10-03-2009TOXICODINÂMICA Marcos A. V. Messias TOXICODINÂMICA Definição ç : estudo de mecanismos de interação interaçãoç -ação ç dos agentes químicos ou seus produtos com células e sítios específicos do organismo promovendo alterações bioquímicas, morfológicas, morfológicas funcionais (ação tóxica) 1 • solubilidade l bilid d (li (lipo e hid hidrossolubilidade).10-03-2009 Importância da Toxicodinâmica a Utilização de uma substância visando melhor aproveitamento e maior segurança na exposição a Proposição de um antídoto através do conhecimento dos mecanismos de ação a Controle da exposição `através de alterações metabólicas `desenvolvimento de testes diagnóstico que possam detectar alterações biológicas precoces (prevenção) TOXICODINÂMICA . • tempo de exposição ao agente. 2 . l bilid d ) • afinidade por moléculas orgânicas.Ação tóxica Depende de: • concentração do agente no ambiente. • susceptibilidade individual. • estado físico (sólido (sólido-líquidolíquido-gasoso) do agente. i • quebra da homeostase expressa através de sinais ou sintomas como os das intoxicações. TOXICODINÂMICA Agente tóxico Organismo vivo Receptores c ptor s Sítio ativo Sítio inativo 3 . • interação com o organismo.Ação tóxica CaracterizaCaracteriza -se por: • presença do agente químico ou seus produtos de biotransformação nos sítios ou órgãos de ação. • produção d ã d de efeito f it tó tóxico.10-03-2009 TOXICODINÂMICA . Proteínas estruturais (citoesqueleto): colchicina Receptores clássicos Receptores clássicos Receptores R t acoplados l d a proteína t í G Receptores com canal iônico Receptores acoplados a enzimas Receptores intracelulares 4 . colinesterase. K+. (DNA RNA): hormônios esteroidais esteroidais. glicocorticóides. colina e glicose Macromoléculas (DNA.10-03-2009 Tipos de receptores Canais iônicos: Ca++. etc. Na+: p podem ser bloqueados q por toxinas. Cl-. Lípedes: anestésicos locais Enzimas: ciclooxigenase. Moléculas transportadoras: aminoácidos. Colinesterase: organofosforados e carbamatos Methomyl Carbofuran Aldicarb 5 . nicotínicos) Inibição de enzimas . muscarínicos da acetilcolina-ACh).10-03-2009 TOXICODINÂMICA INTERAÇÕES RECEPTORES • neuroreceptores e neurotransmissores: . .atropina (bloqueio de recept.curare (bloqueio de recept. 10-03-2009 TOXICODINÂMICA Interferência no sistema enzimático • neuroreceptores e neurotransmissores: . com > da ACh) Inibição de enzimas Ch b i Chumbo inibe ib ácido delta-aminolevulínico desidratase coproporfibilinogênio descarboxilase hemessintetase 6 .organofosforados (inibição da enzima acetilcolinesterase na fenda sináptica. sintetase Heme Hemoglobina Pb Interferência nas Membranas 7 .descarboxilase Coproporfirinogênio CPG .descarboxilase Protoporfirinogênio Protoporfirina IX Pb CPU Zn++ ZPP Pb Fe++ Globina Heme .efeitos do Pb na biossíntese do heme ALAU Succinil CoA ALA .10-03-2009 Inibição de enzimas .sintetase Ácido delta amino levulínico ALA .desidratase Porfobilinogênio Uroporfobilinogênio UPG . fluidez da membrana (solventes orgânicos) • membranas organelas: . .bloqueio fluxo iônico de sódio (DDT).10-03-2009 Interferência nas Membranas INTERFERÊNCIA NAS FUNÇÕES MEMBRANAS • membranas excitáveis : . Antídoto: NaNO3 e Na2S2O3 Hb (Fe+2) Na2S2O3 + CN NaNO3 MetHb (Fe+3) tiocianato de sódio 8 .lisossomas (tetracloreto de carbono) Interferências com sistemas enzimáticos Bloqueio q da utilização ç de O2 Cianeto: se liga com Fe+3 do citocromo A3 (enzima da cadeia respiratória) e provoca uma anóxia citotóxica. Ca e Fe. Toxicodinâmica Sequestro de metais Alguns metais são cofatores enzimáticos Ditiocarbamatos: quela Cu.10-03-2009 Toxicodinâmica Desacoplamento de reações bioquímicas Pentaclorofenol (fungicida conhecido como pó da China): desacoplamento dos ciclos de oxidação e fosforilação. com conseqüente aumento do metabolismo basal. Cu depleta vitamina B6 e piridoxal fosfato 9 . aumento do consumo de oxigênio e da produção de calor. Dissulfeto de carbono: quela Cu. formação de metemoglobina Hemoglobina (Fe+2) Metemoglobina (Fe+3) Toxicodinâmica Interferência nas reações gerais da célula Ação anestésica Clorofórmio. anilina. as moléculas desses solventes atravessam a barreira hematoencefálica e se depositam ao redor dos neurônios. dapsona. atrapalhando a neurotransmissão. 10 . diclorometano.10-03-2009 Toxicodinâmica Bloqueio da capacidade transportadora de O2 pela hemoglobina Monóxido de carbono (formação de carboxihemoglobina) Hb4(O2)4 + 4 CO Hb4(CO)4 + 4 O2 Hb4 + 4 O2 Agentes metemoglobinizantes (nitritos. éter: por serem bastante lipossolúveis. nitrobenzeno. óxido nitroso) . 3-epóxido ó d se liga ao DNA. Nicotina: estimula receptores nicotínicos Atropina: bloqueia receptores muscarínicos Toxicodinâmica Interferência com DNA e RNA Formação de metabólitos reativos. 11 . alterando a neurotransmissão.10-03-2009 Toxicodinâmica Interferência nas reações gerais da célula Neurotransmissão Substâncias que agem em receptores. eletrofílicos. que reagem covalentemente com sítios nucleofílicos de macromoléculas celulares. Aflatoxina: fl metabólito ból reativo aflatoxina fl 2. INTERAÇÃO ENTRE AGENTES QUÍMICOS Efeito Aditivo (2 + 3 = 5): efeito tóxico final é igual a efeitos produzidos separadamente ex.: etanol + clorofórmio ou tetracloreto de carbono (danos hepáticos). ANTAGONISMO: A(4) + B(6) = AB(8) ex. (B) HCN impede a chegada de O2 aos tecidos. (D) CO causa apenas uma diluição do O2 na atmosfera.: isopropanol + clorofórmio ou etanol (danos hepáticos). enquanto que o CO liga-se à hemoglobina impedindo o transporte de O2. enquanto que o CO impede o aproveitamento de O2 pelas células por meio da inibição da citocromo oxidase.: carbamato b + organofosforado f f d ( (mesmo mecanismo) i ) soma dos Efeito Sinérgico (2 + 3 = 10): efeito final é maior que os efeitos individuais ex. (E)) HCN impede o aproveitamento de O2 pela célula por meio da inibição da citocromo oxidase. (C) HCN impede o aproveitamento de O2 por causar metemoglobinemia (conversão do Fe2_ em Fe3_). Potenciação (3 + 0 = 8): um agente tóxico tem seu efeito aumentado por interagir com outro agente que. originalmente. enquanto que o HCN apenas causa diluição de O2 na atmosfera. não produziria aquele efeito ex. enquanto que o HCN impede mp o aproveitamento p m de O2 pela p célula por p meio m da inibição ç da citocromo oxidase.: organofosforado + atropina 12 .10-03-2009 A diferença do mecanismo de ação (toxicodinâmica) entre os asfixiantes químicos monóxido de carbono (CO) e ácido cianídrico (HCN) é que o: (A) CO impede a chegada de O2 aos tecidos pela formação de carboxiemoglobina. enquanto que o CO impede a chegada de O2 aos tecidos pela formação de carboxiemoglobina. metais pesados e solventes orgânicos e. A exposição a vários agentes pode ocasionar interações que acarretam efeitos específicos no organismo.10-03-2009 Questão Freqüentemente estamos expostos a diversos agentes tóxicos simultaneamente como. A exposição simultânea ao radônio e ao cigarro aumenta significativamente o risco de câncer de pulmão. A ingestão simultânea de álcool com medicamentos ansiolíticos deprime mais acentuadamente o sistema nervoso central do que a ingestão individual. usando ácido acetilsalicílico. p ç simultânea do tetracloreto de carbono e II. 13 . q IV. A exposição isopropanol aumenta a hepatotoxicidade causada pelo primeiro. A exposição simultânea do mercúrio com dimercaprol reduz a toxicidade do mercúrio por reação de quelação. III. nos simples tratamentos de resfriado. anti-histamínicos e antitussígeno. além de respirarmos o ar com fumaça de cigarros e resíduos poluentes automotivos. com pequenas concentrações de praguicidas. ao consumirmos água. I. com contaminantes e substâncias tóxicas naturalmente presentes. diferentes dos observados em exposições individuais. alimentos. por exemplo. (C) adição. antagonismo e sinergismo. O médico aumentou a dose de antiinflamatório e o paciente passou a apresentar hemorragias. antagonismo e adição. 14 . Questão: A um paciente com problema de coagulação (trombose) e artrite reumatóide. recentemente. potenciação sinergismo sinergismo. potenciação. o médico prescreveu o anticoagulante varfarina e o antiinflamatório fenilbutazona. (B) potenciação. antagonismo e adição adição. O quadro clínico foi controlado de forma satisfatória mas. (E) sinergismo. (D) potenciação. antagonismo. o paciente começou a queixar-se de dores nas articulações. sinergismo e antagonismo. potenciação. adição. sinergismo e potenciação.10-03-2009 (A) adição. a fim de preveni-la? Justifique o uso de tal medicamento. constatou-se o aparecimento de úlcera péptica. qual o medicamento que o médico poderia ter associado como coadjuvante do tratamento. c) Considerando o mecanismo de aparecimento dessa úlcera péptica. com a manutenção da dose alta de fenilbutazona. qual a razão para o aparecimento das hemorragias? b) As hemorragias do paciente foram controladas pela redução da dose de varfarina mas. após algum tempo.10-03-2009 a) Sabendo-se que a varfarina e a fenilbutazona ligam-se a proteínas plasmáticas. 15 . Explique o aparecimento dessa úlcera.