SÍNDROMES MONONUCLEÓSICOS¿De qué hablamos? En 1920 se acuñó el término “infectious mononucleosis” para definir un cuadro clínico en 6 estudiantes con fiebre, adenopatías y linfomonocitosis atípica (Sprunt TP, 1920). Dicho cuadro clínico ya era previamente conocido como “fiebre glandular” desde 1889. En 1968, su principal causa fue descubierta cuando un técnico de laboratorio desarrolló todos los síntomas de la enfermedad trabajando en el aislamiento de cepas del recién descubierto virus herpes asociado con el linfoma de Burkitt (Henle G, 1968) que actualmente denominamos virus de Epstein-Barr (VEB). Con el término “síndromes mononucleósicos” (SM) hoy en día nos referimos a diferentes entidades clínicas con distintos agentes causales abarcando: a) la “mononucleosis infecciosa” (MI) propiamente dicha relacionada con el virus de Epstein-Barr (SM-VEB) y b) otras enfermedades que no están producidas por el VEB (SM-nVEB) pero que se asemejan a la MI y que en conjunto se han denominado “síndromes mononucleosis-like” (Hurt C, 2007). A partir de ahora nos referimos en el texto con los términos SM-VEB y SM-nVEB. El SM-VEB es una de las formas de presentación clínica de la primo-infección por VEB definida con una “triada clínica” (fiebre, faringo-amigdalitis aguda y poliadenopatías) y por cursar con un cuadro hematológico característico de linfo-monocitosis mayor de un 50% en el recuento leucocitario diferencial y un porcentaje del 10-30% de células linfoides atípicas en la extensión de sangre periférica*. Los SM-nVEB corresponden con un grupo heterogéneo de enfermedades no relacionadas con el VEB que comparten la “triada clínica” completa, o solo parte de la misma, y donde el cuadro hematológico puede ser tan característico como en el SM-VEB o bien solo una linfocitosis significativa (>50%) pero con menos del 10% de linfocitos atípicos. * Los rasgos atípicos característicos corresponden a un linfocito del tamaño del monocito (citoplasma amplio, vacuolado y basófilo) y un núcleo excéntrico y lobulado (que lo diferencia del linfocito normal). Este hallazgo es lo que ha justificado el término “mononucleosis”. Cuando se aplican técnicas de inmunofenotipo por citometría de flujo se puede comprobar que los linfocitos atípicos corresponden con linfocitos T (CD8) y natural killer (CD16) activados. subir ¿Cuáles son sus causas? El VEB es el causante del 80-90% de SM según las series y el momento histórico en el que se realice el estudio de prevalencia. A medida que el comienzo de la enfermedad se retrasa (por la mejora de las condiciones socio-sanitarias) y aparece después de la adolescencia aumenta la incidencia de SM, ya que la infección adquirida en la infancia (más frecuente en países en desarrollo) es asintomática en el 90% de los casos (Herrero JA, 2010). La enfermedad adquirida después de los 40-45 años puede cursar solo con fiebre prolongada, adenopatías o esplenomegalia sin faringitis (la forma tifoidea de la enfermedad) o con complicaciones derivadas de la infección, sin la triada clínica y dificultando el diagnóstico clínico en este grupo. El pico de incidencia del SM-VEB se produce entre los 15 y 24 años en los países desarrollados (Macsween KF, 2003; Ebell MH, 2004). El SM-VEB se produce casi exclusivamente durante la primoinfección aunque se han documentado casos en infección crónica por reactivación del virus tras la depleción de linfocitos T con el empleo de anticuerpos monoclonales anti-CD3. Las causas del SM-nVEB son variadas y están producidas por virus ampliamente extendidos afectando niños, adolescentes y adultos. Con menor frecuencia se producen por infecciones bacterianas o parasitarias y por otras causas no infecciosas, entre las que hay que considerar enfermedades Adenovirus 12. Causas no Infecciosas Virus herpes simple 1. Sarcoidosis. hemocultivos. etc). Para ello hay que valorar sobre todo los antecedentes epidemiológicos. Coxiella burnetti. Virus de la hepatitis (A. reacciones a fármacos y verdaderas neoplasias linfoproliferativas (Hurt C. Citomegalovirus (57%). Agentes etiológicos y entidades que se pueden expresar como un SM (Tsaparas YF. Tumorales: Enfermedad de Hodgkin. HIV. Streptococcus pyogenes (3-4%). Captopril. herpes humano 6. 2007). En la práctica.autoinmunes. El grupo restante de causas (con frecuencias inferiores al 1%) debe buscarse en los casos con una clínica atípica. Virus de la parotiditis. la exploración y el tiempo de evolución de la enfermedad. la historia clínica. Virus herpes humano 6 (9%). 2000. Leucemia aguda linfoide. TAC. cultivos de exudado faríngeo. Los hallazgos del hemograma y las alteraciones en el perfil bioquímico hepático aparecen con elevada frecuencia (linfocitosis. subir ¿Cómo se diagnostican los SMN? El diagnóstico de los SM es básicamente clínico y serológico. Babesiosis. punción lumbar. Brucellosis. CoxakieB). Un gran número de causas se han recopilando al considerar todas aquellas que pueden imitar clínica y/o hematológicamente algún aspecto del SM. De forma excepcional. con mayor duración de la enfermedad y rasgos hematológicos coincidentes. Toxoplasma gondii (<3%). biopsia de médula ósea o ganglio. ecocardiografía. Linfomas no Hodgkin. Virus de la rubeola. toxoplasmosis. Hurt C. 2000) Causas Infecciosas Frecuentes (>2-90%) Poco frecuentes (<1%) EBV (80-90%). aumento de transaminasas entre 5 y 10 veces su valor normal). Gripe. Enfermedad de Kikuchi-Fujimotto. Isonizacida. Enfermedad de Lyme. B). Sífilis. Enfermedad de Kawasaki. . En la tabla 1 se relacionan las causas por frecuencia (frecuentes >2% y poco frecuentes <1%) de los SM. Tuberculosis. 2007. Bartonella hensenlae. VIH (2%). Penicilinas. Tabla 1. herpes simple tipo 1 y adenovirus 12 (Tsaparas YF. Godshall SE. La faringitis por streptococos pyogenes beta-hemolitico debe considerarse por la clínica más que por la linfomonocitosis (muy infrecuente). Autoinmunes: Lupus eritematoso sistémico. Carbamazepina. Tos ferina. Enterovirus (ECHO. Reacción a fármacos: Difenilhidantoin. Los estudios de detección viral del VEB en sangre por reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR-TR) se están investigando en la actualidad. 2000). tan solo media docena deben tenerse en cuenta en el primer escalón del diagnóstico diferencial dada su prevalencia: citomegalovirus (CMV). pueden ser necesarias otras pruebas complementarias para detectar de complicaciones clínicas y para descartar otras etiologías alternativas según la evolución de la enfermedad (Ecografía. El posible contagio de la infección al no realizar o retrasar el diagnóstico es importante ya que tras la resolución los síntomas de infección la enfermedad permanece latente muchos meses o años. El comienzo es más abrupto con el estreptococo y la presencia de linfocitosis no es característica. Un “síndrome de mononucleosis-like” se ha descrito en la infección por VHH 6 en adultos aunque con escasa frecuencia. Diagnóstico serológico La primera prueba serológica a realizar ante la sospecha de un SM es un test rápido de anticuerpos heterófilos que se basan en del conocido test de Paul-Bunnell (aglutinación de hematíes . 2007). siendo este virus más característico de la infancia donde produce el exantema súbito (quinta enfermedad). El cuadro hematológico puede ser indistinguible del que se presenta en el SM-VEB. Un rasgo clínico distintivo sería la presencia de ulceras cutáneo-mucosas bien delimitadas y no dolorosas afectando la boca. predominando la fiebre. En base a ello es necesario realizar un test rápido de anticuerpos heterófilos (ver más adelante). La presencia de adenopatías de predominio en región cervical posterior inclinan la balanza hacia la etiología por VEB (en lugar de adenopatías cervicales anteriores) y si existen adenopatías en otros territorios (axilares e inguinales) y/o esplenomegalia es diagnóstico clínico es prácticamente seguro. La etiología estreptocócica de la faringitis no es fácilmente distinguible de la producida por VEB ya que el aspecto inflamatorio. El antecedente epidemiológico de los contactos de riesgo es fundamental. la presencia de petequias en paladar o úvula. 1998). al inicio de los síntomas el médico tiene que decidir si utiliza antibioterapia empírica anti-estreptococo. El SM por CMV tiene una expresión mucho más aminorada. y adenopatías más pequeñas y poco dolorosas. Hasta en el 70% de los casos de infección por VIH se puede obtener como antecedente un SM con fiebre. hipertrófico y exudativo de las amígdalas. la típica triada clínica completa y la presencia de linfocitosis atípica son en conjunto elementos suficientes de elevada sospecha de SM-VEB. 2003). Esto es importante de cara a prevenir fiebre reumática aguda. procesos supurativos o de abscesificación y contagio de la infección por estreptococo. La confirmación se realizará por estudios serológicos como se describe a continuación. El antecedente epidemiológico de un contacto con niños con fiebre menores de 2 años o trabajar en guarderías es un elemento importante en la anamnesis para la sospecha diagnóstica (Wreghitt TG. adenopatías cervicales o generalizadas y un rash maculo-papular generalizado y no pruriginoso. 1988). las adenopatías cervicales dolorosas y la fiebre se dan en ambos casos. El antecedente epidemiológico de ingerir productos con carne contaminada (poco cocinada) o el contacto con gatos en los primeros meses de vida debe considerarse en la anamnesis (Montoya JG. El SM por toxoplasma presenta típicamente adenopatías no dolorosas y fiebre con un cuadro de faringitis larvada o ausente en la mayoría de los casos. su presencia debe ponernos en guardia para este diagnóstico (Kahn JO. Muchas veces no es posible diferenciar la etiología vírica de la bacteriana en los primeros días. el test de anticuerpos heterófilos puede ser negativo (25% en 1º semana) y existen hasta un 20% de portadores asintomáticos con estreptococo faríngeo. 2004. Alcaide MI. presentando fiebre y adenopatías cervicales (Niederman JC.Diagnóstico clínico Se plantea básicamente con la triada clínica clásica: La faringo-amigdalitis estreptocócica es uno de los principales diagnósticos alternativos en los SM-nVEB. Por tanto. El “síndrome de mononucleosis-like” asociado a primo-infección por VIH es el diagnóstico diferencial que tiene mayor transcendencia siendo responsable de cerca de un 2% de los SM-nVEB. el ano o el pene. 2004). Por tanto. el cansancio y la linfocitosis. casi ausencia de faringitis. faringitis. un cultivo o un test de detección rápida de antígeno estreptocócico especifico en el exudado faríngeo (Vincent MT. lo mejor es repetirlo entre la 2ª y 3ª semana. de carnero en presencia del suero). Niveles de anticuerpos durante el desarrollo de la infección aguda por VEB (modificado de Lizuriaga. rubeola. Los anticuerpos contra la cápside viral (ACV) y los anticuerpos contra antígenos tempranos (“early antigens”. Los anticuerpos específicos dirigidos contra antígenos del VEB son más útiles para confirmar o descartar primo-infección. 2010) Tabla 2. A medida que la enfermedad transcurre aparece en el 95% (25% negativo en 1ª semana. EA) pueden utilizarse en casos con anticuerpos heterofilos persistentemente negativos. Al comienzo de la enfermedad están presentes anticuerpos ACV tipo IgG e IgM de forma casi constante y los anticuerpos contra EA son más inconstantes y por tanto menos útiles para el diagnóstico en la fase aguda. Test falsos positivos se han comunicado en casos aislados de infección por VIH (<1%). 5-10% en la segunda y solo un 5% en la tercera). lupus y en leucemias agudas. Los anticuerpos contra el antígeno nucleare del VEB (anti-EBNA) aparecen más tardíamente en la convalecencia y no tienen valor para diagnosticar la infección aguda. Si el test realizado es negativo y existe una elevada sospecha de SMVEB. Probablemente tenga que reservarse para casos graves desde el inicio que precisan diagnóstico de seguridad y un ensayo con antivirales. Anticuerpos en la infección por VEB según la evolución de la infección y la . En la figura 1. Son anticuerpos de tipo IgM dirigidos contra un antígeno diferente al VEB que aparecen durante las primeras semanas de la enfermedad. Figura 1. En niños pequeños los anticuerpos heterófilos pueden permanecer negativos hasta en el 50% de los casos. Pero no se conoce las indicaciones en base al coste/beneficio que tendrá dicha técnica. Diagnóstico por detección viral Los estudios de detección viral del VEB en sangre por reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR-TR) se están investigando con éxito para la detección de casos de SM-VEB con anticuerpos heterófilos negativos. se presenta una gráfica demostrativa del nivel anticuerpos en la fase aguda y en la tabla 2 se muestran en una tabla los diferentes anticuerpos según es estadio evolutivo de la infección y con la aparición de las enfermedades asociadas a VEB durante terapias de inmunosupresión o presencia de diversos tumores. herpes humano 6-IgM y toxoplasma-IgM. Ac EA(D): anticuerpos contra antígenos tempranos con patrón difuso en nucleo y citoplasma. LES o fármacos). con la excepción del embarazo donde puede tener trascendencia dadas la malformaciones fetales asociadas a la infección por toxoplasma y citomegalovirus. PCR RNA VIH. Blanco JR. Cuando los test anteriores son negativos hay que reconducir cada caso particular indicado según los antecedentes epidemiológicos test para VIH (antigenemia. Un caso de MN con anticuerpos heterófilos negativos al comienzo de la enfermedad aconseja repetir el test antes que cualquier otra prueba y en el caso de persistir negativos se deben realizar los ACV tipo IgM. En la figura 2. . Ac EBNA: anticuerpos contra antígeno nuclear del VEB. 2007. Los casos de MN con anticuerpos ACV IgM negativos son subsidiarios de realizar test serológicos CMVIgM. 2010) Ac heterófilos ACV (IgM) ACV (IgG) Ac EA (D) Ac EA (R) Ac EBNA - - - - - - Infección aguda ++ ++ +/- + - - Convalecencia +/- - + - +/- + Infección pasada - - + - +/- + Reactivación por inmnodeficiencia - - ++ + + +/- Linfoma Burkitt - - +++ +/- ++ + Carcinoma nasaofaríngeo - - +++ ++ + + No infectado ACV: anticuerpos contra la cápside viral.aparición de patología relacionada con el virus (adaptado de Herrero. ELISA-VIH). y buscar otras etiologías alternativas (procesos linfoproliferativos. Ac EA (R): anticuerpos contra antígenos tempranos restringidos a citoplasma. se presenta un algoritmo diagnóstico generalizadamente aceptado (Hurt C. 2010). En estos casos tendrían un interés de diagnóstico más epidemiológico que clínico ya que la evolución de los SM-noVEB de esa etiología es muy benigna en el sujeto inmunocompetente. 2010. LES y leucemia. Es muy frecuente la observación de alteraciones en el perfil bioquímico hepático de forma transitoria (80-90 %) y extraordinariamente infrecuente la necrosis progresiva con hepatitis fulminante o la granulomatosis hepática sintomática. Algoritmo de decisión para valorar un SM Modificado de Hurt C. subir ¿Cómo evolucionan los SM y cuáles son las complicaciones? La evolución es generalmente benigna con curación para la mayoría de los SM en el curso de 3-4 semanas desde el comienzo. 2007 y Blanco JR.Figura 2. Los síntomas agudos desaparecen aunque puede persistir adenopatías y un cierto grado de astenia entre 3 y 6 meses. rubéola. * Se considera diagnóstico si la triada clínica está presente ya que existen muy pocos falsos positivos en infección por VIH. . o se ha constatado con el uso de la detección del antígeno en exudado faríngeo o cultivo. Herrero JA. la antibioterapia dirigida a estreptococos debe iniciarse en todo caso en el que se sospeche este diagnóstico. 2007). neuritis óptica. En algunos casos.En los SM-VEB la rotura esplénica espontánea o traumática es una clásica complicación aunque muy poco frecuente (1/1000). subir ¿Cuál es el manejo y tratamiento de los SMN? En cada caso el SM se abordará según su etiología. Por último. Los corticoides solos. Los agentes antivirales no están indicados en los pacientes con SM-VEB ya que no existen estudios prospectivos que avalen su uso. El SM-VEB y los relacionados con otros virus (con excepción del VIH) tienen un tratamiento sintomático y de sostén. pueden ser utilizados y están recomendados desde un punto de vista de la experiencia clínica (no existen ensayos prospectivos) en casos de anemia hemolítica por crioaglutininas tipo IgM anti-i. Esta rara complicación tiene lugar en las 3 primeras semanas. En casos con esplenomegalia es adecuado recomendar el cese en la práctica de deportes de contacto y en general cualquier actividad física intensa que pueda facilitar la rotura esplénica que puede requerir. El uso de fármacos implicados en el SM debe suspenderse y adoptar una a actitud de mera observación de la evolución clínica hasta confirmar su desaparición tras la suspensión de los mismos. 2010). en su caso. El reposo en cama no es necesario aconsejando reposo relativo y una actividad física moderada que permita el estado del paciente. El resto de causas virales con excepción del VIH tendrán también un tratamiento sintomático y un curso clínico generalmente benigno por lo que los tratamientos antivirales no se contemplan en ninguno de los casos. Puede ser necesario usarlos de forma empírica en el inicio del cuadro clínico si no se ha llegador al diagnóstico de infección por VEB. Los cuadros neurológicos asociados a SM-VEB aparecen entre el 1 y 5 %. y comprenden un amplio espectro de afectaciones desde radiculomielitis de Guillain-Barré. parálisis facial y meningoencefalitis) y las complicaciones hematológicas de diversa gravedad en general ocurren en el 25% de los casos (trombocitopenia severa. mielitis transversa. puede coexistir una sobreinfección por estreptococos sobre faringitis por VEB y nos puede obligar a utilizar antibioterapia específica. 2000. trombocitopenia severa y en casos con obstrucción de la vía aérea superior con grave hipertrofia de las amígdalas. meningitis aséptica. Muchos casos con rotura esplénica han sobrevivido con tratamiento conservador y se debe considerar esta última opción siempre que la evolución lo permita. tan solo se ha mostrado la disminución de aislamiento del virus en la faringe mientras persista el tratamiento con aciclovir o valaciclovir pero con su reaparición tras la suspensión y sin cambios en la evolución de la enfermedad (Balfour HH. En esta situación se recomienda evitar el uso de amoxicilina o derivados por la frecuente asociación con rash cutáneo maculo-papular característico en esta situación (hasta 90% de los casos). purpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico urémico) tienen que diagnosticarse de forma temprana ya que requieren tratamiento específico (Jenson HB. La utilización de antitérmicos (paracetamol o AAS) y antinflamatorios no esteroideos. subir Bibliografía . La MI es raramente fatal pero se han descrito casos en que la infección por VEB a puesto de manifiesto un cuadro de hemofagocitosis severa en sujetos familiarmente predispuestos. anemia hemolítica por crioaglutininas. En algunos casos graves con afectación del SNC o cardiopulmonar se han utilizado con resultados variables. 2010). una adecuada hidratación y humidificación son los pilares fundamentales. por el contrario. Estudios de casos aislados y pequeñas series de pacientes con manifestaciones graves de la mononucleosis infecciosa apuntan a la utilidad de asociaciones de antivirales y corticoides como un opción terapéutica (Rafailis PI. cirugía urgente. Hernández A. PubMedPMID: 9647878 Luzuriaga K. Brigden ML. Postgrad Med. Antiviral treatment for severe EBV infections in apparently immunocompetent patients. Texto completo Godshall SE. Espectro clínico de las infecciones por el virus de Epstein-Barr. 2012 Jan. Curr Opin Pediatr.339(1):33-9. Medicine. Infectious mononucleosis. et al. 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