2. HEMOPATÍAS LABORALES CHE

March 29, 2018 | Author: chescudero | Category: Leukemia, Medical Specialties, Clinical Medicine, Wellness, Science


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CARRERA DE MÉDICO ESPECIALISTA ENMEDICINA DEL TRABAJO Director: Prof. Mag. Carlos Hugo Escudero 2011/2 – 2013/4 “AFECCIONES SANGUÍNEAS LABORALES” AFECCIÓN HEMATOLÓGICA • • • • Se presentan distintos síndromes Formas clínicas puras = poco frecuente Predominio de unas formas sobre otras Afecciones - Anemias - Síndrome hemolítico - Poliglobulia - Leucopenias y agranulocitosis - Leucosis y leucemias - Síndromes hemorrágicos - Alteraciones de la hemoglobina SISTEMA LINFOHEMATOPOYÉTICO       Sangre Médula ósea Bazo Timo Vasos Linfáticos . 600 millones de neutrófilos por Kg.VIDA MEDIA   GR: 120 días Médula ósea: sustituye 3.9 días.  Plaquetas: Se renuevan totalmente cada 9.000 millones GR/día/Kg   Neutrófilos: vida media (seis) 6 horas Neutrófilos: deben producirse 1. . SISTEMA HEMATOLÓGICO Y MDT Sistema hematológico: 1. Conducto para las sustancias que penetran en el organismo 2. Sistema en el que puede influir negativamente la exposición laboral a agentes nocivos “Las muestras de sangre sirven para control biológico de la exposición y valorar los efectos de la exposición laboral” . Inhibición de la producción celular c. Inhibición de la síntesis de la hemoglobina b. Inhibición de la función celular d. Leucemogénesis e. Aumento de la destrucción de los eritrocitos .SISTEMA HEMATOLÓGICO Y MDT Los agentes pueden interferir en el sistema hematopoyético de varias formas: a. SISTEMA HEMATOLÓGICO Y MDT Las anomalías de las células sanguíneas causadas por riesgos profesionales pueden dividirse en: a. El efecto hematológico es menos importantes que los efectos sobre otros sistemas u órganos (anemia inducida por el plomo) c. Los efectos hematológicos son efecto secundario de un riesgo laboral (Ej. El efecto hematológico es el más importante (anemia aplásica inducida por el benceno) b. policitemia secundaria a neumopatía de origen laboral) . arrozales) . • Tóxicas: Trinitrotolueno – Trimetilbenceno – Derivados clorados del benceno – Tricloroetileno – Hexaclorociclohexano – Derivados organofosoforados – Arsénico – Óxido de carbono • Parasitarias: anquilostomiasis (mineros. fabricación de ladrillos.ANEMIAS • Graves: Benceno – Radiaciones ionizantes • Leves: Saturnina (plomo) – Granulaciones basófilas y profirias en orina. SÍNDROME HEMOLÍTICO Anemia – hemoglobulinuria – ictericia • • • • • • Hidrógeno arseniado: (el más frecuente) Hidrógeno antimoniado Dinitrobenceno Aminas aromáticas Fenilhidracina Plomo . Arsénico: hiperglobulia hipercroma . De altitud b.Cobalto . Tóxica: .Manganeso .Oxicarbonismo agudo y crónico .Venenos que causan metahemoglobinemia .POLIGLOBULIA a. LEUCOPENIAS .AGRANULOCITOSIS • Benzol: Índice de PMN / Neutrófilos • Radiaciones ionizantes (radiólogos: leucopenias leves a moderadas) . 000 /mm3) en radiólogos es clásica la LEUCEMIA MIELOIDE Menor frecuencia Leucemia aguda – Leucemia linfoide • Benzol: Leucemia aguda Leucemia mieloide Leucemia linfoide Eritroblastosis .LEUCEMIAS • Radiaciones ionizantes: (GB: hasta 200.LEUCOSIS . detergentes • Materiales de arte • Disolvente de pintura.BENCENO Exposición crónica a niveles altos benceno: • Industria de hule (goma). .LEUCEMIAS . • Refinerías • plantas química • Fabrica de zapatos • Industrias relacionadas con la gasolina • Humo del cigarrillo • Pegamentos • Productos de limpieza. Exposición a altas dosis de radiación: • • Reactor nuclear Bomba atómica (japoneses: 6 a 8 años después) 2.RADIACIONES 1. • Exposición crónica a bajas dosis: No está bien definido (radioterapéutas – radiólogos) - .LEUCEMIAS . LEUCEMIAS – OTROS FACTORES? • Campos electromagnéticos (cerca de líneas eléctricas) • • Herbicidas Pesticidas . SÍNDROME HEMORRÁGICO Púrpura hemorrágica que infiltra la dermis (petequias – equimosis) Todas las ictericias profesionales pueden presentarla • Benzol • DDT • Tetracloruro de carbono • Radiaciones ionizantes (período terminal) . HIPOXIAS TÓXICAS 1. del O2 ambiental. Disminución de oxígeno en el organismo por desplazamiento propano 2. cianuro . 3. Butano – Hipoxia anémica: Hb ocupada por un elemento que desplaza al oxígeno: CO – MetaHb. Hipoxia histitóxica: imposibilidad de ceder el oxígeno a los tejidos. ALTERACIÓN DE HEMOGLOBINA Metahemoglobinizantes: • Aminas aromáticas: ANILINA • Derivados nitrados • Derivados nitrosados • Derivados halógenos • Nitrobenceno: Dinitrobenceno . . ya que aunque se cuente con una cantidad de glóbulos rojos normal. parte de ellos no son funcionantes para el transporte de oxígeno a los tejidos. provocando una hipoxia anémica.METAHEMOGLOBINEMIA  Cuadro provocado por oxidación de la hemoglobina (Fe+++) de ferrosa su (Fe++) a férrica de dificultando posibilidad transportar oxígeno. que es reducida a hemoglobina por las enzimas correspondientes. aceptándose como valores normales para la persona adulta. entre el 0 y el 2 % de la hemoglobina .METAHEMOGLOBINEMIA  Normalmente los eritrocitos presentan metahemoglobina. cloratos. o  POR DÉFICIT de las enzimas necesarias para reducir la metahemoglobina o  POR ALTERACIÓN CONGÉNITA de la hemoglobina. nitritos y nitratos.METAHEMOGLOBINEMIA Puede ser producida  POR EXPOSICIÓN a agentes tóxicos o drogas oxidantes. . anestésicos locales. como los iones superóxidos. aminas aromáticas como la anilina. nitrobenceno. METAHEMOGLOBINEMIA Algunas sustancias químicas:   Tintes de anilina Nitrobencenos   Nitratos y nitritos orgánicos e inorgánicos Hidracinas  Quinonas . labios. mejillas y lecho ungueal de manos y pies y que no desaparece con la administración de oxígeno al 100 %.METAHEMOGLOBINEMIA  El cuadro clínico que provoca depende de la concentración de metahemoglobina en sangre: I. el paciente presenta cianosis o coloración gris pizarra en la mucosa bucal. . Con niveles del 10 al 15 %. nariz. Con concentraciones del 50 % se produce depresión del sistema nervioso central.METAHEMOGLOBINEMIA II. con fallo cardiaco. ya se presentan signos de hipoxia. taquicardia. entre 60 y 70 % se provocan arritmias cardíacas. como diseña. Si la concentración se eleva al 30 a 40 %. convulsiones o coma y cifras mayores al 70 % llevan a la muerte . cefalea y vértigo con cianosis más marcada III. Azul de metileno o ácido ascórbico.METAHEMOGLOBINEMIA  La sangre con metahemoglobinemia tiene un color chocolate característico.  El tratamiento: Evitar la exposición . (Cuidado con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa por aceleración de la hemólisis con azul de metileno) . : Retirarlo – Vías aéreas permeables .O2 (cámara hiperbárica) – Edema cerebral (manitol.glicerol) – Control CVS.   Efecto Haldane En ambiente laboral: formas aguda y crónica Tto. disminuye la liberacion de O2 a los tejidos (disociación a la izquierda. .5 – 0. furosemida – corticoides .CARBOXIHEMOGLOBINEMIA   Afinidad de hemoglobina: CO > O2 (250 veces) Origen CO: exógeno (natural 90% – industrial 10%) – endógeno 0.7%    COHb Normal: 1 – 3% de la HbT COHb fumadores: 5 -6% de la HbT Fijacion a la Hb. 6% Crisis hemolíticas CarboxiHb 4 a 6 % ENDÓGENAS Combustión Industrial o domiciliaria Fumadores de 20 cigarrillos por dia CarboxiHb 6 % .CO .FUENTES EXÓGENAS Naturales Oxidación del Metano Emisión oceánica Incendios forestales Volcanes Pantanos Antropogénicas Catabolismo del Hem CarboxiHbO. MUERTE .5-3 HORAS 1-1.5 HORAS 1-2 MINUTOS 20-30% 30 – 40% 40 – 50% 50 – 60% 60 – 70% 70 -80% CEFALEA.06 0.02 – 0.11 – 0.16 – 0.30 0.50 – 1% 5-6 HORAS 4-5 HORAS 3-4 HORAS 1.04 – 0.01 0. POSIBLE MUERTE PULSO DÉBIL – RESPIRACIÓN LENTA – FALLO RESPIRTAORO .01 – 0. LATIDOS EN LAS SIENES CEFALEA SEVERA – DEBILIDAD – VÉRTIGO . SÍNCOPE . Sangre 0 – 10% NINGUNO 10 – 20% SÍNTOMAS TENSÍON EN LA FRENTE – LEVE CEFALEA – DILATACIÓN DE LOS VASOS CUTÁNEOS 0.03 0.15 0.10 0. TENDENCIA A COLAPSO Y SÍNCOPE . . y FRESPIRAT.07 – 0.  FCARD.VISIÓN BORROSA – NAÚSEAS – VÓMITOS – COLAPSO IDEM ANTERIOR (MÁS INTENSO).02 Duración Exposición INDEFINIDO - Satur.MONÓXIDO DE CARBONO % CO atmósfera 0.↓ ↓ FC y FR – CHEYNE STOKES – COMA CON CONVULSIONES INTERMITENTES COMA – CONVULSIONES – DEPRESIÓN DE FUNCIÓN CARDIACA Y RESPIRATORIA. talleres.aumento de al arteriosclerosis .cuadros psiquiátricos (leves a graves) . túneles mal ventilados • Expuestos: mineros.cefaleas – mareos – somnolencia . empleados de garage. • Efectos cónicos: . calderas.alteraciones de la coordinación .MONÓXIDO DE CARBONO • Garages.alteración de la memoria – de la atención . cocinas de grandes instituciones. hornos de fundiciones. Afecta del 12 al 21% de las Intoxicaciones Moderadas .CO .COMPLICACIONES Síndrome del Síntoma Recurrente Período libre de 1 a 40 días luego del cual reaparecen los síntomas Recuperación ad integrum en 40 días. alteraciones de la memoria. parkinsonismo.      agnosia.COMPLICACIONES Secuelas Neurológicas a Largo Plazo:  apraxia. mutismo.   visión borrosa. trastornos de la marcha.CO . corea. . agresividad verbal   conducta impulsiva trastornos de la memoria Coincide con daño del lóbulo frontal o temporal. Recuperación en el 50 % de los casos a lo largo de no menos de 1 año.   cambios de personalidad.CO .COMPLICACIONES Signos Psiquiátricos:  alucinaciones. . de oxigenoterapia . coma.CO – CÁMARA HIPERBÁRICA • • • • • • • • • • Síncope. convulsiones Glasgow menor a 15 Presencia de signos de foco COHb: igual o mayor a 30 % Embarazadas sintomáticas Isquemia de miocardio Arritmias ventriculares Hipotensión persistente Acidosis metabólica persistente Persistencia de síntomas neurológicos después de 3 a 4 hs. MONÓXIDO DE CARBONO .MUERTE Concentración en ambiente 5000 ppm Tiempo necesario para producir la muerte 5 minutos 4000 ppm 1400 ppm 800 ppm 600 ppm 1/2 hora 1 hora 2 horas 3 horas SE ADJUNTA GUÍA PARA EL MÉDICO DEL TRABAJO . APLASIA MEDULAR 3. insomnio •Parestesias de extremidades •Narcosis •Convulsiones y muerte .LEUCEMIA Alt. Neurológicas •Exitación y depresión del SNC •Cefalea..BENCENO Alteraciones hematológicas 1.BENZOLISMO •Plaquetas •Glóbulos blancos •Glóbulos rojos Fenol en orina : 50 mg/l 2. vértigo... : 0. • Limpieza de depositos de benceno..P.5 ppm .P.: 2. Sus vapores son más densos que el aire.T. C. Se produce por destilacion de la brea o a partir del petróleo.M.BENCENO Liquido muy volátil.5 ppm.C. • Interviene en la sintesis de una gran cantidad de productos quimicos C. Usos y exposición: • Interviene en la composicion de los supercarburantes. Excelente disolvente de las grasas. • Como disolvente su use debe estar meticulosamente reglamentado.P.M. extracción del benceno y los productos que lo contienen. esmaltes.BENCENO . decapado. • Toda otra operación de dilución. trasvasado y trabajo en cisternas. impregnación. aglomeración.ACTIVIDADES • Actividades de producción. • Empleo del benceno como solvente de resinas naturales y sintéticas: • Fabricación y uso de barnices. • Fabricación de cuero sintético. • Producción y uso de soluciones de caucho natural o sintético que contienen benceno. . • Preparación de combustibles que contienen benceno. que utilice benceno y otros compuestos que lo contienen. • Producción. lacas adhesivos y productos de limpieza. transporte y utilización del benceno y los productos que lo contienen (incluyendo el tolueno y el xileno que lo contienen como impureza). concentración. extracción. envasado. mezclado. • Empleo del benceno y lo productos que lo contienen en síntesis química orgánica. BENCENO – PATOLOGÍA Enfermedades hematológicas adquiridas, de tipo hipoplasia, aplasia o displasia, que pueden manifestarse por:  Anemia;      Leuconeutropenia; Trombocitopenia. Mielodisplasia con hiperleucocitosis Síndrome mieloproliferativo Leucemias BENCENO Intoxicación aguda: El Benceno se comporta con depresor del SNC. Exposición crónica: El target es la Médula Ósea y puede producir: - Aplasia Medular - Leucemia   Está listado por la IARC en el Grupo 1. Carcinógeno para el hombre, Leucemia, Aplasia medular. BENCENO - VIGILANCIA Examen periódico. Detección de los efectos tóxicos. (Vigilancia médica). Realizar SEMESTRALMENTE • • HEMOGRAMA RECUENTO DE PLAQUETAS ANUALMENTE: - EXAMEN CLÍNICO con orientación: • • • • • • Dermatológica Hematológica Oftalmológica Otorrinolaringológica Neumonológica Neurológica .FENOL EN ORINA Aunque no es un parámetro sensible se lo puede utilizar como alternativa. .VIGILANCIA Examen periódico (Vigilancia biológica) SEMESTRALMENTE . .ACIDO S-FENILMERCAPTURICO EN ORINA Índice Biológico de Exposición: 25 mcg/g de creatinina. t-MUCONICO EN ORINA Índice Biológico de Exposición: 500 mcg/g de creatinina.BENCENO .ACIDO t. VIGILANCIA SEMESTRALMENTE: ACIDO t. • El metabolito a medir se mantiene estable a temperatura ambiente por una semana.t-MUCONICO • Medir en 20 ml de orina emitida espontáneamente. • La orina debe ser recogida en envase de polietileno sin necesidad de previo tratamiento. • Método sugerido HPLC. . • Indice Biológico de Exposición 500 mcg/gr de creatinina.BENCENO . • La muestra refrigerada debe ser recolectada inmediatamente de finalizada la jornada laboral. permitiendo sin inconveniente su traslado al laboratorio. Irritación conjuntival • OTORRINOLARINGOLÓGICA. epistaxis. palidez. Irritación de vías aéreas superiores • NEUMONOLÓGICA. Depresión del SNC.BENCENO . Dermatitis irritativa • HEMATOLÓGICA.EXAMEN CLÍNICO. Astenia.VIGILANCIA ANUALMENTE: . con orientación: • DERMATOLÓGICA. • OFTALMOLÓGICA. fiebre. Traqueobronquitis • NEUROLÓGICA. polineuropatía . gingivorragia. t-mucónico en orina < o = 500 mcg/g. medidos al final de la jornada laboral. o de ácido S-fenilmercaptúrico < o = a 25 mcg/g de creatinina. .BENCENO .VIGILANCIA Conducta a adoptar de acuerdo al resultado de los exámenes periódicos: • El hallazgo de un valor de ácido t. sugiere ausencia de exposición. de creatinina. .BENCENO .VIGILANCIA  Acido t.t-mucónico > a 500 mcg/g. • Educación del trabajador sobre normas de higiene y protección personal. • Evaluación del medio ambiente laboral y corrección de falencias que condicionan la exposición al contaminante. manifestaciones enfermedad. exposición incrementada: • El Área Médica de la ART evaluará la necesidad del alejamiento transitorio del puesto de trabajo. de creatinina o ácido S-fenilmercaptúrico sin > a 25 de mcg/g de creatinina. de creatinina o ácido S-fenilmercaptúrico sin > a 25 de mcg/g de creatinina. control semestral. • Luego.VIGILANCIA  Acido t. Si persiste valor alto. exposición incrementada: • Nuevo control de laboratorio a los quince días. manifestaciones enfermedad. repetir dosaje a los quince días para determinar el regreso a la exposición en caso de indicado el alejamiento. • A partir del regreso a la exposición realizar control trimestral durante seis meses.t-mucónico > a 500 mcg/g.BENCENO . . Leucocitos < de 3. Neutrofilos < de 1. con o sin modificaciones del valor de los metabolitos urinario.200 x mm3.000 x mm3.900.000 x mm3.BENCENO .500 x mm3. . Plaquetas < de 150.VIGILANCIA Modificaciones del hemograma:      Eritrocitos < de 3. Sin alteraciones de la médula ósea. Hematocrito < del 35%. ) Ley 24. 3.MDT . 2.587 – Decreto 351/79 (modif.NORMAS 1. 5. Ley 19. 4.557 Decreto 659/96 – Incapacidades laborativas Decreto 658796 – Enfermedades Profesionales Resolución SRT 37/2010 – EXÁMENES MÉDICOS . . SON LAS QUE DERIVEN DE LAS ENFERMEDADES PROFESIONALES QUE FIGUREN EN EL LISTADO. DIAGNOSTICADAS COMO PERMANENTES O SECUELAS DE ACCIDENTES DE TRABAJO.557 ANEXO 1 – DECRETO 659/96 SISTEMA HEMATOPOYETICO • LAS LESIONES DEL SISTEMA HEMATOPOYÉTICO QUE SERÁN EVALUADAS.LEY 24. 557 ANEXO 1 – DECRETO 659/96 • 1. que pueden manifestarse por: Anemia. . < 5 g. de Hb.7g.5 g. APLASIA O DISPLASIA. trombocitopenia. de Hb.. < 7 .ENFERMEDADES HEMATOLOGICAS DE TIPO HIPOPLASIA. de Hb. leuconeutropenia. Para los efectos de evaluar el benzolismo se tendrá en cuenta: INCAPACIDAD 15% 40% 70% • ANEMIA: SE EVALÚA SEGÚN HEMOGLOBINEMIA 9 .LEY 24. DE LEUCOCITOS MENOR de 3.000 por mm3 con infecciones bacterianas recurrentes (más de 4 episodios en los últimos 5 meses previos a la evaluación) Leucopenia más recuento absoluto de linfocitos entre 1.557 ANEXO 1 – DECRETO 659/96 (BENZOLISMO – CONT) LEUCOPENIA: REC.200 y 1.000 y 2.LEY 24.000 por mm3 Leucopenia más recuento absoluto de neutrófilos menor de 1.000 por mm3 sin infecciones recurrentes Leucopenia más recuento absoluto de neutrófilos menor de 1.500 x mm3 Leucopenia más recuento absoluto de neutrófilos entre 3.500 y 800 por mm3 Leucopenia más recuento absoluto de linfocitos menor de 800 por mm3 INCAPACIDAD 5% 10% 20% 70% 5% 10% .200 por mm3 Leucopenia más recuento absoluto de neutrófilos entre 2. 557 ANEXO 1 – DECRETO 659/96 (BENZOLISMO – CONT) TROMBOCITOPENIA: PORCENTAJE 100.30.000 .000 x mm3 10% TODO LO ANTERIOR NO ES ADITIVO.LEY 24. .000 x mm3 5% < 30. LEY 24. 60% 80% .557 ANEXO 1 – DECRETO 659/96 HIPOPLASIA Y APLASIA MEDULAR (Necesidad de punción y biopsia medular) GRADO Leve CARACTERÍSTICAS Supresión medular del 10% con normalidad en sangre periférica INCAPACIDAD 0% Moderada A Supresión medular del 11 al 40%. anemia crónica 30% Moderada B Severa Supresión medular del 41 al 70% Supresión medular > 70 %. 000 x mm3 Fórmula leucocitaria: Granulocitosis (80 a 90% de polinucleares neutrófilos con o sin metamielocitos o mielocitos) Linfocitosis: 50 a 80% de linfocitos maduros y el resto pueden no serlo Mielograma: Presenta sólo una leve hiperplasia de la línea interesada con indemnidad de la serie roja y plaquetaria Serie roja: Normal Plaquetas: Normales .50.LEY 24.000 .557 ANEXO 1 – DECRETO 659/96 MIELODISPLASIAS CON HIPERLEUCOCITOSIS Y SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS Estados Leucemoides • • • • • • INCAPACIDAD 40% Leucocitos: 20. .  Las leucemias de origen profesional en orden decreciente de frecuencia de presentación son las siguientes: .Leucemias agudas .  En general evolucionan más rápidamente hacia la muerte que las formas criptogénicas  Por lo general son resistentes a los diversos tratamientos antimitóticos.Leucemia Linfoide crónica  El porcentaje de incapacidad se establece según el número de remisiones después de haber realizado tratamiento antimitótico que estabilice al paciente.Leucemia Mieloide crónica .LEUCEMIAS  Las leucemias de origen profesional son secundarias a una exposición de más de 10 años.557 ANEXO 1 – DECRETO 659/96 2.LEY 24.. LEUCEMIAS LEUCEMIA MIELÓGENA AGUDA (LMA) Primera remisión Segunda remisión Tercera remisión LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA (LLA) Primera remisión Segunda remisión Tercera remisión LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) INCAPACIDAD 50% 70% 90% 50% 70% 90% 20-90% .LEY 24.557 ANEXO 1 – DECRETO 659/96 2.. 557 ANEXO 1 – DECRETO 659/96 2.LEUCEMIAS El GRADO DE INCAPACIDAD DEPENDERÁ DE FACTORES tales como:   Momento del diagnóstico Edad   Si el tratamiento se realiza con trasplante de médula de hermano u otra persona con HLA compatible Evolución posterior  etc.LEY 24. .. Sin anemia ni trombocitopenia Ganglios aumentados de tamaño Hepatomegalia o esplenomegalia 40% C C(III) C(IV) Anemia o trombocitopenia.557 LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA (LLC): El grado de incapacidad dependerá del estadio en que se encuentre la enfermedad según la clasificación internacional. sin anemia ni trombocitopenia A(0) A (I) A (II) Sin ganglios aumentados de tamaño Ganglios aumentados de tamaño Hepatomegalia o esplenomegalia B B(I) B(II) Afectados más de tres grupos ganglionares. ESTADIO CARACTERÍSTICAS INCAPACIDAD A Linfocitos con afectación clínica de menos de 3 20% grupos ganglionares. con independencia del número de grupos ganglionares afectados70% Anemia Trombocitopenia 70% .LEY 24. VALOR LÍMITE UMBRAL (TLV-TWA. a la cual la mayoría de los trabajadores pueden estar expuestos repetidamente. para una jornada normal (8 hs. Threshold limit value Time-weighted average) de la American Conference of Governmental Industrial Hygienists. ACGIH. diarias. . semanales). día tras día. 40 hs.CMP CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE: (Resolución 444/91 MTSS)  Concentración media ponderada en el tiempo. sin sufrir efectos adversos. 1993. . TLV-STEL (Threshold limit value . no excediéndose la CMP ponderada en el tiempo.short-term exposure limit) de la American Conference of Governmental Industrial Hygienists.CMP – CPT CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE PARA CORTOS PERÍODOS DE TIEMPO:  Concentración máxima a la que pueden estar expuestos los trabajadores durante un período continuo y hasta 15 minutos. sin sufrir efectos adversos. siempre que no se produzcan más de cuatro de estas situaciones por día y estando separadas como mínimo en 60 minutos.
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