2010 Polineuropatías y mononeuropatías múltiples. EMC

¶ E – 5-1045Polineuropatías y mononeuropatías múltiples J.-M. Vallat, L. Magy Confirmar el diagnóstico de neuropatía periférica (NP) suele ser fácil mediante la anamnesis y la exploración física, que también permiten determinar la extensión del proceso: puede tratarse de una polineuropatía, una mononeuropatía múltiple o de una polirradiculoneuropatía. Esta precisión de la extensión del proceso orienta de entrada el diagnóstico etiológico. Con mucha frecuencia, se realiza un estudio electrofisiológico, que confirma la afectación de los troncos nerviosos periféricos, su extensión, así como el mecanismo lesional, que puede ser axónico o desmielinizante, y que constituye otro elemento fundamental a la hora de plantear el diagnóstico etiológico. Los datos biológicos y, en ocasiones, genéticos, completan el estudio. La realización de estas pruebas depende del contexto. La biopsia nerviosa está indicada en casos especiales y a veces es indispensable para precisar la fisiopatología y la etiología; siendo esencial para la instauración de tratamientos que en ocasiones son complejos y costosos, pero eficaces. Las NP adquiridas tienen causas diversas que se describen en este artículo; en los últimos años ha mejorado la identificación de las formas atípicas de polirradiculoneuritis inflamatorias desmielinizantes crónicas (PIDC), que pueden recibir un tratamiento específico con corticoides o inmunoglobulinas intravenosas o, en menos ocasiones, plasmaféresis. En el grupo de las NP hereditarias predominan las enfermedades de Charcot-Marie-Tooth, cuya clasificación actual es compleja debido al gran número de genes susceptibles de intervenir en la etiología. Esta distinción clásica entre NP adquirida y NP hereditaria puede ser difícil si se trata de una NP crónica aparentemente aislada. Sin embargo, en los últimos años la frecuencia de las NP idiopáticas parece haber disminuido sensiblemente. © 2010 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados. Palabras Clave: Polineuropatía; Mononeuropatías periféricas; Polirradiculoneuritis; Electromiograma; Biopsia nerviosa ■ Introducción Plan ¶ Introducción 1 ¶ Diagnóstico de las neuropatías periféricas 1 ¶ Formas topográficas Polineuropatías Mononeuropatías y mononeuropatías múltiples Polirradiculoneuritis Neuronopatías sensitivas 2 2 2 2 2 ¶ Neuropatías adquiridas Neuropatías metabólicas Neuropatías toxicocarenciales Neuropatías disinmunitarias Neuropatías infecciosas Vasculitis Neuropatías malignas 3 3 3 3 4 5 5 ¶ Neuropatías hereditarias sensitivomotoras Formas neuropáticas puras 6 6 ¶ Neuropatías hereditarias sensitivas y autónomas (NHSA) Formas neuropáticas «plus» 7 7 ¶ Conclusión 9 La exploración física es fundamental en el proceso diagnóstico de una neuropatía periférica (NP). Se suele completar con un electroneuromiograma (ENMG). La biopsia nerviosa (BN) sigue teniendo utilidad y sólo se realiza en laboratorios especializados. Estas pruebas identifican los mecanismos lesionales (axónico, desmielinizante, mixto, inflamatorio o no) y son determinantes para el diagnóstico etiológico; la genética molecular aporta unos datos significativos para el diagnóstico de las NP hereditarias. Una mejor identificación de algunas NP disinmunitarias crónicas ha permitido realizar progresos terapéuticos significativos. Estos elementos han llevado a disminuir el número de las NP denominadas «idiopáticas» y a tratar mejor a estos pacientes gracias a la creación de equipos especializados. Además, el dolor de algunas NP se controla mejor en la actualidad con la utilización adecuada de anticomiciales o de nuevas moléculas, así como de otras técnicas terapéuticas que están en fase de evaluación. ■ Diagnóstico de las neuropatías periféricas El proceso diagnóstico se basa en primer lugar en la clínica [1-3]. La anamnesis suele permitir que se sospeche el Tratado de Medicina 1 HNPP: neuropatía hereditaria con sensibilidad a la presión. Tratado de Medicina . Se distinguen las formas agudas (menos de 1 mes entre el inicio y el déficit máximo) y las crónicas. Estas etapas son esenciales para limitar el número de etiologías que deben investigarse ante las distintas situaciones clínicas encontradas (Fig. confirmar la neuropatía. Las etiologías de las mononeuropatías son sobre todo compresivas (nervio mediano en el túnel carpiano. lepra) Vasculitis Borreliosis Paraneoplásica Síndromes de GuilleinBarré infrecuentes Formas multifocales de PRN HNPP NMMBC Formas multifocales de PRN HNPP NMMBC Figura 1.E – 5-1045 ¶ Polineuropatías y mononeuropatías múltiples Neuropatía periférica Simétrica Axónica Asimétrica Desmielinizante Axónica Desmielinizante Aguda Subaguda Crónica Aguda Subaguda Crónica Aguda Subaguda Crónica Aguda Subaguda Crónica Porfiria Forma axónica del síndrome de GuillainBarré Metabólica Tóxica Amiloidosis Metabólica Tóxica Genética GuillainBarré PRN subaguda Síndrome POEMS PRN crónica Hereditaria Gammapatía monoclonal Vasculitis Borreliosis Vasculitis Borreliosis Diabetes Paraneoplásica Linfoma Infecciones (VIH. La exploración física suele permitir confirmar la neuropatía y su perfil topográfico. la topografía de los síntomas y su intensidad. frecuentemente con predominio distal. asociada a hepatitis C) Diabetes Infecciones: • VIH • borreliosis (enfermedad de Lyme) Linfomas malignos. Las principales etiologías son metabólicas y toxicocarenciales. contribuir a precisar las estructuras afectadas: axón y/o vaina de mielina. 1). motores o vegetativos. Árbol de decisiones. ■ Formas topográficas Polineuropatías La afectación es bilateral y simétrica. Neuronopatías sensitivas Su causa es una afectación directa del cuerpo celular de la neurona sensitiva en el ganglio raquídeo posterior. Esta exploración debe permitir. contribuir a su diagnóstico topográfico y. Las extremidades inferiores se afectan en primer lugar. en menos casos. En este caso. Orientación diagnóstica ante una neuropatía según la clínica y el electroneuromiograma (ENMG). nervio cubital en el codo. tras lo que lo hacen las superiores. neuropatía. Polirradiculoneuritis La distribución de los déficit es simétrica o. organomegalia. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Una afectación proximal es especialmente sugestiva. IgG lambda). nervio peroneo en el cuello del peroné). Se debe apreciar el modo de instauración. multifocal. proteína M. en muy pocas ocasiones cánceres sólidos Sarcoidosis Evolución crónica Neuropatías motoras multifocales con bloqueos de conducción Neuropatía hereditaria con sensibilidad a la presión Lepra Las velocidades de conducción nerviosa están disminuidas y la presencia de bloqueos de conducción es uno de los elementos clave del diagnóstico positivo. 2 “ Puntos esenciales Principales causas de mononeuropatías múltiples Evolución aguda o subaguda Vasculitis sistémicas primarias o secundarias: • panarteritis nudosa. pero su confrontación con los resultados del ENMG suele ser lo que proporciona las informaciones necesarias para guiar las pruebas complementarias con fines etiológicos. cuya instauración dura más de 2 meses. POEMS: polineuropatía. skin changes (cambios cutáneos. El mecanismo de las mononeuropatías múltiples (multineuritis) es sobre todo isquémico. Mononeuropatías y mononeuropatías múltiples En este caso. apreciar la extensión y la gravedad. Las fibras motoras y sensitivas están afectadas en grados variables según la etiología y la duración de la evolución. como asociación a mieloma condensante. La ataxia provocada por la degeneración de las fibras nerviosas mielinizadas de gran calibre puede ser el dato principal. bien de forma individual o sucesiva. se afectan uno o varios troncos nerviosos. los trastornos son sensitivos puros y a menudo se afectan de entrada las cuatro extremidades. PRN: polirradiculoneuritis. sobre todo. en el mejor de los casos. enfermedad de Churg-Strauss • lupus eritematoso agudo diseminado • artritis reumatoide • crioglobulinemia (en ocasiones. diagnóstico de una neuropatía ante la presencia de trastornos sensitivos. NMMBC: neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción. en especial en las vasculitis. La hiperproteinorraquia y una celularidad inferior a 10/mm3 son datos típicos. En dos terceras partes de los casos. los nuevos derivados del platino y. donde estas intervenciones son frecuentes. tras la que se produce una evolución regresiva en varias semanas. los mecanismos precisos que dan lugar a la toxicidad nerviosa no se conocen con detalle. porque estas neuropatías pueden responder a los inmunomoduladores. tanto los utilizados en los cánceres sólidos (como los derivados del platino y el docetaxel) o en las hemopatías malignas (como la talidomida y el bortezomib) provocan neuropatías quimioinducidas cuya gravedad debe sopesarse frente al beneficio clínico en enfermedades que suelen comprometer el pronóstico vital. Suele tratarse de una axonopatía distal crónica o subaguda. los nuevos productos antineoplásicos. además de instaurar una rehabilitación precoz. Desde hace unos veinte años. En la fase de estado. que en ocasiones es normal al principio. las neuropatías relacionadas con los tóxicos ambientales. Polirradiculoneuritis inflamatoria desmielinizante crónica (PIDC) El cuadro se instaura durante un período superior a 8 semanas. A continuación. a menudo de tipo respiratorio o digestivo (Campylobacter jejuni). Su presentación clínica es variable. hay que ingresar al paciente en una unidad de cuidados intensivos para tratar los problemas respiratorios. con una evolución progresiva o con recidivas. Algunas características clínicas son bastante típicas y deben conocerse. síndrome de Miller-Fisher que asocia oftalmoparesia. Síndrome de Guillain-Barré (SGB) El SGB fue descrito inicialmente por Landry en 1859 y después. que en ocasiones se asocian a una afectación del sistema nervioso central. en ocasiones proximal en un contexto de diabetes. las enfermedades tromboembólicas y las escaras. Desde hace varios años. de mecanismo multifactorial. el diagnóstico se basa en la clínica. Cuando existe una afectación de los músculos respiratorios. que suelen dar lugar al clásico cuadro de cruralgia amiotrofiante y. radiculoplexopatías lumbosacras. puede justificar una hospitalización en una unidad de reanimación para aplicar ventilación mecánica durante un período variable. En todos estos ejemplos. sobre todo en Estados Unidos. todas estas complicaciones viscerales de la diabetes han disminuido mucho gracias a la mejora del tratamiento y a la vigilancia sistemática y periódica de los pacientes con diabetes. la neuropatía suele relacionarse con la duración de la evolución de la diabetes y con su desequilibrio. que suelen ser dolorosas y se acompañan de disautonomía. se desarrolla una parálisis flácida ascendente de forma aguda en varios días o subaguda hasta en 4 semanas. dispersiones temporales. tienden a desaparecer. El tratamiento de las neuropatías diabéticas consiste sobre todo en lograr un equilibrio de la diabetes. pero atenuaría el dolor. También se observan. Además de los tóxicos «clásicos» como la amiodarona. aunque en menos casos. suele mostrar en dos o más nervios disminuciones de las velocidades de conducción nerviosa (VCN). además de correlacionar con complicaciones microvasculares como la nefropatía y la retinopatía. La corticoterapia no es eficaz. por último. se identifica una enfermedad infecciosa desencadenante en los días previos. cuya asociación con la diabetes no parece fortuita. Neuropatías disinmunitarias Los objetivos contra los que se dirigen los anticuerpos pocas veces se conocen. Las circunstancias de diagnóstico son variables. junto con el uso de analgésicos. formas axónicas de aparición Tratado de Medicina aguda que sugieren en principio un síndrome de GuillainBarré. Por fortuna. B12) pueden causar NP. En cambio. nervio cubital en el codo). latencias distales prolongadas. • Arreflexia difusa • Afectación de predominio motor • Polineuropatía con ataxia muy marcada • Afectación motora de predominio proximal • Afectación inicial de las cuatro extremidades • Evolución episódica • Afectación simultánea de uno o varios nervios craneales • Trastornos sensitivos que comienzan por las extremidades superiores ■ Neuropatías adquiridas Neuropatías metabólicas El cuadro más destacado corresponde a las neuropatías diabéticas. Suele tratarse de axonopatías distales. en 1916. Además. La plasmaféresis (PF) o las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) reducen la duración de la evolución y las secuelas. junto con una vitaminoterapia del grupo B (sobre todo tiamina). Barré y Strohl. gracias a la mejora de las condiciones de trabajo y a las precauciones que se toman en la manipulación de los productos tóxicos por las personas expuestas. se han descrito nuevas neuropatías carenciales relacionadas con las cirugías de derivación gástrica en el tratamiento de la obesidad. pero los mecanismos moleculares están mejor dilucidados. alcanzando una meseta. Neuropatías toxicocarenciales El alcoholismo crónico sigue siendo una causa habitual de NP. de forma más general. que comienza con parestesias o dolor de las extremidades inferiores. No es infrecuente que existan múltiples afectaciones compresivas (nervio mediano en el conducto carpiano. Su frecuencia está en retroceso. El ENMG. Es un cuadro ubicuo y afecta a pacientes de cualquier edad y sexo. por Guillain. se han individualizado otras formas clínicas: NP axónicas agudas motoras y sensitivas (AMSAN). Las carencias de vitaminas del grupo B (B1. Hay un predominio de afectación de los músculos proximales y pueden 3 . Se recomienda realizar el cribado de la neuropatía diabética mediante una prueba sencilla con un monofilamento. NP motoras agudas axónicas (AMAN). Sin embargo. las disfunciones del sistema nervioso autónomo (SNA). La aparición rápida de un déficit motor. las neuropatías relacionadas con los tóxicos farmacológicos siguen siendo frecuentes. debe hacer que se sospeche la posibilidad de una polirradiculoneuritis inflamatoria desmielinizante crónica. que en ocasiones afectan a los nervios craneales o simulan a las neuropatías de las vasculitis necrosantes. El tratamiento consiste sobre todo en la interrupción del consumo de alcohol. La realización rápida de un ENMG suele permitir confirmar el diagnóstico al mostrar una neuropatía de predominio desmielinizante en contraposición a las afectaciones axónicas de la neuropatía diabética distal. sobre todo industriales. La toxicidad directa del alcohol sobre el sistema nervioso suele asociarse a un estado carencial más o menos marcado. con tres formas principales: polineuropatías axónicas ascendentes. B6. existe una polineuropatía sensitivomotora asociada a una arreflexia más o menos extensa. ausencia de onda F o prolongación de sus latencias. porque estas neuropatías son algunas de las pocas afecciones del sistema nervioso periférico que tienen tratamiento.Polineuropatías y mononeuropatías múltiples ¶ E – 5-1045 “ Puntos esenciales Indicaciones para sospechar una polirradiculoneuritis crónica Reconocer una polirradiculoneuritis crónica es esencial. ataxia y arreflexia osteotendinosa y una forma oculofaringocervicobraquial. B9. las mononeuropatías y mononeuropatías múltiples. bloqueos de conducción. Esta confirmación diagnóstica es esencial. Sin embargo. cuya sensibilidad se ha demostrado. como las inmunoglobulinas intravenosas. pues el ENMG puede ser normal al inicio de la enfermedad. etc. Varios bacilos de Hansen en vía de degeneración presentes en el citoplasma de una célula de Schwann. se pueden encontrar una PIDC. Sección transversal. sobre todo si se está aplicando quimioterapia. incluso varios años atrás. Neuropatías motoras con bloqueos de conducción múltiples La afectación motora asimétrica. de las terciarias. El diagnóstico se confirma mediante el estudio biológico y la demostración en la BN de una vasculitis necrosante. Lepra lepromatosa. En caso de IgM. que son menos específicos. PF. Neuropatías asociadas a una disglobulinemia monoclonal Se debe confirmar la implicación de la inmunoglobulinemia monoclonal. PIDC. El ENMG ofrece datos sugestivos de NP axónica. en la etiología de la NP. Sección transversal. dolorosas y de evolución benigna. De forma ocasional. Si no hay lesión cutánea y si la bacteriología es negativa. signos asimétricos. se debe precisar si el virus o el tratamiento activo es el responsable. la identificación de anticuerpos anti-MAG es decisiva. Las mononeuropatías múltiples son las más frecuentes y pueden relacionarse con una forma lepromatosa (multibacilar) (Fig. marcadas por una fatiga aislada. La prevalencia está subestimada en 1-2/100. tuberculoide (paucibacilar) o intermedia. La ceftriaxona (2 g/día intravenosa o intramuscular durante 3 semanas) es eficaz. IGIV. Infección por el virus de la hepatitis C (VHC) Las polineuropatías y mononeuropatías múltiples se instauran de forma aguda o subaguda. 2) para confirmar el diagnóstico e indicar los tratamientos validados: esteroides. mientras que en las formas evolucionadas del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se observan sobre todo polineuropatías y radiculoneuropatías relacionadas con el citomegalovirus. así como la afectación de nervios craneales. una afectación del SNA.000. La punción lumbar (PL) muestra una pleocitosis. Se han descrito casos esporádicos de PIDC. Infección por VIH En caso de NP sensitivomotora axónica distal. sobre todo el facial (en ocasiones de forma bilateral) suelen afectarse. cuyos grosores son demasiado finos respecto a los diámetros axónicos. Se debe asociar una corticoterapia para evitar una reacción alérgica. se deben buscar los siguientes mecanismos: infiltración nerviosa por células malignas responsables de la disglobulinemia. amiloidosis. El uso de tres antibacilares durante varios meses limita la extensión de la NP. La PF ha sido útil en algunos casos. PIDC. Los bloqueos muy proximales son difíciles de objetivar si no se utilizan técnicas adecuadas. Se debe plantear el posible papel del tratamiento con interferón alfa. Tanto si se trata de IgM (no anti-MAG). Se debe sospechar ante cualquier NP de etiología desconocida en un paciente que haya estado en una zona endémica. Los inmunomoduladores son eficaces incluso en su ausencia. son dolorosas y suelen asociarse a crioglobulinemia. depósitos endoneurales de la inmunoglobulina patológica. Barra = 2 µm. En caso de infección reciente. pero más sensibles. de IgG o de IgA. durante todas las fases de la infección. Microfotografía de microscopia electrónica. La presencia de anticuerpos anti-GM1 se observa en alrededor del 50% de los casos. motoras o sensitivas. alterarse los nervios craneales. Los esteroides son ineficaces y pueden agravar la NP. Microfotografía de microscopia electrónica. Figura 2. Se han propuesto varios grupos de criterios diagnósticos: los de la American Academy of Neurology (1991) y después los del Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) y de la European Federation of Neurological Societies (EFNS).E – 5-1045 ¶ Polineuropatías y mononeuropatías múltiples Figura 3. Tratado de Medicina . Es frecuente la aparición de una meningorradiculitis o de una mononeuropatía múltiple sensitivomotora dolorosa. 4 Neuropatías infecciosas Enfermedad de Lyme o meningorradiculitis por garrapatas Las NP son características de las fases secundarias y en pocas ocasiones. Los nervios craneales. El diagnóstico se confirma mediante el ENMG: disminución heterogénea de las VCN que confirma la desmielinización multifocal. tanto si su mecanismo es indeterminado o maligno. sugestiva de una lesión de la motoneurona y de predominio en las extremidades superiores se asocia a bloqueos de conducción en zonas distintas a las habituales de los trastornos compresivos. SGB con pleocitosis del líquido cefalorraquídeo (LCR). el 70% de los pacientes responden a las IGIV y su repetición induciría una mejora a largo plazo. se recurre a la cirugía nerviosa. 3). sólo la BN permite establecer el diagnóstico. Se han descrito varios casos muy similares sin bloqueos en el ENMG. Lepra Su frecuencia real es difícil de precisar. además del tratamiento específico. Se han descrito casos esporádicos de PIDC. La BN puede ser útil (Fig. Proliferación de células de Schwann en bulbo de cebolla alrededor de varias fibras mielinizadas. El 30% de los pacientes no responde al tratamiento. debido al número de casos atípicos que no se detectan. Se puede encontrar una mononeuropatía relacionada con una vasculitis necrosante que necesite una corticoterapia. se debe realizar una BN. Se han descrito formas atípicas: distales. como artralgias. sensación de quemazón. Vasculitis necrosante típica. En estos casos. lo más habitual es que se trate de una neuronopatía sensitiva asimétrica y dolorosa. distal y progresiva. Neuropatías durante las linfopatías malignas En la enfermedad de Hodgkin. 4) pueden limitarse a los nervios (23-35% de las series más amplias). anti-SSA y anti-SSB). en el contexto de un síndrome relacionado con la presencia de anticuerpos anti-HU. Etiologías La panarteritis nudosa afecta a arterias de pequeño y mediano calibre. por lo que a veces no se observan en algunos cortes. la infiltración de las estructuras nerviosas se produce con frecuencia a partir de las raíces. más en los linfomas que en los tumores sólidos. Las neuropatías paraneoplásicas suelen ser invalidantes y el tratamiento del tumor asociado no permite por lo general obtener una mejoría clínica. Las vasculitis (Fig. que son relativamente infrecuentes. afectación de los nervios craneales (sobre todo del trigémino). Tratado de Medicina Los corticoides en bolo o por vía oral (1 mg/kg/día) se inician enseguida y se continúan durante varias semanas o meses. La poliangitis microscópica afecta a arteriolas de pequeño calibre. el diagnóstico se sospecha por una radiculopatía dolorosa no mecánica. lo que sugiere un mecanismo en parte desmielinizante. etc. cubital y mediano es menos frecuente. La positividad de los anticuerpos (anti-ADN. sobre todo de las extremidades inferiores y en especial en el territorio del nervio peroneo común. puede encontrarse una neuropatía paraneoplásica asociada al anticuerpo anti-CV2. así como la constatación de crioglobulinemia y de factores reumatoides. La granulomatosis de Wegener es mucho menos común. Puede haber una infección por el virus de la hepatitis B. las alteraciones viscerales latentes no son infrecuentes. de distinta fase evolutiva. mononeuropatía múltiple. la neuropatía también puede ser aislada o asociarse a una afectación encefálica o retiniana. La relación fisiopatológica entre 5 . que son infrecuentes. Vasculitis Clínica Las NP se deben a las lesiones isquémicas axónicas multifocales y asimétricas de los fascículos nerviosos sensitivos y motores. la amiotrofia correspondiente a los déficit motores aparece en varias semanas. mientras que los NP son poco frecuentes. con más frecuencia. Suele ser necesario realizar varias punciones lumbares para identificar algunas células carcinomatosas que son escasas en el estudio anatomopatológico inmediato del LCR. suelen permitir confirmar la presencia de una formación tumoral. o bien deberse a mecanismos disinmunitarios secundarios a la inmunovigilancia desarrollada respecto al tumor. El síndrome de Sjögren (SS): la frecuencia de las NP es motivo de debate. como en los tumores malignos de mama o del vértice pulmonar. Neuropatías paraneoplásicas Aparecen de forma aislada o. Las vasculitis. Asocia insuficiencia respiratoria y renal. Inclusión en parafina. que comienza con frecuencia en las extremidades superiores y se asocia a un carcinoma microcítico de pulmón. contribuyen al diagnóstico etiológico. Debe buscarse siempre una afectación renal latente. Puede que sea la vasculitis más frecuente. En tal caso. pero de consecuencias temibles. mialgias y exantemas cutáneos. Las vasculitis son infrecuentes. Sin embargo. Se suelen asociar diversos signos sistémicos. Neuropatías malignas Pueden estar relacionadas directamente con una infiltración tumoral. las neuropatías más frecuentes corresponden al SGB (cf supra). Tratamiento Figura 4. asociadas a cuadros de afectación encefalomedular más complejos. Su disminución es lenta y debe vigilarse de forma clínica y biológica. pero se ha sugerido un mecanismo disinmunitario. En otros casos. pues la proteína HU se expresa en el tumor y en las neuronas. Se suelen asociar a inmunosupresores como la ciclofosfamida o la azatioprina. Los trastornos funcionales se caracterizan por dolor. En tal caso. a veces sólo sensitiva. la afectación del nervio tibial. Las pruebas de imagen morfológicas estándar (tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [RM]) o funcionales (tomografía por emisión de positrones [PET]) guiadas por los hallazgos clínicos y electrofisiológicos. Tinción: hematoxilina-eosina. que dependen del contexto etiológico. la NP suele poner de manifiesto la enfermedad (40-75%) y a ella se asocian signos cutáneos y renales. Aumento: ×20. Se observan trastornos sensitivos objetivos y una arreflexia en los territorios nerviosos afectados. El lupus eritematoso agudo diseminado: en ocasiones se revela por mononeuropatías múltiples. Es muy probable que su mecanismo se deba a un mimetismo molecular. En este contexto. Pruebas complementarias Pruebas biológicas: elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y de la proteína C reactiva (CRP). la infiltración de los plexos y después de los nervios por el tumor primario o por una de sus metástasis da lugar a una plexopatía dolorosa. puede tratarse de una neuronopatía sensitiva o de una neuropatía sensitivomotora con reducción de las velocidades de conducción. Los ANCA suelen ser positivos. además de la existencia de un estado subfebril y una pérdida de peso rápida. Puede tratarse de NP sensitiva. del SNA o PIDC. que suelen provocar una afectación pluritroncular: mononeuropatía múltiple aguda o subaguda. Se debe realizar una biopsia nerviosa y muscular en el territorio deficitario o con alteraciones en el ENMG. en el cuadro de las meningitis carcinomatosas. de modo que puede ser necesario hacer cortes seriados de los bloques. con necrosis fibrinoide de la pared infiltrada por células linfomonocíticas son características. Neuropatías por infiltración directa por células tumorales Durante la evolución de los cánceres sólidos. Son nodulares. Los ANCA son positivos. Además del síndrome anti-HU. mientras que otras presentan una NP bastante simétrica.Polineuropatías y mononeuropatías múltiples ¶ E – 5-1045 La artritis reumatoide: el 10% de las formas evolucionadas desarrollan una NP por vasculitis. el papel patógeno de los autoanticuerpos sigue siendo incierto y es probable que en estos síndromes intervenga la inmunidad celular a través de los linfocitos T activados. parestesias. El síndrome de Churg-Strauss asocia NP y asma grave con eosinofilia sanguínea. Microfotografía de microscopia óptica. anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos [ANCA]. se conocen más de 25 genes. Dyck y Lambert (1968) identificaron el tipo 1 (CMT1) en relación con una afectación desmielinizante crónica (velocidad de conducción [VC] disminuida) y el tipo 2 (CMT2) relacionada con una afectación axónica.ICMT2 D GARS . la infiltración tumoral puede dar lugar a otros menos sugestivos. Las personas de una misma familia portadoras de la misma mutación presentan variaciones fenotípicas y algunas están asintomáticas. de modo que enmascara a la desmielinización inicial. neuropatía.ICMT4 B1 MTMR 2 . en ocasiones la neuropatía se debe al depósito de una inmunoglobulina monoclonal en el endoneuro. se debe sospechar el diagnóstico clínico de CMT en los pacientes que consulten por trastornos de la marcha relacionados con una marcha equina bilateral.ICMT2 G 12q23-q24 . hay muchos casos esporádicos en los que el diagnóstico de neuropatía genética puede ser difícil de sospechar de entrada.ICMT1 C LITAF/SIMPLE . pero no es infrecuente que la neuropatía sea el dato revelador.ICMT2 E (cf también CMT 1 F) NEFL . Sin embargo. Cuadro I. con atrofia peronea y pies cavos.ICMT2 F HPSB 1 .7-36/100. La conservación del síndrome de Déjerine-Sottas (SDS) como tal (CMT3 o HNSM3) es motivo de controversia.000 (Vallat et al. CCFDN: catarata congénita.CMT2 (cf también CMT 4 A): GDAP 1 SMARD: IGHMBP 2 CMTX: Xq24-26 Neuralgia hereditaria amiotrofiante SEPT9 CMT: Charcot-Marie-Tooth.DICMT A .CMT2 A LMNA . Sin embargo. Las VC son inferiores a 10 m/seg y en la BN se objetivan lesiones muy desmielinizantes. incluso aunque algunos elementos clínicos o biológicos pueden orientar Tratado de Medicina .ICMT4 A GDAP 1 .DICMT C YARS Las enfermedades de Charcot-Marie-Tooth (CMT) constituyen el 40% de las NP crónicas genéticas y su prevalencia se estima en 4. DICMT: CMT dominante intermedia.ICMT1 B P0 .ICMT4 F PRX . Enfermedad CMT CMT1: . confirmar la causa genética de la NP puede ser difícil. modalidades de transmisión familiar. Clasificación de las neuropatías genéticas sensitivomotoras «puras». como las polineuropatías axónicas distales.ICMT2 C 12q23-q24 .ICMT2 A2 MFN 2 .1 Autosómica recesiva CMT4 (CMT1-AR): . Las más frecuentes tienen un perfil clínico idéntico a grandes rasgos a las que se observan durante las meningitis carcinomatosas: radiculopatía dolorosas rápidamente extensivas. La CMT1 se debe a mutaciones de genes de las células de Schwann y la CMT2 a mutaciones de genes de expresión neuronal o axónica. NEFL. Tooth describió varios casos idénticos a los notificados por Charcot y Marie ese mismo año. el carácter doloroso y evolutivo de la neuropatía suele hacer que se sospeche el diagnóstico. El análisis del LCR mediante citometría de flujo suele ser indispensable para el diagnóstico etiológico de estas neuropatías.ICMT2 P0 . Puede considerarse como un continuum con la NP hipomielinizante congénita (NHC) y las formas precoces de CMT.DICMT B DNM 2 .ICMT2 B RAB 1 . En este último ejemplo. Durante los linfomas malignos de tipo no Hodgkin.CMT2 B MED 25 .ICMT2 L HSP 22 . dismorfia facial. El linfoma puede estar ya diagnosticado.CMT1 A . Por último.ICMT4 B2 MTMR 13 . en lugar de CMT4 sería lógico utilizar el término CMT1AR.CMT4 H FRABIN . SMARD: atrofia muscular espinal con dificultad respiratoria.ICMT2 3q13. la CMT4 corresponde a la forma desmielinizante autosómica recesiva (AR). En 1886.ICMT4 D(Lom) NDGR 1 . 5). Por lo general.CMT4 G (Russe) . Existe una verdadera confusión de la terminología.E – 5-1045 ¶ Polineuropatías y mononeuropatías múltiples ambas afecciones no se ha dilucidado con claridad y la respuesta al tratamiento (inmunoglobulinas intravenosas o plasmaféresis) es idéntica a las formas habituales. pueden encontrarse varios tipos de neuropatías. Cuando no existe una transmisión familiar evidente. que a veces es difícil de objetivar (Fig. Aparte de estos cuadros clínicos. EGR2 (Krox20).ICMT4 C KIAA 1985 / SH3TC2 . en ocasiones asociadas a una proliferación de las células de Schwann en «bulbo de cebolla». que no se utiliza debido a razones históricas poco claras. Algunas se deberían a una anomalía de la mielinización. La realización de un árbol genealógico permite en muchos casos precisar las posibles PMP22 PMP22 Mutación CMT2: Enfermedades de CMT (Cuadros I-III) Duplicación Mutación ■ Neuropatías hereditarias sensitivomotoras Formas neuropáticas puras Gen o locus Autosómica dominante .ICMT1 D EGR2 (Krox 20) .ICMT2 A1 KIF1 B . PRX (que codifica la periaxina) y GDAP1. En la actualidad. Desde el punto de vista clínico. MPZ. y constituye un cuadro de «neurolinfomatosis» sin masa tumoral identificable fuera del sistema nervioso periférico (SNP) y de las meninges. NHPP: neuropatía ligada a hipersensibilidad a la presión. Se han descrito mutaciones heterocigóticas de los genes PMP22.CCFDN CTD 1 CMT2: . sólo la biopsia nerviosa permite establecer el diagnóstico de la neuropatía. Por ejemplo. La afectación axónica tiene una evolución crónica y pasa a ser el rasgo predominante.ICMT4 E EGR 2 (Krox 20) . que suelen aparecer en un contexto de alteración del estado general.ICMT1 F (cf también CMT 2E) NEFL NHPP: Deleción CMTX: 6 Cx 32 (GJB1) DICMT: . mientras que el tipo NHSM4 (neuropatía hereditaria sensitivomotora) refleja la enfermedad de Refsum. Este cuadro también suele ser evolutivo y doloroso. los trastornos sensitivos subjetivos son discretos.CMT4 J FIG 4 . En realidad. 2009). deformaciones precoces de los pies y de las manos. AR: autosómica recesiva. que nunca se realiza como primera elección. En algunos casos concretos. Clasificación de las enfermedades de Charcot-Marie-Tooth autosómicas recesivas.Polineuropatías y mononeuropatías múltiples ¶ E – 5-1045 Cuadro II. De todos modos. osteomielitis. Locus/gen Edad de inicio Características clínicas VCM media Amplitud media PAS media CMT4A / GDAP1 1 -5 años PNP sensitivomotora grave. precisar el carácter desmielinizante o axónico de las lesiones nerviosas y orientar de esa forma las pruebas de biología molecular para intentar determinar cuál es el gen mutado. interrupción precoz de la marcha Reducida Reducida Ausente CMT2 A -AR / LMNA 1. PNP grave o moderada 5-30 m/seg Reducida Ausente CMT4F / PRX 1. El tipo I es el más frecuente y corresponde al síndrome de acropatía ulceromutilante o enfermedad de Thévenard. VCM: velocidad de conducción motora. Habitualmente. b En realidad. una NP axónica forma parte del fenotipo de ataxias hereditarias: enfermedad de Friedreich. La «neuropatía de axones gigantes» asocia dilataciones axónicas del nervio. amputaciones. afectación facial. d DI: dominante intermedia. hipoacusia y en ocasiones atrofia lingual 10-20 m/seg Reducida Ausente CMT4E / EGR2 Nacimiento a 2. afectación del diafragma 26-48 m/seg Muy reducida Ausente o reducida CMT4B1 / MTMR2 1-4 años PNP sensitivomotora grave. alteración de la sustancia blanca cerebral en la RM. bulbar y deformación torácica 8-25 m/seg Reducida Ausente o reducida CMT4B2 / MTMR13 1. cifoescoliosis 5-10 m/seg Reducida Ausente CMT4H / FGD4 1-2 años Retraso de la marcha.a década PNP grave o moderada. CMT: Charcot-Marie-Tooth. etc. Microfotografía de microscopia electrónica. (Cuadro IV). y 2. las formas de transmisión recesiva son de aparición precoz y tienen un fenotipo clínico grave. la denominación de esta forma debería ser: CMT1-AR. CMT1B. en la actualidad. evolución lenta 30-65 m/seg Reducida Reducida o ausente SBF2 Glaucoma congénito en ocasiones CMT4C / KIAA 1985 a a 1. e Se han descrito casos excepcionales de transmisión recesiva. Cuadro III. Tratado de Medicina Figura 5. Alrededor de dos fibras mielinizadas cuyas vainas de mielina son demasiado finas respecto al diámetro axónico se observa una proliferación de células de Schwann en bulbo de cebolla.a década Hipotonía congénita. Sección transversal. el ENMG realizado por un neurólogo en una consulta especializada debería permitir confirmar la sospecha de neuropatía de tipo CMT. Por otro lado. apraxia oculomotora de tipo II.a década PNP sensitivomotora moderada 15-35 m/seg Reducida Ausente o reducida Cifoescoliosis grave frecuente 5-35 m/seg Reducida Ausente CMT4D / NDRG1 Inferior a 10 años PNP grave o moderada. Clasificación simplificada de los cuadros de CMT (Charcot-Marie-Tooth). Existen formas dominantes y recesivas (Cuadro VI). puede ofrecer elementos fundamentales para orientar el diagnóstico (Cuadro V). 7 . ■ Neuropatías hereditarias sensitivas y autónomas (NHSA) Los trastornos sensitivos son secundarios a la afectación de las neuronas sensitivas y provocan ulceraciones cutáneas. algunas atrofias espinocerebelosas. décadas PNP sensitivomotora moderada SH3TC2 PNP: polineuropatía. Formas neuropáticas «plus» Neuropatía discreta Se trata de las leucodistrofias y lipidosis que afectan al SNP (lesión desmielinizante) y al sistema nervioso central. El gen GAN (giant axonal neuropathy) codifica la gigaxonina. retraso mental y anomalías específicas del pelo.a décadas Fenotipo CMT moderado 40-64 m/seg Reducida Reducida o ausente CMT2 B -AR / MED25 26-42 años Fenotipo CMT benigno. PAS: potencial de acción sensitivo.a y 2. deformación de los pies y escoliosis Muy reducida Reducida Ausente CMT4J / FIG4 5 años Fenotipo grave. síndrome de Marinesco-Sjögren. c AD: autosómica dominante. los casos descritos corresponden a CMT de fenotipo precoz y grave. Dominante Desmielinizante CMT1-AD Axónica CMT2-AD Intermedia CMT-DI Recesiva a CMT3 (Déjerine-Sottas) c CMT4 b CMT2-AR c d CMTX e a No es seguro que esta entidad deba conservarse. PNP grave. la biopsia nerviosa. lo que constituye su gravedad. La concentración de colesterol HDL es muy baja y hay una acumulación de ésteres de colesterol en el hígado. CMT4A Anomalías mitocondriales Periaxina AR-CMT 4F Lesiones de los nódulos de Ranvier Lamina AR-CMT2 Rarefacción axónica intensa (0 ramilletes de regeneración) CMT: Charcot-Marie-Tooth. cuya transmisión es de tipo dominante. RM: resonancia magnética. P0 NHC Mielina escasa o ausente Cx 32 AD-CMTX Ramilletes de regeneración MTMR2. accidentes cerebrovasculares isquémicos. se relaciona con la acumulación de ácido fitánico por mutaciones de los genes de la fitanoil-CoA hidroxilasa (PAHX) o de la peroxina-7 (PEX7). proliferaciones de la mielina EGR2. Signos clínicos y biológicos Tipo de CMT Tipo Herencia Gen o locus Fenotipo Síndrome de tipo ACV (anomalías en la RM) CMTX NHSA I A AD SPTLC 1 Complicaciones cutáneas. de transmisión autosómica recesiva. renales y. la BN puede mostrar la amiloidosis. cardíacos. Se trata de una NP sensitiva que se acompaña de episodios de dolor. ROT: reflejo osteotendinoso. CMT: Charcot-Marie-Tooth. el bazo y las amígdalas. ataxia cerebelosa y retinopatía pigmentaria. fragmina AR-CMT 4B. Enfermedad de Fabry Está ligada al cromosoma X y es secundaria a un déficit de alfagalactosidasa A. óseas. Se caracteriza por la presencia de NP. Estas anomalías de la síntesis del hemo de origen hepático son responsables de: porfiria aguda intermitente. Las formas tardías son difíciles de diagnosticar. de transmisión autosómica recesiva. ROT intensos. CPK: creatina fosfocinasa. casi siempre es una mutación de la proteína transtiretina (TTR) la responsable de la formación de amiloidosis. Neuropatías hereditarias sensitivas autónomas (NHSA): clasificación. AR CMT2 Debilidad predominante en las manos AD CMT2D.7) NP dolorosa Glaucoma CMT4B2 Parálisis diafragmática. En este contexto genético. Es frecuente la presencia de coronariopatías precoces. Signos clínicos y biológicos sugestivos de los distintos tipos de CMT. CMT4A Dolor lancinante CMT1B Afectación muscular proximal AD CMT2G (P). en ocasiones. Otras La enfermedad de Tangier. Además de los tratamientos sintomáticos contra el dolor y la disfunción del SNA. complicaciones tróficas graves NHSA III AR IBKAP Disautonomía familiar (síndrome de Riley-Day) NHSA IV AR NTRK 1 Insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis NHSA V AR NGFB Insensibilidad congénita al dolor SCN 9A Canales NaV (1. hipoacusia y crisis de epilepsia. se han identificado mutaciones recesivas del gen nuclear que codifica la ácido desoxirribonucleico (ADN) polimerasa mitocondrial (gen POLG). La enfermedad de Refsum. pero las lesiones del nervio no se conocen. etc. La NP es sensitivomotora y se asocia en ocasiones a diplejía facial. diabetes AD CMT2G (P) ACV: accidente cerebrovascular. Aparecen trastornos neuropáticos. el trasplante hepático se considera eficaz. se debe a mutaciones del gen ABCA1. acroparestesias de los pies y las manos relacionadas con la acumulación de ceramidatrihexósidos en las neuronas de los ganglios raquídeos posteriores y del SNA. Se trata de NP sensitivas axónicas con o sin oftalmoplejía externa progresiva. que se relacionan con un trastorno del metabolismo de las porfirinas. Es una NP axónica grave con depósitos de amiloidosis en el SNP pero también en muchos tejidos. 8 “ Puntos fundamentales Signos distintivos entre enfermedad de Déjerine-Sottas y CMT1 [4]: • marcha después de los 14 meses • ataxia • arreflexia osteotendinosa • hipertrofia nerviosa palpable • velocidad de conducción nerviosa motora de 12 m/seg o menos (nervio mediano) Porfirias Son enfermedades autosómicas dominantes infrecuentes. 2D Ídem + trastornos motores NHSA I B AD 3p24-p22 Anomalías pupilares CMT1B Complicaciones cutáneas. CMTX. GDAP1 AD-CMT2. 2J. Tratado de Medicina . Hipoacusia CMT1B. espasticidad AD CMT2B. Es probable que la afectación del SNP durante las citopatías mitocondriales esté subestimada. existen trastornos oftalmológicos.E – 5-1045 ¶ Polineuropatías y mononeuropatías múltiples Cuadro IV. La NP es axónica y se caracteriza por una polirradiculoneuritis aguda dolorosa. Por otra parte. asociada con frecuencia a signos de afectación del SNA. tos. 4H Proliferaciones de la mielina KIAA1985 AR-CMT 4C Membranas basales concéntricas. Lesiones microscópicas sugestivas de los distintos tipos de CMT. Neuropatía en primer plano Neuropatías amiloides familiares Se trata de las NP sensitivomotoras con afectación del SNA. En muchos casos que asocian la presencia de NP causante de ataxia (ganglionopatía) y oftalmoplejía. estrés. CMT4D CMT2B AD RAB 7 Neuritis óptica. AR: autosómica recesiva. hiperlipidemia. cuerdas vocales AD CMT2C. Esta NP se describió por primera vez en Portugal y después se ha identificado en todo el mundo. Cuadro VI. etc. La biología molecular objetiva la mutación (la más frecuente: p. digestivos y psiquiátricos que pueden estar desencadenados por fármacos. CMT4A Anomalías sensitivas + ulceraciones AD CMT2B1 Deformaciones graves: escoliosis CMT4C Elevación de la CPK. coproporfiria hereditaria y porfiria variegata. episodios infecciosos. La biopsia muscular puede mostrar fibras rojas rasgadas. Genes afectados Forma de CMT Anomalías morfológicas Deleción PMP 22 AD-HNPP Tomáculas Mutación P0 AD-CMT 1B Mielina mal compactada. en las formas esporádicas y tardías. Cuadro V. Eritromelalgia AD primaria NP: neuropatía periférica. afectación de las fibras amielínicas MFN2. AD: autosómica dominante.V30M). reflujo gastroesofágico NHSA II AR HSN 2 Inicio antes de los 20 años. Polyneuropathies et mononeuropathies multiples. Paris: Doin. de las polirradiculoneuritis inflamatorias desmielinizantes crónicas. Advertencia: en cada etapa del proceso. . Paris: Doin. **Estudio biológico de primera elección: glucemia en ayunas. de las que muchas pueden curarse.Polineuropatías y mononeuropatías múltiples ¶ E – 5-1045 “ Síntomas sugestivos de neuropatía Indicaciones para sospechar una neuropatía hereditaria en un adulto Las circunstancias del diagnóstico de una neuropatía hereditaria en un adulto son muy diversas. Sin entrar en detalle sobre estos distintos aspectos que ya se han expuesto. sobre todo en los países donde existen centros especializados para el tratamiento específico de pacientes que presentan una neuropatía de causa indeterminada (Fig. praticien hospitalier. Magy L. Ouvrier R. Léger JM. es fundamental detectar las causas menos conocidas y su frecuencia tal vez esté subestimada: se trata. 2003.-M. modificaciones de algunos contextos y de la frecuencia de algunas causas. creatinina (más aclaramiento). 5-1045. Sin embargo. etc. como las inducidas por la diabetes y el alcohol. Proceso diagnóstico ante la sospecha de una neuropatía (modificado según las recomendaciones de la HAS). (vol 1).com/es Algoritmos Tratado de Medicina Ilustraciones complementarias Vídeos / Animaciones Aspectos legales Información al paciente Informaciones complementarias Autoevaluación Caso clínico 9 . ENMG: electroneuromiograma. CHU Dupuytren. France. en países de nuestro entorno. ■ Conclusión ■ Bibliografía [1] [2] [3] El interés y la dificultad de algunos casos de los diagnósticos de neuropatías periféricas se deben a varios factores: necesidad [4] Bouche P. Se pueden tener en cuenta los siguientes datos orientativos: • antecedentes familiares de neuropatía o de trastornos de la marcha inexplicados • presencia de pies cavos y/o de cifoescoliosis • discordancia entre los síntomas sensitivos subjetivos y una hipoestesia franca • discordancia entre una exploración física casi normal y anomalías muy marcadas de las velocidades de conducción Exploración física Anómala (confirma la neuropatía) Normal Otras pruebas o consulta con especialista Presencia de una etiología evidente* Sí No de un buen conocimiento de la medicina interna y de elementos de genética.-M. EMC (Elsevier Masson SAS. la frecuencia de ciertas causas destacadas de neuropatías. Peripheral neuropathies in the young child. gamma-GT.em-consulte. 87042 Limoges. debe destacarse la dificultad de apreciar en la actualidad. Polyneuropathies et mononeuropathies multiples. avenue Martin-Luther-King. TSH. Traité de Médecine Akos. Calvo J. Les neuropathies périphériques héréditaires. 2010. evolución de las indicaciones y de las técnicas diagnósticas utilizadas. Magy. diabetes. Estudio biológico de primera elección** Positivo Diagnóstico positivo y etiológico establecido Puntos esenciales Negativo Consulta con especialista + ENMG Figura 6. en especial. 38(9): 1325-34. Presse Méd 2009 (Sept) .fr). Vallat JM. Vallat. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Vallat J. hemograma completo con volumen corpuscular medio. Funalot B.160(12):1216-20. Professeur des Universités.vallat@unilim. L. Service de neurologie. Vallat JM. Centre national de référence « Neuropathies périphériques rares ». 2. el diagnóstico etiológico sólo se confirma si hay concordancia de la etiología y la presentación clínica de la neuropatía. Professeur des Universités. 6). Les neuropathies périphériques. *Etiología evidente: consumo de alcohol. Les neuropathies périphériques.. (vol 2). J. Paris). Una exploración electromiográfica puede ser útil en caso de duda. transaminasas. Disponible en www. Tazir M. 2004. Esta identificación permite que la frecuencia de las neuropatías denominadas «idiopáticas» esté en franca disminución o debiera estarlo. Vallat JM. Léger JM. Bouche P. Rev Neurol 2004. toma de fármacos neurotóxicos. praticien hospitalier (jean-michel. Árbol de decisiones. Polyneuropathies et mononeuropathies multiples. CRP o VSG.