Psiq Biol.2013;20(3):35–39 Psiquiatría Biológica www.elsevier.es/psiquiatriabiologica Revisión ¿Neurodesarrollo o neurodegeneración? Estado actual Anna Mané Institut de Neuropsiquiatria i Adiccions, Parc de Salut Mar, Fundació IMIM, Centro de Investigación en Red de Salud Mental (CIBERSAM) G04, Barcelona, Espa˜ na información del artículo r e s u m e n Palabras clave: Neurodesarrollo Neurodegeneración Esquizofrenia La esquizofrenia es una enfermedad que se caracteriza por un curso crónico y a menudo incapacitante. A pesar de los avances en el conocimiento de esta enfermedad, todavía hay aspectos poco claros, como son los determinantes del curso y pronóstico. Las 2 hipótesis etiopatogénicas principales que intentan responder a estas preguntas son la hipótesis del neurodesarrollo y la hipótesis neurodegenerativa, no mutuamente excluyentes. Gracias al avance en diferentes técnicas, entre ellas la neuroimagen, en ˜ los últimos anos se ha podido profundizar en el estudio de estas hipótesis. El presente trabajo revisa críticamente el estado actual de su conocimiento. © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Neurodevelopment or neurodegeneration? An update a b s t r a c t Keywords: Neurodevelopment Neurodegeneration Schizophrenia Schizophrenia is a characterised by its chronic and often incapacitating course. Despite the advances in the knowledge of this disease, some aspects are still unclear, such as the factors determining its course and prognosis. The two main aetiopathological hypotheses, which try to answer these questions, are the neurodevelopment hypothesis and the neurodegenerative hypothesis, not mutually exclusive. Due to the advances in different techniques, neuroimaging among them, it has made it possible to study these hypotheses in greater detail. The present article critically reviews the current state of its knowledge. ˜ S.L. All rights reserved. © 2013 Elsevier Espana, Introducción La esquizofrenia es una enfermedad con una prevalencia cercana al 1% que se inicia típicamente a finales de la adolescencia-principio de la vida adulta. Es muy heterogénea, pudiendo presentar una amplia gama de síntomas, y se caracteriza por un curso crónico y a menudo incapacitante1 . A pesar de los avances en su conocimiento, y sin poner en duda la aportación de los actuales tratamientos, que entre otros hechos han permitido la desinstitucionalización de los pacientes, todavía hoy quedan muchos aspectos de la enfermedad por comprender, entre ellos los mecanismos determinantes del curso y del pronóstico de la enfermedad. Su conocimiento es clave para poder mejorar las estrategias de tratamiento actuales y así disminuir la discapacidad asociada a la enfermedad, ya que todavía es una de las principales causas de discapacidad en gente joven2 . Sin embargo, en las últimas décadas, gracias a la evolución de diferentes técnicas, entre ellas la neuroimagen, hay un importante progreso en el conocimiento de su posible etiopatogenia. Correo electrónico:
[email protected] Existen 2 hipótesis etiopatogénicas principales en la esquizofrenia: la hipótesis del neurodesarrollo y la hipótesis neurodegenerativa. Dichas hipótesis no son mutuamente excluyentes, e incluso podrían ser complementarias3 . El objetivo del presente trabajo es revisar críticamente el estado actual de dichas hipótesis. Hipótesis del neurodesarrollo La hipótesis del neurodesarrollo postula que la esquizofrenia provendría de un trastorno precoz del desarrollo cerebral, de causa genética y ambiental. Este anormal desarrollo sería prácticamente silente durante la infancia y comenzaría a hacerse patente durante la adolescencia-principio de la vida adulta con la maduración cerebral4,5 . Múltiples datos apoyan esta teoría: • Múltiples estudios de neuroimagen que encuentran alteraciones cerebrales, como dilatación de los ventrículos laterales o disminución de sustancia gris global o en regiones corticales concretas, desde el primer episodio psicótico o incluso antes del comienzo de la enfermedad, como se ha observado en estados de alto riesgo6-10 . Podemos destacar, entre los diferentes estudios, el metaanálisis de Vita et al.6 , que incluye 21 estudios de primeros 1134-5934/$ – see front matter © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2013.08.001 el diferente tiempo de cerebrales). Además. migración o formación de sinapsis. Además. Específicamente. o disminución de sustancia gris en áreas específicas. en pacientes con esquizofrenia que en la población general. 2013. en el seguimiento desde el inicio de la enfermedad algunos estudios han encontrado mayor dilatación de los ventrículos respecto a los controles28-31 . anos Esta hipótesis está apoyada fundamentalmente por: • Estudios de seguimiento clínico después del inicio de la enfermedad. Debería encontrarse la manera de poder diagnosticar estos estadios adecuadamente y actuar en cada una de ellos. De entre las complicaciones. que observan una pérdida acelerada de tejido cerebral o dilatación de los ventrículos. pocos cambios en el tratamiento relacionados con su conocimiento se han hecho. • Estudios prospectivos de neuroimagen. a la psicosis aguda (estadio 3) y a la psicosis con discapacidad crónica (estadio 4). y así sucesivamente. Sin embargo. una disminución del volumen cerebral total y del hipocampo. a los pródromos (estadio 2). que han fallado en demostrar consistentemente cambios neurodegenerativos (mayor presencia de gliosis que en controles) y observan alteraciones de la citoarquitectura compatibles con una enfermedad del neurodesarrollo18 . Se observa una disminución de sustancia gris en sujetos de alto riesgo respecto controles. senala la existencia de un proceso patológico activo asociado al curso de la enfermedad. de Fusar-Poli et al. sobre todo en los primeros ˜ después del comienzo de la enfermedad24 . no parece poder explicar otros aspectos clave. Estudios de cohortes en sujetos con complicaciones obstétricas o perinatales. especialmente el córtex prefrontal. Sin embargo. cognitivos y fisiológicos que dan vulnerabilidad a la enfermedad y conocer cómo actúan. para entonces poder realizar abordajes preventivos. epigenéticos. La mayor prevalencia de anomalías físicas menores. el tamano . En estados de alto riesgo para psicosis cabe destacar el metaanálisis de 19 estudios realizados en pacientes de alto riesgo para psicosis versus controles sanos con voxelbased morphometry (VBM). todo en los primeros anos Diversos estudios prospectivos en pacientes crónicos o en diferentes fases de la enfermedad han encontrado alteraciones progresivas26. aunque la sensibilidad y la especificidad de las herramientas diagnósticas actuales todavía podrían mejorar. y este hecho puede influir en los cambios ˜ de la muestra. que son indicativas de una alteración en el desarrollo del sistema nervioso central15 . respecto a los controles sanos. Por otro lado.36 • • • • • A. derivadas del ectodermo. parece que es en los primeros ˜ después del comienzo que se producen la mayor parte de anos los cambios1 . y es tan solo recientemente que se empieza a valorar una reconceptualización del tratamiento desde el neurodesarrollo20 . Hipótesis neurodegenerativa ˜ La hipótesis neurodegenerativa. es preciso primariamente que conozcamos todos los factores genéticos. o incluso se ha descrito una reversibilidad de los cambios iniciales en ˜ de seguimiento37 . Las alteraciones del desarrollo temprano hemos visto que comportan la aparición de signos y síntomas sutiles durante la infancia y la adolescencia.10 . y se produce eliminación de conexiones cerebrales y potenciación de otras. Los resultados de la intervención en esta fase todavía son. en cambio. como el curso deteriorante observado en muchos pacientes. la sustancia gris después de un ano Esta no consistencia absoluta de los resultados podría deberse a diferentes factores: la propia heterogeneidad de la enfermedad (que incluye una amplia variedad de síntomas y evoluciones diferentes. desde la época de riesgo no sintomática prácticamente (estadio 1). siendo capaces ya desde la época de riesgo de actuar sobre las alteraciones cerebrales que llevan de esta etapa de riesgo asintomática a los pródromos. un aumento de riesgo de 7 veces después de infección por influenza en el primer trimestre y de 3 veces en mitad de la gestación y un incremento de 2. Diversos autores han sugerido considerar 4 estadios en la esquizofrenia21 . y más concretamente a los periodos de exacerbación. y aumento del volumen ventricular. tóxicos) y hormonales que pueden contribuir al inicio de la enfermedad.35 . en una revisión de las infecciones perinatales y el riesgo de esquizofrenia.20(3):35–39 episodios psicóticos versus controles sanos. y de la enorme evidencia que la sustenta. Estudios neuropatológicos. La neurociencia cognitiva podría tener un papel crucial en el incremento de la sensibilidad y la especificidad de la detección adecuada de esta época prodrómica22 .27 . sobre todo después del comienzo de la enfermedad. sobre todo en los pacientes que han presentado mayor tiempo de sintomatología psicótica positiva25 . con la hipótesis del neurodesarrollo se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de la enfermedad. prefrontales y límbicas. Como hemos visto. modestos23 . Mané / Psiq Biol. hipoxia. principalmente temporales32-34 y frontales32. algún estudio prospectivo o no ha encontrado cambios con la evolución respecto a los controles36 . se han descrito concretamente hemorragias periventriculares. como mucho. se observa una diminución del QI en los sujetos que desarrollaran esquizofrenia17 . en un metaanálisis de 19 estudios que investigan las alteraciones premórbidas en el coeficiente intelectual (QI) de pacientes que desarrollaran esquizofrenia respecto controles sanos. Brown13 . ˜ de la CopeEn un estudio poblacional de seguimiento a 45 anos naghen Birth Cohort se observa que los pacientes que desarrollan posteriormente esquizofrenia presentan una historia de retraso en la consecución de los hitos madurativos16 . Diversas alteraciones genéticas que se han asociado a la esquizofrenia implican genes involucrados en la proliferación neuronal. como con la enfermedad coronaria. como DISC1 o NRG114 . Es importante destacar que a pesar de que fue formulada hace más de 2 décadas. los estudios en pacientes crónicos tienen el inconveniente de que se realizan en pacientes que ya suelen haber tomado medicación durante mucho tiempo. indica un aumento de riesgo de 10-20 veces de presentar esquizofrenia después de exposición prenatal a rubéola. como se ha hecho con muchas otras enfermedades. donde se observa mayor riesgo de presentar esquizofrenia en aquellos sujetos que han sufrido complicaciones obstétricas o perinatales.12 . que explicaría el progresivo deterioro observado en algunos de estos pacientes. que observan un deterioro en el funcionamiento de los pacientes durante el seguimiento. que incluye una muestra total de 701 controles y 896 pacientes de alto riesgo. Sin embargo. La presencia de alteraciones cognitivas y clínicas premórbidas. Las alteraciones del neurodesarrollo también podrían influir en esta regulación anormal de la maduración cerebral19 .5 veces cuando hay presencia de anticuerpos anti-Toxoplamsa gondii. Ya se ha realizado un enorme trabajo para intentar definir el estadio prodrómico y poder tratarlo. disminución respecto a los controles de sustancia gris global28 . accidentes isquémicos e infecciones virales11. por neurotoxicidad de la psicosis aguda. Entonces el cerebro ya no es capaz de resistir estos cambios y eclosiona la enferme˜ dad. Para explicar el retraso en la completa expresión de la enfermedad hacia el final de la adolescencia se ha sugerido que esta se hace evidente cuando el cerebro alcanza su madurez funcional. sobre ˜ de evolución de la enfermedad. Se observa en los primeros episodios. Por lo que respeta al estadio 1. en zonas temporoparietales. en esta época se anaden también factores ambientales (estrés. sin medicación antipsicótica8. debemos ˜ anadir aquí también las diferentes medidas de pronóstico utilizadas (escalas de funcionamiento y clínicas28. diversos autores han investigado la relación entre los cambios cerebrales progresivos y la evolución de la enfermedad. 2013. en un estudio de seguimiento en pacientes con esquizofrenia. Estos resultados son congruentes con estudios recientes controlados en monos macacos47. Los autores concluyen que la disminución de sustancia gris está correlacionada con una mayor dosis acumulada de fármacos antipsicóticos. cabe destacar que los estudios que han analizado específicamente el consumo de cannabis indican que el cannabis podría tener un papel en los cambios progresivos asociados a la esquizofrenia. tiempo de evolución de la enfermedad y gravedad de esta). Cahn et al. diversos estudios longitudinales indican que el cannabis sí tendría un papel en esta pérdida de tejido cerebral progresiva observada en la psicosis.30 . con una mayor pérdida de tejido cerebral global y en áreas corticales con los antipsicóticos típicos y un aumento de ganglios basales. Lieberman et al. en un ˜ estudio a 10 anos. Además.46 . algunos estudios incluyen periodos de seguimiento cortos. A pesar de la importancia de estos datos. se ha descrito una progresiva pérdida de tejido cerebral en familiares de pacientes y estados de alto riesgo. En este sentido.55 . algunos estudios utilizan regiones de interés específicas. Por lo que respecta al papel de los tóxicos en los cambios cerebrales progresivos. están asociados con una pérdida generalizada de tejido cerebral y un aumento específico del putamen.48 .57 .44 llevaron a cabo un estudio longitudinal doble ciego aleatorizado con haloperidol y olanzapina en pacientes con un primer episodio psicótico. estos cambios ocurren sobre todo al inicio del seguimiento y de forma importante en un subgrupo de pacientes. En un estudio prospectivo. en los primeros 5 anos Por otro lado. donde se observa una pérdida de tejido cerebral equivalente en los monos tratados con haloperidol y olanzapina respecto a placebo. principalmente la correlación con el pronóstico y el posible efecto de la gravedad de la enfermedad. en la mayoría de estudios longitudiEl tamano nales realizados hasta hace poco y dada la complejidad de dichos ˜ estudios. desde el inicio de la enfermedad. Sin embargo. Como el declive funcional de los pacientes se produce los ˜ primeros 5 anos después del comienzo de la enfermedad. Sin embargo. en un reciente metaanálisis que incluye 30 estudios de neuroimagen longitudinales. si revisamos el efecto del tratamiento en los cambios cerebrales progresivos. investigan el papel independiente de diferentes factores en los cambios cerebrales progresivos en la esquizofrenia (tratamiento. DeLisi et al.36. de Andreasen et al. observando con el seguimiento una mayor y significativa pérdida de sustancia gris en los pacientes tratados con haloperidol que en los tratados con olanzapina. y quizá no tenían la potencia suficiente para detectar todos los cambios.54 . estudios recientes que han abordado 37 más directamente este tema. el momento en el que se realizan. pudiendo no ser suficientes para detectar algunos cambios. Los estudios realizados en controles que consumen cannabis no han podido identificar claramente cambios estructurales asociados al consumo52 . Además.38 . . En contraposición. Los autores concluyen que tanto los antipsicóticos típicos como los atípicos. la neuropatología asociada a esta pérdida neuronal recuerda a la observada en estudios post mórtem en la esquizofrenia49 (disminución de los astrocitos. en un estudio longitudinal de 211 primeros episodios psicóticos. en la frontal y en el tálamo.40 encontraron una ˜ del relación entre mayores cambios cerebrales en el primer ano ˜ comienzo de la enfermedad y un peor pronóstico a los 2 y 5 anos. también investigan el papel independiente de diversos factores en la pérdida cerebral. Por lo que respecta al pronóstico. Además. Los autores encuentran una disminución en la sustancia gris cerebral total. Una posible explicación para todos estos datos sería que el cannabis amplifique la vulnerabilidad cerebral preexistente de la esquizofrenia.39 . Rais et al. Aparte de los factores mencionados previamente para poder explicar la falta de consistencia de algunos estudios. que parecen ocurrir sobre todo ˜ 1. y otro estudio halló que los pacientes con un primer episodio psicótico que consumían cannabis presentaban menor grosor cortical en el cingulado anterior y el córtex prefrontal dorsolateral durante el seguimiento54 . con una amplia muestra.30. Sin embargo.45 . o una combinación de determinadas regiones de interés29. y no con la gravedad de la enfermedad o con la duración de esta. donde se investiga el papel de diferentes factores en los cambios cerebrales progresivos. Ho et al. ˜ de la muestra. por lo que no han podido detectar algunos cambios en zonas no estudiadas. disminución de la arborización y de las espinas dendríticas y aumento de densidad neuronal sin muerte neuronal). independientemente de la gravedad de la enfermedad. mostraron mayor pérdida de sustancia gris e incremento de los ventrículos en los pacientes que consumían cannabis. es importante destacar el estudio longitudinal.27 encontraron un menor decremento de tejido neuronal en zonas frontales en los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. existen todavía algunas cuestiones por resolver.40 . Fusar-Poli et al. Los autores observan que el consumo de tóxicos prácticamente no tiene efecto en los cambios cerebrales durante el seguimiento.30. Sabemos que el consumo de cannabis se ha asociado a un peor pronóstico funcional en la esquizofrenia56. y varios trabajos transversales que han investigado cambios cerebrales en primeros episodios psicóticos de pacientes que consumen cannabis y pacientes que no consumen cannabis no han encontrado diferencias entre los 2 grupos53. Van Haren et al. con una muestra de 202 pacientes y 105 controles y con un método de análisis de imágenes automático que permite estudiar múltiples áreas cerebrales. frontal y parietal y aumento de líquido cefalorraquídeo. Por otro lado. y estos son seguidos de una relativa estabilidad clínica.A. y si real˜ mente se mide el pronóstico o el curso de la enfermedad en los anos iniciales. típicos y atípicos.51 . esta no puede ser completamente explicada por el tratamiento. ˜ a 18 anos. solía incluir muestras pequenas.28. Gur et al.20(3):35–39 seguimiento (los estudios mencionados incluyen periodos de seguimiento muy variables) y las técnicas de imagen utilizadas. cabe destacar el trabajo longitudinal ya mencionado. no debemos olvidar que antes de la introducción del tratamiento antipsicótico ya se había descrito un progresivo aumento ventricular durante la evolución de la enfermedad50 . Mané / Psiq Biol. como el giro temporal superior33 . Lieberman et al. disminución de sustancia blanca total. algunos estudios previos habían ˜ senalado un efecto diferencial de los antipsicóticos típicos y atípicos. de Ho et al. recaídas38 o medidas neuropsicológicas35 ). del tratamiento o de los tóxicos en estos cambios progresivos. estudios con periodos más cortos de seguimiento abarcarían épocas durante las cuales la enfermedad y el pronóstico todavía serían muy inestables24 . hallaron que una mayor dilatación de los ventrículos durante el seguimiento se asociaba a mejor pronóstico. estos autores sí observan una moderada relación de la gravedad de la enfermedad con los cambios cerebrales progresivos. especialmente el caudado41-43 . la técnica de imagen empleada también es variable. con muestras grandes. Por lo que respeta al tiempo de seguimiento. encuentran un papel en la pérdida de tejido cerebral global y en áreas corticales tanto con los antipsicóticos típicos como con los atípicos. A pesar de que. únicamente.35 también observaron que los cambios frontales durante la evolución estaban asociados con mejor pronóstico cognitivo. Todo ello indica que a pesar de que el tratamiento antipsicótico contribuya a esta pérdida progresiva de tejido cerebral. como hemos visto.46 . cada vez hay más consistencia en la presencia de cambios cerebrales progresivos. Sin embargo. con diferentes medidas transversales.38 encontraron que el aumento de los ventrículos se asociaba a peor pronóstico. Back to the future: Predicting and reshaping the course of psychotic disorder. 2008. Lewis DA. Cahn W. Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. 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Arch Gen Psychiatry. disfunción mitocondrial. 2008. es importante mencionar que. serían necesarios estudios longitudinales con amplias muestras (multicéntricos). Se han planteado diversos mecanismos potenciales de neurotoxicidad: liberación de aminoácidos excitotóxicos vinculados al glutamato. 2006. 22. Kempton MJ. 4.48:110–9. Maurizio AM. 36. Computed tomography in schizophreniform disorder and other acute psychiatric disorders. Grace AA. Mackay CE.165:579–87. dados los hallazgos post mórtem del tejido neuronal de los pacientes con esquizofrenia. Crescini A. Brown AS. 34. Vos T. Preti A. Catching up on schizophrenia: Natural history and neurobiology. Schizophr Bull.60:585–94. J Psychiatr Res. Lieberman JA. 2000. 1998. Progressive structural brain abnormalities and their relationship to clinical outcome: A longitudinal magnetic resonance imaging study early in schizophrenia. Wyatt RJ. Michaud C. Rosso IM.468:187–93. Salisbury DF. Whitworth AB. Lancet. Kim J. Deste G. 1991. 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