Introdução àFarmacologia Prof. Dr. Delano Aníbal da Silva Apresentação • Ensino básico em escola pública. • Unifal – Bacharelado e licenciatura em Ciências Biológicas (noturno). – Estágio com projeto em histofisiologia no primeiro dia de aula (primeiro trabalho publicado na SBPC). – Estágio com projeto de bioprospecção em farmacologia (publicado na SBFTE). Apresentação – Bolsa de iniciação científica em farmacologia. – Projeto em anatomia comparada. – Estágio remunerado em consultoria ambiental para IEA-RIMA, área de saúde pública (trabalho de campo). • • • • Usina hidroelétrica de Irapé Usina hidroelétrica de Aimorés Mineração Vale do Rio Doce Usina hidroelétrica de Ponte Nova Apresentação Apresentação . . conheço a profa Eunice Galati convite para mestrado.Apresentação – Estágio em farmacologia na Unicamp com projeto formiga Tocandira amazônica. – Aula de reforço em escola pública. – Ingresso no mestrado em Saúde Pública USP/SP. • Mestrado – Aprovação no processo seletivo USP e Unicamp. • Licenciatura – Críticas à minha aula. – Concurso professor do estado de São Paulo. – Aprendo identificação de Flebotomínios. – Defesa do mestrado. – Ingresso no doutorado em farmacologia na Unicamp. Licença do Estado de São Paulo. • Doutorado – – – – – – Laboratório de farmacologia e bioquímica. Defesa. Caracterização biológica geral da peçonha bruta de tocandira. Fracionamento e purificação.Apresentação – Qualificação em bioestatística. • Pós-doutorado – Psicobiologia . Artigos e qualificação. epidemiologia e identificação de Culicídeos. Ementa • Oferecer aos alunos fundamentos concisos, abrangentes e estruturados da análise e do significado clínico do uso de drogas e fármacos. Serão apresentados conceitos básicos de farmacologia, farmacodinâmica e farmacocinética, assim como os principais ensaios farmacológicos. Mecanismo de ação das principais classes de fármacos que podem interferir na clínica. COMPETÊNCIAS ESPECÍFICAS: • Entender os conceitos farmacológicos mais importantes; • Conhecer as principais classes de fármacos utilizados na terapêutica que podem afetar o funcionamento motor; • Entender os mecanismos de ação destes fármacos; • Interpretar os efeitos farmacológicos e aplicá-los na prática clínica. Aplicações • Cotidiano, senso comum e conhecimento científico. • Visão crítica. • Aplicação dos conhecimentos na clínica. METODOLOGIA DO ENSINO: A) Metodologia do ensino e aprendizagem: A disciplina, dependendo de sua natureza, pode ser ministrada através de conteúdos teóricos, conteúdos práticos, aulas de campo em instituições específicas e ainda pode utilizar recursos de exposições dialogadas, grupos de discussão, seminários, debates competitivos, apresentação e discussão de filmes e casos práticos, onde os conteúdos podem ser trabalhados mais dinamicamente, estimulando o senso crítico e científico dos alunos. B) Recursos audiovisuais: ( X ) Lousa branca; ( X ) Projetor Multimídia; ( X ) laboratório. ..... O exame final é.......... O aluno que alcançar a média parcial maior ou igual a 7............ provas práticas............................ A média parcial é calculada pela média aritmética das duas avaliações efetuadas... prova escrita......... para efeito do cálculo da média parcial........................METODOLOGIA DO ENSINO: C) Metodologia de Avaliação: No decorrer de cada período letivo são desenvolvidas 02 (duas) avaliações por disciplina......... trabalhos individuais ou em grupo e outras atividades em classe e extraclasse................................. Resumo das atividades Avaliação 1: 1 avaliação individual.. O aluno que não alcançar a média parcial faz em exame final onde precisa alcançar média final maior ou igual a 5...............................................10 pontos ..... seminários................................ obrigatoriamente...........................10 pontos Avaliação 3: 1 avaliação individual.....0.................10 pontos Avaliação 4: 1 trabalho de pesquisa + 1 atividade em sala.10 pontos Avaliação 2: 1 avaliação individual institucional.............. São aplicadas avaliações dos tipos: provas teóricas.......................................0 (sete) é considerado aprovado.... AINES E ESTEROIDAIS •Unidade III: •.DROGAS QUE AFETAM O SISTEMA NERVOSO CENTRAL •Unidade IV: •ANTINFECCIOSOS •ANTITUMORAIS . CIRCULAÇÃO. RESPIRATÓRIO •.DROGAS QUE AFETAM O CORAÇÃO.Cronograma Período Março Abril Maio Junho •Conteúdo •Unidade I: •CONCEITOS BÁSICOS DE FARMACOLOGIA E VALIDAÇÃO DE FÁRMACOS •FARMACOCINÉTICA •FATORES QUE ALTERAM A AÇÃO DOS FÁRMACOS •MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS •Unidade II: •MEDIADORES. PEPTÍDEOS E INFLAMATORIOS •ANTIINFLAMATÓRIOS. UNIDADE I • CONCEITOS BÁSICOS DE FARMACOLOGIA • FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO. • BIOTRANSFORMAÇÃO E EXCREÇÃO • FATORES QUE ALTERAM A AÇÃO DOS FÁRMACOS • MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS . DISTRIBUIÇÃO. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO. Farmacologia Do grego: pharmakon + logos Estudo das ações das drogas no organismo Drogas são quaisquer substâncias capazes de provocar efeito biológico. . • Titulo:FARMACOLOGIA Autor:QURAISHI. Penildon • Titulo:FARMACOLOGIA Autor:KESTER. • Titulo:FARMACOLOGIA Autor:DALE. Gilmam . Richard D. M.Bibliografia • Titulo:FARMACOLOGIA ILUSTRADA Autor:HOWLAND. • Titulo:FARMACOLOGIA Autor:Godmam. J. Kelly D. • Titulo:FARMACOLOGIA Autor:KARPA. Mark • Titulo:FARMACOLOGIA Autor:VRANA. P. • Titulo:FARMACOLOGIA Autor:RANG. R. Kent E. • Titulo:FARMACOLOGIA ILUSTRADA Autor:MYCEK. • Titulo:FARMACOLOGIA Autor:RITTER. Sadeq A. Mary J. J. H. • Titulo:FARMACOLOGIA Autor:SILVA.M. • Titulo:FARMACOLOGIA Autor:FLOWER. M. Farmacologia Histórico: Tratado médico oriental de 3700 AC Os Maias na mesoamerica de 3700 AC consumiam cogumelos Psilocibes em seus rituais . Farmacologia Papiros de 1500 AC do Egito descrevem uso de Papoula Uso de olíbano e mirra . que contaminado com fungos produzem o ergot (ergotamina=LSD) .Farmacologia • Grécia antiga mistérios de elêusis – Indicios de cogumelos mágicos – Indícios de cravagem: mistura de ervas e centeio. Farmacologia Mosteiros mantinham herbários para estudos de plantas . Farmacologia Bruxas e seus feitiços . Farmacologia Boticários No século XVIII o movimento iluminista inaugura a ciência moderna . Farmacologia Farmacologia de senso comum Tribos indígenas Caboclos Alimentos Intoxicações Farmacologia cientifica Método científico Positivista Dialético Fenomenológico . digital. patologia e química Virchow (1858) teoria celular Pasteur (1878) bactérias como causas das doenças Friedrich Serturner (1805) purifica a morfina a partir do ópio Substancias químicas responsáveis pelos efeitos biológicos (vagusstoff) Substancias estudadas: quinina. atropina e estricnina. .Farmacologia Farmacologia cientifica Motivação na prática clínica e terapêutica Avanços em fisiologia. Farmacologia Paul Ehrlich (1909) substancias químicas se ligam as tecidos e não forças vitais compostos arsenicais Sulfonamidas Fleming antibiotico do Penicilium . Farmacologia Chain e Florey desenvolvem uso de penicilina na segunda guerra mundial . v. lavagem 3X 60 min 0 montagem banho pH = 7.Farmacologia Desenvolvimento da fisiologia e descoberta de mediadores químicos KH KH toracotomia anestesia heparinização bilateral (500UI/kg i. 15 min) (isoflurano) exsanguinamento remoção do coração isolamento do átrio registro Peçonha 40 min KH – 37 C 20 min estabilização estab.4 – O2 95% e CO2 5% duração . Farmacologia Langley (1905) receptores Clark. Gaddum e Schild estudam os receptores . Exemplo . Exemplo . Farmacologia . Farmacologia Receptores DNA Enzimas Receptores de membrana Moléculas transportadoras Canais iônicos . Farmacodinâmica • Seletividade • Classificação dos receptores . Farmacodinâmica • Ligação nos receptores • Antagonismo competitivo • Antagonismo – Químico – Não competitivo – Fisiológico • • • • Agonista parcial e eficácia Agonistas inversos atividade constitutiva Receptores de reserva Desensibilização – – – – – Alteração nos receptores Perda de receptores Exaustão de mediadores Degradação metabólica Homeostase fisiológica . Estruturas relacionadas Morfina Tramadol Fentanil . Farmacognosia e Farmacotécnica . Farmacoterapêutica . Toxicologia . Conceitos • Droga • Substancia química capaz de provocar efeitos biológicos • Fármaco/Medicamento • Substancia com estrutura química conhecida com função terapêutica • Efeitos adversos ou colaterais • Efeitos biológicos indesejáveis no uso de um fármaco • Biodisponibilidade • Quantidade de droga que atinge seu local de ação ou um fluido biológico onde tem acesso ao local de ação • Meia-vida plasmática • É o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade . Conceitos • Interação medicamentosa • Quando um medicamento influencia nos efeitos de outro • Psicofármaco / psicotrópico • Fármaco com atuação sobre o SNC • Droga de abuso • Drogas capazes de induzir comportamentos de uso repetido (excessivo) • Tolerância • Efeito geral no organismo em que há adaptação a presença de uma droga . Conceitos • Sensibilização • Efeitos de drogas em que há manifestação aumentada dos efeitos após o uso repetido • Dependência • Quadro relativo às características fisiológicas ou psicológicas do abuso de substâncias • Vício • Hábito repetitivo . Validação de fármacos Notícia de 2008. Extraído de ABC da saude . Introdução • Farmacologia fase 1 – Descoberta das atividades biológicas de qualquer produto natural. – Ensaios utilizados: • • • • Culturas celulares eucarióticas Antibiogramas Órgãos isolados Testes bioquímicos . Introdução • Farmacologia fase 2 – Quando já se conhece alguma(s) atividade(s) da droga. – Investiga-se seus efeitos fisiológicos e mecanismo de ação farmacodinâmico. . – Ensaios utilizados: • Órgãos isolados • Sistemas isolados • Testes in vivo. – São realizados testes de toxicidade e efeitos colaterais em animais.Introdução • Farmacologia fase 3 – Fase em que se conhece o mecanismo de ação da droga ou princípio ativo. além de estimativa de dose clínica. – Ensaios utilizados: • Testes in vivo • Testes bioquímicos • Farmacocinética . Introdução • Farmacologia fase 4 – Se conhece o mecanismo e efeitos tóxicos. – Farmacocinética no organismo humano . – Determina-se a posologia. – Observa-se os efeitos tóxicos. – São realizados testes clínicos em seres humanos para aprovação do fármaco. Introdução • Farmacologia fase 5 – Fase de estudos do fármaco. – Estudos epidemiológicos. já em comercialização. – Efeitos colaterais raros. . – Variabilidade de eficácia na população humana. – Efeitos de longo prazo. Farmacodinâmica – C. Antagonista não-competitivo . Agonista inverso – G. Farmacologia – B. Conceitue: – A. Antagonista – F. Agonista – E.Exercícios • 1. Farmacocinética – D. Em um ensaio de íleo isolado administra-se acetilcolina (agonista colinérgico) e há contração. Qual o efeito? • 3. Explique farmacodinamicamente o que acontece. logo depois administra-se atropina o que acontecerá? • 5.Exercícios • 2. Após o efeito da primeira questão administrase um antagonista adrenérgico. Quais as diferenças de uma droga com ação dose dependente e outra com doseindependente? . No tratamento de uma cardiopatologia administrou-se um agonista adrenérgico. • 4. • Agonista • Antagonista nãocompetitivo • Agonista inverso . O que acontecerá com as curvas se o paciente receber: • Antagonista competitivo.Exercícios • 6. O gráfico ao lado mostra os efeitos dosedependentes da morfina. • 12. Explique como se dá a tolerância aos antidepressivos tricíclicos. Explique quantas meias-vidas plasmáticas são necessárias para se eliminar todo o fámaco do organismo • 9. O verapamil é um bloqueador de canal de cálcio usado no tratamento de cardiopatias. Explique por que e quanto tempo demora para observarmos seus efeitos • 11. Construa gráficos: – A) Dose-dependência de droga – B) Concentração plasmática – C) Ligação droga-receptor • 13 Explique a função dos receptores de reserva . Explique como a afinidade e a eficácia afetam a potencia de um fármaco • 8.Exercícios • 7. Explique como um fármaco pode alterar os resultados de um hematócrito • 10. recrutamento de receptor C. um regulador da transcrição E.Exercícios 14. antagonistas reversíveis competitivos C. a magnitude da resposta celular pode ser maior do que a magnitude do efeito imediato da interação fármaco–receptor molecular. dessensibilização heteróloga 15 Os sinais do paciente são compatíveis com atividade excessiva da acetilcolina nos receptores tanto muscarínicos quanto nicotínicos. Os inseticidas organofosforados provocam toxicidade ao impedir o metabolismo normal da acetilcolina. um receptor de tirosinoquinase D. os inseticidas organofosforados devem ser considerados: A. taquifilaxia B. um receptor de adesão de superfície celular B. ativação de segundo mensageiro E. O sítio de ligação mais provável dos organofosforados reside em: A. agonistas diretos E. antagonistas reversíveis não-competitivos B. uma enzima extracelular C. Quando um fármaco interage com seu receptor. agonistas indiretos . Isso é designado como: A. agonistas inversos D. uma enzima intracelular de transdução de sinais 16 Com base em seus efeitos nas sinapses colinérgicas. amplificação do sinal D. A região transmembrana consiste em cinco subunidades. Os receptores acoplados à proteína G são específicos para receptores de acetilcolina. C. B. a qual afeta moléculas de sinalização após a ligação do ligante. porém semelhantes. D. Os fármacos com alta potência apresentam uma curva dose–resposta situada à direita de fármacos menos potentes. regiões transmembrana e regiões intracelulares. permite a passagem de íons através dela. Os fármacos com alta potência possuem uma CE50 alta. mais alta a constante de dissociação fármaco–receptor. Quanto maior a potência de um fármaco. após a ligação do ligante. A presença de um antagonista competitivo desvia a curva dose–resposta do agonista para a direita e diminui a sua potência. Qual das seguintes afirmações acerca dos receptores acoplados à proteína G é correta? A. 18 Qual das seguintes afirmações é correta no que concerne à relação entre a interação molecular de um fármaco com o seu receptor e a potência do fármaco? A. . Quando a região transmembrana se abre. D. C. E. maior a sua potência. as quais liberam a proteína G após a ligação do ligante. A região intracelular é ligada a uma proteína G. os quais hidrolizam o trifosfato de guanosina a difosfato de guanosina.Exercícios 17 Os receptores acoplados à proteína G são compostos de domínios extracelulares. E. B. O domínio extracelular consiste em sítios enzimáticos. Quanto maior o número de receptores ocupados por um fármaco. Kd. E. A eficácia máxima de um agonista é a condição em que a sinalização do fármaco mediada pelo receptor é máxima.19 Qual das seguintes afirmações sobre a eficácia de um fármaco é correta? A. à ocorrência de uma resposta agonista máxima com uma ocupação de menos de 100% dos receptores D. à supra-regulação dos receptores. Os fármacos altamente eficazes apresentam valores elevados de DE50 e baixos valores de DL50. B. D. ao achado de potência aumentada. intensificando o efeito de um fármaco (agonista) B. A eficácia de um fármaco é diretamente proporcional à sua constante de dissociação de ligação fármaco–receptor. C. ao fato de que a CE50 é maior do que a Kd C. diminui a eficácia do fármaco. Os fármacos altamente eficazes medeiam seus efeitos em uma fração mais baixa de ligação do receptor. 20 O conceito de “receptores de reserva” refere-se: A. apesar da presença de antagonistas dos receptores . portanto. A presença de um antagonista competitivo reduz a resposta máxima possível à ligação fármaco–receptor e. ao fato de que os receptores são resistentes à presença de seus antagonistas E. Em muitos casos. porém. sem suspeitar. E. Esse efeito da naloxona é característico de: A.21 Em 1988. . em seguida. D. um efeito farmacológico de antagonista competitivo reversível C. um efeito farmacológico de antagonista não-competitivo D. um efeito farmacológico de agonista inverso 22 Qual das seguintes opções é um exemplo de ação de um antagonista químico? A. O fentanil liga-se ao receptor opióide μ e impede a ação da morfina. Muitos usuários injetavam. C. A naloxona liga-se ao receptor opióide μ e impede os efeitos agonistas opióides. Os anticorpos específicos contra a digoxina ligam-se à digoxina e impedem a sua ação na bomba de sódio-potássio • cardíaca. O manitol atrai osmoticamente a água para o túbulo renal e impede a sua reabsorção. sofriam parada cardiorrespiratória. um efeito farmacológico de agonista parcial E. os pacientes apresentavam reversão dos efeitos agonistas opióides dentro de poucos minutos após a administração inicial de naloxona. sofriam ressedação. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos ligam-se ao receptor β1-adrenérgico e diminuem a taquicardia no contexto do hipertireoidismo. um efeito farmacológico de agonista reversível B. o que exigia múltiplas doses de naloxona. Os que sobreviviam para receber assistência médica necessitavam de grandes doses de naloxona. B. os usuários de heroína procuravam a “superpotente China White” pela experiência de intenso ímpeto e excitação em tomar uma droga potente com efeitos potencialmente fatais. o 3-metil fentanil e. em poucos minutos. Farmacocinética . Farmacocinética • Translocação de fármacos • O movimento das moléculas de fármacos através das barreiras celulares • Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas • Partição no tecido adiposo e em outros tecidos do corpo • Processamento dos fármacos • Absorção dos fármacos • Vias de administração • Distribuição dos fármacos no corpo • Sistemas especiais de liberação dos fármacos . Transporte através da membrana . Partição e pH Equação de Henderson-Hasselbalch -Aumento de pH: Meio alcalino= pouco H+ -Diminuição de pH: Meio ácido= muito H+ Aspirina pKa=3.45 Tiopental pKa=7.5 Anfetamina pKa=9.5 Paracetamol pKa=9.5 . Farmacocinética Absorção e distribuição -Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas 35 30 25 20 Ligado Livre 15 10 5 0 10 20 30 40 50 . hidrofílico. Esta droga será bem absorvida no intestino ou no estômago? 12.Exercícios • • • • • • • • • • • • 1. distribuição e excreção de um fármaco hidrofílico? 5. Como será a absorção. lipofóbico. Explique os seguintes termos: hidrofóbico. lipofílico. 6. 3. anfipático. Como será a absorção. Calcule em que pH a aspirina estará quando a concentração ionizada for 10 vezes maior que a concentração não-ionizada e quando sua concentração não-ionizada for 10 vezes maior que a ionizada: 10. Explique como mudanças de pH do meio podem interferir no estado de uma droga. . Somente o pH do meio interferirá na farmacocinética de uma droga? Se não descreva como outros fatores podem interferir. O que é pKa de uma substância? 8. Uma substância básica será melhor absorvida no estômago ou no intestino? Por que? 7. distribuição e excreção de um fármaco hidrofóbico? 4. Descreva como os fármacos podem ser transportados aos tecidos alvos 2. A massa molecular de um fármaco interfere em sua farmacocinética? Por que? 9. Em que pH a metade da concentração de Tiopental estará não-ionizada? 11. Calcule o pKa de uma droga sabendo que metade de sua concentração estará ionizada em pH 5. subcutânea.Vias de administração Oral Sublingual Retal Vaginal Nasal Oftalmicas Inalação Injeção (intradérmica. intramuscular e endovenosa) Cutânea .Sistemas especiais de liberação dos fármacos Microesferas Pró-fármacos Conjugados com anti-corpos Lipossomas Dispositivos implantáveis .Farmacocinética . Vias de administração . Farmacocinética Absorção e distribuição .Modelo de compartimento único . Vias de administração . Farmacocinética Absorção e distribuição . Farmacocinética Distribuição dos fármacos no corpo Volume de distribuição Compartimentos de líquidos corporais Plasma 5% Líquido intersticial 16% Líquido intracelular 35% Gordura 20% Fatores interferentes Permeabilidade através das barreiras de tecidos Ligaçoes no interior dos compartimentos Partição do pH (constante de dissociação pKa=pH+log10[AH]/[A-] Partição lipídeo água . Barreira Hemato-encefálica . Volume de distribuição VD é o volume necessário para conter a quantidade total de droga no corpo na mesma concentração do plasma. . sabendo que ele tem as seguintes caracteríticas: • Biodisponibilidade oral 200 ug/mg • Meia-vida plasmática 48 horas • Percentual de ligação a proteínas plasmáticas 30% • Caráter hidrofílico • Modo de ação agonista • Efeito de primeira passagem inativação de 20% • Volume de distribuição .Exercício • Um determinado fármaco anticonvulsivante apresenta seus efeitos terapêuticos na concentração de 1 mg/ml em seu sítio de ação. Descreva a posologia deste medicamento. Exercicios • 1. Descreva como a ingestão de alimentos afetará a biodisponibilidade de um fármaco: • 2. A administração de fármacos por via oral é muito comum. . Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico) .Modelo de compartimento único .Indução das enzimas microssomais .Reações de fase I .Difusão através do túbulo renal .Biotransformação e excreção • • • • • • • • • • • • • • • Metabolismo dos fármacos .Secreção tubular .Modelos cinéticos mais complicados .Reações de fase II .Metabólitos farmacologicamente ativos de substâncias Excreção renal de fármacos e seus metabólitos .Eliminação das substâncias expressa como depuração Excreção biliar e circulação êntero-hepática Farmacocinética .Filtração glomerular . . Absorção e distribuição . . tiol ou amino.Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico) .Farmacocinética Eliminação Metabolismo dos fármacos -Reações de fase I Monooxigenase P450 -Reações de fase II Hidroxila. Acetilação ou metilação Enzimas microssomais . Farmacocinética Eliminação Exemplos de fármacos que sofrem eliminação de primeira passagem Aspirina Levodopa Lidocaína Morfina Propranolol Verapamil -Metabólitos farmacologicamente ativos de substâncias Cortizona Enalapril Diazepam Morfina . Farmacocinética Eliminação Excreção renal de fármacos e seus metabólitos -Filtração glomerular Heparina -Secreção tubular Penicilina -Difusão através do túbulo renal Digoxina -Eliminação das substâncias expressa como depuração . Farmacocinética Eliminação Excreção biliar Vecurônio Glicoproteína P Circulação êntero-hepática Morfina Rifampicina . Modelos cinéticos mais complicados .Farmacocinética Excreção . Farmacocinética Excreção .Modelos cinéticos mais complicados . Exercicios .