l): S152-S159. Nurden AT, Nurden P. Te gray platelet syndrome: clinical spectrum of the disease. Blood Rev 2007; 21: 21-36. Nurden P, Nurden AT. Congenital disorders associated with platelet dysfunctions. Tromb Haemost 2008; 99: 253-263. Salles II, Feys HB, Iserbyt BF, De Meyer SF, Vanhoorelbeke K, Deckmyn H. Inhe- rited traits afecting platelet function. Blood Rev 2008; 22: 155-172. White GC. Congenital and acquired platelet disorders: current dilemmas and treatment strategies. Semin Hematol 2006; 43(Suppl 1): S37-S41. TRASTORNOS CONGÉNITOS DE LA COAGULACIÓN* Las anomalías congénitas de las proteínas implicadas en el sistema de la coagulación sanguínea constituyen cuadros clínicos con una incidencia baja (tabla 210-5). Con excepción de las deficiencias de determinadas proteínas de la fase de contacto, como el factor XII, precalicreína y cininógenos de alto y bajo peso molecular, cuyas deficiencias no tienen expresividad clínica, en las restantes situaciones la hemorragia de localización articular y muscular es la manifes- tación clínica más relevante. La enfermedad de von Willebrand es una excepción, puesto que su expresión ocurre preferentemente en las mucosas. HEMOFILIA A Concepto La hemofilia A define una anomalía congénita del factor VIII de la coagulación. Prevalencia y genética Uno de cada 8000-15 000 varones nacidos es hemofílico. El tipo de herencia de la hemofilia A es recesiva ligada al cromosoma X. La inversión de la secuencia de DNA que se encuentra en el intrón 22 del gen del FVIII constituye la anomalía molecular más frecuente en pacientes con hemofilia A grave; es responsable de la enfermedad en el 45% de los casos. Aproximadamente el 50% de hemofílicos con afección grave y la práctica totalidad de hemofílicos con diátesis hemorrágica moderada o leve presentan mutaciones puntuales (http:// hadborg.uk). Cuadro clínico La diátesis hemorrágica afecta a las articulaciones, los músculos, el sistema genitourinario y el SNC y, esporádicamente, a las mucosas. La frecuencia y la intensidad de las manifestaciones hemorrágicas generalmente guardan relación con las concentraciones de factor VIII circulante. Cuando estas son indetectables, la hemofilia se clasifica como grave. Concentraciones inferiores al 5% definen la forma moderada y cifras entre el 5% y el 50% corresponden a la forma leve. Durante el primer año de vida el 80% de los pacientes con hemofilia grave presenta equimosis o hematomas, después de punciones venosas y procedimientos o manipulaciones quirúrgicas. Durante el período de la dentición, las hemorragias gingivales son frecuentes y también aparecen ante lesiones traumáticas en la lengua y la cavidad bucal. Las equimosis y los hematomas se incrementan entre el primer y el tercer año de vida, cuando se inicia la deambulación. En este período aparecen las primeras hemartrosis y hemorragias musculares. Puede existir una disociación pronunciada entre la intensidad de la agresión y sus consecuencias. Es característico el hematoma de la cara palmar del antebrazo, que puede ser responsable del síndrome de Volkmann (contractura isquémica de la mano). El cuadro clínico del hematoma del psoas puede llegar a confundirse con el de una apendi- citis aguda. En los casos de hematomas internos abdominales, la eco- grafía, la TC o la RM tienen gran valor diagnóstico. Las hemorragias de mayor frecuencia e importancia son las articulares, que constituyen el 75% de las complicaciones hemorrágicas en la hemofilia. Se acompañan de los signos clásicos de la inflamación y generalmente el dolor es el síntoma inicial. El tratamiento adecuado y rápido de la hemorragia articular es fundamental para evitar lesiones degenerativas residuales. Las hemartrosis de repetición inducen una degeneración articular que se manifiesta por hiperplasia sinovial y des- trucción del cartílago articular. Las lesiones producen graves secuelas funcionales, por lo que es muy importante la instauración de un tratamiento profiláctico, o inmediato tras una hemartrosis, así como un adecuado tratamiento rehabilitador y ortopédico. Algunos pacientes hemofílicos presentan quistes óseos y seudotumores hemofílicos. Los quistes óseos corresponden a reservorios encapsulados de sangre con capacidad de incrementar su tamaño. El crecimiento de estos hematomas encapsulados puede afectar la integridad ósea, causar su progresiva destrucción y, en ocasiones, generar nueva osteogénesis. En la mayoría de los casos la cirugía es el único tratamiento efectivo. En determinadas ocasiones los seudotumores son difíciles de diferenciar de auténticas neoplasias óseas. La hematuria es una manifestación frecuente en el paciente con hemofilia grave, aunque en la mayoría de las ocasiones es microscópica. Si es muy intensa, pueden generarse coágulos en los uréteres y provocar cólicos nefríticos. Las hemorragias más graves en los hemofílicos son las del SNC, que por lo general están asociadas a traumatismos previos. Su prevalencia en los pacientes con hemofilia grave es del 2,5%-8%. Curiosamente, la mayoría de las hemorragias del SNC se produce antes de los 20 años de edad. La tercera parte son subaracnoideas, mientras que en el 26% de los casos son subdurales. Ante la aparición repentina de cefalea intensa en un paciente hemofílico siempre debe considerarse esta posibilidad. En caso de sospecha clínica fundada se debe iniciar cuanto antes tratamiento con preparados de factor VIII. *V. Vicente García Tabla 210-5 Coagulopatías congénitas DEFICIENCIA TIPO DE HERENCIA INCIDENCIA (×10 6 INDIVIDUOS) Fibrinógeno Afibrinogenemia Autosómica recesiva/ intermedia <0,5 Hipofibrinogenemia Autosómica recesiva/ dominante <0,5 Disfibrinogenemia Autosómica dominante. A veces recesiva 1 Protrombina (factor II) Autosómica recesiva incompleta <0,5 Proacelerina (factor V) Autosómica recesiva incompleta <0,5 Factor VII Autosómica intermedia <0,5 Factor VIII Recesiva ligada al sexo 60-100 Factor IX Recesiva ligada al sexo 10-20 Factor X Autosómica recesiva incompleta <0,5 Factor XI Autosómica recesiva incompleta < 1 Factor XII Autosómica recesiva ? Factor XIII Autosómica recesiva/ recesiva incompleta <0,5 Enfermedad de von Willebrand Autosómica dominante/ recesiva 103-3 × 104 Precalicreína Autosómica dominante/ recesiva ? Cininógenos de alto y bajo peso molecular Autosómica recesiva ? Deficiencias combinadas de factores V y VIII Autosómica recesiva <0,5 II, VII, IX y X Autosómica recesiva <0,5 1650 Sección XIV Hematología Diagnóstico Puede sospecharse por una historia hemorrágica familiar de presen- tación exclusiva en varones, por la existencia de una respuesta exage- rada a pequeños traumatismos o manipulaciones quirúrgicas o por el hallazgo, en pruebas de hemostasia sistemáticas, de una prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), acompañado de tiempos de hemorragia y protrombina normales. El diagnóstico definitivo se establece al comprobar el descenso o la ausencia de la actividad procoagulante del factor VIII plasmático (tabla 210-6). El estudio de genética molecular hace posible la detección de portadoras de la enfermedad, así como un correcto diagnóstico prenatal. Diagnóstico diferencial En ocasiones, los individuos en los que se detecta un descenso de factor VIII:C no tienen antecedentes familiares hemorrágicos, al corresponder a hemofilias de novo o por no disponer de información clínico-biológica familiar adecuada. En estos casos es necesario establecer un rápido diagnóstico diferencial que debe incluir la enfermedad de von Willebrand o la existencia de un inhibidor adquirido frente al factor VIII:C. Se han descrito inhibidores asociados a numerosas entidades, entre las que destacan el posparto, las conectivopatías y los síndromes linfoproliferativos. Tratamiento El tratamiento de elección en la hemofilia grave es la utilización de preparados de factor VIII. El tratamiento de los episodios hemorrá- gicos debe iniciarse con la mayor prontitud posible: en caso de duda se debe tratar, ya que una dosis temprana de factor VIII puede acor- tar considerablemente el tratamiento y limitar la lesión residual. Actualmente empleamos concentrados plasmáticos sometidos a procedimientos de inactivación vírica y los preparados conseguidos por recombinación genética. Se recomienda que los pacientes que no han recibido tratamiento lo inicien con preparados recombinantes. Para establecer la dosis necesaria para un episodio hemorrágico en un hemofílico grave deben tenerse en cuenta al menos dos parámetros: el peso del paciente y la dosis de factor VIII que se desea alcanzar. En la tabla 210-7 figura una indicación aproximada de la dosis utilizada en el tratamiento de diferentes episodios hemorrágicos en individuos hemofílicos. Además de la indicación de los concentrados de factor VIII para prevenir o tratar las complicaciones hemorrágicas inme- diatas, desde hace años se han desarrollado diferentes pautas de tratamiento profiláctico, donde el autotratamiento domiciliario constituye una parte básica. El autotratamiento y la terapia domici- liaria precoz están muy recomendados y es fundamental un buen trabajo rehabilitador de las articulaciones afectas, así como un refor- zamiento muscular articular, para una correcta profilaxis y tratamiento de las complicaciones hemorrágicas. El tratamiento de elección de las formas moderadas y leves de la hemofilia A es el derivado sintético de la hormona antidiurética (DDAVP), dado que no ocasiona efectos secundarios relevantes y evita el riesgo inherente al uso de derivados sanguíneos. Cuando se administra en dosis de 0,3 mg/kg i.v. o s.c., o en dosis mayores por vía intranasal, ha resultado efectivo en la profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas. Su acción terapéutica se debe al aumento inmediato que induce en la concentración del factor VIII. En las formas graves de hemofilia el DDAVP no ejerce efecto terapéu- tico alguno. Los antifibrinolíticos se usan de forma tradicional y con buen resultado en la profilaxis y el tratamiento de ciertas complicaciones hemorrágicas, especialmente en extracciones dentarias y gingivorragias. La dosis recomendada para el ácido tranexámico es de 0,25 mg/ kg, 3 o 4 veces al día. La dosis de EACA en el adulto es de 4 g, 4-6 veces al día. El uso de antifibrinolíticos en hemofílicos con hematuria está contraindicado. Complicaciones del tratamiento Complicaciones infecciosas A finales de los años setenta el 90% de la población hemofílica tratada había tenido contacto con el VHB, y se supone que el 100% se hallaba infectado con los virus denominados como no-A no-B. Estudios de muestras almacenadas indican que el 60%-80% de los pacientes en la citada época presentaba seroconversión frente al VHC. Como secuela, un número no despreciable de dichos hemofílicos son portadores cró- nicos de hepatitis B o C, lo que les predispone al desarrollo de una hepatopatía crónica o un hepatocarcinoma. Aunque los nuevos Tabla 210-6 Expresión biológica de las coagulopatías congénitas DEFICIENCIA TIEMPO DE HEMORRAGIA TIEMPO DE PROTROMBINA TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADO TIEMPO DE TROMBINA CARACTERÍSTICA Hemofilia A N N A N Factor VIII: A vWF: N Enfermedad de von Willebrand A N N o A N Factor VIII: N o A vWF: A Hemofilia B N N o A* A N Factor IX: A Factor XI N N A N Factor XI: A Factor X N A* A N Factor X: A Factor VII N A* N N Factor VII: A Factor V N A A N Factor V: A Factor II N A A N Factor II: A Factor I N o A A A A Factor I: A Disfibrinogenemia N A A A Discrepancia valor coagulante/antigénico Factor XIII N N N N Solubilidad del coágulo en urea *Comportamiento diferente según el tipo de tromboplastina usada. A: anormal; N: normal. Tabla 210-7 Dosis sugeridas de factor VIII para el tratamiento de diferentes complicaciones hemorrágicas en pacientes con hemofilia A grave LOCALIZACIÓN DE LA HEMORRAGIA DOSIS RECOMENDADA (U/kg) FACTOR VIII DESEADO (%) FRECUENCIA* (h) Hemartrosis 30-50 <25 12-24 Tubo digestivo 50-100 <25-50 12-24 Muscular 30-50 <25 24 Epistaxis 30-50 <25 12 Sistema nervioso 75-100 <50 12 Hematuria 30-75 <25-40 12 *Las dosis indicadas de factor VIII, así como la frecuencia de su administración, son orientativas. Deben valorarse la gravedad y la evolución de la sintomatología en cada paciente. Estas pautas no tienen validez en hemofílicos con inhibidor. Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1651 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . S E C C I Ó N X I V preparados de factor VIII han disminuido drásticamente el riesgo infectivo para los virus de la hepatitis, en todo hemofílico que aún no ha recibido tratamiento está indicada la vacunación para las hepatitis A y B. Todos los concentrados de FVIII sometidos a inactivación viral han desterrado definitivamente el peligro de contagio del HIV. Aún persisten algunos problemas sin resolver, especialmente de virus no encapsulados como el parvovirus B19. No existen datos epidemiológi- cos que demuestren que los hemoderivados puedan transmitir la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Inhibidores El 20%-30% de los hemofílicos tratados desarrolla un inhibidor contra el FVIII, lo que guarda relación con el tipo de lesión genética. Las mutaciones puntuales y pequeñas deleciones dan lugar a una baja incidencia de inhibidores. Por el contrario, la inversión del intrón 22, las deleciones extensas y las mutaciones puntuales que ocasionan un codón de parada son responsables de una alta incidencia de inhibidores, clasificados en dos tipos: inhibidores de baja o alta respuesta. Los primeros son aquellos que, pese a estímulos antigénicos repetidos (transfusiones de factor VIII), no exceden un título de 15-20 unidades Bethesda (UB). Los de alta respuesta sobrepasan las 100 UB. La detección de un inhibidor circulante puede complicar notablemente el tratamiento. En esa situación se ha demostrado la utilidad de diferentes pautas terapéuticas. Los diferentes protocolos que persi- guen facilitar inmunotolerancia se basan en la administración prolongada de FVIII junto con fármacos inmunodepresores. Con ello se consiguen reducciones notables o la desaparición de los títulos altos de inhibidor. HEMOFILIA B La hemofilia B o enfermedad de Christmas es una coagulopatía congé- nita secundaria a una anomalía cuantitativa o cualitativa del factor IX de la coagulación sanguínea. Clínicamente es indistinguible de la hemofilia A. En la mayoría de los enfermos, la gravedad clínica de la hemofilia B está relacionada con las tasas funcionales de factor IX, no con el material antigénico circulante. Prevalencia y genética El número de casos de hemofilia B corresponde a la tercera parte de los de hemofilia A. También es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X. La hemofilia B es una enfermedad heterogénea en cuanto a su origen. Las deleciones parciales o completas del gen representan el principal defecto molecular responsable de la hemofilia B. La existencia de mutaciones puntuales es responsable de las formas variantes de enfermedad (alteraciones funcionales). Se ha identificado un importante número de alteraciones moleculares responsables de la hemofilia B (recogidas en http://www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haemBdatabase.html//). Cuadro clínico Las manifestaciones hemorrágicas en las hemofilias A y B son indis- tinguibles, por lo que los criterios de clasificación de la enfermedad son los referidos para la hemofilia A. Diagnóstico Se usan criterios diagnósticos similares a los de la hemofilia A, si bien en este caso el factor deficitario es el IX (v. tabla 210-6). La utilización de sondas de DNA facilitará la identificación de las portadoras y el diagnóstico prenatal de la enfermedad. Diagnóstico diferencial Clínicamente, la hemofilia B no puede distinguirse de la hemofilia A. La dosificación de los factores permite diferenciar el problema. La disminución adquirida del factor IX se acompaña de un defecto de los restantes factores dependientes de la vitamina K. Tratamiento El tratamiento de elección es la utilización de concentrados plasmáti- cos de FIX purificado o preparado recombinante de la proteína. Los derivados plasmáticos se han sometido a inactivación vírica. El uso de 25-50 U/kg de factor IX suele ser suficiente para alcanzar una buena hemostasia. Dado que la vida media del factor IX es de unas 20 h, se pueden aconsejar infusiones del preparado cada 12 o 24 h. Complicaciones del tratamiento Las complicaciones de la hemofilia B son las mismas que se han seña- lado en la hemofilia A. Sólo cabe indicar que la prevalencia de inhibidores contra el factor IX en los pacientes que la sufren y han sido politransfundidos es baja (inferior al 5%). ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Comprende un grupo heterogéneo de diátesis hemorrágicas en cuanto a transmisión genética, manifestaciones clínicas, expresión biológica y mecanismos patogénicos de instauración. El denominador común de todas las formas de expresión de esta enfermedad es un trastorno cualitativo o cuantitativo del vWF circulante. El vWF forma parte de un grupo de moléculas de adherencia que desempeña un papel crucial en la interacción de las plaquetas con el subendotelio vascular. Ade- más de ejercer esta función, actúa como proteína transportadora del factor VIII plasmático, lo que impide su aclaramiento rápido. El vWF adopta una estructura multimérica cuando circula en el plasma, y en su subunidad básica se han caracterizado lugares de unión específicos para las glucoproteínas de membrana plaquetaria Ib, IIb/IIIa, el colá- geno, la heparina y el factor VIII. Clasificación La clasificación de la vWF agrupa más de 20 subtipos descritos en seis categorías. Distingue entre deficiencias cuantitativas parciales (tipo 1), cualitativas (tipo 2) y cuantitativas totales (tipo 3) de vWF plas- mático. Los defectos cualitativos engloban cuatro subcategorías. El tipo 2A corresponde a defectos moleculares del vWF, con pérdida parcial o total de su funcionalidad, y el estudio de la estructura multi- mérica del vWF plasmático muestra ausencia de las formas de alto peso molecular. El tipo 2B se caracteriza porque el vWF plasmático presenta una mayor afinidad de la proteína normal para ligarse a la glucoproteína Ib de la membrana plaquetaria. El tipo 2M engloba las variantes funcionales previamente descritas, donde existe una pérdida de la funcionalidad del vWF plasmático, pero la distribución multimérica de la proteína es normal. Finalmente, en el tipo 2N existe un defecto del vWF que le impide formar un complejo estable con el FVIII; la estructura multimérica del vWF es normal. Prevalencia y genética La enfermedad de von Willebrand (EvW) es la coagulopatía congénita más frecuente, aunque su verdadera prevalencia está aún por determinar, ya que las formas leves de la enfermedad pueden no diagnosticarse; no obstante, se ha indicado que las formas moderadas y leves pueden tener una prevalencia hasta del 1%. La prevalencia de las formas graves (tipo 3) oscila entre 0,1 y 5,3 casos por millón de habitantes. El tipo 1 es el más frecuente (75% de los casos), mientras que el 19% de los pacientes tiene formas variantes del tipo 2. En el tipo 1, así como en gran parte de las variantes del tipo 2, el patrón de herencia es autosó- mico dominante, de penetrancia incompleta y con expresión fenotípica altamente variable, incluso en miembros de una misma familia. El tipo 3 y alguna forma del tipo 2 tienen un patrón de herencia autosómico recesivo. Los individuos afectos pueden ser tanto homocigotos como dobles heterocigotos. Los heterocigotos suelen estar asintomáticos. Como alteración molecular responsable de algunos casos de la enfermedad se han identificado diferentes anomalías en el gen que codifica la síntesis del vWF, localizado en el cromosoma 12. En individuos con el tipo 3 se han encontrado grandes deleciones del gen en el locus 12p12. Estos enfermos presentan inhibidores contra el vWF. Por el contrario, los pacientes que no desarrollan inhibidores no tienen grandes deleciones. Los defectos moleculares descritos en la EvW pueden consultarse en Internet. Cuadro clínico A diferencia de la hemofilia, las manifestaciones hemorrágicas más importantes de la enfermedad de von Willebrand son las mucocutá- neas (fig. 210-6), mientras que las hemartrosis o las hemorragias musculares sólo se observan en el tipo 3 de la enfermedad, donde 1652 Sección XIV Hematología tampoco se detecta factor VIII:C. Las epistaxis, gingivorragias y metrorragias son las complicaciones más frecuentes. Pueden presentarse hemorragias gastrointestinales en el 10% de los enfermos, manifestación que en ocasiones se asocia a la presencia de malformaciones vasculares, angiodisplasias o telangiectasias hereditarias. En el tipo 1 el riesgo hemorrágico guarda relación generalmente con las tasas de vWF circulante, aunque en numerosas ocasiones la intensidad de las hemorragias varía notablemente incluso entre individuos de la misma familia. En el tipo 2, pese a la existencia de concentraciones elevadas de vWF circulante, al existir una anomalía cualitativa de la molécula pueden registrarse complicaciones hemorrágicas graves. La variante 2N puede confundirse con facilidad con la hemofilia A. Diagnóstico Puede sospecharse el diagnóstico en enfermos con antecedentes de hemorragias en mucosas e historia familiar positiva que afecta a ambos sexos. El tiempo de hemorragia suele estar alargado, pero al no ser una prueba consistente, ha sido sustituida por el estudio con el PFA-100. El TTPA puede ser normal o prolongado, según las tasas circulantes de factor VIII. Esta proteína está ausente en el tipo 3, redu- cida de forma variable en el tipo 1 y 2N y normal en algunas de las otras formas del tipo 2. Para establecer el diagnóstico correcto es muy importante el estudio cuantitativo y funcional del vWF circulante, que en el tipo 1 se haya reducido, en el tipo 3 está ausente y en las variantes del tipo 2 puede presentar valores normales, aunque con actividad funcional alterada. En determinadas situaciones, como el embarazo o el postoperatorio inmediato, el diagnóstico del tipo 1 de la enfermedad puede ser complejo, ya que es posible que el vWF esté aumentado al compor- tarse como reactante de fase aguda. La determinación funcional del vWF circulante se realiza mediante la investigación de la aglutinación de plasma rico en plaquetas del enfermo con ristocetina (RIPA). La intensidad de aglutinación plaquetaria guarda relación con la presencia de vWF plasmático, excepto en determinadas formas variantes del tipo 2. Dado que en determinadas trombocitopatías y en el cuadro conocido como seudo-von Wille- brand, en el cual el defecto reside en la membrana plaquetaria, pueden aparecer defectos de aglutinación frente a la ristocetina, es conveniente dosificar el factor plasmático responsable de la aglutinación, conocido como cofactor de la ristocetina. Es aconsejable intentar clasificar a cada enfermo dentro de los diferentes subtipos de la enfermedad de von Willebrand. Su interés radica no sólo en establecer un diagnóstico, pronóstico y consejo genético correctos, sino que también puede ser un factor de consideración importante en la elección del tratamiento. La prolongación del tiempo de hemorragia puede presentarse en determinadas trombocitopatías. En estos casos, el estudio de la actividad coagulante del factor VIII y los estudios de agregación plaquetaria pueden resolver las dudas diagnósticas. El síndrome de Bernard-Sou- lier cursa con prolongación del tiempo de hemorragia y nula aglutina- ción a la ristocetina, pero estos datos coexisten con valores normales de factor VIII y de cofactor de la ristocetina. Tratamiento La elección del tratamiento depende de la tipificación diagnóstica que se haya realizado. En el tipo 1 clásico de la enfermedad, el tratamiento de elección es el DDAVP, con el que se consigue corregir la anomalía de la hemostasia primaria y elevar considerablemente los valores de FVIII. En el tipo 3, así como en determinadas variantes del tipo 1, el DDAVP no es efectivo, por lo que se recomienda la administración de concentrados ricos en vWF. El empleo de fármacos antifibrinolíticos puede ser un recurso terapéutico útil como profilaxis y tratamiento de hemorragias de la cavidad bucal e incluso de las menorragias. En ocasiones, en el control de estas últimas el empleo de estrógenos o anticonceptivos orales puede ser beneficioso. El 10% de los pacientes con enfermedad de von Willebrand de tipo 3 que han recibido politransfusión desarrolla anticuerpos precipi- tantes contra el vWF. La aparición de los inhibidores dificulta enor- memente el tratamiento. OTRAS COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS Trastornos de los factores de la fase de contacto La precalicreína, los cininógenos de alto y bajo peso molecular y los factores XI y XII son las proteínas tradicionalmente implicadas en la fase de activación de coagulación, conocida como fase de contacto. Con excepción de la deficiencia de factor XI, todas las demás tienen escasa relevancia clínica. La deficiencia de factor XI, también conocida como hemofilia C, cursa con hemorragias, aunque habitualmente de intensidad leve, no comparables a las de las otras hemofilias. La prevalencia de esta deficiencia es especialmente alta en la raza judía de origen asquenazí, en la que llega a afectar al 10% de la población. Si fuera necesario el tratamiento o la profilaxis de las complicaciones hemorrágicas, el tratamiento de elección debe ser concentrado plasmático de FXI o, en su defecto, debe indicarse la administración de plasma fresco sometido a inactivación vírica. Deficiencia de factor X Las formas heterocigotas de enfermedad no cursan con expresión clínica, mientras que las formas homocigotas presentan hemorragias no distinguibles de las de otras coagulopatías congénitas. El tipo de herencia es autosómico recesivo incompleto. En el tratamiento de las hemorragias deben utilizarse concentrados plasmáticos de factores del complejo protrombínico. Deficiencia de factor VII En la anomalía del factor VII existe una elevada heterogeneidad molecular, que se expresa por la diferente reacción del plasma a tromboplastinas de distintos orígenes. Su expresividad clínica también es heterogénea, y en general la tasa circulante de factor VII no está relacionada con la sintomatología hemorrágica. En las deficiencias graves, las hemorragias pueden ser intensas, y es especialmente elevada la incidencia de hemorragia cerebral en los primeros años de vida. Curiosamente, en algunos pacientes con deficiencias graves de factor VII se han descrito complicaciones trombóticas. El factor VII activado recombinante es el tratamiento de elección en episodios hemorrágicos graves. Deficiencia de factor V Las formas homocigotas de enfermedad suelen ser las únicas que presentan clínica hemorrágica, sin que existan manifestaciones específicas que definan la deficiencia. Una actividad coagulante de factor V superior al 10% puede ser suficiente para evitar los efectos hemorrágicos. Al no existir concentrados específicos de factor V, en caso de ser nece- sarios la profilaxis o el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas, debe utilizarse plasma fresco sometido a inactivación vírica. Deficiencia de factor II (protrombina) La anomalía congénita de protrombina, tanto cuantitativa como cualitativa (disprotrombinemia), constituye una rara deficiencia congénita. Figura 210-6 Gingivorragia en paciente con enfermedad de von Willebrand tras cepillado de dientes. Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1653 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . S E C C I Ó N X I V Las manifestaciones clínicas están en relación con la actividad funcional de la protrombina circulante. El tratamiento y la profilaxis de los episodios hemorrágicos pueden realizarse con concentrados plasmáti- cos de complejo protrombínico. Anomalías del fibrinógeno La mayoría de las alteraciones congénitas del fibrinógeno se corresponden con alteraciones funcionales de la molécula, más que a deficiencias cuantitativas. Al ser el fibrinógeno una glucoproteína de gran tamaño, compuesta por tres cadenas glucopeptídicas codificadas por genes diferentes, hace posible un buen número de alteraciones moleculares (http://www.ebi.ac.uk/databases/). Sólo existe repercusión clí- nica si la alteración molecular afecta a un dominio funcional de la molécula. Aproximadamente el 45% de las disfibrinogenemias presenta clínica hemorrágica, en general moderada o leve, y un número similar de casos se hallan asintomáticos durante toda la vida. El 10%- 15% restante presenta clínica trombótica. El diagnóstico de disfibrinogenemia congénita debe sospecharse al comprobar la discrepancia entre la actividad coagulante del fibrinó- geno circulante y el material detectable por otros procedimientos. Los pacientes con afibrinogenemia o hipofibrinogenemia intensa pueden presentar graves complicaciones hemorrágicas desde el nacimiento; un rasgo característico es la hemorragia del cordón umbilical. Las hemorragias en las mucosas son más frecuentes que en otras coagulopatías congénitas, excepto en la enfermedad de von Willebrand. El tratamiento debe realizarse con concentrados específicos de fibrinógeno plasmático. Deficiencia de factor XIII La existencia de antecedentes personales y familiares de hemorragia, con normalidad en las pruebas coagulométricas usadas habitualmente, puede sugerir una deficiencia del factor XIII. Una prueba diagnóstica sencilla es el estudio de la solubilidad del coágulo en urea o ácido monocloroacético. Se considera un defecto raro del sistema hemostásico, sin que se haya establecido su prevalencia. La deficiencia homocigota se expresa clínicamente como un cuadro hemorrágico moderado o grave. La presencia de hemorragias en el cordón umbilical y en el SNC, así como el retraso en la cicatrización de heridas y la existencia de abortos de repetición, son los rasgos clínicos más característicos de esta deficiencia. La profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemo- rrágicas pueden realizarse con plasma sometido a inactivación vírica o concentrados plasmáticos de factor XIII. El Instituto Europeo de Bioinformática facilita una detallada rela- ción de las alteraciones genéticas de las distintas coagulopatías congé- nitas en: http://www.ebi.ac.uk/databases/. BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Bergman GE. Progress in the treatment of bleeding disorders. Tromb Res 2011; 127(Suppl 1): S3-S5. Federici A. Diagnosis of inherited von Willebrand disease: a clinical perspective. Semin Tromb Hemost 2006; 32: 621-625. Goudemand J, Rothschild C, De Miguel V, Vinciguerra C, Lambert T, Chambost H. Infuence of the type of factor VIII concentrate on the incidence of factor VIII inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A. Blood 2006; 107: 46-51. James P, Di Paola J. Te application of genetics to inherited bleeding disorders. Haemophilia 2010; 16(Suppl 5): S35-S39. Peyvandi F, Kaufman RJ, Seligsohn U, Salomon O, Bolton-Maggs PH, Spreafco M et al. Rare bleeding disorders. Haemophilia 2006; 32(Suppl 3): S137-S144. TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN* Los trastornos adquiridos de la coagulación pueden deberse a un defecto de síntesis de los factores formadores de fibrina, a un exceso de su consumo o hiperdestrucción de los mismos, así como a la presencia de anticoagulantes circulantes frente a alguno de los componentes que intervienen en la formación de fibrina. DÉFICITS DE SÍNTESIS DE LOS FACTORES PROCOAGULANTES Son de dos tipos: la deficiencia de los factores dependientes de la vitamina K y la deficiencia de síntesis de factores hemostásicos en la enfermedad hepatocelular. Déficit de síntesis de los factores dependientes de la vitamina K Concepto Afecta la protrombina y los factores VII, IX y X, que se originan en el hepatocito y requieren la vitamina K para la adecuada g-carboxila- ción de estos factores, lo que les confiere la propiedad de unión al calcio y a receptores celulares. La deficiencia de vitamina K motiva la síntesis de proteínas funcionalmente inactivas que conduce a una hemostasia defectuosa. Etiología Aporte deficitario de vitamina K En el adulto, basta la ingestión de 1 mg/día de vitamina K para evitar su deficiencia, cantidad que está presente con tratamientos antibióti- cos prolongados. Hipocoagulabilidad fisiológica neonatal Se debe a déficit de aporte de vitamina K y a la inmadurez funcional del hígado, en particular en los prematuros. La falta de aporte es causada por deficiente ingestión, a la pobreza de la leche materna en vitamina K y a que el intestino, estéril en los primeros días, no puede sintetizar la vitamina K endógena. Puede cursar con hemorragia intracraneal o digestiva (melena de recién nacido) en los primeros días de vida, lo que constituye la clásica enfermedad hemorrágica del recién nacido. Una forma tardía de esta enfermedad, con clínica similar, se presenta entre las 2 y 12 semanas de vida, también por déficit de vitamina K. Absorción defectuosa de vitamina K Las fístulas biliares y la ictericia obstructiva favorecen la avitaminosis K al impedir su absorción intestinal en ausencia de sales biliares. El tratamiento con colestiramina, que se fija a las sales biliares, reduce la absorción de vitamina K. Otras causas son las lesiones o defectos de la mucosa intestinal, como resecciones amplias o desviaciones intestina- les, fístulas yeyunales, esprúe y ciertas enterocolitis crónicas. Antagonistas de la vitamina K La causa más frecuente de déficit de factores dependientes de la vitamina K es la anticoagulación con antivitaminas K. Más raro es el déficit grave de estos factores por envenenamiento o intoxicación con raticidas de tipo warfarínico de larga duración. Cuadro clínico En general hay equimosis y hematomas, así como hemorragias en mucosas, sobre todo hematurias y menorragias. Son excepcionales la púrpura petequial y las hemorragias intraarticulares. Las hemorragias por exceso de cumarínicos pueden ser a veces muy graves e incluso causar la muerte. Diagnóstico Se manifiesta por un TP alargado. La prolongación del TTPA traduce un déficit de protrombina o de factores IX y X. Tratamiento Vitamina K La administración oral o i.v. de vitamina K es eficaz. Su efecto es retardado, por requerir un período de latencia entre 8 y 12 h para que su efecto se traduzca en incremento de factores funcionantes; es más rápido por vía i.v. El preparado de mayor eficacia y de elección es la vitamina K 1 o fitomenadiona. Las carencias de aporte se corrigen con *V. Vicente García 1654 Sección XIV Hematología vitamina K p.o., a dosis de 1-2 mg/día. En las deficiencias de absor- ción y transporte de vitamina K, su administración debe ser por vía parenteral. Son suficientes dosis diarias moderadas (20-25 mg/día, que serán menores en niños y neonatos), que deben aumentarse si existe afec- ción hepática asociada (sin superar los 50 mg). Pacientes malnutridos o en tratamiento prolongado con antibióticos de amplio espectro deberían recibir 5 mg de vitamina K profilácticamente (5 mg p.o. o s.c. dos veces a la semana). La profilaxis de la enfermedad hemorrágica del recién nacido se logra con 2 mg p.o. o 1 mg i.m. de vitamina K en las primeras horas de vida (0,2 mg en prematuros). Tratamiento sustitutivo En los casos en los que se requiere un efecto hemostásico inmediato por riesgo vital inminente puede ser necesaria la administración de concentrados de factores del complejo protrombínico (CCP). Enfermedad hepatocelular Concepto La diátesis hemorrágica en la enfermedad hepática es multifactorial. Existe una disminución de los factores de síntesis en el hepatocito (todos, con excepción del factor VIII), disfibrinogenemia, y, cuando se asocia a colestasis, produce un defecto de la absorción de la vitamina K. Los pacientes pueden no almacenar adecuadamente esta vitamina, lo que contribuye a la coexistencia de un cierto déficit de la misma. También falla la síntesis de las proteínas C, S y antitrombina (AT), principales inhibidores de la coagulación, lo que, conjuntamente a una alteración del aclaramiento de los factores activados, induce un estado de hipercoagulabilidad. Ello facilita una coagulación intravascular diseminada (CID) crónica y una fibrinólisis aumentada (ya exacerbada de por sí por la disminución de la síntesis de la a 2 -antiplasmina y PAI-1). Los déficits de síntesis de otros factores de coagulación sólo ocurren en hepatopatías graves, tal como el factor V, y constituye un indica- dor de afección hepática más sensible que el descenso de los factores dependientes de la vitamina K. Además de una hipofibrinogenia por defecto de síntesis puede existir una disfibrinogenemia. Las plaquetas disminuyen en número (por secuestro) y se altera su función (por afección de glucoproteínas de membrana), lo que contribuye a la clínica hemorrágica. Además, la hipertensión portal favorece la hemorragia por varices esofágicas o por ulcus péptico. Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas pueden ser menos graves de lo que cabría esperar para los niveles de los factores que en ocasiones se observan, lo que se relaciona con defecto de síntesis concomitante de los inhibidores de la coagulación previamente mencionados. Sin embargo, en las hepatopatías graves con frecuencia se producen hemorragias por la coexistencia de otras alteraciones concomitantes, como hiperfibri- nólisis o trombocitopenia. Diagnóstico Se manifiesta por un TP alargado. La prolongación del TTPA traduce un déficit de protrombina o de factores IX, X y V. La hipofibrinogenemia se detecta por alargamiento del TT y mediante la dosificación del fibrinógeno. Tratamiento Vitamina K Es ineficaz salvo en la medida que exista un componente carencial asociado (por colestasis o inadecuado almacenamiento vitamínico). Antifibrinolíticos Los antifibrinolíticos p.o. o i.v., el ácido tranexámico (25 mg/kg de peso cada 6-8 h), o el ε-aminocaproico (EACA, 100 mg/kg de peso cada 6-8 h, máximo 30 g/día) pueden prevenir las hemorragias en determinadas situaciones, como, por ejemplo, en extracciones dentarias. Acetato de desmopresina Administrado i.v. a dosis de 0,3 mg/kg de peso, el acetato de desmopresina (DDAVP) se puede emplear preventivamente en las hepatopa- tías por tener un efecto hemostásico, aunque fugaz (6-8 h). Tratamiento sustitutivo Durante años se ha utilizado el plasma fresco como terapia sustitutiva. Sin embargo, es conocido que sería necesario transfundir un volumen importante de plasma para incrementar de forma eficaz los niveles de proteínas del sistema de coagulación, al objeto de provocar una importante sobrecarga de volumen. La utilización de plasma debe ser restringida. En caso de complicación hemorrágica grave deberían utilizarse los concentrados de complejo protrombínico. ANTICOAGULANTES ADQUIRIDOS Se considera que existe hipocoagulabilidad por anticoagulante circulante o adquirido cuando aparece un inhibidor frente a la trombina o algún componente que interviene en su síntesis. Se distinguen tres grandes grupos: a) anticuerpos específicos de proteínas de la hemostasia; b) no específicos, como el síndrome antifosfolipídico (SAF), y c) fármacos antitrombóticos (heparinas, pentasacáridos, entre otros). Se referirán aquí los dos primeros. Anticuerpos específicos de proteínas de la hemostasia Aloanticuerpos Los pacientes con deficiencias hereditarias de proteínas de la hemostasia pueden desarrollar aloanticuerpos dirigidos a ellas, tras recibir tratamiento sustitutivo, por inmunización frente a la molécula exó- gena de la que son deficitarios. Los más frecuentes son los antifactor VIII, seguidos de los antifactores IX, XI, V y XIII. Un 20%-30% de los pacientes con hemofilia A grave y moderada, tras terapia sustitutiva, desarrolla estos anticuerpos. La aparición de inhibidores frente al VWF es una complicación rara de la enfermedad de von Willebrand y suele ocurrir en el tipo 3, y sobre todo por deleción del gen del FVW. El cuadro clínico consiste en hemorragias difíciles de tratar, por lo que son una de las complicaciones más temidas. El diagnóstico debe sospecharse ante la respuesta inadecuada al tratamiento sustitutivo. Pueden ser anticuerpos neutralizantes detec- tados in vitro por alteraciones de las pruebas básicas de la hemostasia, que no se corrigen al mezclar el plasma del paciente con plasma normal. Otras veces son anticuerpos no neutralizantes, que aceleran el aclaramiento del factor exógeno y que requieren para su detección estudios de recuperación o semivida in vivo del factor exógeno infundido. Por su importancia clínica en hemofilia A y B, según el tipo de respuesta anamnésica a la infusión del factor deficiente, los pacientes se clasifican en dos tipos: «bajo respondedor» cuando la exposición al factor produce mínimo aumento en el título del inhibidor y con títu- los bajos del anticuerpo (igual o inferiores a 5 unidades Bethesda [UB]), y «alto respondedor» cuando la exposición al factor es seguida por un rápido incremento en el título de inhibidor (superior a 5 UB). El tratamiento debe dirigirse en primer lugar al control de forma inmediata de las manifestaciones hemorrágicas y, en segundo lugar, a la posible erradicación del inhibidor (inmunotolerancia). El tipo de tratamiento depende de numerosos factores como el título del inhibidor, el tipo de respuesta (altos o bajos respondedores), la naturaleza y la intensidad de la hemorragia. Ante títulos bajos suele ser suficiente el incremento de la dosis de concentrado infundido, que supera los niveles del inhibidor hasta alcanzar valores de factor entre 30-50 UI/dL. Ello no es suficiente en pacientes con inhibidores de alto título o de alta respuesta, por lo que es necesario el uso de agentes vicariantes tales como los CCP activados y el concentrado de factor VIIa recombinante. La erradica- ción del inhibidor a largo plazo puede intentarse a través de uno de los múltiples protocolos de inmunotolerancia basados en la administración continuada de factor, combinada o no con terapia inmunodepresora. Autoanticuerpos Los anticuerpos frente al factor VIII y, más raramente, frente al IX y otros aparecen espontáneamente en sujetos sanos o asociados a diferentes situaciones clínicas (fármacos, paraproteínas, enfermedades autoinmunes, embarazo) y constituyen la denominada «hemofilia adquirida». El cuadro clínico se caracteriza por diátesis hemorrágica de intensidad variable, a veces muy grave. El diagnóstico debe sospecharse ante una hemorragia de causa no justificada en un paciente sin historia previa de diátesis hemorrágica. A Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1655 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . S E C C I Ó N X I V diferencia de los aloanticuerpos, los autoanticuerpos suelen presentar en el laboratorio una cinética de reacción compleja con la proteína diana. El tratamiento de la enfermedad de base o del problema subyacente debe realizarse siempre que sea posible. Además, el enfoque terapéutico debe dirigirse al control de forma inmediata de las manifestaciones hemorrágicas y, en segundo lugar, a la posible erradicación del inhibidor. En pacientes con hemorragia importante puede ser necesario el uso de agentes vicariantes como los CCP activados y el concentrado de factor VIIa recombinante. En algunas situaciones graves y resistentes se han observado respuestas con rituximab (anti- CD20). Salvo en situaciones clínicas autolimitadas o leves, la erradica- ción del inhibidor requiere tratamiento inmunodepresor. ANTICOAGULANTE LÚPICO Y ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPÍDICOS Concepto Hay que distinguir dos situaciones diferentes: a) el síndrome antifos- folipídico (SAF), y b) los procesos asociados a anticuerpos antifosfoli- pídicos, tales como enfermedad valvular cardíaca, nefropatía, livedo reticularis, trombocitopenia, cuadros neurológicos y síndrome anti- fosfolipídico catastrófico (tabla 210-8). Los anticuerpos antifosfolipídicos establecen uniones no con fosfolí- pidos, sino con complejos proteína-fosfolípido, lo que induce a su vez una activación celular mediada por receptores Fc, lo que impide que el proceso de coagulación in vitro se desarrolle normalmente. No hay un mecanismo único que explique el desarrollo de trombosis en estos pacientes. Cuadro clínico El SAF se define como un trastorno autoinmune y sistémico de hipercoagulabilidad caracterizado por trombosis venosas o arteriales recurrentes y/o una historia obstétrica adversa (pérdidas fetales, alta prematuridad y preeclampsia), asociados a la presencia de anticuerpos antifosfolipídico (positividad persistente de anticoagulante lúpico [AL], anticardiolipina [ACA], especialmente de tipo IgG, y anticuerpos b 2 -glucoproteína I, o ambos). En los procesos asociados a anticuerpos antifosfolipídicos no se conoce bien todavía el significado de estos últimos. Acontece en el 10%-50% de los enfermos con LES, de donde procede su denomina- ción. Aunque este tipo de anticuerpos actúan in vitro como antico a- gulantes, in vivo se asocian a trombosis y, de hecho, se consideran factores de riesgo trombofílico, para constituir una de las trombofilias adquiridas más frecuentes. Rara vez se asocian a diátesis hemorrágica, y cuando así ocurre suele coexistir una trombocitopenia grave o deficiencia de algún factor de la coagulación (hipoprotrombinemia). Su forma catastrófica, muy poco frecuente, se caracteriza por trombosis microangiopática diseminada, hemorragia alveolar, síndrome de dis- trés respiratorio, ictus, osteonecrosis, trombosis venosa a cualquier nivel y fracaso multiorgánico. Diagnóstico El diagnóstico del SAF se fundamenta en criterios clínicos y de laboratorio. Criterios clínicos a) Trombosis venosa, arterial o de pequeños vasos, en cualquier loca- lización. b) morbilidad obstétrica complicaciones obstétricas (pérdi- das fetales no explicables después de la semana 10 de gestación, partos prematuros antes de la semana 34, o tres o más abortos consecutivos sin explicación antes de la semana 10 de gestación). Criterios de laboratorio La presencia del AL se pone de manifiesto mediante las pruebas que reflejan la conversión de protrombina en trombina por el factor X con prolongación TP y especialmente del TTPA y del veneno de Russell, falta de corrección de la prolongación con plasma normal y, por el contrario, corrección con la adición de fosfolípidos plaquetarios. Otros anticuerpos con trascendencia clínica son los anticardiolipina (ACA) y anti b 2 -gluco- proteína I. Estos últimos se detectan mediante enzimoinmunoanálisis (ELISA). Constituyen criterios diagnósticos: a) presencia de AL en plasma en dos o más ocasiones diferentes separadas por al menos 12 meses; b) ACA de isotipos IgG o IgM en suero o plasma en título alto o medio, y c) anticuerpos anti b 2 -glucoproteína I de isotipos IgG o IgM en suero o plasma en dos o más ocasiones separadas al menos por 12 meses. Aunque es motivo de revisión frecuente, actualmente se acepta este diagnóstico cuando existen al menos un criterio clínico y uno de laboratorio. Tratamiento En pacientes con SAF con episodios trombóticos se recomienda terapia anticoagulante prolongada. La profilaxis antitrombótica está indicada en situaciones de riesgo, tales como intervenciones quirúrgicas y embarazo. En casos recurrentes se suele asociar a salicilatos a dosis bajas. Los inmunodepresores y glucocorticoides tienen eficacia variable. SÍNDROME DE VON WILLEBRAND O ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND ADQUIRIDA Se asocia a múltiples situaciones, como síndromes linfo- y mieloproliferativos, disproteinemias, gammapatías monoclonales y mieloma múltiple. La etiopatogenia es muy heterogénea y difiere según las diferentes enfermedades asociadas. La clínica hemorrágica es similar a la descrita en la enfermedad congénita. Frecuentemente, la altera- ción del FVW se asemeja a la EVW tipo 2A, con disminución de los multímeros de alto peso molecular. El tratamiento es el de la enfermedad subyacente. Pueden utilizarse con éxito desigual los recursos terapéuticos de la forma congénita. COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA Concepto La coagulación intravascular diseminada (CID) es un síndrome adquirido caracterizado por activación intravascular de la coagulación sin localización específica, por múltiples causas posibles. No es una entidad por sí misma, sino que ocurre siempre como complicación de una enfermedad subyacente (tabla 210-9). Trombosis y hemorragia pueden acontecer en diferentes lugares y con intensidades variables. El espectro trombótico va desde los signos de laboratorio de hipercoagulabilidad sin significación clínica hasta un extenso depósito intravascular de fibrina que bloquea la circulación en los vasos de calibre pequeño y mediano, y se manifiesta por isquemia tisular. La intensidad de la hemorragia va desde una pérdida sanguínea leve en los lugares de lesión hasta la hemorragia masiva con compromiso vital. En el curso de la CID, como fenómeno secundario, el sistema fibrinolítico se activa con- comitantemente con la coagulación intravascular, y muchas veces es insuficiente para contrarrestar la formación de fibrina intravascular. Etiopatogenia Dada la diversidad de situaciones que pueden dar lugar al cuadro heterogéneo conocido como CID, se han implicado diferentes y Tabla 210-8 Situaciones asociadas a anticoagulante lúpico y anticuerpos antifosfolipídicos Lupus eritematoso sistémico Infecciones diversas Infección por el HIV Insuficiencia renal Artritis reumatoide Síndrome de Takayasu Aplasia medular Púrpura trombocitopénica idiopática Síndrome de Raynaud Colitis ulcerosa Síndrome de Behçet Hipotiroidismo Enfermedad de Addison Fiebre reumática Tratamiento con fenotiazinas HIV: virus del sida. 1656 Sección XIV Hematología distintos mecanismos etiopatogénicos responsables del mismo. La CID puede ser generada en el contexto de un cuadro séptico, proceso tumoral, embolismo de líquido amniótico, feto muerto retenido, etc. Por ello, los mecanismos responsables de la activación de la coagulación son muy diferentes. Diagnóstico Diagnóstico clínico. Se acepta que, para establecer el diagnóstico de CID, debe demostrarse la presencia de alguna de las condiciones clí- nicas que se pueden asociar a esta complicación. Puede dominar el cuadro clínico trombótico o el hemorrágico, o aparecer ambos simul- táneamente (síndrome trombohemorrágico), lo que no facilita la elección clínica del tratamiento apropiado. La forma de presentación más común consiste en hemorragias cutáneas (petequias, equimosis) y en los tejidos lesionados por intervenciones quirúrgicas o por una enfermedad subyacente. Diagnóstico biológico. No existe una única prueba de laboratorio que permita establecer o descartar el diagnóstico de CID de manera específica. No obstante, una combinación de pruebas analíticas (pre- feriblemente seriadas) permite establecer el diagnóstico en la mayoría de los pacientes con un aceptable grado de certeza. En la práctica el diagnóstico se basa en los siguientes datos: 1) enfermedad subyacente asociada con CID; 2) trombocitopenia inferior a 100 × 10 9 /L o rápido descenso del recuento plaquetar; 3) alargamiento del TP y TTPA; 4) presencia de productos de degradación de la fibrina: dímero D, y 5) descenso de AT y proteína C. Son opcio- nales la concentración de fibrinógeno, ya que su descenso tiene una especificidad inferior al 30%, y la presencia de esquistocitos en sangre circulante que no son exclusivas de la CID, dado que pueden aparecer en cualquier microangiopatía. Otras pruebas de interés en laborato- rios más especializados son la determinación de fibrina soluble, los complejos trombina-AT y el fragmento 1+2 de la protrombina. Se distingue una forma de CID franca o descompensada, con altera- ción de todas las pruebas convencionales (tiempo de protrombina, fibri- nógeno, PDF y plaquetas) y otra latente, larvada o compensada, cuando uno o dos de los parámetros anteriores son normales. Estas distintas formas se basan en los mecanismos de compensación del hígado (sínte- sis de fibrinógeno) y de la médula ósea (producción de plaquetas). Diagnóstico diferencial. Debe realizarse con otras coagulopatías adquiridas, fundamentalmente hepatopatías (de curso clínico más cró- nico), púrpura trombótica trombocitopénica (normalidad de las pruebas de cribado y del dímero D) e hiperfibrinólisis primaria (recuento plaquetar y AT en límites normales y ausencia de esquistocitos). Tratamiento Dada su gran heterogeneidad no es de extrañar que no existan guías clínicas basadas en la evidencia científica o protocolos concretos de su tratamiento, sino más bien recomendaciones en diferentes aspectos. Tratamiento etiológico Es fundamental, pero puede no ser suficiente, ya que una vez instau- rada produce una respuesta inflamatoria sistémica, que puede pro- gresar; es preciso el tratamiento de apoyo con el fin de reducir su morbimortalidad. La trombocitopenia intensa y los valores bajos de los factores de la coagulación por sí solos no deben ser la base del tratamiento sustitutivo, el cual constituye un acercamiento terapéu- tico racional en pacientes con hemorragia activa, o en aquellos que vayan a ser sometidos a procedimientos invasivos, o en el postoperatorio precoz. La realización periódica de las pruebas básicas de coagu- lación ayuda en la monitorización del tratamiento sustitutivo y de la evolución de la CID. Tratamiento sustitutivo Plasma fresco congelado inactivado y concentrados de factores de la coagulación No existe evidencia científica de la eficacia del plasma utilizado de forma profiláctica. Se precisan grandes volúmenes (10-15 mL/kg) de plasma para corregir el defecto de la coagulación. Los concentrados del complejo protrombínico evitan este obstáculo, aunque carecen de factores esenciales como el factor V. Además, contienen factores acti- vos que pueden potenciar la activación de la hemostasia, por lo que deben emplearse con precaución. Los defectos específicos, como la hipofibrinogenemia, son susceptibles de tratamiento con concentrados de fibrinógeno. Concentrados de plaquetas Se recomiendan en pacientes con CID, trombocitopenia grave y hemorragia activa, así como en situaciones de riesgo hemorrágico. En general se administran a pacientes con hemorragia y recuentos pla- quetares menores de 50 × 10 9 /L. En pacientes sin diátesis hemorrá- gica se recomienda su administración si la cifra de plaquetas es inferior a 10-20 × 10 9 /L. Concentrados de hematíes Pretende mantener una adecuada oxigenación tisular; se indican cuando hay marcado descenso de la Hb debido bien a hemorragia o a angiohemólisis graves. Tratamiento anticoagulante El empleo de las heparinas en la CID es aún motivo de controversia. No se ha logrado demostrar su efecto beneficioso en ensayos clínicos controlados. Se considera contraindicada en pacientes con hemorragia activa o con lesión del sistema nervioso central. Están indicadas a dosis terapéuticas ante tromboembolia confirmada, isquemia de partes acras y en la púrpura fulminans. En algunas de estas situaciones puede ser beneficiosa la tromboprofilaxis con heparinas de bajo peso molecular (HBPM). En el cáncer y en la enfermedad tromboembólica venosa se recomienda tratamiento a largo plazo con HBPM a dosis terapéuticas. Fármacos antifibrinolíticos (ácidos tranexámico y ε–aminocaproico) Rara vez se recomiendan en la CID. La fibrinólisis es necesaria para elimi- nar los trombos de la microcirculación, y por ello su empleo puede con- solidar la CID para fomentar una trombosis diseminada. Pueden estar indicados en la hemorragia crítica con evidencia de hiperfibrinólisis en las pruebas de laboratorio y que no responda a otros tratamientos. Inhibidores fisiológicos de la coagulación Antitrombina La antitrombina (AT) suele encontrase disminuida en la CID. Sin embargo, su efectividad terapéutica en CID no ha podido ser demostrada. Tabla 210-9 Situaciones clínicas que pueden causar CID Sepsis/infección grave (por bacterias, virus, hongos, parásitos o rickettsias) Politraumatismo y lesiones tisulares Aplastamiento Traumatismo cerebral Intervenciones quirúrgicas mayores Embolia grasa Quemaduras graves Neoplasias Tumores sólidos Síndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos Síndromes obstétricos Desprendimiento precoz de placenta Embolia de líquido amniótico Preeclampsia y eclampsia Feto muerto retenido Anomalías vasculares Síndrome de Kasabach-Merritt Aneurismas aórticos Otras malformaciones vasculares Procesos inmunológicos graves (reacciones transfusionales graves, conectivopatías, rechazo agudo de trasplantes) Reacciones alérgicas/tóxicas graves (fármacos, venenos de serpiente) Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1657 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . S E C C I Ó N X I V Proteína C La proteína C (PC) puede disminuir en la CID, propiciando la enfermedad tromboembólica. La PC activada (PCa) recombinante (dro- trecogin a, Drot AA), a dosis de 24 mg/kg de peso y hora, ha demostrado su efecto beneficioso. Ejerce una marcada acción antiin- flamatoria importante en la sepsis. Reduce en un 40% el riesgo relativo de mortalidad y la duración de la ventilación mecánica, del shock y del tiempo de permanencia en la UCI, así como del tiempo de ausencia de respuesta inflamatoria sistémica. Otros recursos Tratamiento fibrinolítico. La experiencia es muy escasa, con excepción de algunos casos de púrpura fulminante. Medicación antifuncionalismo plaquetario. No está demostrada su eficacia. Factor VIIa recombinante. Su indicación en este contexto es toda- vía motivo de controversia. Síndromes de hiperconsumo localizado En ciertas situaciones puede producirse consumo de plaquetas y de factores de coagulación similar al de la CID, pero limitado a un territorio anatómico. Su intensidad puede ser tal que provoque un proceso hemorrágico generali- zado. Ocurre principalmente en las situaciones descritas a continuación. Aneurisma aórtico Los grandes aneurismas pueden originar un consumo intenso de plaquetas y fibrinógeno con aparición de hemorragias con una mortalidad próxima al 50%. El tratamiento de elección es la reparación quirúrgica, que tiene un alto riesgo debido a la escasa respuesta a la terapéutica sustitutiva. Hemangiomas de gran tamaño Por lo general afectan a niños. La intervención quirúrgica, si es posible, es el tratamiento de elección. Se ha intentado también trombosarlos. Nefropatías Las más habituales son el rechazo renal hiperagudo de un trasplante y glomerulonefritis, en ocasiones asociada a LES. La activación local de procesos autoinmunes intensos puede ser el origen de esta forma de coagulopatía. Se ha recomendado el tratamiento con heparina, aunque la medida más eficaz es el tratamiento de la causa desencadenante. HIPERFIBRINÓLISIS PRIMARIA Salvo la inducida por los tratamientos fibrinolíticos (t-PA, estreptocinasa o urocinasa), la hiperfibrinólisis primaria es una situación muy infrecuente. Acontece cuando se produce un aumento de la plasmina circulante. Puede aparecer tras cirugía o lesiones de tejidos ricos en activador del plasminógeno (cánceres de páncreas o de próstata y en algunas formas de leucemia aguda). Se ve en ocasiones en la enfermedad hepática, especialmente en la cirrosis, debido a disminución del aclaramiento del t-PA. Diagnóstico Es difícil de diferenciar de la hiperfibrinólisis secundaria a CID. Se aprecia una disminución del plasminógeno, de la a 2 -antiplasmina y del fibrinógeno. El recuento plaquetario es normal. Un incremento de los PDF desproporcionado en relación con el incremento de dímero D apoya su diagnóstico. Tratamiento Se basa en la reposición hemoterápica necesaria y en el empleo de fármacos antifibrinolíticos (EACA a 100 mg/kg de peso al día, o el ácido tranexámico a 10 mg/kg de peso al día). Ante sospecha de una CID subyacente deben administrarse asociados a heparina. ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA EN LA TRANSFUSIÓN MASIVA Cuando una transfusión aporta un volumen equivalente a la volemia o mayor en menos de 24 h se traduce en una pérdida fundamentalmente de plaquetas y de factores de la coagulación, en especial del FV y FVIII y, en ocasiones, de hemorragia microvascular. Puede ser necesaria la transfusión de plaquetas en situación de hemorragia activa. La dismi- nución de factores no llega a comprometer la hemostasia y además se recupera con rapidez. No se recomienda el uso de pautas profilácticas. AMILOIDOSIS Algunos pacientes con amiloidosis presentan una diátesis hemorrá- gica caracterizada por equimosis espontáneas, púrpura, hemorragias mucosas, incluso hemartrosis o hematomas intramusculares. Se asocia a un déficit de factor X (y en ocasiones del factor IX) debido a la fijación del factor X a las fibras de amiloide. Suele ser refractario a las transfusiones de plasma y es de mal pronóstico. Los CCP pueden ser de ayuda en ocasiones. Si se aprecian datos sugerentes de fibrinólisis exacerbada, la administración de agentes antifibrinolíticos puede ser de utilidad. BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Pluta A, Gutkowski K, Hartleb M. Coagulopathy in liver diseases. Adv Med Sci 2010; 55: 16-21. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid Syndrome. Lancet 2010; 376: 1498-1509. Tripodi A, Primignani M, Mannucci PM. Abnormalities of hemostasis and bleeding in chronic liver disease: the paradigm is challenged. Intern Emerg Med 2010; 5: 7-12. Toh C, Hoots K. on behalf of the SSC on Disseminated Intravascular coagulation of the ISTHTe scoring system of the Scientifc and Standardization Com- mittee on Disseminated Intravascular Coagulation of the ISTH: a 5-year overview. J Tromb Haemost 2006; 5: 604-606. TROMBOSIS* CONCEPTO La generación de un trombo in vivo es la consecuencia patológica de la activación del mecanismo hemostático normal. Una vez formado, según su tamaño y localización, puede ocupar totalmente la luz del vaso (trombo oclusivo), con obstrucción del flujo e isquemia o infarto de órganos, o adherirse a un solo lado de la pared (trombo mural), en cuyo caso persiste el flujo sanguíneo a través del vaso afecto. La pato- logía vascular, que incluye la trombosis arterial o venosa y los procesos embólicos, constituye en la actualidad la causa más importante de enfermedad y muerte en los países desarrollados. ETIOPATOGENIA En 1856, Virchow postuló su teoría, según la cual la tríada formada por las estructuras vasculares, el flujo sanguíneo y los factores plasmá- ticos circulantes tenía gran importancia en la patogenia de la trombosis. Esta teoría aún sigue vigente, y se acepta, de forma generalizada, que es la interacción de estos factores la que condiciona la aparición de una trombosis en el compartimiento vascular. Esto explica que la trombosis sea considerada como una enfermedad de origen multifactorial. En la trombosis arterial, la alteración de la pared vascular y la activación plaquetaria desempeñan el papel más importante (trombo blanco). En la venosa, la estasis circulatoria y las alteraciones de los mecanismos de hemostasia son los factores con mayor relevancia patogénica, sin que se haya demostrado que la lesión de la pared del vaso desempeñe un papel significativo. El trombo venoso es habitualmente rico en fibrina y hematíes (trombo rojo). Pared del vaso El endotelio normal actúa como una barrera natural, que previene la formación del trombo en la pared del vaso y evita que los constituyentes de la sangre interaccionen con las estructuras subendoteliales. Existen en el endotelio una serie de mecanismos capaces de limitar la *V. Vicente García 1658 Sección XIV Hematología formación y el crecimiento del trombo. Dichos mecanismos son muy diversos y actúan a niveles diferentes. Entre ellos tienen gran importancia dos moduladores de la actividad de la trombina: el heparansul- fato, un glucosaminoglucano que cataliza la inhibición de trombina y factor Xa por AT-III, y la trombomodulina, que unida a la trombina es capaz de aumentar la capacidad de esta última de activar a la pro- teína C, unida a su receptor endotelial (EPCR), la cual, una vez activada, impide la formación de trombina mediante la inhibición de los factores Va y VIIIa. Por otra parte, el endotelio libera t-PA, lo que provoca la activación de la fibrinólisis. Asimismo, sintetiza PGI 2 , que inhibe la agregación plaquetaria, ácido 13-hidroxioctadecadienoico, que inhibe la adherencia plaquetaria, y óxido nitroso, capaz de inhibir la adherencia y la agregación. En las arterias la trombogénesis se promueve por la pérdida del endotelio, que puede deberse a estrés hemodinámico, productos derivados del tabaco, aumento de colesterol y enzimas liberadas por plaquetas y leucocitos. La trombosis arterial casi siempre ocurre como una complicación de la arteriosclerosis. La fisura o la rotura de una placa ateromatosa exponen el subendotelio a la sangre circulante, hasta formarse un trombo en la íntima que puede invadir la luz vascular. Este trombo puede embolizar, provocar una oclusión aguda de la luz vascular o incorporarse gradualmente a la placa. Se han propuesto dos hipótesis, estrechamente ligadas entre sí, para explicar la patogenia de la aterosclerosis: la hipótesis lipídica y la de la lesión endotelial crónica. La primera postula que un aumento de LDL provoca su pene- tración en la pared arterial con acumulación en las células musculares lisas y los macrófagos. Las LDL se oxidan en presencia de células endoteliales, lo que las hace adquirir capacidad quimiotáctica sobre los monocitos. Ello explica la aparición temprana de monocitos y la retención de macrófagos en la subíntima. Además, las LDL oxidadas son citotóxicas para las células endoteliales y pueden ocasionar la pérdida de estas células en las lesiones más avanzadas. La segunda hipótesis propone que la lesión endotelial provoca pérdida de endotelio, adherencia de plaquetas al subendotelio, agregación plaquetaria y liberación de PDGF, el cual induce replicación y migración de células de músculo liso en la íntima y provoca la formación de una placa fibrosa. Las células musculares lisas sintetizan y segregan colágeno y glucosaminoglucanos que contribuyen al aumento de la lesión. Flujo sanguíneo El flujo sanguíneo condiciona el tamaño, la localización y la estructura del trombo. En el torrente sanguíneo, los hematíes tienden a ocupar la porción central de la luz y desplazan selectivamente las plaquetas hacia la periferia. En regiones donde se producen turbulen- cias aparecen agregados plaquetarios en la parte exterior de la corriente sanguínea y, simultáneamente, se acumulan en estas regiones factores de coagulación activados y mediadores de la agregación plaquetaria. Todo ello facilita la formación y el crecimiento del trombo. También pueden acumularse agentes capaces de lesionar el endotelio en las zonas de turbulencia. Otro efecto del flujo sanguíneo es limitar el crecimiento del trombo; dado que en las zonas de flujo rápido se diluyen pronto los factores de coagulación activados y las sustancias que activan las plaquetas, es difícil que allí se produzca un trombo oclusivo. La estasis constituye el principal factor predisponente de la trombosis venosa, como demuestra el hecho de que su localización más frecuente sea en las extremidades inferiores, en las que hay enlenteci- miento de la corriente sanguínea, sobre todo en el fondo de las válvu- las venosas, en las que el flujo es especialmente lento. Aunque la naturaleza del factor que convierte la estasis en trombosis no se conoce en profundidad, parece que la hipercoagulabilidad sanguínea es el principal factor adicional. Se reconocen cuatro estadios en el desarrollo de la trombosis venosa: a) estasis en el sistema valvular con depósito de hematíes, plaquetas y leucocitos, junto a generación local de trombina, gracias al aporte de factores de coagulación activados; b) la trombina generada induce agregación de plaquetas y formación de fibrina, con aparición de un agregado primario, o nido, de plaquetas y fibrina; c) el depósito de capas sucesivas de plaquetas y fibrina sobre el agregado primario determina su propagación, y d) cuando el crecimiento es suficiente se produce bloqueo del flujo venoso, por oclusión de la luz, y extensión retrógrada del trombo. Constituyentes sanguíneos Aunque no está claro el papel de las anomalías del sistema hemostá- sico en la fisiopatología de la trombosis, hay diversas alteraciones que comportan activación plaquetaria, activación de la coagulación o inhibición de fibrinólisis en individuos con trombosis y en situaciones clínicas que cursan con un aumento acusado de su incidencia. En los pacientes con trombosis arterial es frecuente encontrar acortamiento de la supervivencia plaquetaria. Tal vez este dato es el que apoya más claramente el papel de las plaquetas en la génesis de estos episodios. En el curso de la trombosis venosa se han descrito elevaciones de diversos factores de coagulación y disminución de inhibidores, así como alteraciones del sistema fibrinolítico. En los últimos años se han realizado, y aún se realizan, intentos para encontrar pruebas de laboratorio capaces de predecir el desarrollo de una trombosis o de detectar la existencia de un proceso trombó- tico oculto antes de que se manifieste clínicamente. Las pruebas que, hasta el momento presente, han aportado mayor utilidad son aquellas capaces de detectar la presencia de proteínas específicas plaquetarias liberadas en el proceso de activación, péptidos estables derivados de la activación de distintos factores de coagulación y complejos activador-inhibidor (tabla 210-10). Sin embargo, la aplicación de muchas de estas pruebas plantea algunos problemas, dado que pueden confirmar la existencia de un estado de hipercoagulabilidad, pero no demostrar si las anomalías son causa, consecuencia o coincidencia. Por otra parte, muchos de estos test han demostrado su utilidad en el estudio de poblaciones con determinadas patologías, pero tienen un valor escaso a la hora de su utilización ante un paciente aislado. FACTORES DE RIESGO TROMBÓTICO Entre los factores de riesgo trombótico (tabla 210-11) se distinguen dos grupos, unos primarios, congénitos o adquiridos, producidos por anomalías de la hemostasia precisas y claramente identificadas, y otros secundarios, entre los que se incluirían diversas situaciones clí- nicas asociadas a un riesgo aumentado de trombosis, en las que esta debe tener un origen complejo y multifactorial. Factores primarios congénitos A diferencia de la identificación del carácter congénito de un buen número de diátesis hemorrágicas, la identificación de los estados de trombofilia hereditaria ha sido un hecho relativamente reciente. A la deficiencia de antitrombina descrita en los años sesenta, se sumaron los de la proteína C y S en los años ochenta. Sin embargo, la relevancia clínica de todas estas anomalías era limitada, pues se asociaban con menos del 5% de los episodios trombóticos venosos diagnosticados. En 1993 se describió el fenómeno de la resistencia a la proteína C activada en miembros de familias con trombosis venosas recurrentes, con identificación de la anomalía molecular responsable, que se Tabla 210-10 Marcadores biológicos de hipercoagulabilidad Plaquetas b-tromboglobulina Factor 4 plaquetario Coagulación Fragmento 1+2 de la protrombina Complejos trombina/antitrombina Péptido de activación de la proteína C Fibrinopéptido A Monómeros de fibrina Fibrinólisis Dímeros D Fragmento B, 15-42 Complejos plasmina/antiplasmina Complejos t-PA/PAI-1 PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasminógeno; t-PA: activador tisular del plasminógeno. Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1659 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . S E C C I Ó N X I V denominó factor V Leiden. Con el descubrimiento de la mutación G20210A de la protrombina, se ha visto que en un porcentaje elevado, que varía según las series entre el 30%-50%, de los pacientes que sufren ETV de cualquier localización puede identificarse un marca- dor genético de trombofilia. Estos resultados llevaron en los últimos años a realizar una búsqueda sistemática de este tipo de alteraciones en los pacientes que presentaban historia familiar de trombosis, episodios de trombosis recurrentes sin factores desencadenantes aparen- tes, trombosis en regiones anatómicas poco habituales, trombosis en edades tempranas, historia de abortos de repetición, trombosis neonatal inexplicada y resistencia a la terapéutica convencional. Sin embargo, en la actualidad se cuestiona la utilidad de la realización de dicha búsqueda de manera sistemática porque, posiblemente, la rela- ción coste/beneficio no sea favorable. Dos aspectos importantes a considerar es que hoy se sabe que, de una parte, la importancia real de la existencia de uno de estos defectos genéticos es escasa, y de otra, que estos defectos genéticos interaccionan entre sí y con diversos factores de riesgo ambientales o secundarios; esta interacción es la responsable de la aparición del proceso trombótico. La toma de anticonceptivos orales y el embarazo son dos factores característicos que aumentan el riesgo trombótico en pacientes portadores de un estado de trombofilia hereditaria. A continuación se describen los factores primarios de riesgo trom- bótico: El déficit de antitrombina (AT) fue el primero de los estados trom- bofílicos descrito en 1965. La prevalencia estimada en la población general oscila entre el 0,2%-0,4% y afecta al 1%-3% de los pacientes con trombofilia congénita. El defecto se hereda de forma autosómica dominante y los heterocigotos tienen tasas de actividad funcional del 30%-60% del valor normal, mientras que el estado homocigoto es, teóricamente, incompatible con la vida. Las trombosis son sobre todo venosas y en localizaciones atípicas. Los primeros episodios aparecen en la segunda y la tercera década de la vida y pueden desencadenarse por el embarazo, intervenciones quirúrgicas, traumatismos o infecciones. En el déficit de AT se diferencian dos variedades. El tipo I cursa con disminución de las actividades funcional y antigénica, mientras que en el tipo II, los valores de proteína son normales cuando se determinan con métodos inmunológicos, pero se hallan dismi- nuidos si se valoran con técnicas funcionales. Dentro del tipo II existen diversas variantes según estén afectos el lugar de unión a serinproteasas, alguno de los lugares de unión a la heparina o zonas de la molécula no relacionadas con los lugares de unión a trombina y heparina. El tratamiento de los episodios trombóticos agudos se realiza con heparina, junto con concentrados de AT. Estos concentrados pueden emplearse también como profilaxis en situaciones de riesgo. La terapia anticoagulante con cumarínicos también es eficaz. En 1981 se describió un importante sistema anticoagulante, conocido como sistema de la proteína C. La deficiencia de proteína C se encontró en familias donde la tendencia a presentar episodios trom- bóticos de repetición en territorio venoso era elevado. La frecuencia estimada es de 1:15 000 habitantes para las formas heterocigotas sin- tomáticas. El déficit heterocigoto de proteína C afecta al 1%-3% de los pacientes con ETV, y el porcentaje es mayor en sujetos jóvenes con episodios recurrentes. La herencia es autosómica dominante, aunque recientemente se ha descrito la posibilidad de que, en algunos casos, pueda ser recesiva. Los episodios trombóticos son de localización venosa, aunque hay algunos casos descritos de trombosis arterial. Los primeros episodios trombóticos suelen ocurrir alrededor de los 30 años y existe historia familiar. Los pacientes homocigotos presentan trombosis masiva neonatal, púrpura fulminante y ausencia de pro- teína C. La mayoría de los casos cursa con disminución de la proteína medida con técnicas funcionales o antigénicas (tipo I), pero en ocasiones hay déficit funcional, mientras que la determinación antigénica es normal (tipo II). En las fases iniciales de la terapéutica con antivitaminas K algunos pacientes presentan necrosis cutánea, secundaria a microtrombos en los vasos de la piel, lo que obliga a iniciar el tratamiento con precaución, con empleo en ocasiones de heparina. La proteína S es un cofactor del sistema anticoagulante de la pro- teína C. La deficiencia heterocigota de proteína S es clínicamente similar y su prevalencia es de 1/15 000-20 000 casos en la población general, y el defecto se encuentra en el 1%-3% de los enfermos con ETV. En estos déficits no es común la aparición de necrosis cutánea inducida por cumarínicos. El cuadro se hereda de forma autosómica dominante. En la deficiencia clásica (tipo I) existe un descenso de proteína S total y libre, así como de la actividad funcional, mientras que en el tipo II sólo se halla disminuida la actividad funcional y en el tipo III disminuye la proteína S libre, y pueden ser normales los valores de proteína S total. El tratamiento de los episodios trombóticos en estos pacientes se realiza de manera similar a lo aconsejado en el resto de los estados trombofílicos primarios. En 1993, se comprobó que el TTPA de pacientes pertenecientes a familias donde varios de sus miembros padecían trombosis venosas recidivantes, no se acortaba cuando se añadía al plasma proteína C activada. Este fenómeno biológico se calificó como resistencia a la proteína C activada. El defecto se transmite de forma autosómica dominante, y se han descrito casos de individuos homocigotos. En el 95% de los casos el defecto se asocia a una sustitución de un amino- ácido en la molécula del factor V; concretamente, la arginina en posi- ción 506 se sustituye por glicina; la anomalía se conoce como el factor V Leiden. En el 5% restante de los casos no se puede identificar la Tabla 210-11 Factores de riesgo trombótico Primarios Congénitos Déficit de antitrombina Déficit de proteína C Déficit de proteína S Factor V Leiden Resistencia a la proteína C activada asociada a otras mutaciones del factor V Mutación G20210A de la protrombina Disfibrinogenemias Alteraciones del sistema fibrinolítico Mutaciones o polimorfismos de otras proteínas de la hemostasia Adquiridos Hiperhomocisteinemia Aumento de factor VIII Aumento de factores IX y XI Resistencia a la proteína C activada adquirida Anticuerpos antifosfolipídicos Secundarios Anomalías de la coagulación y la fibrinólisis Sepsis Neoplasias Embarazo y puerperio Intervenciones quirúrgicas mayores Traumatismos Anticonceptivos orales Infusión de concentrados de factores del complejo protrombínico Síndrome nefrótico Anomalías plaquetarias Síndromes mieloproliferativos crónicos Hemoglobinuria paroxística nocturna Hiperlipidemia Diabetes mellitus Trombocitopenia inducida por heparina Trombocitosis Anomalías vasculares y reológicas Estasis venosa (inmovilización, obesidad, edad avanzada, postoperatorio) Síndromes de hiperviscosidad (policitemias, leucemias, gammapatías monoclonales) Drepanocitosis Prótesis valvulares y vasculares artificiales Vasculitis Arteriosclerosis 1660 Sección XIV Hematología alteración responsable de la resistencia a la proteína C activada; pueden estar implicadas otras anomalías genéticas. Los estudios de prevalencia en la población normal han demostrado que la mutación es muy frecuente, aunque existe una gran variabilidad geográfica con tasas que oscilan en Europa entre el 1% y el 7%, con menor incidencia en Asia y África. En los individuos que presentan ETV la inci dencia oscila en las diferentes series entre el 10%-60% y en los sujetos homocigotos el riesgo de padecer una trombosis es más de 90 veces mayor que en la población normal. La asociación de factor V Leiden y otro defecto genético, hecho no excesivamente infrecuente, aumenta considerablemente el riesgo de trombosis. La profilaxis y el tratamiento de los episodios tromboembó- licos en estos pacientes se realiza de manera similar a lo descrito para otros tipos de trombofilia primaria. En 1996 se identificó una mutación del gen de la protrombina como un nuevo factor de riesgo genético de trombofilia. La anomalía consiste en una mutación (G por A) en el nucleótido 20210 del gen de la protrombina, que se asocia con un aumento de las concentraciones plasmáticas del factor II. En el trabajo original se demostró que la mutación estaba presente en el 18% de los sujetos seleccionados con historia familiar de ETV frente al 1% en los sujetos control, mientras que en el mismo trabajo un estudio de casos y controles demostró que el riesgo relativo de trombosis asociado con la mutación era 2,8 veces mayor que en la población normal. Diversos estudios posteriores han confirmado que la presencia de esta mutación se asocia con un ligero aumento del riesgo de ETV. Aproximadamente el 10%-15% de las disfibrinogenemias descritas cursa con tendencia a las trombosis. En algunos casos, el fibrinógeno anormal presenta una interacción anómala de la fibrina con la trombina, déficit de degradación por plasmina debido a un aumento de la resistencia a esta, aumento de la agregación plaquetaria o defecto de activación del plasminógeno por el t-PA en presencia de fibrina; cual- quiera de estos defectos funcionales podría explicar la tendencia a la trombosis de estos enfermos. Las alteraciones congénitas de alguno de los componentes del mecanismo fibrinolítico pueden condicionar una menor degradación de fibrina y favorecer la aparición de trombosis. La posible asociación de aumento del riesgo de trombosis con hipo- o displasminogenemia, déficit de t-PA o aumento de PAI-1, nunca se han demostrado de manera evidente. Finalmente, existe la posibilidad, aún no demostrada, de que mutaciones o polimorfismos en los genes del fibrinógeno, factores XII, VII y XIII, trombomodulina, EPCR, proteína Z, inhibidor del factor tisular (TFPI), PAI-1, inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI) o glucoproteína plaquetaria IIIa se asocien a un aumento en la incidencia de trombosis, pero no existe en ninguno de los casos una demostración contrastada. Factores primarios adquiridos Existen evidencias claras de que el aumento de los niveles plasmáticos de factor VIII se asocia con un aumento del riesgo de trombosis, con una prevalencia de hasta el 20% entre pacientes con ETV. Sin embargo, no se ha podido demostrar que el aumento esté determinado genéti- camente, y puede tratarse de un defecto adquirido. También se ha descrito recientemente una asociación entre aumento de los factores IX y XI, posiblemente de causa adquirida, y mayor riesgo de trombosis venosa. Asimismo, hay evidencia de que situaciones que comportan una resistencia a la proteína C activada de naturaleza adquirida se asocian a un aumento del riesgo de trombosis. Como ya se ha señalado en pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes, en neoplasias y en individuos tratados con diversos fármacos, así como en sujetos sin ninguna otra enfermedad asociada (síndrome antifosfolipídico primario), se ha demostrado la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-b 2 -glucoproteína I) adquiridos, cuya presencia se asocia a un mayor riesgo de trombosis y de abortos de repetición. Factores secundarios Entre los estados trombofílicos secundarios (v. tabla 210-11) se incluye un amplio grupo de entidades clínicas en las que existe un riesgo evidente de aparición de complicaciones tromboembólicas. Su fisiopatología es compleja, ya que pueden participar simultáneamente diferentes factores del sistema hemostásico, así como anomalías vasculares y reológicas. La clínica trombótica asociada a estos procesos es también muy variable. BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Cohn DM, Roshani S, Middeldorp S. Trombophilia and venous thromboembolism: implications for testing. Semin Tromb Hemost 2007; 33: 573-581. Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Arch Intern Med 2006; 166: 729-736. Vicente V, Corral J. Tromboflia hereditaria: lecciones aprendidas y deberes pen- dientes. Med Clin (Barc) 2007; 128: 657-659. Vossen CY, Conard J, Fontcuberta J, Makris M, Van der Meer FJ, Pabinger I et al. Risk of a frst venous thrombotic event in carriers of a familial thrombophilic defect. Te European Prospective Cohort on thrombophilia (EPCOT). J Tromb Haemost 2005; 3: 459-464. Wu O, Robertson L, Twaddle S, Lowe G, Clark P, Walker I et al. Te Trombosis: Risk and Economics Assessment of Trombophilia Screening (TREATS) Study. Screening for thrombophilia in high-risk situations: a meta-analysis and cost-efectiveness analysis. Br J Haematol 2005; 131: 80-90. TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO* El tratamiento antitrombótico pretende evitar los accidentes trom- boembólicos, arteriales o venosos, en situaciones clínicas de riesgo (prevención primaria) o prevenir la recidiva o extensión del accidente trombótico ya presente (prevención secundaria). Puede ser de tres tipos fundamentales: a) antiagregantes, que inhiben la función plaquetaria; b) anticoagulantes, que inhiben la coagulación plasmática, y c) trombolíticos, que inducen la lisis del trombo. MEDICACIÓN ANTIAGREGANTE Inhibidores de la vía del ácido araquidónico: ácido acetilsalicílico El ácido acetilsalicílico inhibe la liberación de los gránulos plaquetarios por el bloqueo de la síntesis del TXA2. Acetila de forma irreversible la ciclooxigenasa-1 plaquetaria. Además de su efecto antiagregante, puede contribuir a limitar la aterogénesis y evita la liberación de agentes proaterogénicos plaquetarios. Es útil en la pre- vención secundaria de los síndromes coronarios agudos y del ictus isquémico no embólico. También lo es en las mismas entidades clíni- cas en la prevención primaria en pacientes de alto riesgo. Asimismo, es la segunda opción terapéutica en la fibrilación auricular no valvular para pacientes con bajo riesgo de embolias o con contraindicaciones para los anticoagulantes. Resulta mucho menos eficaz en la preven- ción de la enfermedad tromboembólica venosa, por lo que no está indicado. Sus principales efectos secundarios son las gastralgias y las hemorragias digestivas. A partir de 75 mg/día inhibe la ciclooxigenasa-1 plaquetaria pero sus efectos gástricos son menos frecuentes con las dosis menores. La dosis habitual es de 100 mg/día. El triflusal es otro inhibidor de la vía del TXA2 útil en la preven- ción secundaria de infarto de miocardio o ictus. Tienopiridinas Son inhibidores de los receptores plaquetarios para el ADP de clase P2Y 12 . Comprenden: La ticlopidina bloquea irreversiblemente los receptores. Es eficaz en la prevención secundaria del ictus isquémico no cardioembólico y del infarto de miocardio. Su principal limitación son sus efectos secundarios, como diarrea, erupciones cutáneas, plaquetopenia y neutropenias graves, y se han descrito algunos casos de púrpura trombótica trombocitopénica. El clopidogrel, otro inhibidor irreversible, es tan eficaz como el AAS en la prevención secundaria del infarto de miocardio y el ictus *J.C. Reverter Calatayud Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1661 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . S E C C I Ó N X I V isquémico. Se emplea en el intervencionismo coronario percutáneo en la prevención de la oclusión de las endoprótesis metálicas (stent), donde debe asociarse a AAS durante un tiempo que puede superar el año, según el tipo de prótesis. Se administra en una dosis única diaria de 75 mg. El prasugrel, otro inhibidor irreversible, es útil, coadministrado con AAS, en la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo y en pacientes con infarto de miocardio sometidos a intervención coronaria percutánea. Se inicia el tratamiento con una dosis de carga de 60 mg y se continúa con 10 mg al día. El ticagrelor, un inhibidor reversible que no sufre biotransforma- ción in vivo, administrado conjuntamente con AAS, es válido en la prevención de la aterotrombosis en pacientes con síndrome coronario agudo y en las intervenciones coronaria percutánea o de injerto de derivación de arteria coronaria. Antagonistas del complejo glucoproteico IIb-IIIa (GP IIb-IIIa) Se usan en el intervencionismo coronario percutáneo y en síndromes coronarios agudos. También pueden emplearse en la suspensión temporal de clopidogrel y AAS, en caso de que esta sea imprescindible, en pacientes de muy alto riesgo, como los portadores de stent muy reciente. El principal es el abciximab, fragmentos Fab quiméri- cos murino-humano de un anticuerpo monoclonal contra la GP IIb- IIIa. Se administra i.v. y sus principales complicaciones son las hemorragias y la trombocitopenia. Otros fármacos anti-GPIIb-IIIa son péptidos (eptifibatida) o seudopéptidos (tirofiban) que contienen la secuencia arginina-glicina-aspartato (RGD) o una variante de la misma. Su administración es también i.v. y su complicación es la hemorragia. Fármacos que aumentan la concentración plaquetaria de AMP cíclico Dipiridamol y cilostazol El dipiridamol es un vasodilatador, que incrementa los valores intra- plaquetarios de AMPc. Se usa asociado a AAS en prevención de trombosis arteriales, especialmente en el ictus isquémico. El cilostazol es un inhibidor específico de la fosfodiesterasa tipo III, eficaz en la pre- vención secundaria del ictus isquémico, de la reestenosis tras angio- plastia percutánea transluminal y en la enfermedad arterial periférica. Se ha probado en tratamiento antiagregante triple, junto con clopidogrel y AAS. Prostaciclina y otros prostanoides La prostaciclina es un potente antiagregante natural cuya utilidad clínica está limitada por su efecto vasodilatador y por la brevedad de su acción terapéutica. Se ha empleado como alternativa a la heparina en la hemodiálisis. Sus derivados sintéticos, el epoprostenol o el ilo- prost, se usan como vasodilatadores. MEDICACIÓN ANTICOAGULANTE Heparinas Heparina no fraccionada La heparina no fraccionada (HNF) es un polisacárido de cadenas de ácido urónico y glucosamina altamente sulfatadas. La longitud de las cadenas es muy variable, por lo que su masa molecular oscila entre 3 y 50 kD. Su masa media es de alrededor de 15 kD (unos 50 sacáridos). Se obtiene de mucosa intestinal porcina o de pulmón bovino. Funda- mentalmente, potencia la actividad de la antitrombina como inhibi- dora de los factores activados de la coagulación, en especial del factor X activo (FXa) y de la trombina. Además, induce la liberación del inhibidor específico de la vía del factor tisular, lo que permite la neu- tralizar al FXa independientemente de la antitrombina, potenciar al cofactor II de la heparina y liberar el activador tisular del plasminó- geno. Se administra i.v. o s.c. Su eliminación es por un mecanismo rápido y saturable, de captación por las células endoteliales, y otro más lento no saturable de eliminación renal. Por ello, su semivida varía en fun- ción de la dosis. Tiene alta variabilidad en la respuesta anticoagulante interindividual, por lo que su administración a dosis terapéuticas requiere monitorización analítica, usualmente con APTT o con actividad anti-Xa. Es eficaz en el tratamiento y en la profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la tromboembolia pulmonar (TEP), aunque ha sido sustituida en buena medida por las heparinas de bajo peso molecular, salvo en caso de inestabilidad hemodinámica. También se emplea en los síndromes coronarios agudos asociada al AAS. El tratamiento se inicia con un bolo i.v. de 70 UI/kg seguido de infusión continua a un ritmo de 400 a 500 UI/kg de peso al día. La dosis se ajusta, normalmente por el alargamiento del TTPA, para mantener una concentración plasmática de heparina entre 0,3 y 0,7 U anti-Xa/mL. Heparinas de bajo peso molecular Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se obtienen a partir de la HNF por despolimeración de sus cadenas mediante métodos quí- micos o enzimáticos. Constan de fragmentos de masa molecular entre 2 y 9 kD (de 7 a 30 sacáridos). Las diferentes HBPM tienen distinta masa media y deben considerarse fármacos distintos desde el punto de vista biológico y de su aplicación terapéutica. La longitud de las cadenas de HBPM no influye en su efecto, al potenciar la acción anti- Xa de la antitrombina, pero sí en su acción antitrombina. Para la acción antitrombina se requieren cadenas de al menos 18 sacáridos que puedan unirse simultáneamente a la antitrombina y a la trombina. Las HBPM tienen gran contenido en cadenas de menos de 18 sacári- dos y potencian más la acción anti-Xa de la antitrombina que la acción antitrombina. Dada su elevada y predecible biodisponibilidad, su escasa tendencia a unirse a proteínas y su semivida media mayor que la de la HNF, al ser poco eliminadas por las células endoteliales, pueden administrarse por vía s.c. cada 12 o 24 h, sin precisar control analítico para ajustar las dosis terapéuticas. Únicamente se recomienda el ajuste con la medición de la actividad anti-Xa en los pacientes con insuficiencia renal grave o pesos extremos y en las gestantes. Su margen terapéutico oscila en una actividad entre 0,5 y 1 UI anti-Xa/mL Son eficaces en la fase inicial del tratamiento y en la profilaxis de TVP y TEP, así como en los síndromes coronarios agudos. Normalmente se emplean de modo ambulatorio en el tratamiento de TVP y TEP. Simultáneamente se inicia tratamiento con anticoagulantes orales cumarínicos y no se suspende la HBPM hasta que se ha obtenido el nivel de descoagulación adecuado con la antivitamina K. Para la profilaxis secundaria a largo plazo en los pacientes con cáncer y TVP o TEP, las HBPM son más eficaces que los cumarínicos. En la profilaxis de TVP y TEP se administra s.c. cada 24 h y no precisa monitorización. Las dosis terapéuticas y las profilácticas para cada HBPM disponible se indican en la tabla 210-12. Complicaciones de la administración de heparinas Hemorragia Es la complicación más frecuente y se da entre un 2% y un 5% de los pacientes. Se asocia a los procedimientos quirúrgicos o exploraciones cruentas, a la edad avanzada y a la insuficiencia renal. Las HBPM causan menos sangrados que la HNF. En una hemorragia aguda debe neutralizarse el efecto de la heparina con sulfato de protamina. Trombocitopenia inducida por heparina La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es, junto a la hemorragia, el efecto secundario más grave. Existen dos formas de TIH, una sin complicaciones trombóticas (tipo 1) que sólo causa la disminución del recuento plaquetario, y otra (tipo 2), que es la forma grave y puede cursar en más de la mitad de los casos con trombosis arteriales o venosas, incluso de grandes vasos con alta morbimortalidad. Su incidencia, la gran mayoría de las veces de tipo 1, es de hasta un 3% para la HNF, sobre todo con la de origen bovino, y de menos del 1% para las HBPM. Cursa con reducción del recuento plaquetario superior al 50% del basal, sin otra razón que lo explique, que empieza entre los días 5 y 10 del inicio de la administración de heparina; puede ser más precoz si ha habido exposición previa a la 1662 Sección XIV Hematología heparina. Es de causa inmunológica por la aparición de anticuerpos antifactor plaquetario 4 (PF4); la heparina actúa como hapteno. Para su diagnóstico se emplea la demostración de la presencia de anticuerpos de clase IgG con actividad anti-PF4 inducida por heparina. En la TIH debe suspenderse la administración de heparina, que se sustituirá por otro antitrombótico como la lepirudina. Asi- mismo, aunque no autorizados para esta indicación en Europa, son eficaces el danaparoide, la bivalirudina, el argatrobán o el pentasa- cárido. Estos fármacos no tienen reactividad cruzada con las heparinas (a excepción del danaparoide, pero sin trascendencia clínica). Con la lepirudina se han descrito reacciones anafilácticas graves en una segunda administración. Otros efectos secundarios de las heparinas La administración de HNF a largo plazo puede asociarse a osteoporo- sis, menos frecuente con las HBPM. Ocasionalmente, las heparinas pueden dar lugar a hipoaldosteronismo. Asimismo, durante el tratamiento con heparina puede verse eosinofilia y, frecuentemente, una elevación moderada de las transaminasas. Inhibidores selectivos del factor X activo Inhibidores indirectos El pentasacárido sintético (fondaparinux) tiene una elevada actividad anti-Xa sin actividad antitrombina. Se emplea en profilaxis de TVP y TEP y en el tratamiento de las trombosis venosas superficiales (2,5 mg/24 h s.c.). El idraparinux es un pentasacárido hipermetilado con efecto anticoagulante más prolongado, que se administra en una dosis única semanal de 2,5 mg. Debido al riesgo de un efecto tan prolongado, para poder revertir su efecto en caso de complicación hemo- rrágica grave, se ha desarrollado el idraparinux biotilinado, que incorpora biotina, lo que hace que pueda eliminarse mediante admi- nistración de avidina. Inhibidores directos del factor X activo Rivaroxabán y apixabán Son los más avanzados en su desarrollo clínico de una serie de fár- macos con acción selectiva anti-Xa. Se administran por p.o. con un margen terapéutico amplio y una respuesta anticoagulante predecible, por lo que no precisan monitorización analítica. El rivaroxabán está autorizado actualmente en la profilaxis de TVP y TEP en la cirugía ortopédica programada de reemplazo cadera o de rodilla, en dosis de 10 mg/24 h iniciado entre 6 y 10 h después de la inter- vención quirúrgica. Rivaroxabán y apixabán están en desarrollo en la prevención secundaria de TVP y TEP y en la prevención de las embolias en la fibrilación auricular, no incrementan el riesgo hemorrágico en comparación con las HBPM y carecen de antídoto específico. Inhibidores directos de la trombina No requieren antitrombina para la neutralización de la trombina. Un primer grupo procede de la hirudina natural de la saliva de la sanguijuela (Hirudo medicinalis). La deshirudina, la forma recombinante, y sus moléculas derivadas (lepirudina, bivalirudina y argatrobán) se han usado en la terapéutica de los síndromes coronarios agudos y en el intervencionismo coronario. Su adminis- tración es i.v. La lepirudina y el argatrobán son eficaces en la TIH. El dabigatrán etexilato, actualmente en fase avanzada de desarrollo clínico, es un péptido sintético que se administra por p.o., que actúa como inhibidor competitivo reversible de la trombina. Está autorizado en Europa para su empleo en la profilaxis de TVP y TEP en la operación ortopédica programada de reemplazo de cadera o de rodilla, en dosis de 220 mg/24 h p.o.; el tratamiento se inicia dentro de las 1-4 h posteriores a la intervención con una dosis para el primer día de 110 mg. En otros países está autorizado también en la prevención de embolias en la fibrilación auricular. Está en desarrollo clínico para la prevención secundaria de TVP y TEP. No requiere control analítico. Carece de antídoto específico. Se desconocen las diferencias en eficacia y seguridad de los inhibidores directos de la trombina frente a los inhibidores directos del FXa porque no hay estudios que los comparen directamente. Antivitaminas K Mecanismo de acción Las proteínas de la coagulación vitamina K dependientes (factores II, VII, IX y X, y proteínas C y S) presentan residuos de ácido car- boxiglutámico (residuos Gla) que permiten su unión a los fosfolípi- dos de las membranas celulares, sobre los que tiene lugar la coagulación. La carboxilación del ácido glutámico depende del ciclo de la vitamina K. Las antivitaminas K orales, con similitud estructural con la vitamina K, interfieren competitivamente con la misma en la síntesis de proteínas con residuos Gla, capaces de participar en la coagulación. Posología y control Los principales son la warfarina sódica, el más utilizado en los países anglosajones, la acenocumarina, empleada con preferencia en el sur de Europa, y la fenprocumona, en el norte de Europa. Su efecto anticoagulante se alcanza tras 48 y 96 h, más despacio con la warfarina, y deben evitarse las dosis de carga que pueden dar lugar a hemorragia y, en casos de déficit de proteína C, a necrosis cutáneas trombóticas. El ajuste de la dosificación se realiza con el tiempo de protrombina expresado en forma de Razón Internacional Normalizada (INR), que se calcula elevando la razón de tiempo de protrombina paciente/control al Índice de Sensibilidad Internacional (ISI) de la tromboplastina utilizada. Son contraindicaciones absolutas la diátesis hemorrágica grave, las hemorragias activas, la hipertensión arterial no controlable, la hemorragia intracraneal reciente y el aneurisma cerebral. Tienen contraindicaciones relativas los pacientes con ulcus gastroduodenal activo, retinopatía hemorrágica, malabsorción intestinal, alcoho- lismo, alteraciones mentales, pericarditis con derrame y gestación (primer trimestre y último mes). El principal efecto secundario es la hemorragia, que si es grave se corrige con concentrado protrombínico o plasma fresco, y adminis- tración simultánea de vitamina K. En caso de hemorragia menor se Tabla 210-12 Dosis de las diferentes heparinas de bajo peso molecular (vía subcutánea) FÁRMACO PESO MOLECULAR MEDIO (Da) PROFILAXIS BAJO RIESGO PROFILAXIS ALTO RIESGO TRATAMIENTO Enoxaparina 4500 20 mg/día 40 mg/día 1 mg/kg/12 h o 1,5 mg/kg de peso al día Dalteparina 5700 2500 UI/día 5000 UI anti-Xa/día 100 UI anti-Xa/kg 12 h o 200 anti-Xa/kg de peso al día Tinzaparina 6500 3500 UI/día 4500 UI anti-Xa/día 175 UI anti-Xa/kg de peso al día Bemiparina 3600 2500 UI/día 3500 UI anti-Xa/día 115 UI anti-Xa/kg de peso al día Nadroparina 4300 2850-3800 UI/día 5700 UI anti-Xa/día 172 UI anti-Xa/kg de peso al día Xa: factor X activo. Capítulo 210 Enfermedades de la hemostasia 1663 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . S E C C I Ó N X I V suspende el tratamiento 1-2 días y, si hay anticoagulación excesiva, se administran 2 a 5 mg de vitamina K. Ocasio nalmente pueden observarse reacciones alérgicas cutáneas o caída ex cesiva del cabello. En el primer trimestre del embarazo puede producirse una embriopatía, por lo que se deben sustituir por HBPM. Pueden administrarse durante la lactancia. Las interacciones farmacoci- néticas y farmacodinámicas de los cumarínicos son muy frecuentes, las principales ligadas a su metabolización por el citocromo P450 y por el desplazamiento de su unión a las proteínas plasmá- ticas. Deben evitarse en lo posible las asociaciones con fármacos potenciadores, que pueden dar lugar a complicaciones hemorrá- gicas, o con inhibidores, que pueden hacer ineficaz el tratamiento. Los principales fármacos que interfieren de forma que potencian las antivitaminas K o las inhiben se indican en las tablas 210-13 y 210-14. Además, los cumarínicos pueden, a su vez, potenciar el efecto de otros fármacos como las sulfamidas hipoglucemiantes, la fenitoína o la carbamazepina. Utilidad clínica Se usan en la prevención secundaria de TVP y TEP, donde la dura- ción del tratamiento no ha de ser inferior a 3 meses en las trombosis asociadas a factores de riesgo transitorios y durará aproximadamente 1 año en las formas idiopáticas. En la fibrilación auricular y en prótesis valvular mecánica, en la profilaxis de las trombosis de repetición o con factores de riesgo persistentes o con trombofilias de riesgo elevado o combinadas, el tratamiento debe ser a largo plazo. Los valores terapéuticos de INR son de 2 a 3 para la preven- ción primaria y secundaria de TVP y TEP y para la prevención de la embolia de origen cardíaco, excepto para las prótesis valvulares cardíacas mecánicas mitrales, en las que ha de estar entre 2,5-3,5. En caso de embolia en pacientes con INR idóneo se puede optar por aumentar el rango de anticoagulación o, preferentemente, asociar AAS. FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS Pretenden lisar el trombo ya formado para obtener la reperfusión de los tejidos isquémicos y corregir la alteración hemodinámica causada por la trombosis. Activan el plasminógeno a plasmina. Los trombolíticos se diferencian por su especificidad para la fibrina. Con los no específicos de la fibrina, la plasmina formada llega a agotar la antiplasmina circulante y puede causar marcada fibrinóli- sis sistémica. Por el contrario, en los específicos de la fibrina la lisis sistémica es mucho menor. Los fármacos de primera generación, como la estreptocinasa y la urocinasa, tienen muy poca afinidad por la fibrina, mientras que los de segunda generación, como el activador tisular del plasminógeno (alteplasa) y sus derivados (duteplasa, reteplasa, tenecteplasa, lanoteplasa), son de alta afinidad. La estreptocinasa, de origen bacteriano, se une al plasminó- geno para formar un complejo capaz de activar otra molécula de plasminógeno. Causa una importante fibrinólisis sistémica que provoca la práctica desaparición del fibrinógeno circulante. Es anti- génica, por lo que no se recomienda administrarla una segunda vez. La urocinasa es un activador directo del plasminógeno que causa una fibrinólisis sistémica menor que la estreptocinasa. La alteplasa posee alta afinidad por la fibrina, con mínima fibrinólisis sistémica. La anistreplasa (APSAC) consta de una molécula de estreptocinasa modificada unida a lys-plasminógeno de cadena única, lo que le confiere una semivida más larga y una mayor especificidad por la fibrina. La estafilocinasa, producida por el estafilococo áureo y actualmente recombinante, tiene alta afinidad por la fibrina, sin causar prácticamente fibrinólisis sistémica. Es antigénica y puede provocar reacciones anafilácticas. Los tratamientos con fibrinolíti- cos de alta afinidad por la fibrina requieren tratamiento coadyu- vante con heparina para prevenir la reoclusión. No hay evidencias clínicas suficientes para confirmar la necesidad de su uso si se emplea estreptocinasa. La indicación de trombólisis con más amplia experiencia es el infarto de miocardio, en el que se obtiene una clara reducción de la mortalidad mediante administración de estreptocinasa (1 500 000 UI en 1 h), alteplasa (100 mg en 90 min) o tenecteplasa (0,53 mg/kg en bolo). En el ictus isquémico agudo con evolución menor de 3 h tam- bién puede emplearse alteplasa con mejoría clínica, pero con mayor incidencia de hemorragia cerebral. La trombólisis en la TVP no está actualmente indicada salvo en situaciones excepcionales ya que si bien se pueden obtener buenos resultados flebográficos no previene el desarrollo del síndrome pos- trombótico. En el TEP masivo con afección hemodinámica la tera- péutica trombolítica intensa y de corta duración da lugar a una mejoría hemodinámica más rápida. La principal complicación de los trombolíticos es la hemorragia. Para evitarla deben respetarse las contraindicaciones, que son especialmente estrictas en el tratamiento del ictus isquémico (tabla 210-15). Tabla 210-13 Cálculo de riesgo ajustado* en profilaxis de la tromboembolia venosa en pacientes hospitalizados PUNTUACIÓN FACTOR DE RIESGO 1 2 3 Procesos médicos Embarazo Insuficiencia cardíaca congestiva Neoplasia activa, infarto de miocardio Puerperio Insuficiencia renal crónica EPOC descompensado Paresia extremidades Síndrome nefrótico AVC con parálisis extremidades inferiores Inferiores Trombofilia conocida Viaje >5 h Infección aguda Historia previa de ETV Fármacos Quimioterapia anti neoplásica Procesos o manipulaciones locales Catéter venoso central Férula/vendaje extremidades inferiores Otros Edad 60-70 años Encamamiento >4 días Obesidad (IMC >30) >70 años Tabaquismo (>20 cig./día) *Riesgo ajustado = proceso médico + otra circunstancia de riesgo. AVC: accidente vascular cerebral; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; ETV: enfermedad tromboembólica venosa. Adaptado de Guía PRETEMED. 1664 Sección XIV Hematología Tabla 210-14 Acción de los fármacos antivitamina K FÁRMACO ACCIÓN RECOMENDADA COMENTARIO Potenciadores más intensos Amiodarona Vigilancia del INR Efecto muy tardío (varias semanas) tanto al iniciarlo como al suspenderlo Benzafibrato Desaconsejado Carnitina Desaconsejado Cefmetazol Vigilancia del INR Cefoperazina Vigilancia del INR Cefotetán Vigilancia del INR Ceftriaxona Vigilancia del INR Claritromicina Desaconsejado Se produce sobre todo con la warfarina Eritromicina Vigilancia del INR Se produce sobre todo con la warfarina Fenofibrato Desaconsejado Fluconazol Desaconsejado Flutamida Desaconsejado Gemfibrozilo Desaconsejado Itraconazol Desaconsejado Ketoconazol Desaconsejado Latanoxef Desaconsejado Metronidazol Desaconsejado Miconazol Desaconsejado Omeprazol Vigilancia del INR Paroxetina Desaconsejado Posaconazol Desaconsejado Proguanil Desaconsejado Se produce sobre todo con la warfarina Saquinavir Desaconsejado Sertralina Desaconsejado Trimetoprim-Sulfametoxazol Desaconsejado Se produce sobre todo con la warfarina Troleandomicina Desaconsejado Voriconazol Desaconsejado Zafirlukast Desaconsejado Principales inhibidores Efecto más intenso Carbamazepina Vigilancia del INR Efecto tardío tanto al iniciarlo como al suspenderlo Colestiramina Desaconsejado Separar varias horas la administración de ambos fármacos Fenitoína Desaconsejado Efecto tardío tanto al iniciarlo como al suspenderlo Puede ser potenciador al inicio del tratamiento Griseofulvina Desaconsejado Efecto tardío tanto al iniciarlo como al suspenderlo Mercaptopurina Vigilancia del INR Efecto tardío tanto al iniciarlo como al suspenderlo Primidona Desaconsejado Rifampicina Desaconsejado Efecto tardío tanto al iniciarlo como al suspenderlo Vitamina K Desaconsejado Efecto moderado Aprepitant Vigilancia del INR Azatioprina Vigilancia del INR Bosentán Vigilancia del INR Se produce sobre todo con la warfarina Espironolactona Vigilancia del INR Fenazona Vigilancia del INR Fenobarbital Vigilancia del INR Metimazol Vigilancia del INR Mitotano Vigilancia del INR Nafcilina Vigilancia del INR Nevirapina Vigilancia del INR Pentobarbital Vigilancia del INR Poliestireno, resinas de intercambio Vigilancia del INR Separar varias horas la administración de ambos fármacos Propiltiouracilo Vigilancia del INR Rifabutina Vigilancia del INR Sucralfato Vigilancia del INR Separar varias horas la administración de ambos fármacos INR: razón internacional normalizada. Capítulo 211 Grupos sanguíneos e inmunohematología 1665 © E L S E V I E R . F o t o c o p i a r s i n a u t o r i z a c i ó n e s u n d e l i t o . S E C C I Ó N X I V BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR et al. Pre- vention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133(Suppl 6): S381-S453. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Ccomerota AJ et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. 8.ª ed. Chest 2008; 133(Suppl 6): S454-S545. Oldgren J, Wernroth L, Stenestrand U. Fibrinolytic therapy and bleeding com- plications: risk predictors from RIKS-HIA. Heart 2010; 96: 1451-1457. Palaretti G, Cosmi B. Emerging drugs for venous thromboembolism. Expert Opin Emerging Drugs 2010; 15: 107-117. White HD. Oral antiplatelet therapy for atherothrombotic disease: Current evidence and new directions. Am Heart J 2011; 161: 450-461. Tabla 210-15 Contraindicaciones de la terapéutica trombolítica Absolutas Hemorragia interna activa Antecedentes de hemorragia cerebral Accidente cerebrovascular no hemorrágico, intervención quirúrgica u otro proceso activo intracraneal en los 2 últimos meses Mayores Intervención quirúrgica mayor, parto, biopsia visceral o punción previa de vasos no compresibles en los últimos 15 días Hemorragia gastrointestinal cuantiosa y reciente Traumatismo grave y reciente Hipertensión arterial grave no controlada Menores Traumatismo menor reciente, incluida la reanimación cardiopulmonar Alta probabilidad de trombosis en las cavidades izquierdas del corazón Endocarditis bacteriana Defectos hemostásicos, incluidos los asociados a enfermedad hepática o renal grave Embarazo Retinopatía diabética hemorrágica Tratamiento anticoagulante oral: debe corregirse antes de iniciar la trombólisis Los grupos sanguíneos son caracteres hereditarios que se expresan en la membrana de los hematíes como Ag que son reconocidos por alo-Ac específicos. Se entiende por alo-Ac el que reconoce un Ag que no está presente en la persona, en oposición a auto-Ac, el cual reconoce un Ag presente en la misma persona. Los grupos sanguíneos no son exclusivos de los hematíes, pues también pueden expresarse en las células de otros tejidos. Algunas clasificaciones incluyen en la definición de grupo san- guíneo a los Ag específicos de las plaquetas y de los leucocitos. Desde el punto de vista bioquímico, los grupos sanguíneos pueden ser proteínas, glucoproteínas, en las que el alo-Ac reconoce la porción proteica o la glucídica, o glucolípidos, en los que el alo-Ac reconoce la poción glucídica. No existen grupos sanguíneos de naturaleza exclu- sivamente lipídica. La herencia suele ser bialélica y codominante. La persona que hereda los dos alelos del mismo gen expresa ambos Ag. Las personas homocigotas para uno de los alelos tienen doble cantidad de Ag en la membrana del hematíe. Los grupos sanguíneos son importantes en la transfusión y en el trasplante de órganos y tejidos. También están involucrados en algunos procesos patológicos como la enfermedad hemolítica del recién nacido y la púrpura neonatal aloinmune. Algunos grupos sanguíneos desempeñan funciones biológicas importantes como transportadores de moléculas a través de la membrana o como receptores celulares que facilitan la adhesión de agentes infecciosos. Los Ac dirigidos contra los Ag eritrocitarios pueden aparecer de modo natural, sin necesidad de una exposición previa a hematíes homólogos, o como respuesta inmune tras la exposición a hematíes ho- mólogos, generalmente por transfusión o embarazo. Los Ac naturales son de clase IgM (p. ej., los del ABO, Lewis, P 1 , MN) y los inmunes son de clase IgG. SISTEMA ABO Es el sistema de grupo sanguíneo más importante en la transfusión de sangre y en el trasplante de órganos sólidos. La expresión de los Ag del sistema ABO está controlada desde tres loci genéticos distintos: el gen ABO, localizado en el cromosoma 9, y los genes FUT1 (H/h) y FUT2 (Se/ se), localizados en el cromosoma 19 (fig. 211-1). El gen ABO codifica enzimas que transfieren determinados hidratos de carbono a precursores glucoproteicos o glucolipídicos. Para que estos precursores acepten el hidrato de carbono han de poseer una molécula de fucosa transferida por el alelo H del gen FUT1. La ausencia del alelo H (genotipo hh) CAPÍTULO Grupos sanguíneos e inmunohematología A. Pereira Saavedra 211 © 2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos Figura 211-1 Representación de las bases genéticas y bioquímicas de los Ag del sistema ABO. El alelo H del gen FUC1 codifica la enzima que transfiere una molécula de fucosa al residuo de galactosa de la cadena de polilactosamina. Esta fucosa es imprescindible para que puedan actuar las enzimas codificadas por el gen ABO y transferir la molécula de hexasacárido que originará el Ag A o el B. Las personas de grupo O expresan una cantidad alta de Ag H. En las personas de grupo AB actúan ambas transferasas de modo que unas cadenas de polilactosamina expresarán Ag A y otras expresarán Ag B.

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