CIPAMGUÍA DE BUENAS PRACTICAS DE FABRICACIÓN: PROCESOS DE LIMPIEZA Y SU VALIDACIÓN EN ÁREAS DE FABRICACIÓN Primera edición Monografía técnica No. COMISION INTERINSTITUCIONAL DE BUENAS PRACTICAS DE FABRICACIÓN MÉXICO, DISTRITO FEDERAL 1999 2 CIPAM CIPAM Agradece el patrocinio de: NOMBRE DEL PATROCINADOR Y/O LOGOTIPO A través de: Personas involucradas Por haber hecho posible la realización de este trabajo CONSEJO DIRECTIVO 1998-1999 M. en C. Gabriel Guzmán Presidente de la AFM (1999-2000) Doctor Jorge Medina Presidente de la ANCF (1998-2000) Q.F.Fernando Poot López Presidente de PQF (1999-2000) Q.F.B Amparo Charvel Gaos Presidente del CNQFB (1998-1999) Lic. Guillermo Shieffer Presidente de CANIFARMA (1998-1999) Biol. Felipe Cuevas Pérez Presidente de CIPAM Q.F.B.Rosa María Gómez Vicepresidente de CIPAM Q.F.B.Dalia Toledo Secretaria de CIPAM Q.F.B. Catalina Díaz Tesorera de CIPAM 3 RECONOCIMIENTO CIPAM CONSEJO TÉCNICO 1998-1999 AFM ANCF CNQFB PQF CANIFARMA Q.F.B. Deyanira Chiñas Q.F.B. Ma.Teresa Villalobos Luévanos Q.F.B. Jose Luis García Q.F.B. Esteban Quintanar García Q.F.B. Miguel Salcedo Q.F.B. Hector Jara Farjeat Q.F.B. Humberto Aguirre Q.F.B. Antonio Macías Fernández Q.F.B. José Manuel Cárdenas Q.F.B. Dalia Toledo Q.F.B. Juan Silva Triste Q.F.B. Tomás Castro Hernandez Q.F.B. Velia López Ortiz Q.F.B. Enrique Vargas Pérez Q.F.B. Elizabeth Martínez Flores Q.F.B. Martín Pacheco León Q.F.B. José Luis Ruiz Granados Q.F.B. Christel Brueggemann Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco Q.F.B. Esther Zarate Villa Q.F.B. Fernando Díaz I.Q. María Bages Martínez I.Q. Luis Torres Septién 4 La Comisión Interinstitucional de Buenas Practicas de Fabricación agradece la dedicación y esfuerzo del grupo de trabajo que elaboro la presente guía, ya que de manera profesional y desinteresada han compartido su experiencia, tiempo y conocimiento con el medio profesional del cual ellos forman parte: GRUPO DE TRABAJO Responsable: Q.F.B.Dalia Toledo Con la colaboración de: Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco Q.F.B. Elizabeth Martínez Flores Q.F.B. Juan Silva Triste Q.F.B. Pilar Ronzón Rojas B. Felipe Cuevas Pérez Q.F.B. Paola Victoria Arias Revisión Editorial de: Q.F.B. Humberto Aguirre A. 5 2.1.5. 3. 3. 1. INSTALACIONES Y ÁREAS DE FABRICACIÓN 3. 2. UNIFORMES.1.3. 2.5. Inducción a la empresa. B) Clasificación por su uso comercial. A) Materiales para ejecutar la limpieza de áreas y equipo.2. Áreas de alto riesgo.6. SISTEMA DE EVALUACIÓN.2.2.2. 1. CAPÍTULO I EL PROCESO DE LIMPIEZA.4.2. Aseo personal y limpieza de uniformes. 1. GENERALIDADES.1. SISTEMAS CRÍTICOS.3. Evaluación continua. 4 1. 3. Etiquetas. Características. TIPOS DE MUESTREO.4.3. 3. 3. 2.1.1. Capacitación continua.2.3.TABLA DE CONTENIDO INTRODUCCIÓN.2. Limpieza.1.4.3. 4.2. INSTALACIONES. 1. Perfil del personal.1.1. 1. 1. Exhaustiva.1.2. 1.4.5. Validación del proceso de limpieza de los sistemas críticos. Área de fabricación. 3. 4. 1. 3. REGISTROS Y ETIQUETAS. B) Áreas.4.2 Agentes de limpieza. EQUIPOS DE FABRICACIÓN. 1. DEFINICIÓN DE LIMIPEZA. Accesorios.4.4. Muestreo por enjuague. GRADO DE LIMPIEZA.2. 3.4.1.7. 2. CAPÍTULO II PROCESO DE 6 LIMPIEZA. 3.4.3.2. A) Clasificación por su estructura química. Normal o mayor. Importancia de los sistemas críticos en la validación de limpieza de los diferentes procesos. Métodos de análisis.2. 3.2. 3. Equipo clasificación.1 Materiales más comúnmente usados. Mínima o menor. 4.2. 3. EQUIPO Y ACCESORIOS. 2.3. 2.3. 3.4.3. 2.1. 4.2. 1. 3.4. Proceso de Limpieza semiautomático. 3. CAPÍTULO III APLICACIÓN DEL PROCESO DE LIMPIEZA.1 Área de lavado.1. 1.2. 1.1. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA. Proceso de Limpieza manual. Muestreo con hisopo o por arrastre de superficie. Registros (bitácoras).5. 3. Muestreo. A) Equipo.1. Calificación continua. FORMAS DE REALIZACIÓN.5.2. 7 . 2.3. 3.1.1.PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA.1 2. Descripción de puesto. ANÁLISIS DE SUS ELEMENTOS. Entrenamiento continuo. CAPÍTULO IV EVALUACIÓN DE LIMPIEZA. 2.2. Monitoreo. Proceso de Limpieza automático.6. 3. 1. PERSONAL.2.1. 1. 3. B) Materiales utilizados por el personal para la limpieza. 5.1.1.1.3.1. Descripción de los servicios.4. Criterio visual. Introducción. 5. ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN. Anexos.1.4. 4. Criterios para muestreo por enjuague.1. Muestreo por enjuague.2. 5. 6.6. Responsabilidades. COMITÉ.2. Criterios de aceptación.4.2.4.5. 6. 5.5.4. 4.7. Consideraciones para el establecimiento del limite de aceptación. Requisitos del programa de validación. Muestreo con hisopo por raspado de superficie.5. CONTROL DE 6. 6. 5.3 VALIDACIÓN DEL PROCESO DE LIMPIEZA.8. CAPÍTULO VI 8 CAMBIOS.7.1.4. Descripción de las instalaciones.2. 6.6. 7 6.4.3. Determinación del limite de aceptación. 5. 5. Participantes. 4.4.3. 4.5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN.4.1. 4. GLOSARIO. 4. Criterios para muestreo con hisopo por raspado en superficie. Preparación de placebos. 5.3. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS. 5.10. Sistemas a ser validados.1. CAPÍTULO V VALIDACIÓN. MOTIVOS. 4.4. 5.1.2. 5. MÉTODOS ANALÍTICOS.1. 5. 5. Itinerario y recursos humanos. 5. 5. . Programas de apoyo.3 RESONSABILIDAD.6. Protocolo.3.9. FORMATO.1. BIBLIOGRAFÍA.4.3. RESGUARDO DE INFORMACIÓN. 4. IMPORTANCIA.2.1.4. 4. como es sabido esta actividad se asigna al operario en sus primeros días de trabajo en la industria. Descripción de cómo realizar la limpieza.INTRODUCCIÓN La Industria Farmacéutica para mantenerse a la vanguardia requiere establecer sistemas y métodos de limpieza. 33. En está Guía "Procesos de limpieza y su validación en áreas de fabricación" que CIPAM emite se encontrarán los principales puntos que deben incluir en el Proceso como son: 10 Elementos de Limpieza. detergentes o alguna otra sustancia que pueda crear un producto adulterado. Su naturaleza o composición no corresponda a aquellas con que se etiquete. anuncie. excipientes. Su evaluación y el establecimiento de criterios y límites de aceptación entre otros. Haya sido objeto de tratamiento que disimule su alteración o encubra defectos en su proceso o en la calidad sanitaria de las materias primas utilizadas. mezcla de ambos. Características del personal. también si no se fabrica en conformidad con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) (22). . residuos del lote anterior. contaminación cruzada o simplemente con el equipo sucio. El Proceso de Limpieza tiene el objetivo de remover ó disminuir residuos de activo. Materiales más usados y su función. lo que implica que los operarios deben estar capacitados y seguir lineamientos bajo procedimientos." Se considera adulterado un producto cuando (24): I. Entendiéndose por producto adulterado lo que marca el Reglamento de la Ley General de Salud Art. (PNO's) (22) durante el proceso de limpieza por tal motivo el fabricante tiene que garantizar ahora que la calidad del producto va mucho más allá de la calidad y grado de pureza de la sustancia declarada como contenido en el producto. sin embargo conforme los tiempos cambian y las normatividades lo exigen se requiere de Procedimientos Normalizados de Operación. expenda. suministre o cuando no corresponda a las especificaciones de su autorización. o 9 II. Aquí se indica el que hacer dejando en libertad el cómo hacerlo. Un producto puede ser adulterado con polvos. 2. Nombre del equipo. 1. hora. Operario. Fecha.1. definiciones.2.1. Es un documento escrito que describe en forma clara y secuencial de cada uno de los pasos a seguir para llevar a cabo de manera reproducible las operaciones del proceso de limpieza así como las responsabilidades de cada persona11 involucrada. (5. 1. Producto y lote fabricado anteriormente. Precauciones: a) En el manejo de sustancias b) En el manejo de equipo 1. un límite de aceptación de residuos químicos. detergentes y principios activos. Descripción detallada de los métodos de limpieza: a) Especificar los agentes de limpieza b) Condiciones de preparación y uso c) Materiales y utensilios 1.1 Registros (bitácoras). objetivo.1. Se define como el grado de aceptación de sustancias.2. bibliografía y anexos (cuando apliquen) así como la hoja de capacitación sobre dicho PNO.1. DEFINICIÓN DE LIMPIEZA. para la limpieza mantenimiento del equipo área ó sistema 1. 13 .5 Designación de responsables: a) Personal previamente capacitado. alcance. 22) Debe contener como mínimo los siguientes requisitos: título.4. El proceso de limpieza y su validación es una importante actividad muchas veces delegada y olvidada en la Industria Farmacéutica. áreas) las cuales contemplan datos rastreables que incluyan como mínimo la siguiente información: A) Equipo: a) b) c) d) e) f) B) Áreas: Código del equipo. donde evalúa y establece para cada proceso. partículas y microorganismos no deseables cuyo efecto sea adverso al producto o proceso. Para los registros se deben establecer bitácoras (equipo.1. Hacer referencia a la definición de BPF y el concepto de contaminación y como la “limpieza” es el primer frente de cuidado 1. De manera más detallada debe especificarse: a) Nombre del equipo ó área 9 12 b) Diagramas y/o planos del equipo (indicar el desarmado cuando este aplique) ó área c) Identificación y localización de equipo ó área 1. desarrollo del proceso.1. 10. Producto fabricado y lote. Frecuencia de ejecución: a) Serial: Lotes del mismo producto b) No-serial: Lotes de diferentes productos o diferente concentración 1. Además debe cuidar que todo aspecto o detalle este basado en principios científicos y específicos siguiendo las Buenas Practicas de Fabricación y políticas internas de la compañía referente a procesos de limpieza.CAPÍTULO I EL PROCESO DE LIMPIEZA. ANÁLISIS DE SUS ELEMENTOS.3. Mantener y alcanzar la calidad de los productos requiere de un programa de limpieza formal y consistente. responsabilidades.1. REGISTROS Y ETIQUETAS 1. PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA. Así mismo cada compañía debe adoptar las estrategias que más le convengan de acuerdo a sus necesidades individuales. Dictamen del Departamento de Calidad. e) Esponjas.3. Botas.a) b) c) d) Codificación (identificación).2. barridos y el arrastre de partículas con vapor de agua. Las acciones mecánicas se refieren a cualquiera de las variedades de procesos no químicos incluyendo: cepillados. como la fórmula cuali-cuantitativa del producto que se fabrica para elegir de manera adecuada los agentes de limpieza que requiera dicho proceso. c) Recipientes de acero inoxidable. 1. La clave de la detergencia es el uso de surfactantes. e) f) g) h) Lentes de protección. Operario (operador). Deben contener los siguientes datos: a) b) c) d) e) f) Nombre del equipo / código/ área donde se localiza el equipo. Lote.3. hora. Fecha. los cuales en la Industria Farmacéutica contienen solo sustancias con valores Dosis Letal (DL)50 no críticos. Producto fabricado. incluyendo la acción mecánica. etc. Las etiquetas de los equipos deben ser claras. esta puede mejorar su actividad por medio del uso de aditivos específicos. 1. La adherencia de residuos a la superficie de equipo de fabricación y de áreas es un fenómeno físico que no puede evitarse. Vigencia de Limpieza. método de muestreo y la metodología analítica para la determinación de los residuos: AMPLIAR EL PUNTO DE CÓMO SE DESARROLLAN E IMPLEMENTAN METODOS DE LIMPIEZA a) Existen varios mecanismos para remover los residuos de fabricación y/o limpieza de equipos. sistemas. detergencia y reacción química. Las acciones primarias de la detergencia son: absorción del agua. 1.2 Agentes de limpieza. disolución. 14 B) Materiales utilizados por el personal para la limpieza: a) Guantes de hule. También incluye el uso de hielo seco para remoción química. ¿QUE TAN COMÚN ES ESTO ¿ b) La disolución emplea solventes orgánicos o agua para disolver los residuos. Uniforme para proceso de limpieza. d) Atomizadores. Etiquetas. Para remover o disminuir estos residuos se emplean agentes de limpieza.3. las cuales se clasifican en: a) b) Etiqueta "Equipo Limpio" y Etiqueta "Equipo Sucio". Fecha.1 Materiales más comúnmente empleados. d) Mandiles. b) Batas. b) Jalador con mango de aluminio. usualmente en15 sistemas acuosos. . emulsificación y dispersión. Producto fabricado /lote. inequívocas. f) Escobillones. áreas. acero y /o plástico y en caso necesario telescópicos (no de madera). c) Mascarillas. Lo anterior lleva a establecer el método de limpieza.2. Casco en caso que aplique.. (4) TENEMOS QUE DARLE MAYOR SOPORTE Y ESTABLECERLO COMO UN REQUERIMIENTO Es importante conocer tanto el proceso de fabricación. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA 1. Se dividen en: A) Materiales para ejecutar la limpieza de áreas y equipo: ( 4) a) Lienzos (que no desprendan partículas). se consideran drenajes químicos. Debe considerarse contar con: a) Contenedores que sean de acero inoxidable.1 Clasificación por equipo. compatibles con el producto a usar. con empaques no degradables. 1. g) Inhibidores de corrosión: Silicatos. c) Agentes complejantes: Nitrilotriacetato. (15) PARECE TÉRMINO QUÍMICO Aunque cada uno de estos son mecanismos separados.1 Área de lavado. usualmente por rompimiento de las moléculas grandes en pequeñas que pueden ser más fácilmente removidas por la acción del detergente. fría). detergentes concentrados a base de ácido fosfórico. Estas áreas deben contar con drenajes independientes de los drenajes sanitarios y pluviales. Se consideran equipos: a) Portátiles (automáticos. Nitrilotriacetato (NTA). e) Desespumantes: Etoxilados de óxido de propileno. solubilizan proteínas y azucares. ES LA ENVASADA j) Soluciones ácidas diluidas. secuestrante y dispersante. paredes y piso con 18 . con cloro. fosfonatos. para superficies brillantes. producen baja espuma. generalmente es constituido de alcalinos secuestrantes. aspersores). INDICACIÓN COMERCIAL A) Clasificación por su estructura química: (28) a) Constructores: Polifosfatos. h) Agua purificada (caliente. Etilendiaminotetracético (EDTA). ejemplos: Solución de Hidróxido de sodio. 17 d) Rociadores o nebulizadores. c) Agentes ácidos: para superficies brillantes. c) Bombas de acero inoxidable peristálticas. durante el proceso de limpieza pueden ser combinados. gluconatos. citratos. b) Bombas tipo sanitarias 100% drenables. INSTALACIONES 1. 1. ultrasonido. 1. ó Etilendiaminotetracético. así mismo considerar su estado físico (sólido. ejemplos: Solución de Acido Clorhídrico.5. para evitar la interferencia entre ellos. d) Agentes secuestrantes: Fosfonatos. EQUIPO Y ACCESORIOS 1. algunos son tensoactivos. con soldaduras compatibles y que tengan acabados sanitarios. los cuales deben estar provistos de coladeras tipo sanitarias. los cuales de acuerdo a su estructura química o a su uso comercial. biodegradable. Solución de Acido Sulfúrico. polifosfonatos.5.4. las superficies deben ser impermeables en techo. dispersantes y emulsificantes. biodegradable. k) Soluciones alcalinas. De acuerdo a su uso se pueden clasificar en: de a) Agentes alcalinos: eliminan grasas y materia prima. b) En sitio (lavadoras. ejemplos: etanol. baja espuma. producen baja espuma. semiautomáticos). liquido) y forma de uso ( contacto directo o diluido).c) Otro mecanismo para la limpieza involucra las reacciones químicas en el cual la naturaleza química básica del residuo se cambia. propanol. l) Solventes. f) Agentes oxidantes: Donadores de oxígeno e hipocloritos. carbohidratos modificados y fosfonatos. fría). Es importante que los agentes de limpieza sean compatibles. Existe una gama amplia de agentes de limpieza. trabajan bien incluso a bajas temperaturas. son alcalinos con poder humectante. funcionan como aditivos humectantes e inhibidores de corrosión. b) Agentes alcalinos clorados: eliminan grasa y materia prima. b) Surfactantes: Compuestos Cuaternario de amonio. son humectantes.2 Accesorios (características). i) Agua para inyección (caliente. Se debe tener claro 16 que se quiere limpiar y Así mismo que tipo de agente es el más adecuado. de membrana.4.4. B) Clasificación por su uso comercial. En general las áreas de fabricación deben tener espacio suficiente y funcional a fin de facilitar el flujo de materiales. Inducción a la Empresa. impermeable.5. Capacitación continua. extracciones. debe presentar la lista de procedimientos que corresponden a las instrucciones que debe seguir. Se debe incluir la escolaridad.. se deben identificar rutas potenciales de contaminación. Además dependiendo del tipo de proceso se debe contar con servicios como : vapor. fácil de limpiar y resistentes a los agentes de limpieza. La Inducción a la Empresa consiste en un programa formal donde se muestran al personal los conceptos y prácticas fundamentales de la Industria Farmacéutica así como la organización de la empresa. . que sean capaces no solo de llevar a cabo los procedimientos correctamente. Entrenamiento continuo. ELIMINAR El perfil del personal corresponde a la enumeración y explicación de las características de las personas que deberán cumplir con las tareas. Este documento contiene la explicación escrita de las tareas que debe realizar el personal. Con el fin de realizar las operaciones de limpieza de acuerdo a los procedimientos y especificaciones. conocimientos y capacidad de enseñanza adecuados. habilidades necesarias. ES IMPORTANTE INDICAR QUE DEBEN SER DE PROCESO O LIMPIOS. 1. duro.6. 1. c) Todas las instalaciones de ventilación.6. las Areas de Fabricación deben cumplir con: a) Las dimensiones deben ser adecuadas considerando el tamaño del equipo. comprenda y ejecute correctamente los procedimientos y se obtenga. Para contar con el personal calificado es conveniente cumplir con ciertos puntos que tengan como objetivo que el personal responsable que ejecuta las actividades de limpieza conozca. el grado de limpieza establecido: A). Descripción del Puesto. aire comprimido. aptitudes. iluminación. 1. actividades de limpieza.3.6.4. Perfil del Personal. b) Diseño y construcción: El material de construcción debe considerar: que sea material resistente.6 PERSONAL Durante mucho tiempo el personal encargado de llevar a cabo las tareas de limpieza de los cuartos de maquinaria y de producción pertenecían al nivel más bajo de la organización y se consideraba que requerían una capacitación y entrenamiento mínimos. tipo y grado de capacitación y entrenamiento. etc. Algunas veces el primer día de trabajo de estas personas era dedicado a 19 1.acabado sanitario. etc.1. Debe fundamentarse en los procedimientos oficiales y debe ser impartido por instructores con la experiencia. HAY QUE DECIR AGUA PARA PRODUCCIÓN DE INYECTABLES En la actualidad se ha reconocido la importancia de contar con un grupo de operarios calificados. y/o tipo de servicio para lo cual fueron diseñados para así poder efectuar los procesos de Fabricación correspondientes.2. 1. se deben conservar de acuerdo a sus características de diseño en base a un programa de mantenimiento preventivo.6. sus políticas y procedimientos. fácil y accesible de limpiar. 1. agua purificada. aire. extracción de aire. también deben ser seguras y con acceso restringido. mientras se les capacitaba en labores de producción o acondicionamiento. agua para inyección caliente o fría. sino también de comprender los principios y objetivos de lo que implica la limpieza. Área de Fabricación.6. consistentemente. 17serie de cursos teóricos sobre la Esta actividad consiste en una información específica que el personal debe comprender para poder hacer correctamente su trabajo en el futuro. 7. Resulta muy conveniente construir tablas que resuman la información generada en la calificación del personal responsable de estas actividades. donde se hacen una serie de preguntas que tienen que ser contestadas por las personas en evaluación. hacen preguntas con el fin de comprobar que las personas comprenden por qué se llevan a cabo los procedimientos en las formas establecidas y qué pasa si se presentan desviaciones. 1. Estas prácticas deben ser organizadas. Con este tipo de evaluaciones se mide qué tanto los participantes “saben” o conocen sobre los Procedimientos Normalizados de Operación y Lineamientos. Las personas en evaluación deben explicar. uniformes. ALINEAR AL PROGRAMA GENERAL DE CALIFICACIÓN DEL PERSONAL EN LA EMPRESA . c) El tercer tipo de evaluación tiene como propósito comprobar que el personal sigue y ejecuta adecuadamente las indicaciones de los Procedimientos Normalizados de Operación. y estrictamente hablando. comprensión y desempeño. así como ejercicios reales con las personas en entrenamiento. comprenden y realizan el trabajo y sus procedimientos correctamente. Este es un punto fundamental para documentar qué personal está calificado. sólo puede considerarse calificada una persona que obtenga en sus evaluaciones valores del 100%. Consiste básicamente en tres niveles o tipos de comprobación de conocimientos. claras y que pueden ser usadas para tomar acciones de refuerzo para aumentar el grado de complejidad gradualmente. REQUIERE ACTUALIZACIÓN En los tres tipos de evaluación deben generarse las evidencias documentadas que demuestran que las personas han pasado por el proceso completo de capacitación y entrenamiento. es decir. a) El primero puede considerarse como un examen estricto. Los exámenes de opción múltiple pueden ser prácticos. principalmente en las tareas incluidas en los Procedimientos Normalizados de Operación. no se pretende que repitan “de memoria” los Procedimientos Normalizados de Operación u otros conceptos relacionados. con sus propias palabras las respuestas.6. para ello se deben llevar a cabo auditorías de 18 cumplimiento de procedimientos de manera individual con cada operario. solo así se puede tener un alto grado se aseguramiento de que el grado de limpieza especificado puede alcanzarse consistentemente. Evaluación continua. donde se desarrollan las habilidades y destreza del personal.6. las cuales pueden ser interpretadas con tratamientos estadísticos. incluyendo demostraciones realizadas por personas expertas y con la capacidad de enseñanza adecuada. saben. El término “correctamente” debe tener un significado numérico en el sistema de evaluación. Calificación continua. La calificación del personal constituye un proceso dinámico y continuo. generando conclusiones objetivas. ya que permite respuestas simples. donde el supervisor o la persona designada como evaluador. 1.Este punto consiste en una serie de actividades prácticas. Esta información debe estar disponible tanto en el departamento de personal como en las áreas donde prestan sus servicios. 21 por lo que debe estar organizado bajo un programa formal. 20 b) El segundo tipo de evaluación es una pequeña entrevista. autorizado por el nivel gerencial de la planta. directas.6. Antibióticos. Mínima o menor.3. b) Procesos Asépticos y No Asépticos. 24 . Penicilínicos.(6) 2. a) Diseño del Equipo: Desarmado.2. Exhaustiva. para lo cual se debe considerar: (5. 20. Oncológicos. Se recomienda después de un mantenimiento correctivo o preventivo a equipos y después de haber realizado máximo 5 o el número de limpiezas menores de forma consecutiva. cada pieza de equipo debe limpiarse mediante diferentes combinaciones de operadores seleccionados al azar. Proceso Limpieza manual. y en aquellos casos en que los Laboratorios manejen productos como Psicotrópicos. debe tener procedimientos de limpieza según sus necesidades. (3.1. Es recomendable que los procesos de limpieza se desarrollen paralelamente durante el desarrollo del producto (Escala piloto).2. siempre y cuando los lotes realizados hayan sido fabricados de menor a mayor concentración. 21) 2. Se entiende cuando proceda una limpieza especial como después de una remodelación ó mantenimiento programado ó correctivo.1. Biológicos. Se entiende cuando se procesa de manera secuencial lotes del mismo producto. GENERALIDADES El Proceso de limpieza aplica a todo equipo de fabricación. En tales casos.1. Inyectables.. Debido a la dificultad de la limpieza ó a condiciones de seguridad. teniendo que limpiar la misma pieza de equipo en múltiples corridas.1 GRADO DE LIMPIEZA El término grado de limpieza se aplica en base a la siguiente clasificación: DARLE UNA MEJOR DEFINICIÓN 2. 2. Este tipo de procesos depende en alto grado del operador.2. FORMA DE REALIZACIÓN También cada Empresa debe conocer perfectamente con que tipo de excipientes y activos esta trabajando.CAPÍTULO II PROCESO DE LIMPIEZA 1. a la misma22o diferente concentración. basado en estudios. debe tratar de incorporarse ambos tipos de variabilidad dentro del diseño. accesorios y áreas que tienen contacto directo con el producto o sus componentes. 2.1. Cuando se concluya la fabricación de un lote y se requiera trabajar otro lote de diferente producto . sistemas. el área de surtido debe tener su propio procedimiento general de limpieza. Sólidos. c) Las diferentes áreas de fabricación: Líquidos. Semisólidos. Hormonales. la limpieza de algunas piezas de equipo 24 puede requerir más de un operador. Normal o mayor. 2. En cualquier tipo de proceso es de gran interés encontrar métodos para reducir todas o la mayoría de las fuentes de la variación. 18) Los métodos comúnmente empleados pueden dividirse en: Todavía es el método de limpieza más utilizado en la industria farmacéutica. Si solo se dispone de un operador para realizar la limpieza entonces el diseño de la validación de limpieza debe incorporar la variabilidad de un mismo operador. 23 En la Industria Farmacéutica se utilizan prácticas diversas para el proceso de limpieza de área de producción. etc. por esto es de vital importancia que se cuente con la capacitación y calificación correspondiente para llevar a cabo dichos procesos. Cuando se dispone de más de un operador. que la empresa determine de acuerdo al tipo de producto o proceso. Se entiende cuando se procesan productos diferentes.1. etc. Forma de Limpieza y/o proceso específico. Cada empresa basada en sus políticas internas debe analizar y definir la forma de efectuarlo de manera eficiente. etc. En este paso generalmente los residuos materiales se eliminan por disolución. b) Consideraciones de muestreo. para su dispensamiento. c) Suministro de materiales. Entre los sistemas portátiles tenemos lavadoras utilizadas para la limpieza de los uniformes. por separado.2. sin embargo el uso de agua potable es válido siempre y cuando se demuestre que esta es suficiente para obtener buenos resultados. Se incluyen los sistemas portátiles de Limpieza En Sitio (LES) y de tipo gabinete.2.Los procedimientos de limpieza manuales generalmente incluyen las siguientes etapas para su realización: a) Desarmado del equipo (Si es necesario). 2. La temperatura del agua o del agua . agentes de limpieza. etc.2. EXPLICAR LA INSPECCIÓN c) Lavado. etc. Muchos equipos o instalaciones requieren de ser desarmados para facilitar su limpieza. Debe verificarse la eficacia y reproducibilidad del sistema. REMUEVE LOS RESIDUOS DE DETERGENRES Y AGENTES DE LIMPIEZA f) Rearmado (Sí es necesario). Si la temperatura del agua es importante. Para el enjuague inicial es preferible el uso de agua purificada. por esta razón el enjuague final debe realizarse usando agua de alta calidad (agua purificada o agua para inyección). En esta etapa incluye el lavado de cada pieza en particular y para ello se requiere de agentes químicos los cuales deben estar bien definidos su concentración. Los sistemas LES son sistemas cerrados por lo que no pueden ser observados y muestreados sin interrumpir el programa y detener la secuencia de eventos. Estos sistemas requieren de los siguientes puntos: a) Calificación del sistema de control. INDICAR LA DIFERENCIA ENTRE PRELAVADO Y ENJUAGUE INICIAL d) Enjuague inicial. bombas. sin embargo.3. ácidos o bases. Los sistemas completamente automatizados tienen tanques. INDICAR QUE ES LES ( LIMPIEZA EN SITIO) Estos procedimientos ofrecen la ventaja de ser reproducibles y reducen la dependencia del operador. Proceso de limpieza automático. debe especificarse claramente esta situación e) Enjuague final. Las instrucciones y orden del rearmado deben incluirse en el procedimiento normalizado de limpieza. reduce también su habilidad para interceder durante el procedimiento para inspección en varias etapas y repetir algún paso si es necesario. Este tipo de procesos se encuentran automatizados parcialmente y requieren de la intervención de un operador. agua destilada o agua para inyección. Proceso de limpieza semiautomático. b) Pre-lavado . Los equipos automáticos más comunes son sistemas LES diseñados para llevar a cabo procedimientos muy extensos o para limpiar piezas estacionarias de equipos. Esta es una de las etapas más importantes y es usualmente la que más depende del operador. (18) SE REQUIEREN EJEMPLOS MAS CONCRETOS E ILUSTRAR MAS LA GUÍA 27 . En este paso generalmente se disuelve la mayoría de los residuos materiales. tanques con bombas y los de tipo gabinete con máquinas estacionarias. Si es necesario el uso de detergentes estos pueden ser adicionados por el operador al tiempo de uso en un tanque separado. El propósito de este es remover los materiales residuales de gran tamaño. (2) 2.detergente puede ser importante. El enjuague final es usado para reducir los residuos a su nivel final sin introducir ningún contaminante potencial. tubería.Inspección. que requieren el 26 suministro de agua. Se debe verificar la limpieza de acuerdo a procedimientos específicos. identidad. agua. e) Instalaciones. aire comprimido. Solo aquellas compañías que tienen procesos de limpieza bien implementados y aplicados pueden dar confianza sobre la calidad de sus productos. Características. no reaccionen alterando la seguridad. El equipo y los utensilios deben limpiarse y mantenerse en ese estado a intervalos apropiados para prevenir mal funcionamiento o contaminación que puede alterar la calidad del producto.1.1. que las superficies en contacto con los componentes de la fórmula.1. limpieza y mantenimiento. material de proceso o los productos.1. calidad o pureza del producto. Limpieza. diseño de presión diferencial de aire.2. EQUIPO DE FABRICACIÓN.CAPÍTULO III APLICACIÓN DE LOS PROCESOS DE LIMPIEZA Se deben desarrollar diferentes estrategias de acuerdo al tipo de productos que fabrica cada compañía así como a los diferentes equipos y áreas. vapor y gases inertes los cuales están involucrados en los procesos de limpieza. mangueras. incluyendo su limpieza y mantenimiento. potencia. estar localizado de manera tal que se facilite su operación. b) Válvulas no sanitarias (válvulas de bola). ligas. b) Línea de limpieza de equipo (producto en línea) c) Validación de limpieza (comprobación de ausencia de posible contaminación cruzada). debe estar diseñado y ser del tamaño correspondiente a los procesos de fabricación de cada laboratorio farmacéutico.3 SISTEMAS CRÍTICOS a) Puntos muertos (válvulas de descarga. Deben estar construidos de tal forma el montaje y desmontaje de sus partes que sea sencillo y práctico. corchos. f) Se recomienda que la limpieza tanto en instalaciones como áreas se realice en forma progresiva y ordenada. de tal forma que su composición no liberen fibras u otros cuerpos extraños. 3. en trazos paralelos con pequeño ángulo de inclinación que evite la recontaminación de áreas limpias. El paño para limpiar debe estar doblado para producir una presión más uniforme de mano y dedos. hule. etc. DEFINIR UNIFORMES ESPECIALES Debe evitarse en el diseño del equipo: 3. alambres. de las áreas lo más limpias a menos limpias. máscaras. 3. capuchas y guantes. g) El personal de limpieza debe usar uniformes con las mismas características que emplea el personal en las áreas de fabricación. . empaques. esquinas de los recipientes). Los filtros. El equipo de fabricación.). 28 Al hablar de sistemas críticos29involucrados en la fabricación tenemos: sistema de aire ambiental. Así mismo el paño tendrá la superficie suficiente para asegurar que toda el área sea limpiada y cambiar la superficie del paño limpiador al inicio de cada trazo o línea. Realizar la operación. 3.2 INSTALACIONES Y ÁREAS DE PRODUCCIÓN DARLE UN CAMBIO Y COMPLEMETO Las instalaciones del Área en cuanto a la limpieza deben tener las siguientes recomendaciones: (4) a) Area de limpieza relacionada con el flujo de personal. adicionalmente con botas y trajes que cubran todo el cuerpo (poliéster tejido). d) Areas de fabricación que sean específicas y que tengan acceso lógico (línea de producto). 3. c) Materiales no apropiados (cintas adhesivas. Secado rápido después de la limpieza.Presurizar y/o despresurizar . .Aire acondicionado y filtrado correspondiente al tipo de clase de área y/o características de flujo. Llevar a cabo la validación del proceso de limpieza de cada uno de los sistemas críticos requiere de la elaboración de una guía en particular y dado que no es objetivo de la presente guía solo se describen las consideraciones generales de dichas evaluaciones: Tabla 1.Agua para inyección para enjuague final .Agua purificada para arrastre o enjuague .Sistemas críticos en el proceso de limpieza COMPLEMENTAR DAR OTRO ENFOQUE SISTEMAS CRITICOS POTABLE PURIFICADA AGUA INYECTABLE AIRE COMPRIMIDO DE PROCESO CONTAMINANTES QUE DEBERAN SER ELIMINADOS Detergentes Agentes de limpieza Sanitizantes Sólidos en suspensión Contaminación microbiana Ver monografía farmacopeica Agentes de limpieza Sanitizantes empleados para la limpieza del sistema Acidos y Bases Contaminación microbiana Agentes de limpieza Sanitizantes Acidos y Bases Endotoxinas Sanitizantes y agentes de limpieza para la tubería Aceites Partículas Contaminación microbiana PARAMETROS DE LIMPIEZA QUE SE RECOMIENDAN SER EVALUADOS pH Conductividad Sólidos totales Substancias oxidables Coliformes Cuenta total pH Conductividad Sólidos totales Substancias oxidables Cuenta total VAPOR TIPO DE MUESTREO INDUSTRIAL SIN ESTAR EN CONTACTO CON EL PRODUCTO NO APLICA LIMPIO Exámen visual Hisopo Enjuague final AIRE Partículas Contaminación microbiana 29 Principios activos y/o excipientes INYECCION Y EXTRACCION PONER EJEMPLOS Partículas Pureza Contaminación micriobiana Humedad GASES Hisopo Enjuague final PH Conductividad Sólidos totales Substancias oxidables Detección de pirógenos Humedad Aceites Partículas Contaminación microbiana Muestreo ambiental o en línea Toma de muestra burbujeada en un medio CONTAMINANTES QUE DEBERAN SER ELIMINADOS Detergentes Sanitizantes Desincrustantes Sólidos en suspensión Contaminación microbiana Sanitizantes Acidos y Bases Endotoxinas SE RECOMIENDA SER EVALUADOS pH Conductividad Sólidos totales Substancias oxidables Cuenta total PH Conductividad Sólidos totales Substancias oxidables Detección de Pirógenos Conteo de partículas Monitoreo ambiental Monitoreo de superficies Activos y/o excipientes Pureza Cuenta microbiana Humedad TIPO DE MUESTREO Muestreo de Condensados Muestra burbujeada en un medio Muestreo de volumen de aire predeterminado Exposición de placas Muestreo centrífugo Hisopo Muestra burbujeada en medios Muestreo en frasco vial 3. UNIFORMES 31 .Vapor limpio para algún paso del lavado seguido por un enjuague de agua purificada y para enjuague final/etapas de esterilización .3. al tipo de proceso y producto.3. . 3.Principales usos de los sistemas críticos COMPLEMENTAR DAR OTRO ENFOQUE SISTEMA CRITICO VAPOR AIRE COMPRIMIDO AGUA AIRE (ACONDICIONADO FILTRADO) USOS .2. Los puntos a considerar para el empleo de cada uno de los sistemas críticos en la validación son los siguientes: Tabla 2. (Continuación) Sistemas críticos en el proceso de limpieza 30PARAMETROS DE LIMPIEZA QUE SISTEMAS CRITICOS Tabla 1. .Importancia de los sistemas críticos en la validación de la limpieza de los diferentes procesos.3.1 Validación del proceso de limpieza de los sistemas críticos.4. 4. Pecho. cada uniforme se sumerge en una solución que inactive el principio activo y posteriormente en una solución que contenga 1ó más agentes de limpieza. zapatones. etc. o bien un solvente que permita la máxima recuperación del compuesto. anillos. durante el proceso y al final de éste. Muslos. Muestreo. escafandra. El monitoreo se realiza generalmente muestreando con un hisopo las zonas antes mencionadas. De acuerdo a los resultados obtenidos se evalúa el tiempo de reposo del uniforme en la solución. Generalmente se recomienda emplear métodos cromatográficos debido a la sensibilidad y limites de detección y cuantificación de los cuales avalan este tipo de técnicas. Rodillas. 3. 3. cadena.El uniforme representa una barrera contra la contaminación y actúa en 2 sentidos. Monitoreo. Antebrazos 32 3. estos deben usarse una sola vez y desechándose de acuerdo a Procedimientos establecidos para el manejo de residuos peligrosos. Tobillos. 3. 33 35 32 .4.4. Vientre. Debe conocerse el método de análisis de contenido del principio activo o bien de aquel componente que se quiere identificar en el uniforme. En las áreas de productos de alto riesgo el uniforme deberá ser inactivado antes de lavarse teniendo cuidado que los uniformes no salgan de la planta específica o área. Se detecta en que zonas se concentra más el compuesto o bien si hay diferencia en la concentración presente al colocarse el uniforme y al retirárselo. 3. En caso de emplear uniformes desechables.1.3.). Aseo personal y limpieza de uniformes.2.4. Se obtienen las concentraciones presentes en el uniforme después de lavarlo. PONER OTROS EJEMPLOS YA QUE NO SOLO SE TRATA DE ESTE TIPO DE PLANTAS es necesario colocar el uniforme sucio en los cestos identificados para tal actividad cuidando de mantenerlos en otra área diferente a los lugares en donde se depositan uniformes de personal que labora en otras áreas. Debe accesarse al área de trabajo sin maquillaje y sin cualquier tipo de joya (reloj. así como evita la contaminación del personal con los residuos de productos de materia prima de los equipos ó áreas. En áreas donde se trabaja con productos hormonales. Cada uniforme debe cambiarse diariamente (overall. Evita la contaminación del equipo originada por el cuerpo del personal. En el área. El uniforme sucio debe depositarse en un contenedor cerrado. Métodos de análisis.5. Cuello.4. Áreas de alto riesgo. RECOMENDAR FRECUENCIA Y USO DE LOS RESULTADOS Durante el monitoreo de limpieza en un uniforme deben considerarse las partes criticas de este: a) b) c) d) e) f) g) h) Puños (ambas manos). cubrebocas). Todo personal con barba y/ o bigote debe mantenerlos limpios y cubiertos. identificado para tal propósito. El hisopo debe contener un solvente en el cual el compuesto que se desee identificar sea soluble.4. guantes. Muestreo por enjuague. una adecuada frecuencia de muestreo. TIPOS DE MUESTREO Se pueden utilizar tres métodos de muestreo para determinar el nivel de contaminación del equipo de producción. 18. 21. La validación en general tiene como propósito establecer evidencia documental de que un proceso especifico cumple consistentemente con los objetivos para los que fue diseñado.1. el diseño de los equipos dificulta la recolección de este tipo de muestras. 25. Involucra el uso de un volumen conocido de agua para enjuagar el área de la superficie del equipo.2. un método analítico apropiado y el establecimiento de un criterio de aceptación. piezas móviles en general. El método de muestreo debe acoplarse al equipo que se limpia y al objetivo de la validación de la limpieza. Una vez validado se establece un sistema de control rutinario.2. 25) 4. 19. el objetivo es que el siguiente lote de producto fabricado no sea contaminado por cualquier fuente ya sea química o microbiólogica. deben considerarse aquellos puntos de difícil limpieza tales como : Costuras de los equipos. Es de suma importancia la selección de los puntos de muestreo. ya sea para estudios de validación o en controles dentro del proceso para el proceso actual de limpieza. En el caso de los procesos de limpieza. Al elegir el método de muestreo debe determinarse el porciento de recobro del método de extracción del hisopo y la efectividad del hisopo para recuperar residuos. (17) 35 . (3. Los hisopos utilizados para este fin deben tener la característica de estar preparados con materiales inertes que no generen interferencias. En múltiples casos. Las muestras son tomadas al azar en un área definida que esté en contacto con el producto. 34 Se recomienda que estos hisopos se encuentren humedecidos preferentemente con agua purificada o agua HPLC ya que si se utiliza algún solvente orgánico se tiene el problema de demostrar la eliminación de éstos de la superficie de los equipos.2. 20. A su vez esta evidencia documental contempla un método de muestreo efectivo. Una ventaja de este tipo de muestreo es que se puede llegar a aquellas partes difíciles de limpiar y de muestrear ya que si se realiza correctamente proporciona datos de la superficie total del equipo. no es aceptable realizar un análisis de rutina de acuerdo a la calidad de agua empleada. (26) 4. Una desventaja es que para poder colectar la muestra se debe estar presente en la última etapa del proceso de limpieza y que el volumen con el que se realiza el enjuague final debe ser siempre el mismo. Sin embargo. En el agua de enjuague debe determinarse la cantidad de residuos de un compuesto específico. 13. 28) 4.CAPÍTULO IV EVALUACIÓN DE LIMPIEZA 4. Una ventaja importante que presenta este tipo de muestreo es que aquellos activos que son insolubles en agua por ejemplo. ejerciendo una acción mecánica y por arrastre lograr el recobro de los mismos. empaques. (5. Es importante considerar las ventajas de todos los métodos y utilizarlos cuando sea más apropiado.1.2. el solvente empleado debe ser aquel que asegure una alta recuperación del compuesto de interés. pueden ser muestreados de esta forma. Muestreo con hisopo o por raspado en superficie. SISTEMA DE EVALUACIÓN El proceso de limpieza debe ser evaluado de tal forma que se demuestre su efectividad mediante la validación de este. Debe considerarse también el costo del proceso para este método ya que es más caro que las otras opciones y no es aplicable a superficies en las cuales no entra en contacto el producto. Este método no es muy aceptado ya que no se puede asegurar que el contaminante es distribuido uniformemente a través del sistema. hay una variedad de métodos disponibles dependiendo de la clase de residuos para las que son aplicables. 9. Involucra la determinación de residuos en el equipo.4. Si los residuos o contaminantes no son detectados no significa que no haya ningún residuo después del proceso de limpieza. 14. la elección correcta debe tomar en cuenta el objetivo que persigue. Preparación de placebos. La tabla 3 presenta los métodos comúnmente usados para la validación de la limpieza y tipo de residuos para los cuales se aplican. MÉTODOS ANALÍTICOS Es de suma importancia determinar la especificidad y sensibilidad de los métodos analíticos empleados para detectar los residuos o contaminantes. (6.2. Métodos analíticos comunes en validación de limpieza 36 AGENTE DE LIMPIEZA 37 . 4. aún si se encuentran a bajas concentraciones. Puede realizarse procesando un lote placebo a través del equipo y habiendo probado el placebo para el contaminante.3. 27) Tabla 3. Asumiendo que el límite es analíticamente posible de detectar. Esto solamente significa que los niveles del contaminante sean menores a los límites de detección y sensibilidad del equipo por lo tanto debe existir una relación muy estrecha entre los límites de residuos establecidos y el método empleado para verificar la limpieza del equipo. (18) MÉTODO HPLC TLC Espectrofotométrico TOC ELISA Electroforesis pH Conductividad GravimetrÍa RESIDUO DE PRINCIPIO ACTIVO * * * * EXCIPIENTE * * * * * * * * * BIOFARMACEÚTIC O * * * * * La tabla 4 muestra las principales ventajas y desventajas de cada método. Con las ventajas de la tecnología analítica es posible detectar residuos del proceso de Fabricación y de limpieza. Además el placebo tiende a diluir al contaminante a un punto que tal vez pueda ser difícil de detectar. 13. esto es que requiere identificar.3. Preparación laboriosa de la muestra. la toxicidad de los principios activos. ELISA. Además es necesario considerar. 28.4. b) Número de unidades de dosis por lote. biofarmacéuticos. Solo para analitos volátiles. 29. Alta sensibilidad. TLC o Cromatografia en capa fina. Preparación laboriosa de la muestra. 13. Es muy importante que el criterio de establecimiento de límites de aceptación incluya el uso de áreas acumuladas en la fabricación. 4. Especifico para Muy costoso. 25. sensible Muy laborioso. 21. TOC o Análisis de Carbono Amplio espectro. No especifico. Especifico para Muy costoso. Electroforesis. Preparación mínima de Solo para muestras solubles en agua. 20. Alta sensibilidad y especificidad Cuantitativo. 30. HPTLC o Cromatografia en capa fina de alta resolución acoplada con densitometría. de CG o Cromatografia de gases. tanto en la estrategia de validación así como en el protocolo de validación. No especifico Orgánico Total. Detección visual. Muy laborioso. Detección visual resultados inmediatos no cuantitativo. Cuantitativo. la muestra. No especifico. cuantitativo. para elegir el mejor criterio la siguiente información: (5. ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN Uno de los puntos más importante en el proceso de limpieza y su validación es el establecimiento de los límites de aceptación. biofarmacéuticos. Problemas con la desnaturalización de Moderadamente proteínas. Alta especificidad. 7. subjetivo. A) Por cada producto: a) Tamaño de lote. VENTAJAS Alta sensibilidad y especificidad. Relativamente barato. Detección a bajos niveles. Tiempos largos de análisis. El criterio de la detección analítica no es considerado adecuado ya que si existen niveles de contaminación o residuos que no son detectados. Conductividad rápido.Tabla 4. pH Rápido. Detección cuantitativa. no cuantitativa. c) Potencia más baja. Sensibilidad moderada. Métodos analíticos comunes: ventajas y desventajas MÉTODO HPLC o Cromatografía Líquidos de alta resolución. Problemas con la desnaturalización de Muy sensible proteínas. 9. La elección de la fórmula para calcular criterios de aceptación depende de que tan estricto se quiera ser. Costoso. Sensibilidad limitada. esto solo significa que no existe nivel de contaminación mayor que la sensibilidad o límite de detección del método analítico en la muestra. Espectrofotometría. DESVENTAJAS Muy costoso Tiempos largos de análisis. 38 Una lista de todos los productos que son fabricados. excipientes. 16. d) Dosis máxima diaria. Capacidad en línea.4. 31) 4. barato no especifico. ya que una fabricación normal incluye varias etapas y varios equipos utilizados.1 Consideraciones para el establecimiento del límite de aceptación. Sensibilidad limitada. Alta sensibilidad. barato. Alta especificidad. 6. El establecimiento de los límites de aceptación debe tomar en cuenta la capacidad del proceso de limpieza. e) Área superficial de contacto del producto en cada pieza del equipo en cada fabricación. de la política de limpieza de la compañía o incluso del método analítico que se va utilizar para evaluar la limpieza. 39 . agentes limpiadores y la capacidad de la detección analítica. esto no significa que no hay contaminación residual presente después de la limpieza. Criterios para muestreo con hisopo por raspado en superficie 40 .2.4.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología Para un adulto normal de 70 Kg. si estos dejan residuos.4.0005 * 70) * FS * B/ * AM= NMR DM *AET NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 LD50= Dosis media toxicológica mg/Kg del producto A 0. así como los residuos de agentes de limpieza. menos soluble en agua ó más difícil de limpiar (criterio visual) En general en el peor de los casos lo correcto es adoptar un procedimiento de limpieza que este validado para detectar activos menos solubles o productos finales.0005 * 70) * FS * B* AM = NMR DM *AE NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 LD50= Del peor de los casos ( el LD50 más pequeño del grupo de productos) mg/kg 0. el efecto acumulativo de cada uno puede tomarse en consideración La elección de la formula para calcular criterios de aceptación va a depender de que tan estricto se quiera ser.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología Para un adulto normal de 70 Kg FS = Factor arbitrario de seguridad B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 AM= Área de muestreo cm2 Agrupación por equipo (LD50 * 0.001 B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de dosis DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de dosis AE= Área superficial del equipo cm2 AM= Área de muestreo cm2 41 4.Es necesario también recabar la siguiente información antes de calcular los criterios de aceptación: LD50 Area superficial individual de los equipos Los productos que entran en contacto con cada uno de los equipos de fabricación 4. La elección del peor de los casos puede ser el principio activo más Tóxico ( LD 50 ). FS = Factor arbitrario de seguridad 0. El juicio más usado en el monitoreo de estos contaminantes es estimar en el peor de los casos la más alta concentración permitida en el siguiente producto. es decir calcular un criterio de aceptación por producto tomando en el área total de los equipos con los que tuvo contacto en todo el proceso de fabricación. Cuando más de una pieza del equipo o área o fase se involucra en el proceso de limpieza. Determinación de límites de aceptación. El cual puede ser: a) Individual. de la política de limpieza de la compañía o incluso del método de muestreo o el método analítico que se va utilizar para evaluar la limpieza: a) Criterio basados en dosis tóxica LD 50 Por producto (LD50 * 0.3. b) Calcular el criterio eligiendo el peor de los casos de productos fabricados en un solo equipo. 4.Criterios para muestreo por enjuague.0005 * 70) * FS * B = NMR DM AEV NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 LD50= Del peor de los casos ( el LD50 más pequeño del grupo de productos) mg/kg 0.4. b) Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico c) Criterio de basados en dosis tóxica LD 50 NMR = FS* Dm * TL* AM DM*AET Por producto NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 FS = arbitrario Factor de seguridad Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del producto A mg TL =Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosis DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 AM= Área de muestreo cm2 Agrupación por equipo NMR = FS* Dm * TL* AM DM*AE NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 FS = Factor arbitrario de seguridad Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del peor de los casos mg TL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de dosis DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis AE= Área superficial del equipo cm2 AM= Área de muestreo cm2 (LD50 * 0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología Para un adulto normal de 70 Kg FS = Factor arbitrario de seguridad B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 AE= Área enjuagada cm2 V= volumen de enjuague Agrupación por equipo (LD50 * 0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología Para un adulto normal de 70 Kg.001 B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de dosis DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de dosis AE= Área superficial del equipo cm2 V= volumen de enjuague 43 .0005 * 70) * FS * B/ * AE= NMR DM AET*V NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 LD50= Dosis media toxicológica 42mg/Kg del producto A 0. FS = Factor arbitrario de seguridad 0.4. Factor de seguridad según la forma farmacéutica (29) NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm FS = arbitrario Factor de seguridad Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del producto A mg TL =Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosis DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2 AE= Área enjuagada cm2 V= volumen de enjuague 2 FORMA FARMACÉUTICA Sustancias en fase de desarrollo Productos Intravenosos Productos Oftálmicos Productos Orales Productos Tópicos 44 FACTOR DE SEGURIDAD FS 1/100.5.000 1/10.000 a 1/5. . 4.000 1/5.000 1/100 a 1/10 Para elegir la fórmula con la que se van a establecer los límites de aceptación se sugiere que se haga la evaluación de las fórmulas utilizando un solo producto y elegir el más estricto.000 a 1/10. Muestreo con hisopo por raspado de superficie.000 1/1.4.d) Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico NMR = FS* Dm * TL* AE DM*AET*V El factor arbitrario de Seguridad puede variar dependiendo de la forma farmacéutica Tabla 5. Agrupación por equipo a) Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico NMR = FS* Dm * TL DM*AE*V Por producto NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 FS = Factor arbitrario de seguridad Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del peor de los casos mg TL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de dosis DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis AE= Área superficial del equipo cm2 AM= Área de muestreo cm2 V= volumen de enjuague NMR = R * S * AM AET NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg S= Lote más pequeño del producto B Kg AET= Área superficial de los equipos en común entre A y B cm2 AM= Área muestreada en cm2 45 . 4. AM= Area muestreada NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 R= 10 mg del Principio activo /Kg S= Lote más pequeño manufacturado de ese equipo Kg AE = Área superficial del equipo utilizado en la fabricación del producto.Agrupación por equipo Agrupación por equipo NMR = R*S*AM AE NMR = R*S AE*V NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 R= 10 mg del Principio activo /Kg S= Lote más pequeño manufacturado de ese equipo Kg AE = Área superficial de lo equipo utilizado en la fabricación del producto.Criterio visual. Muestreo por enjuague 4. solo se estima el valor antes mencionado. a) Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico Por producto NMR = R * S * AE AET *V NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2 R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg S= Lote más pequeño del producto B Kg AET= Área superficial de los equipos en común entre A y B cm2 AE= Área enjuagada en cm2 V= Volumen de enjuague 47 . No importa que producto siga en la fabricación.7. el equipo debe ser limpiado hasta que los residuos no sean visibles.6.4. 46 V= Volumen de enjuage 4. ni su dosis. es decir que ninguna cantidad de residuos es visible en el equipo después de que un proceso de limpieza ha sido realizado. Si la cantidad de residuos segura es suficiente para ser vista. Este criterio se basa en la consideración que a niveles mayores a 100 mg en un área de 25 cm2 los residuos son visibles. Un programa de validación de limpieza debe proporcionar un método para estimar la posible contaminación brindando así un grado relativamente alto de confianza para producir futuros resultados.1. materiales.5.1. preparación del protocolo. Introducción a) Resumen ejecutivo: descripción del proyecto. compra.1.1. equipos y procesos c) Identificar los requisitos más allá de las necesidades generales d) Mientras sea posible hay que indicar valores numéricos 5. 5.1.1. Programas de apoyo a) Calibración b) Mantenimiento preventivo c) Revalidación d) Control de cambio e) Capacitación 5. Descripción de los servicios a) Servicios de planta b) Servicios de proceso 5.1. Responsabilidades a) Organización b) Contratistas c) Consultores 5. equipos y productos 5. filosofía corporativa.1. del producto y del proceso. instalación y calificación. (1.4.2. 28) 5.7.8.1. Itinerario y recursos humanos a) Integración de validación en el itinerario de construcción b) Itinerario de actividades c) Caracterización de los recursos humanos d) Matriz de validación e) Ruta crítica f) Análisis de las necesidades de recursos humanos g) Asignación de recursos basados en el itinerario h) Asignación de recursos basados en el progreso 49 .CAPÍTULO V VALIDACIÓN La incorporación de la variabilidad del operador y la evaluación de posible contaminación son conceptos importantes en el programa de validación de limpieza.1. Requisitos del programa48 de validación a) Documento de calificación.9. especificación. servicios. Criterios de aceptación a) Generales b) Específicos: instalaciones.6. Descripción de las instalaciones a) En general b) Flujos: personal. Sistemas a ser validados a) Servicios b) Equipos: de producción y laboratorio c) Procesos d) Personal e) Métodos analíticos f) Limpiezas 5. de la planta y estrategia de validación.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN Un plan maestro de validación es un plan detallado y programado diseñado para hacer uso de todas las fuentes disponibles y personal requerido para completar las actividades de validación requeridas en paralelo con las actividades de diseño.3. formato del protocolo y reportes de validación b) Sistema de numeración de documentos c) Procedimientos normalizados de operación d) Expediente de validación 5. (6) El plan maestro de validación se compone de las siguientes secciones: 5. 13. Cubre el campo de acción (químico. 9) A) Identificación y presentación.3. especificidad y límite de detección y límite de cuantificación. surge la necesidad de desarrollar y validar técnicas analíticas sensibles y confiables para cuantificar trazas de activos que son indicativos del grado de limpieza del equipo y área de fabricación después de su uso. La estrategia involucra un plan de validación que 50 tipos de equipo y especificaciones considere el rango de productos. farmacológicos y de concentración para hacer que los límites aceptables sean científicamente justificables. Deben plantearse varias preguntas importantes durante la evaluación del proceso de limpieza.2. La validación de un método analítico se define como el proceso por el cual queda establecido experimentalmente. El protocolo de validación es un documento importante debido a que es la clave para llevar a cabo el proceso de validación de limpieza. toxicológicos. VALIDACION DE PROCESO DE LIMPIEZA 5. Anexos a) Layouts (disposición): planta y equipos b) Diagramas de flujo: proceso y servicios c) Protocolo 5. exactitud. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALITICOS Con el fin de evitar que estén presentes residuos o trazas de productos farmacéuticos fabricados previos al siguiente lote por fabricar. El programa de validación de limpieza completo incluye: la identificación de los elementos de limpieza. Esta cuestión es obviamente la más importante. Protocolo de validación. 12. concernientes a cada operación dependiendo de la compañía. así como el diseño de un proceso de validación de limpieza y un método de análisis de datos. Si bien no existe una forma única de definir el límite aceptable para cada uno de los residuos comúnmente se aceptan múltiples criterios como los visuales. La capacidad se expresa en este caso en términos de parámetros analíticos. que la capacidad del método satisface consistentemente los requisitos para las aplicaciones analíticas deseadas. el desarrollo del procedimiento de muestreo y prueba . linealidad.5. a) b) c) d) e) Área que elabora el documento Consecutivo del documento. año de emisión Sección de presentación de firmas y autorización Responsabilidades Objetivo: Se debe establecer claramente las metas y razones del estudio 51 incluyendo la identificación del . la definición del alcance de la prueba y los límites aceptables. (8. La validación del proceso de limpieza asegura que los procedimientos de limpieza de equipo eliminan residuos a niveles previamente determinados como aceptables. detergente y microbiológico) y los límites aceptables para la validación de la limpieza. La primera es ¿en que momento una pieza del equipo o de un sistema esta limpia? o poniéndolo de otra manera ¿cuan limpio es limpio?. 11.1. 13. Explica como debe conducirse la validación. (10.1.3. Como mínimo el programa de validación de limpieza debe contener datos como: métodos apropiados de muestreo y límite máximo de residuos permisibles.10. Debe contener como mínimo: (3. Además debe establecerse una revisión periódica o auditoría a los procedimientos validados y establecer un sistema de control de cambios adecuado. 23) 5. 28) Los procedimientos validados deben proteger adecuadamente al producto de la contaminación cruzada principalmente presente en equipos multiusos. los que generalmente se consideran son la precisión. G) Cuando debe ser ejecutada la validación a) b) c) d) e) f) Validación inicial Monitoreo de rutina Productos de reemplazo Cambios en procedimientos de limpieza Cambios en productos. a) Purgas de gas. Para sistemas de limpieza automatizados deben incluir los programas de computadora empleados así como el diseño y esquemas del equipo. Deben examinarse las condiciones de limpieza actuales y las peores condiciones.sistema o procedimiento de limpieza especifico que se examina para su efectividad. Estos procedimientos se emplean para generar datos que midan superficies representativas del equipo o ignorar áreas 53 de posibles fuentes de contaminación. a) b) c) d) e) f) Ensayos para cada componente Carbono orgánico Total (TOC) pH Análisis de agua según la Farmacopea Nacional para el 52 enjuague final Mediciones de iones específicos HPLC g) h) Barridos en Visible. evacuaciones y periodos de drene b) Agitación c) Protección del sistema J) Métodos o procedimientos de prueba para asegurar la limpieza. presión. B) Análisis de riesgo y de variables. Deben documentarse o hacer referencia en el protocolo. K) Cuales son los niveles residuales permitidos. 54 . desglosar cada una de las etapas críticas dentro de la operación del sistema o equipo. suspensión del trabajo o contaminación g) Periódicamente H) Que parámetros físicos pueden ser evaluados a) b) c) d) e) f) Volumen de lavado y enjuague Temperatura Velocidad de flujo y presión Concentración de detergente Calidad del agua de lavado y enjuague Tiempo y secuencia I) Cuales parámetros físicos del procedimiento de limpieza pueden ser evaluados. Procesos y Equipos Después del mantenimiento. concentración y detergentes. Además. Para los procedimientos manuales es importante incluir la documentación que soporta la capacitación del personal así mismo archivar toda la documentación recibida. D) Que sustancias deben ser removidas a) b) c) d) e) f) Ingredientes activos Materiales activos de descomposición Excipientes Detergentes Contaminación microbiana y endotoxinas Lubricantes E) Como deben ser tomadas las muestras a) b) c) d) Enjuague final Hisopo para áreas abiertas o inaccesible Examen visual Muestreo ambiental: aire y superficies f) Que pruebas analíticas serán utilizadas. variables tales como el ciclo de tiempo. C) Instrucciones generales. Ultravioleta o Infrarrojo. temperatura. Otros que apliquen. Realiza las ordenes de compra de materiales y certificación de proveedores M) Bibliografía N ) Anexos 55 5. Usado para limpiezas seriales entre lotes del mismo activo. excipientes. Límites definidos por agencias reguladoras. El cual desarrolla los ciclos de limpieza e identifica los equipos a ser limpiados. Puede ser la disponibilidad para agentes de limpieza.3. para activos puede ser primero un valor conocido y el límite disponible impuesto por las prescripciones medicas. 0. Factor arbitrario de seguridad médica. relacionada a la dosis terapéutica o límites tóxicos si estos son significativos c) Validación. dibujos y la documentación de sistemas. El cual coordina y dirige los esfuerzos con Aseguramiento de la Calidad. Para el control de documentación y apoyo en la validación 55 . etc. f) Producción. L) Medidas residuales de alguna de las siguientes: a) b) c) d) e) mg/L mg/cm2 mg/hisopo mg/dosis Si los residuos son medidos en ppb o ppm.01 % a 10 % de la dosis de venta mínima (Factor de seguridad arbitrario). Usado para no activos. planos. El cual desarrolla y ejecuta la validación de métodos y realiza pruebas de muestreo. Porcentaje de dosis de venta mínima. provee de expertos en sistemas mecánicos y proporciona información de la capacidad de las instalaciones con respecto a los esfuerzos de validación e) Control de Calidad. operaciones e instalaciones asociados con los procesos de limpieza y apoya en el desarrollo de ciclos de limpieza d) Ingeniería. solventes. g) Compras. instalaciones y equipos. Participantes. 0.2. Porcentaje de dosis tóxica. Provee especificaciones. elabora y realiza la calificación de equipo.a) b) c) d) Porcentaje de dosis terapéutica mínima (LTD).01 % al 10 % del LTD. El protocolo debe revisarse por personal técnico y científico que este 54equipo debe incluir el personal de familiarizado con el proceso. El cual provee insumos y da soporte y dirección para la administración haciendo la validación exitosa b) Aseguramiento de la Calidad. Este las siguientes áreas: a) Administración. 5. En caso contrario se anotan todos aquellos57 datos obtenidos del estudio que puedan ser útiles para justificar que el cambio no sea efectivo. 6. determinando si el cambio afecta o no al estatus de calificado ó validado. equipo y producto son documentados al mismo tiempo de que validan por lo que cualquier cambio posterior requiere una revisión. Resguardo de la información.3. 6. 18) 6. especificaciones.CAPÍTULO VI CONTROL DE CAMBIO Es un sistema que permite administrar de una manera organizada los cambios propuestos por la Empresa. Realizar las modificaciones pertinentes en los documentos afectados: Procedimientos. 6. aprobación y una revalidación. incluyendo un proceso de notificación formal al personal involucrado en el cambio propuesto. Motivos. si el cambio lo requiere. Los controles de cambio a equipos .4. sin embargo debe contener como mínimo los siguientes datos: a) Número de control de cambio b) Fecha en que se genera el control de cambio c) Nombre del solicitante d) Área o departamento al que pertenece el solicitante e) Descripción del cambio: describir en forma clara y sencilla el cambio solicitado y la razón de dicha propuesta. agente de limpieza o instalaciones debe ser planeado. 56 . Importancia. protocolos de calificación y validación. identificando y documentando todas las actividades necesarias que se requieran previas ala implementación y asignando responsables y lineamientos que aplicaran a la propuesta de cambio que se origina garantizando con este que la calidad de los procesos y productos no se verán afectados. Los procedimientos de limpieza. materiales de limpieza o métodos de análisis más eficaces. El formato de control de cambio depende de cada empresa. evaluado. 13. agente de limpieza o instalaciones deben estar evaluados por un comité y autorizados por una persona a nivel gerencial. Es muy importante documentar y evaluar en forma preliminar del beneficio y riesgo que se obtendrá con el cambio. considerando los siguientes puntos: a) b) c) d) e) f) g) Recopilar información Establecer especificaciones Definir claramente las modificaciones al sistema actual Definir el tiempo aproximado para efectuar al cambio Identificar las áreas afectadas por el cambio Establecer si el cambio es crítico o mayor. o si una desviación se presenta. métodos analíticos. Formato.6. Además si existe alguna actualización en las normas oficiales. Responsabilidad. En caso de ser temporal es necesario indicar el periodo de tiempo o el número de lotes y/o productos involucrados que se ven afectados con el cambio. Comité.2. 6. integrando una investigación y soporte de esta. El comité da seguimiento a la ejecución del cambio así como coordina las actividades establecidas.1. método. 6. programas de mantenimiento y limpieza. autorizado y documentado antes de su establecimiento. Si los resultados son satisfactorios se da la autorización final del cambio y se establece la fecha de implementación. Considerando lo anterior todo cambio a cualquier equipo de producción. La necesidad de un cambio puede surgir cuando se adquiere equipo o instrumentos nuevos. El control de cambio es uno de los aspectos de mayor importancia en la validación de la limpieza. por ampliación de instalaciones y/o empleo de agentes. La propuesta del cambio esta a cargo del responsable del área. (3. método analítico. así mismo indicar si el cambio es temporal o permanente. Proceso de Limpieza Manual: Proceso en el que cada paso del mismo es llevado a cabo por un operador. Proceso de Limpieza Automático: Proceso en el cual la participación del operador es mínima. La remoción química se da a través de interacciones química entre los agentes disolventes y los solutos. Proceso de Limpieza Semiautomático: Proceso que se lleva acabo mediante un sistema automático pero que es necesario la intervención de un operador para llevar a cabo diferentes etapas del proceso. Es el componente de una disolución cuyo estado físico se conserva cuando se forma la disolución. El control se lleva a cabo mediante un sistema computarizado. Especificidad: es la habilidad de un método analítico para obtener una respuesta debida únicamente a la sustancia de interés y no a otros componentes de la muestra. Control de Cambio: es un sistema de Calidad que permite reducir los riesgos que puedan afectar a la calidad del producto a través de un proceso de notificación formal al personal involucrado del cambio propuesto. 58 Revalidación: repetición de la validación del proceso o método o de una porción especifica de este Solvente: sustancia que tiene la capacidad de disolver.El control de cambio y toda la información generada será resguardado siguiendo las políticas internas de cada empresa. Disolución: descomposición de los cuerpos por la acción de un agente que se une íntimamente a ellos. antes de su implementación. Protocolo de validación: documento maestro de validación de procesos que explica en que consistirán las pruebas a efectuarse y toda la información generada a un solo paquete de documentación. Generalmente por medio de un líquido formando una mezcla. Remoción química: acción y efecto de remover. Criterios de aceptación: especificaciones establecidas que definen el nivel permisible de residuos después de un procedimiento de limpieza. 59 . GLOSARIO Cambio: alteración prevista por una necesidad y/u oportunidad que puede ser de validez temporal o permanente. 1997. Lineamientos de la PhRMA para la validación de procedimientos de limpieza ara químicos farmacéuticos a granel. 5. Pharmaceutical Technology 1994.A life cycle approach to the validation of analytical methods during pharmaceutical producto development. Latin American Pharmaceutical Technology. Pharmaceutical Engineering. 1992. The use of total organic carbon in pharmaceutical water monitoring and cleaning validation. Septiembre 1998. J. Fourman G. 6. R. Pharmaceutical Technology 1996. M. Food and Drug Administration. 9. The validation of cleaning procedures. 2: (5) 8-18. . 3. Octubre:92-96. Diseño de procesos y análisis de datos para la validación de limpieza. Harder S. 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