Azoles.Los heterociclos aromáticos de cinco átomos con dos heteroátomos, de los cuales uno es un nitrógeno de tipo imina, se conocen con el nombre de 1,3-azoles y 1,2-azoles. 4 1,3-Azoles N 3 Z = O (Oxazol), NH, NR (Imidazol), S (Tiazol) 2 5 Z 1 4 1,2-Azoles 3 5 Z = O (Isoxazol), NH, NR (Pirazol), S (Isotiazol) N 2 Z 1 Pero también existen los benzoazoles aromáticos, azoles fusionados a un benceno, que su química todavía no está del todo estudiada. 4 5 Benzo-1,3-azoles N 6 3 2 Z 7 4 5 Benzo-1,2-azoles Z = O (Benzoxazol), NH, NR (Bencimidazol), S (Benzotiazol) 1 3 6 N 2 Z 7 Z = O (1,2-Bencisoxazol), NH, NR (Indazol), S (1,2-Bencisotiazol) 1 4 3 5 2 Benzo-2,1-azoles Z 6 7 N 1 Z = O (2,1-Bencisoxazol) NH, NR (Indazol) S (2,1-Bencisotiazol) 1 Oxazoles, Imidazoles y Tiazoles. En estos compuestos el par de electrones del nitrógeno de tipo imina no forma parte del sistema aromático, por lo que está localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube π del sistema, razón por la cual los 1,3-azoles son básicos. O N N N S N H A pesar de que en las estructuras resonantes que presentan los oxazoles, imidazoles y tiazoles se puede observar que hay densidad electrónica tanto en el nitrógeno de tipo imina como en todos los carbonos, se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que el heteroátomo en posición 1 tiene la mayor densidad electrónica seguido por el N-3, y en los carbonos tiene el siguiente orden: C-5 > C-4 > C-2. N Z Z Z Z N N N N Z Un caso especial son los 1H-imidazoles 4- ó 5-sustituidos, porque estos compuestos en disolución presentan estructuras tautoméricas (isómeros). R R NH N N H Imidazol 4-sustituido N Imidazol 5-sustituido 2 Algunos derivados de interés. O H2N N H2N HO O OH N N S O N H OH Ditazol (Antiinflamatorio) NH2 H H OH H OH N H2N Amifenazol (Antagonista de barbitúricos y morfina) Acadesina (Cardioprotector) CH3 O O S NH CH3 O HN H CH3 N HN H2N Sulfaguanol (Antibacterial) N N CH3 N 2-Isobutiltiazol (Aroma a tomate, vino) COOH N NH2 N CH3 S Detomidina (Sedante) H CH3 N CO2H O N Oxaprozin (Antiinflamatorio) 2-Aminotiazol (Inhibidor tiroideo) H N CH3 N O CH3 N HO N CH3 NH2 S L-Histidina (Aminoácido esencial) N H Bendazol (Vasodilatador coronario) 2,4,5-Trimetiloxazol (Cocoa, café, hígado de puerco cocinado) CO2H S Luciferina (Compuesto luminiscente de la luciernaga) S CH3 O HOOC N Benoxaprofen (Analgésico, antiinflamatorio) CH3 N O Cl N Cl N N CH3 1-Acetilimidazol (Saborizante en tabaco y pescado) CH3 HO N S H2N Tiamina (Vitamina B1) 3 Síntesis de oxazoles, imidazoles y tiazoles. R2 R2 R2 NH O O N R3 R1 O R3 O R1 Z R3 R1 Z Z = O, NH, NR, S R2 R2 X NH2 NH2 O R1 O R3 O R2 O O O + + R3 R2 X O + O R1 R3 X + R1 HZ Síntesis de Robinson-Gabriel (Z = O) R3 ZH X R1 Síntesis de Hantzsch (Z = S) Síntesis de Gabriel (Z = S) Síntesis de Blümlein-Lewy (Z = NH) R2 R2 O H N + 3 R 1 N H R Síntesis de R3 Debus-Radziszewski 2 NH3 + O R1 O La mayoría de las rutas sintéticas están basadas en obtener primero un compuesto de tipo 1,4-dicarbonílico (formato de 2-oxoetilo, N-(2-oxoetil)formamida, metanotioato de S-2-oxoetilo) y su posterior ciclación NH3, H2S o H2O en medio ácido. Para la obtención del compuesto tipo 1,4-dicarbonílico se han usado sustitución entre ácidos carboxílicos y sus derivados con α-halocarbonilos o α-amino-, α-hidroxi- o α-mercaptocarbonilos. Algunas síntesis reportadas para este tipo de sistemas son: Robinson-Gabriel, Gabriel, Hantzsch y de Blümlein-Lewy. Para obtener imidazoles existe otra posibilidad sintética que es a partir de la condensación de un compuesto 1,2-dicarbonílico, un aldehído y exceso de amoniaco (síntesis de DebusRadziszewski). Una modificación a esta reacción es cambiar un equivalente de NH3 por un equivalente de R-NH2 para obtener imidazoles N-sustituidos. Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo que explique la formación del producto: Ph Ph O + A NH4OAc LiBF4 Ph O o 120 C N CH3 Ph N H CH3 4 Me Me Me Me O N N Me N CH3CO2H O O Ph A O N N O Ph O O N NH2 O A + H2N DMF NAc Br O O2 N O CO2Me A O2 N N EtOH. 50 oC Br Me N H S S O N N N NH O A POCl3 reflujo O Ph N O + Ph A H NH2 CH3CO2NH4 + Ph Ph N K7Na3P2W18Cu4O68 CH2Cl2 Ph Ph CH3O O N A Reactivo de Lawesson BocHN S CH3 CO2Bn 5 . 118 oC Piridina.O Cl OH O + O NH4OAc A N3 AcOH. DMAP N 0 oC N3 O N N + A DABCO THF. 45 oC Br N CH3 S Me Me H Ph Ph N N N + A NH2 O N O EtOH NH2 S S Me O H N O O O O O O O CH3 CH3 Ph3P / I2 / Et3N A CH2Cl2 Temp. Ph Ph O NH4OAc A + LiBF4 Ph 120 oC O N CH3 Ph N CH3 H Br O + CH3 Cl A CH3 HS NH 6 . amb. HO OEt OEt + A N BF4 CH3 OEt O EtOH. Pero si el anillo se encuentra sustituido con un grupo donador de densidad electrónica hace que se active hacia las SEAr.) 70 oC. reflujo 4h H2N O O CH3 H O HN N O + A Cbz H2N Br HO CH3 NH3 (líq. 50 oC SH S O NH2 O PEG O NH CH3 O + A DCC / DMAP HO2C SH CH2Cl2 N SH TFA / EDC PEG N CH3 Reactividad frente a electrófilos. 7 . aunque el imidazol es el más reactivo a este tipo de reacciones pero el mecanismo por el que se llevan a cabo es a través de la formación de la sal correspondiente. En los 1. 20 h NH2 N + A H2O2 / (NH4)2Ce(NO3)6 Sin solvente.3-azoles no se llevan a cabo con facilidad las reacciones de sustitución electrofílica aromática. S Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones: Br2 N A Ph O Benceno. NR. H2O < 10 oC 8 . reflujo CH3 CH3 N N A O S S Cl3C O2N N COCCl3 N Ac2O / HNO3 A (CH2)n H2SO4 N COCCl3 N O2N CH3 ArN2 BF4 N O NHCOCH3 A NaHCO3.E N G N E+ + G Z H+ Z G G N N E+ E Z + H+ + H+ Z N N E+ E G Z Z G G = Grupo donador de densidad electrónica. NH. Z = O. 3-azoles tienen un buen grupo saliente como es el caso de los halógenos se puede llevar a cabo la sustitución nucleofílica aromática siempre y cuando se encuentre en C-2 o vecino a un grupo atractor de densidad electrónica. H Cl 1) POCl3. 9 . DMF 2) H2O A (CH2)2Ph CH3 N H N O N S H HNO3 NH2 A H2SO4 Reactividad frente a nucleófilos.CH3 CH3 N N 1) A O 2) H2O CH3 CH3 N N H H H CH3 N ClSO3H A HO3S NH2 S CH3 O CH3COCl A N CH3 OSiEt3 N Zn(OTf)2 / Piridina O CH3 CH2Cl2-THF Temp. Si los 1. amb. lo que causará la apertura de anillo.N N Nu: - + Cl Z Nu Z ( :Nu ) G Cl: - G N N Nu: Cl Z Nu ( :Nu ) Cl + Cl: - + Cl: - Z Nu N G N Nu: - Z G ( :Nu ) Z G = Grupo atractor de densidad electrónica. Sin embargo. S El oxazol sin sustituyente en C-2 puede sufrir el ataque de un nucleófilo. N N NaNH2 Z + (H: -) NH2 Z Z = S. algunos ejemplos que hay para este tipo de reacción son con becimidazoles. N N Nu: ( :Nu ) O Nu OH Aunque en un principio estos sistemas pudieran llevar a cabo la reacción de Chichibabin. NR. NR N N NaNH2 N N R R + (H: -) NH2 10 . Z = O. son muy escasas las publicaciones al respecto. Esta reactividad es útil ya que puede ser una opción para obtener imidazoles. Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones: EtO2C N BrZn N A Pd(PPh3)4 Cl O THF. 65 oC N NaCN A MeO CN S N N O2N O2 N Br S S DMF CH3 O2 N N N A Ac CH3 A NH2 O Ac N N H2O H N NaNH2 A (CH3)2NH. 110 oC N CH3 CH3 CH3 CH3 N S A CH3 N S NH2 CF3 CF3 N N K2S 2 A O CH3CN reflujo Diciclohexil-18-corona-6 S S O S 11 . S Z Li 12 . por lo que al formarse el anión éste puede reaccionar con varios electrófilos. NR.CO) S KSH A (Heterociclo) A 140 oC. Al igual que en el pirrol y en el indol. 2 h DMF. NR. N N n-BuLi Z Z = O.Ph N O H2NCHO (. S Li Z Los hidrógenos alfa en los 1. N R Z N n-BuLi R Z = O.3-azoles 2-alquil sustituidos también son ácidos. t-BuOK CH3 N o 25 C. 30 min O Formación de aniones. N N NaH N N H Na Para los demás sistemas el hidrógeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes es el de la posición C-2. el hidrógeno del 1H-imidazol es el que presenta la mayor acidez. por lo que se puede formar el anión correspondiente el cual puede reaccionar con electrófilos adecuados para obtener imidazoles N-sustituidos. CH2Cl2 T.. TiCl4 THF. 0 oC A O EtO2C O N A CH3 O SO2Ph EtO2C N Et3N. MeOH. HMPA CH2 N / Et2O 1) S MeO NHBoc Li 2) NaBH4. amb.Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones: OTBS CH3 OTBS CH3 o 1) A / -78 C 2) I2 N CH3 N CH3 O I O 1) K (metálico) N 2 2) Br(CH2)nBr COCCl3 N A H CH3 1) n-BuLi. 3-6 h CH3 O SO2Ph 13 . EtOCOCl N 2) MeNH2 A O NHMe S Br O N N O A NaH. 118 oC NH4OAc B b) CHO CH3CO2NH4 + O A N + N EtOH CH3 O c) N NH + HS NH2 A NH2 o AcOH. 80 oC Piridina. 42 h S Ejercicios. Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo por el cual se explique la formación del producto. DMAP N3 o Br 0 C O O AcOH. a) OH O Cl O NaN3 + O A DMF. 50 C S 14 .N 1) BuLi. 1. -78 oC. THF O 2) Hexacloroetano A Reflujo. T.d) O Br H N N + A O2N Disolvente con baja presión de vapor Ultrasonido 35 oC O2 N O e) CHO O AcONH4 + HO A MeOH. THF reflujo A 2) Ac. Trifluoracético 15 . amb. OH CF3 f) O O N Reactivo de Lawesson A CH3 CH3 THF S Reflujo Ph CH3 g) O Ph NH2 + O Br CO2Et 1) NaHCO3. Tolueno. 2 h S O NH O Ph 16 . Piridina 0. 4 h B H N Ph NH2 MeOH. HCl. reflujo. 4h O CH3 k) Me N NH4OAc A AcOH. MeCN.6-lutidina.h) CH3 CH3 CH3 CH3 N N CH3 Cl A + N 1) NEt(i-Pr)2. 90 oC CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 i) S 1) KHCO3 / DME / -15 oC 2) BrCH2COCO2Et R NH2 NHBoc A 3) TFAA. calor Et N CO2Et S CN PhCOCl A NH3 Cl N 25 oC. 110 oC H N CH3 CH3 2) Ac2O.5 h H2S NH4OH 25 oC. DME. 2. -15 oC j) CH3 + A N N CH3 80 oC. iv) ortogonal al sistema aromático π y es básico. b. a) Deduzca la estructura para los 1. Por ejemplo. la cual durante el calentamiento se descompone en D-gliceraldehído y piruvaldehído.4-dimetiltiazol se encuentra en una concentración de 0. d) ¿Por qué la basicidad del oxazol es mucho menor que la del imidazol y que la del tiazol? e) Los tiazoles se forman cuando se calientan los alimentos. b) tiobenzamida y cloroetanal.3-azoles es: b. Realice los siguientes problemas. c) tioformamida y bromoacetato de etilo. b.1 a 18 µg/L y tiene un olor a carne y a cacao.iii) ortogonal al sistema aromático π y es ácido.2. 17 . c) A través de una de las reacciones de Maillard que se llevan a cabo durante la cocción de la carne se forma la 2-acetiltiazolidina por reacción de la cisteamina con 2-oxopropanal.ii) parte del sistema aromático π y es básico.3-azoles que se obtienen por la siguiente combinación de reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea.3-azoles implica reacciones de ruptura del azúcar más abundante. Esta reacción fue informada por Hofmann y Schieberle en 1995 como se indica a continuación: SH H O O + NH2 NH O CH3 Calor S CH3 Proponga un mecanismo de reacción lógico para la obtención del producto. b) El par de electrones no enlazado del átomo de nitrógeno (N-3) en los 1. En general. la formación de estos 1.i) parte del sistema aromático π y neutro. la D-glucosa. b. el 2. estos reaccionan con grupos amino que provienen de la descomposición de aminoácidos y con ácido sulfhídrico (que proviene de la descomposición de la cisteína). y se forma un anillo del tiazol como se muestra a continuación: H H O O H O H + NH3 A B + (C3H6O2S) (C3H7NO2) H2S CH3 O O H C (C6H9NO2S) ¿Cuál es la estructura de los intermediarios A. Con un contador Geiger. Al finalizar el tiempo de calentamiento. se trató con ácido sulfúrico concentrado y con calor. se determinó que en las aguas madres no se 18 .5difeniloxazol C. la mezcla de reacción se enfrió y se trató con carbonato de sodio para obtener finalmente el 4-metil-2. La amida correspondiente B.H H H O C H H O O H H H O H O O H OH O C C O H H H H O C H O H H H O H H H O H O H H OH O H H O O H H O H H O H H O H H O H O H O H H H H H CH3 O O O H O H O H H C RETROALDÓLICA O O O H H H O H H O H H O H H O H O H O H D-GLICERALDEHÍDO CH3 O O O + H C C H H PIRUVALDEHÍDO Una vez formados los dos compuestos carbonílicos. B y del producto C? f) La aminocetona A se benzoiló con cloruro de benzoilo enriquecido con el isótopo radioactivo oxígeno-18. Proponga otra estrategia sintética para obtener la proxifilina a partir de la teofilina. Proponga un mecanismo para esta interconversión. CH3 O CH3 O H CH3 N N + O N CH3 N Teofilina CH3 Br N N NaOH OH O N N OH (S)-Proxifilina CH3 i) Complete las siguientes reacciones y dé una respuesta a las preguntas planteadas. generalmente se encuentran en equilibrio tautomérico con los imidazoles 5-sustituidos. R R NH N N N H h) La proxifilina (cardiotónico y broncodilatador) es una base xántica que puede obtenerse por dos métodos diferentes.encontraba el isótopo radioactivo del oxígeno-18. En una de las rutas sintéticas se forma la sal de la teofilina y mediante una reacción de sustitución nucleofílica sobre un derivado bromado se obtiene la proxifilina. Proponga un mecanismo de reacción que esté de acuerdo con estos datos experimentales. y que éste se encontraba completamente en el producto C. 2) Na2CO3 CH3 N O 18 C g) Los imidazoles 4-sustituidos. 18 O O O Cl CH3 CH3 HN NH2 Et3N B O 18 A 1) H2SO4. En ambas síntesis se parte de la teofilina (un producto natural). 19 . Complete las siguientes ecuaciones químicas.ii) ¿Por qué en la segunda reacción sólo se obtiene un compuesto heterociclo? 3.i) ¿Cuál es la relación que guardan las estructuras de los dos compuestos obtenidos en la primera reacción? i. a) C8H17 N NBS A CHCl3 O b) CH3 BrMg EtO2C CH3 N CH3 A CH3 S ZnBr2 Pd(dppf)Cl2 c) N N A N (CH3)2NH. 110 oC N NH2 d) N Ac O NH2 NH3 A H2O 20 .NH2 CH3 N Cl NH3 + O O Cl + NH2CH3 B H (C7H12N2) + O O CH3 CH3 N H H CH3 NH2 CH3 CH3 A (C6H10N2) i. 1 h CH3 S NO2 i) N N O OMe MgI Br A 21 . amb. O O S O NMe2 NMe2 g) 1) n-BuLi.e) Br Br N O N + + O2 N CH3 N Br Ar O2 N KOH. -78 oC a Temp. C2H5OH A CH3 N O H Ar f) N N 1) n-BuLi / THF. -78 oC N S O SPh N 2) A / THF. -50 oC 2) OR N OR OR O O A N N CHO HO CH3 OR O R = TBDMS h) O 2N N BF3-N2O4 A MeNO2 101 oC. 30 min l) CH3 N CH3 N NH2 CH3 CH3 N A CH3 N 2 h. THF OCH3 k) S O A CH3 N N DMF. 2 h A H 22 .j) CF3 CF3 N N A F CH3 O O OCH3 O Et3N. reflujo O m) Br Me Cl N Br OHC A K2CO3. DMA. -10 oC N NaBH4 MeOH. 0 oC B H n) CF3 N Br-CH2-CH2-Br F3C N N NaH. t-BuOK O CH3 O 25 oC. DMF. amb. 5 oC H _ )-4(5)-Fluorohistidina (+ b) Dibuje las flechas que indiquen el movimiento de electrones para romper y formar los enlaces en el mecanismo de reacción de obtención de la tiamina. Realice los siguientes problemas. CH3 4. NH2 1) NaNO3 N 2) HBF4 (ac) / h EtO2C N LiAlH4 A (C6H7FN2O2) B (C4H5FN2O) Et2O H NHAc NH2 F EtO2C N D (C13H18FN3O5) HO2C N HCl 6 N 95 oC SOCl2 CO2Et Na C (C4H4ClFN2) EtOH. 23 . Completa el siguiente esquema sintético para la obtención de la ()-4(5)-fluorohistidina. T. a) Los derivados de fluorohistidina.ñ) Bn CH3 A O O CH3 + N N N HO Bn S O O CH3 O CH3 o) Cl N N AcNH 2BF4 F (Selectfluor) N A CO2Et N MeCN. están siendo utilizados para estudios biológicos incorporándolos en la biosíntesis de enzimas (en lugar de la histidina). aminoácidos no naturales. un antiinflamatorio. 24 . un agente antiinflamatorio. es un agente antiinflamatorio no esteroidal fotosensible que ya no es usado. Escriba el mecanismo para la obtención del flumizol. d) La síntesis del oxaprozin. un diarilindol. A continuación se muestra un esquema sintético de este compuesto el cual debe ser completado con los reactivos e intermediarios faltantes. Ist Farm de la cual no se tiene reportado quien la realizó. Algunos estudios han demostrado que la actividad biológica se mantiene cuando el núcleo del indol se reemplaza por un imidazol. La condensación en un solo paso del 4.H AcO(CH2)2 SH N N Me AcO(CH2)2 S Me O N Me N + Me N N O N HN O H H H O < 40 oC H CH3 H2N S O(CH2)2 O N AcO(CH2)2 N Me N S Me N N Me OH Me N N OH H Cl H2O H2N S HO(CH2)2 N Me OH H2N S N Me HO(CH2)2 N N Me N N Me Cl c) El indoxol.4’-dimetoxibenzilo con acetato de amonio y el hemiacetal etílico del trifluoroacetaldehído da el flumizol. es una patente francesa de 1968 de Serono. la saponificación del sustituyente de ese tiazol produce el ácido fenclózico. .H NH2 O N A OEt O O O POCl3 Hidrólisis C B (C18H15NO3) e) En 1968. Escriba el mecanismo de las reacciones correspondientes. Marchetti et al. Completa el esquema sintético y escribe el mecanismo por el cual se llevan a cabo las reacciones.5-difeniloxazoles 2-sustituidos y probaron su actividad biológica como analgésicos y antiinflamatorios. Algunos de ellos presentaron baja toxicidad y buena actividad en ratones. El 2-dietilamino-4. reflujo f) Con la reacción de p-cloro-2-mercaptoacetofenona con cianoacetato de etilo en presencia de una base da un tiazol 2-sustituido vía un iminotioéster. un agente antiinflamatorio. Br A O DMF. 25 . 2 días N NHEt2 B O NEt2 Benceno.5-difeniloxazol fue obtenido por dos rutas. sintetizaron una serie de 4. Pirazoles e Isotiazoles.2-azoles son básicos. seguido por el nitrógeno de tipo imina y después del carbono en posición 4. se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que la densidad electrónica es mayor en el heteroátomo de la posición 1. por lo que está localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube π del sistema. R R NH N N H Pirazol 3-sustituido N Pirazol 5-sustituido 26 . los 1H-pirazoles 3. pirazoles e isotiazoles las primeras tres que se muestran a continuación son las que más contribuyen a estos sistemas. N Z N N N Z Z Z N Z Al igual que en los 1H-imidazoles 4.Isoxazoles.ó 5-sustituidos.ó 5-sustituidos en disolución presentan estructuras tautoméricas (isómeros). O N N S H N N De las estructuras resonantes que presentan los isoxazoles. En estos sistemas el par de electrones del nitrógeno de tipo imina tampoco forma parte del sistema aromático. razón por la cual los 1. biocida en cosméticos) N CH3 O (CH2)7 N NH2 CF3 OH CH3 O CH3 CH3 H H N N CH3 Leflunomida H (Enfermedades autoinmunes) CH3 H N N H N O H N Estanozolol (Esteroide anabólico) H CH3 S Etisazol (Fungicida) CH3 N N O SO3 Cl N N CH3 H N O O O N N NH S N CH3 Reactivo K de Woodwardprimes (Formar enlaces peptídicos) CH3 N O (Sildenafil (Disfunción erectil masculina) N S Ziprasidona (Antisicótico) O 27 .Algunos derivados de interés. preservar la piel. H N OH N N S O CH3 S N H N CH3 O CH3 O H2N Fomepizol (Antídoto para el envenenamiento con metanol y etilen glicol) Himexazol (Fungicida agricola. regulador para el crecimiento de plantas) Sulfasomizol (Antibacterial) CF3 N N O CH3 HN NH Celecobix (Antiinflamatorio) O Isocarboxazida (Antidepresivo) CH3 S O S O Octilinona (Fungicida. HCl CH3 CH3 A DMSO 28 .2-azoles se pueden obtener a partir de compuestos 1. La ciclocondensación de estos compuestos con hidroxilamina produce isoxazoles (síntesis de Claisen) y con hidracinas o alquilhidracinas produce pirazoles. ambos procesos de ciclación involucran la formación del enlace N-S vía una sustitución nucleofílica del nitrógeno sobre el átomo de azufre. P2S5.O O S NH2 NH2 O N NH S N O N Zonisamida (Anticonvulsionante) O Betazol (Diagnóstico del sida) O Sacarina (Endulzante no calórico) H Síntesis de isoxazoles. Los isotiazoles se pueden obtener oxidación de β-iminotionas (preparadas a partir del compuestos 1. o por ciclación de β-halovinilcarbonilos con tiocianato de amonio.3-dicarbonílicos. pero se pueden obtener mezclas de este tipo de compuestos si el compuesto β-dicarbonílico es asimétrico. NH.3-dicarbonílicos) y posterior ciclación. [Ox] R3 ZH O O R3 O X En general. NR R3 3 R N N R3 NH S Z Z HO R1 R2 R1 GS (GS = Grupo Saliente) Síntesis de Claisen [Z = O] R2 R1 R2 HZ R3 NH4SCN R1 R2 R1 NH2 N O NH3. los 1. Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo que explique la formación del producto: O O NH2OH. pirazoles e isotiazoles: H R2 1 R R2 Z=S Z = O. 1h NH2 NHCH3 NHCH3 O O CO2Et A CO2Et MeOH. T. reflujo. amb.CH3 CH3 NHNH2 A + CH3 N CH3 N BMImHSO4 60 min CH3 CH3 CH3 F NH4SCN A Acetona S N S CH3 NH2 A S H2O2 S CH3 MeOH. 2 h O O O N N NH NH2NH2-H2O A CH3CO2H. EtOH reflujo BnO R2 R2 R1 H Cl O A R1 S N 29 . amb. O OH O O CH3 + NH2-NH2 A B o LiHMDS. 16 h N Cloranil. T. -78 C OMe OMe OMe 30 . EtOH. Ni Raney N S CH3 O CH3 O O A + CH3O 1) NaOC2H5. OEt EtO NH2OH-HCl B OH EtOH. Tolueno reflujo 20 min CH3 O O P2S5 H2.CH3 Cl CH3 NH2OH. THF. T. amb. HCl A CH3 CH2 NaOH 10% KOH N CH3 20 oC O N CH3 O NHNH2 O O + A AcOH 2h ClF2C Cl Cl O A EtOH. 2-azoles la sustitución electrofílica aromática ocurre en la posición 4 debido al efecto electroatractor que ejerce el N-2. S = Grupo donador de densidad electrónica 31 . 20 oC. 10 min S N S O2N Reactividad frente a electrófilos: En los 1. Si el anillo está sustituido con un grupo donador de densidad electrónica esto hace que se faciliten las reacciones de SEAr. 70 oC. NR. THF. NH. 16 h Br NO2 NO2 O A Cl O2N MeOH.O CH3 NH4SCN A DMF. E E+ N + H+ N + H+ N + H+ N + H+ N Z Z G G E E+ N Z Z E N G E+ G Z G Z G E+ N Z G E Z Z = O. Prediga el producto principal en las siguientes reacciones: Cl CF3 N N Cl2 A Cl AcOH SO2NH2 NH4NO3 A N TFAA.) A 32 . MeCN N N Cl Cl CF3 CH3 N N O NBS (2 equiv. 25 oC O CH3 CH3 HO3S A 0 oC-185 oC N H2N N H2N S S CH3 CN CH3 CH2 N O A HCl. en las posiciones 3 ó 5 se puede llevar a cabo la sustitución nucleofílica aromática. N Cl Z Nu: ( :Nu ) N Nu + Cl: - + Cl: - Nu Nu: - Z Cl: - Z Cl N + N ( :Nu ) Z Cl Nu Nu: - G N Z ( :Nu ) G N Z Z = O. generalmente siendo es más favorable en la posición 5. lo que causará su apertura con la subsecuente formación de un 5-aminopirazol. S G = Grupo atractor de densidad electrónica Hay reportados algunos casos en donde el isoxazol puede sufrir el ataque de una hidracina. Cuando el halógeno se encuentre en C-4 se podrá sustituir por un nucleófilo si es que hay un grupo atractor de densidad electrónica en la posición vecina. como es el caso de los halógenos.2-azoles tienen un buen grupo saliente. 90 oC N Cl N p Tol p Tol O O CH3 O2 N (CH3)4NNO3 CF3SOSCF3 O O A CH2Cl2 CH3 N O Reactividad frente a nucleófilos: Si los 1.O CH3 CH3 Ph A Cl N N AlCl3. NR. 33 . 24 h O 2N MeNHNH2 CH3 N O A EtOH. 2h Br NH4SCN A NCS N S 34 .5 h N Ph S NC Cl CH3ONa A THF N CH3O S O O Cl Ot-Bu NH N Cl S A DMSO. 80 oC. 2-3 h A NC NHBn Cl N Ph NC Cl A N Ph S 2. reflujo.H2O NHR N N OH HN N NHR NH2 R Prediga el producto principal en las siguientes reacciones: S CH3 Na2S O 2 N DMF. 15 h O CH3 CH3 NH4SCN Br DMF.NH2-NHR N N O HN . 70 oC. 60 oC. el hidrógeno del 1H-pirazol es el que presenta la mayor acidez. O N Li Z Z Los hidrógenos del carbono alquílico unido en la posición 5 de los 1. Los hidrógenos del carbono alquílico unido en la posición 3 de los 1. por lo que se puede formar el anión correspondiente el cual puede reaccionar con electrófilos adecuados para obtener pirazoles N-sustituidos. 20 h S S N Formación de aniones: Al igual que en el pirrol.Cl N NH + N A o PhCl. por lo que al formarse el anión éste puede reaccionar con varios electrófilos. n-BuLi N Li N Z Z = O. NR. 120 C.2-azoles sorpresivamente son menos ácidos que los anteriores. S Z R R Li R R n-BuLi N Z N Z = O. n-BuLi N Z = NR. S. el indol. y el imidazol. S Z 35 . NR.2-azoles son ácidos. N NaH N N N H Na Para los demás sistemas el hidrógeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes es el de la posición C-5. 80 oC. BnO A Cloruro de benciltrietilamonio 36 . dioxano.Prediga el producto principal en las siguientes reacciones: O OCH3 N N CH3I H A K2CO3. -70 oC 2) A N S I N S O2N O O2N A N Ac2O. DMF 50 oC Cl CH3 CH3 1) n-BuLi / Hexano. Piperidina S 150 oC Cl Ph CH3 A + CH3 N N CH3 Li N CH3 N O CH3 CH3 N NH BrCH2CH2OH NaOH. Cl 1) n-BuLi / Hexano N N N 2) A / 2 h Me N OEt 3) pH = 3 H OEt Cl CH3 1) LDA 2) RCO2Me A N CH3 O CH3 CH3 OH Ph N O Li Ph N A + O CH3 N CH3 N CH3 CH3 N H2N N H2N O N A O N + N N K2CO3. DMF H CH3 CH3 1) A N H2 N 2) B(Oi-Pr)3 O N SEM B CH3 SEM = 2-(trimetilsilil)etoximetilo O N N SEM CH3 37 . 45 min N b) O O + NH2NH2 A Calor c) Br CH3 CH3 CH3 CHO S N CH3 A O H Br Urea.OBn EtO2C A CO2Et + EtO2C LDA. -78 oC. DMF. 10 bar H N S CH3 CH3 d) O SO2 N O O NH2OH (CH2)4 H A + B Diisopropiletilamina O 50-60 oC CH3 38 . Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo por el cual explique la formación del producto. a) Me NH2OH A H14[Na P5W30O110] O 130 oC. Et2O N N S EtO2C Boc NHBoc Ejercicios: 1. o 360 W. 140 oC 10 bar. 3 min N H g) O CH3 O N CH3 A O h) CH2 CH3 NH2NHMe A (NH4)2Ce(NO3)6 (3 % mol) MeCN. calor Ph N N CH3 i) A Br2 CH3S N S 39 . DMF. o 360 W.e) O CO2Et O A CO2Et CH3 H2SO4 CH3 N N H f) CHO NH4SCN Br A Urea. j) MeO NH2OH-HCl N A CH3CO2Na N Me H(CF2)2 O O k) O O O CH3 EtO A CH3 CH3 EtOH. HCl reflujo. 2 h N CH3 N O EtO Ph l) O O NH4SCN exceso A Cl Cl CF3 Acetona F3C m) CH3 A NH2OH-HCl CH3COOH N CH3 O O Ph 40 . MeOH. Realice los siguientes problemas. 2) MeOH. amb. 2) H2O. o) NH2 CH3 A H2 O 2 MeOH.n) O CH3 O O A + Cl OCH3 CH3O 1) NaOCH3. salvo que la disolución se llevó a 0 C antes de la adición de la DMF. ¿Qué relación existe entre los compuestos A y B? ¿Por qué sólo se forma un heterociclo en la segunda reacción? 41 . MeOH. T. HCl. En otro experimento. T. b) tiobenzamida y cloroetanal. amb. 8h S N 2. c) tioformamida y bromoacetato de etilo. y se obtuvo un producto isomérico. T. c) Complete el siguiente esquema. b) Deduzca la estructura para los 1. se siguió la misma secuencia sintética. NHNH2 Cl N N B 1) NaOCH3. a) Explique lo siguiente: Cuando el 4-bromo-1-metil-imidazol se trató con n-BuLi a -78 C. amb. y entonces se le añadió DMF dio un compuesto con fórmula C5H6N2O.3-azoles que se obtienen por la siguiente combinación de reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea. ii) parte del sistema aromático π y es básico.iii) ortogonal al sistema aromático π y es ácido.iv) ortogonal al sistema aromático π y es básico. Complete las siguientes ecuaciones químicas.i) parte del sistema aromático π y neutro.CH3 O O NH2NH2 CH3 CH3 N CH3 + N H A B (C6H10N2) H O O CH3 NO2 MeNHNH2 C H (C11H11N3O2) d) Los pirazoles 3-sustituidos. generalmente se encuentran en equilibrio con los pirazoles 5-sustituidos. Proponga un mecanismo para esta interconversión. f. la metilación con sulfato de dimetilo sólo produce el 5-carboetoxi-1-metil-3-propilpirazol. f. f) El par de electrones no enlazado del átomo de nitrógeno (N-2) en los 1.2-azoles es: f. a) O N NH2 HOSO3NO A DMF S S N CH3 b) R R A Cl N O THF. 65 oC PhS N O 42 . Dé una explicación para explicar esta regioselectividad. Sin embargo. 3. f. e) El 5-carboetoxi-3-propilpirazol en solución se encuentra en equilibrio con el 3-carboetoxi5-propilpirazol. c) N NH OH OH (Boc)2O Me A Et3N. reflujo. Et2O.. amb.1 eq.) / -78 oC. 12 h Bn d) O OEt NBS A (NH4)2Ce(NO3)6. 15 min 2) A / 15 min Ph N N S S O g) CH3 N Ácido clorosulfónico A N Ph h) NC SNa Na2S-9H2O Br(CH2)4Br A Ph N B S i) 43 . AcCN. CH2Cl2 N T. 24 h S f) OBn OBn 1) LDA (1. N O CH3O e) O2 N CH3 NaOH A N HO MeOH. 1.5 h 44 . 15 min 2) MeOD A N S j) OHC N N N N N N A CF3CO2H . 80 oC.10-fenantrolina. Cs2CO3. 12 h NO2 k) Br CH3 NC CH3 A N CH3 190 oC S N CH3 S l) CH3 CH3 O + A N CH3 O N N O N OMe O m) 1) DMF / POCl3 2) H2O N 90 oC. DMF. 0.) / -78 oC. 2 h N A CH3 n) NC I BocNHNH2 A Ph N S CuI. Et2O.1 eq.OBn 1) LDA (1. se muestra a continuación. 45 . a) Una síntesis del celecoxib. antiartrítico y candidato para combatir el cáncer de pulmón. 2 h N CH3 S q) NC Cl NC N A N Ph S N Ph S r) F N CO2Et 3 F N F N A NaH. DMF 50 oC. Realice los siguientes problemas. Complete el esquema sintético y proponga un mecanismo de reacción. un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. -70 oC 2) A N N HO2C S S p) CH3 I I2 A HNO3 Calor.o) 1) n-BuLi / Hexano. 12 h N H s) O CH3 + CH3 A Et2O CH3 N CH3 S CH3 4. Completa el esquema sintético para este compuesto bicíclico (pirazol[4.3-d]pirimidina). O (CO2Et)2 CH3 CH3 Base A N2H4 B H2 O Me2SO4 HNO3 D CH3 NaOH. En la búsqueda de un fármaco para el corazón. y lo llamaron ViagraTM (Sildenafil). reflujo Me SO2NH2 b) En 1998. y todo por culpa de un pirazol.CF3 O O CH3 A N B N CF3 HCl NaOMe. la química fue protagonista de una historia que causó una gran noticia ya que involucraba sexo. romance e ingenuidad humana. H2O C EtO2C N N H2SO4 Me SOCl2 46 . MeOH Me O Me EtOH. Pfizer descubrió un compuesto que permitió a los hombres impotentes recuperar su vida sexual. que es un fármaco utilizado como antidepresivo.O2N O2 N CH3 CH3 ClOC E N H2NOC N N N H2 F Pd/C Me Me OEt COCl ClSO3H I H NaOH G EtOH H2O H N N Me J c) Proponga un mecanismo de reacción y complete la ruta sintética mostrada a continuación para la obtención de la isocarboxazida. 47 . síntesis y estudios farmacológicos de una nueva clase de 3-isoxazololes potencialmente antagonistas de GABAA. AcOH (C23H22N2O2) e) Completa la ruta sintética que se muestra a continuación para la obtención de 3-isotiazololes. 48 . H2O 2) SOCl2 NH2NH2 E C D NaBH4 F d) En el año 2000 reportaron el diseño. 4-(Antracen-9-ilmetil)-5-(piperidin-4-il)isoxazol-3-ol (C25H24N2O4) HBr. Completa la ruta sintética que se muestra a continuación para uno de estos compuestos [4-(antracen-9-ilmetil)-5(piperidin-4-il)isoxazol-3-ol]. OC2H5 O OC2H5 O O A N O O NaOH OCH3 N O CH3O 1) NH2OH-HCl. NaOh 2) HCl conc.O O O + CH3 OEt B CH3 A CH3 OEt Base O N CH3 O O O 1) NaOH. que desafortunadamente no presentaron actividad importante como antagonistas de GABAA. DMF microondas C9H6N2S 360 W. NaSCN O PBr3. 3 min 49 . Completa y escribe el mecanismo de reacción para la siguiente ruta sintética realizada para la obtención de la brassilexina. H2O F E f) La brassilexina y la sinalexina son de los mejores y más potentes antifúngicos fitoalexinas producidas por plantas crucíferas.OC2H5 O O O O NH2 B NH3 (acuoso) A N SH HCl. AcOH HBr. DMF CHCl3 N 60-70 oC. EtOH N O OCH3 OCH3 I2 / K2CO3 OEt Br N S O NBS C EtBr D K2CO3 N OCH3 HBr. 140 oC 10 bar. 5 h H C9H6BrNO NH3 Urea.