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Factores Reguladores de la Resorción ÓseaVol. 1, Num. 2, 2003 REVISTA METABOLISMO ÓSEO Y MINERAL Factores Reguladores de la Resorción Ósea Dr. José A. Riancho1, Dra. Gloria E. Gutiérrez2 Servicio de Medicina Interna. Hospital U.M. Valdecilla Universidad de Cantabria Santander, España 2 División de Endocrinología University of Texas Health Science Center at San Antonio y OsteoScreen, LTD San Antonio, Texas, U.S.A. 1 Las células del hueso El tejido óseo, como la mayoría de nuestro organismo, está constituido por células inmersas en una matriz compleja. La característica específica del hueso es que la matriz está fuertemente mineralizada, lo que le da una elevada resistencia y posibilita su función de sostén de otros órganos, así como el mantenimiento de la forma del organismo. El osteoide o componente orgánico de la matriz ósea está constituido en un 90% por fibras de colágena tipo I orientadas en haces paralelos, lo que le da al tejido una estructura laminar, en algunas enfermedades óseas o en casos donde hay rápido crecimiento del hueso como en modelos experimentales, se altera esta disposición ordenada, dando lugar a un tejido óseo anormal que se conoce como hueso fibroso o no laminar, “woven bone” (Figura 1). En el hueso compacto las laminillas se disponen de forma concéntrica, alrededor de los canales de Havers, por los que discurren los vasos sanguíneos. Por el contrario, en el hueso trabecular (y en la región subperióstica del hueso compacto) se disponen en capas paralelas más o menos planas. Los cristales de hidroxiapatita, el mineral óseo más abundante, se depositan en lugares concretos de los haces de colágena. Además de la colágena, la matriz contiene otras proteínas y proteoglicanos cuyas funciones no son bien conocidas. Algunas (osteocalcina, osteonectina, osteopontina, etcétera.) son sintetizadas también por los osteoblastos. Otras, sin embargo, son proteínas séricas que se absorben a la matriz y quedan atrapadas en ésta.1 Rev Metab Oseo Min 2003; 1(2):51-66. Las células características del hueso son los osteoblastos y los osteoclastos, también enstán presentes otras células, como las de la médula hematopoyética, las de los vasos sanguíneos que lo nutren, etc. Es evidente que, dada su proximidad espacial, los cambios en la actividad de un determinado tipo celular pueden modificar las condiciones del micro ambiente óseo e influir en la función de las demás células. Osteoblastos y osteocitos Los osteoblastos (OB) derivan de células mesenquimales; en concreto, de precursores pluripotenciales presentes en el estroma de la médula ósea, los cuales, dependiendo de diferentes estímulos, tienen capacidad para diferenciarse hacia fibroblastos, adipocitos, células musculares lisas u osteoblastos.2 También los pericitos o células murales de los vasos sanguíneos pueden diferenciarse a OB.3 Los osteoblastos se hallan en contacto directo con las superficies óseas formando grupos compactos de una sola capa de espesor. En la formación del hueso el paso inicial es la secreción por parte de los osteoblastos, de moléculas de colágena. Las moléculas de colágena se agrupan y forman fibras de colágena constituyendo el tejido osteoide. Como veremos más adelante, producen además diversos mediadores que modulan la actividad de otras células óseas o hematopoyéticas. La mayor parte de los OB desaparecen al finalizar la síntesis de osteoide, posiblemente por un fenómeno de apoptosis o muerte celular programada.4 Algunos, sin embargo, quedan atrapados dentro de la matriz ósea, transformándose en cé51 La situación de los osteocitos es teóricamente ideal para detectar el estrés mecánico sobre el hueso y las microlesiones de la matriz. Los OC. a través de mecanismos en los que participan integrinas específicas. se encuentran las catepsinas. que rodea el borde en cepillo. Entre las proteasas activas a un pH ácido. Los osteocitos se hallan en contacto entre sí y con las células de la superficie (células de revestimiento. En uno de los polos de los OC se encuentra el llamado ‘‘borde en cepillo’’. Los OC se originan a partir de la fusión de precursores mononucleares (Figura 2). específicamente una de ellas.7 De todas maneras. Interleucina-11). y enzimas lisosomales que degradan las proteínas de la matriz.6 parecen desempeñar un papel importante no sólo en el control del remodelado óseo sino también en lo que se refiere al intercambio de calcio entre el hueso y el líquido intersticial. conocidas como osteocitos.9 Los preosteoclastos expresan en su membrana moléculas de adhesión pertenecientes a la familia de las caderinas que parecen intervenir en la fusión de estas células. generalmente multinucleadas. prostaglandinas y óxido nítrico.5.Revista Metabolismo Óseo y Mineral Figura 1. y que pueden conducir al aumento en la síntesis de factores de crecimiento. Estas células tapizan las superficies óseas y a través de la producción de factores locales (Interleucina-6. y también los OB. Los preosteoclastos son células dotadas de un solo núcleo que se adhieren a las superficies óseas y al fusionarse entre sí dan lugar a los OC. Se forma así un compartimiento estando bajo el osteoclasto en el que se liberan grandes cantidades de hidrogeniones que disuelven los cristales de hidroxiapatita. Origen de los osteoclastos Osteoclastos Los osteoclastos (OC) son células grandes. producen toda una serie de proteasas y de inhibidores de proteasas. Parecen ser células con una escasa actividad metabólica pero su preservación parece necesaria para que el tejido óseo mantenga sus propiedades biomecánicas. sino hematopoyético. la catepsina K. y están relacionados con la línea monocito-macrófago. Aunque sus funciones precisas apenas se conocen. se aplanan y se transforman en las llamadas células de revestimiento (“lining cells”). 52 Rev Metab Oseo Min 2003. que reconocen la secuencia de aminoácidos RGD (arginina-glicina-aspartato) presente en diversas proteínas de la matriz. Si los macrófagos maduros pueden diferenciarse a osteoclastos o no es un tema aún en debate. ciertos estímulos mecánicos también influyen en la actividad de los propios OB. Estas células podrían transmitir señales a las células de revestimiento que utilizarían la información recibida para modular localmente una respuesta en la que parece implicada la síntesis de prostaglandinas. al menos in vitro.8 Aún se encuentra en debate el grado en el que los osteocitos son capaces de sintetizar y resorber pequeñas cantidades de matriz ósea a su alrededor. como el existente en los focos de resorción. y ricas en anhidrasa carbónica y fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP). o bien. es claro que la secreción de esas enzimas proteolíticas desempeñan un papel crítico en la degradación de la matriz orgánica del hueso. . Estos no son de origen mesenquimal. donde la membrana celular se pliega varias veces. lo que sugiere la implicación Figura 2.10 Los OC son los encargados de la resorción del hueso (Figura 3). osteoblastos) mediante finas prolongaciones tubulares de su citoplasma que recorren la matriz ósea en diversas direcciones y les permiten contactar con osteocitos vecinos. Hueso laminar y no laminar en el cráneo de un ratón lulas de aspecto estrellado. Sus funciones precisas se desconocen. Para ello se adhieren a la superficie ósea por la llamada zona de sellado (“sealing zone”). Recientemente se ha demostrado que los OC las sintetizan en grandes cantidades. Se disponen sobre las superficies óseas de manera aislada o en grupos poco numerosos. 1(2):51-66. En ese proceso es crítica la presencia de receptores de vitronectina (integrina αvß3). éste se está renovando continuamente. 1(2):51-66. Puesto que el efecto parece antagonizarse por la adición al medio de péptidos derivados de la colágena. un raro trastorno del modelado que cursa con osteoesclerosis. Al final del proceso.16 Hay que tener en cuenta que el frente de OC es seguido. de forma que a lo largo de unas dos semanas labran una pequeña cavidad (con forma de túnel en el hueso compacto y de laguna en el trabecular). lo cierto es que los anticuerpos anti-colagenasa bloquean la resorción ósea in vitro. incluyendo tPA. diversos inhibidores de la catepsina K deprimen la resorción de hueso tanto in vitro como in vivo. pero con un retraso de unas dos semanas.14 El remodelado óseo Durante el periodo de crecimiento el esqueleto va sufriendo una serie de cambios en su forma y su tamaño que en conjunto se denominan “modelado óseo”. aun cuando apenas se produzcan cambios apreciables a simple vista. se ha sugerido como hipótesis alternativa que son precisamente los fragmentos de la colágena liberados por la colagenasa producida por los OB los que activan los OC. El proceso se inicia cuando. Los OB se disponen en una monocapa y comienzan a sintetizar osteoide que va rellenando el hueco abierto por los OC. está relacionado con una mutación en el gen de la catepsina K. De forma incesante. Pescara. lo que sería a su vez necesario para la adhesión de los OC. hay zonas del hueso que son destruidas para ser sustituidas por tejido óseo recién formado. de manera que en realidad no llegan a existir cavidades de resorción de ese tamaño. estimulan su producción. ¿Cuál es la función de este proceso tan complejo? Se piensa que puede servir para renovar hueso que ha acumulado lesiones de fatiga o micro fracturas. uPA y colagenasa intersticial. provocarían una notable disminución de la resistencia del esqueleto. Sin embargo. que. Además.11 Los OC producen otras proteasas. evidentemente. Y se ha demostrado que la picnodisostosis. De hecho. como los inhibidores del activador del plasminógeno (PAI). Los OC son células móviles que se van desplazando. Así. y mayor a nivel del hueso trabecular que es el compacto (renovados anualmente en un 25% y un 3%.5 mm de largo. Después se reclutan precursores de OB. Estos se diferencian y los OC resultantes comienzan a resorber el hueso. Asimismo. Al finalizar esa fase de resorción de hueso. Los OB también sintetizan y liberan al exterior diversas proteasas. sino también lateralmente. se calcula que cada unidad de remodelado destruye una zona de hueso de 1-2. Se ha sugerido que esa colagenasa degradaría la fina capa de osteoide no mineralizado que en ocasiones recubre las superficies óseas. de manera que su avance no sólo se produce hacia la profundidad del tejido. Italia. la cavidad labrada por los OC es tapizada por células mononucleares de naturaleza no bien conocida. “remodelado óseo” y conduce al recambio de alrededor de un 7-10% del volumen total del esqueleto cada año. respectivamente). en vesículas endocitósicas que atraviesan la célula y son evacuadas al exterior en su polo opuesto. a) Osteoclasto resorbiendo hueso activamente b) Osteoclastos excavando un túnel en el hueso cortical Cortesía de: Paolo Trisi. Es la fase de formación de hueso. Una vez finalizado el desarrollo el hueso no permanece inerte. Este proceso de trancitosis permite que los OC continúen la resorción sin despegarse de la superficie del hueso. que se prolonga durante 2-4 meses. el resultado es que un pequeño volumen de hueso viejo ha sido renovado por hueso nuevo. por los OB. la paratohormona y otros factores estimuladores de la resorción de hueso. sino que.13 Los OC internalizan los productos de degradación de la matriz. que proliferan y se diferencian. pero en los que pueden estar implicadas las células de revestimiento. por mecanismos desconocidos. sintetizan inhibidores de proteasas. Es la llamada fase de inversión. tanto orgánicos como inorgánicos.12 Sea este el mecanismo o no. Associazione di Ricerca Clínica sui Biomateriali. La mineralización de las láminas de osteoide se va produciendo según se depositan. de esta cistein-proteasa en la resorción de hueso. la intensidad del proceso es variable en las diferentes regiones del esqueleto. como los activadores del plasminógeno tipo tisular (tPA) y tipo urokinasa (uPA) y algunas metaloproteasas. El remodelado se lleva a cabo por grupos de OB y OC que constituyen las llamadas “unidades de remodelado” o “unidades multicelulares básicas”. A este proceso se le llama Rev Metab Oseo Min 2003.Factores Reguladores de la Resorción Ósea Figura 3. para efectuar peque53 .15 los precursores de los OC son atraídos a un lugar determinado del hueso. con un pequeño retraso. lo que podría servir para señalar los lugares donde comenzar un ciclo de remodelado. Paratohormona (PTH) La PTH tiende a aumentar la calcemia por diferentes mecanismos: aumenta la resorción de hueso.19 leto tiende a provocar un balance positivo. pero no se ha esclarecido aún cuál es el mecanismo real por el que se transmite la señal de los OB a los OC. El incremento de la resorción se debe a un estímulo de la actividad osteoclástica. La idea más aceptada en la actualidad es que durante la resorción se liberan de la matriz ósea elementos que estaban inmersos en ella y que promueven la actividad osteoblástica. incluidos los oligoelementos. mientras la inmovilización o la ingravidez la disminuyen. y para disponer en todo momento de una cantidad de calcio y fósforo intercambiables entre el hueso y el medio extracelular que permita mantener la homeostasis fosfocálcica. y en particular una calcemia normal El remodelado del hueso se está produciendo continuamente. En algunos modelos in vitro la PTH aumenta la síntesis de ciertas citocinas como M-CSF. con la consiguiente reducción de las tracciones sobre el esqueleto.18 Otros autores han sugerido que el acoplamiento se produciría a través de señales transmitidas por las células de los capilares que se sitúan siempre junto a las áreas de remodelado. no sistémica. Sin embargo. es controvertida. hay un componente genético. Se piensa que no se trata de un efecto directo sobre los OC. Entre los factores físicos los mejor conocidos son los mecánicos. de manera que inducen la transición de la fase de resorción a la de formación. lo que secundariamente favorece la absorción intestinal de calcio.24 De hecho. La malnutrición calórico-proteica. el cual ciertamente es de importancia capital en la fisiología del hueso y en la génesis de sus enfermedades. que pueden tener efectos quimiotácticos sobre los precursores de los OB y estimular la proliferación y la síntesis de colágena. la disminución de los estímulos mecánicos acelera la resorción y provocan un balance negativo. De ahí que el ejercicio aumente la masa ósea. sino que está mediado por los OB u otras células del micro ambiente óseo. Por el contrario. La influencia de otros nutrientes.3 De hecho.26 Rev Metab Oseo Min 2003.24. otras lo están en la de formación. Factores reguladores del remodelado óseo El remodelado del hueso depende de diversos factores. no debe olvidarse que aunque todo el esqueleto se encuentra expuesto a concentraciones similares de hormonas. que actúan localmente. De hecho. Entre ellos se encuentran tanto los de tipo hormonal y acción sistémica. Estos ejercen un efecto mitogénico sobre los OB y aumentan la producción de colágena y TGFß. disminuye la excreción renal de calcio y estimula la síntesis renal de calcitriol.Revista Metabolismo Óseo y Mineral ñas modificaciones estructurales que permitan una mejor adaptación a estímulos mecánicos cambiantes. el calcio liberado por la lisis de la hidroxiapatita podría frenar la actividad de los OC. contribuyendo a finalizar la fase de resorción. que estimulan la osteoclastogénesis. Además. No obstante.21 Los estímulos eléctricos también pueden influir sobre el remodelado óseo.23 Regulación hormonal de la actividad osteoclástica Las llamadas «hormonas calciotropas» fueron los primeros factores humorales que se identificaron como moduladores del remodelado óseo. en un momento dado el remodelado se lleva a cabo sólo en ciertos focos concretos.25 Además. IL-6 e IL-11. Esto indica que los factores de acción local deben desempeñar un papel importante en su regulación y que probablemente participan en la traducción de las influencias hormonales. El aumento de las fuerzas que inciden sobre el esque54 .16 El acoplamiento Se llama acoplamiento al fenómeno por el cual la resorción de hueso en un determinado lugar es seguida por la llegada a esa zona de OB que forman hueso nuevo.20 Los factores nutricionales son también importantes. el PDGF y el IGF. es factible que los mecanismos implicados sean de acción local. los pacientes con hiperparatiroidismo presentan un aumento de los niveles séricos de IL-6 y existe una correlación directa entre éstos y los marcadores de resorción ósea.17 Entre ellos se encuentran factores de crecimiento como el TGFß. en focos dispersos por todo el esqueleto. Se ha sugerido que la disminución de masa muscular que acompaña al envejecimiento. se supone que los factores familiares explican un 50-80% de la variabilidad de la masa ósea. las células endoteliales activadas por citocinas expresan moléculas que tienden a provocar la adherencia de los precursores osteoclásticos. Desconocemos cuáles son los mecanismos íntimos responsables de este fenómeno. En primer lugar. 1(2):51-66. como los factores autocrinos y paracrinos. de manera que mientras unas están en la fase de resorción. podría estar implicada en la patogenia de la osteoporosis involutiva. dado que el acoplamiento se produce en unas estrechas coordenadas de espacio y tiempo.22 Los factores químicos reguladores del remodelado son los que se han estudiado más extensamente. Eso supone que en un momento dado el 10% de la superficie de hueso compacto y el 20% del trabecular se encuentran en renovación. en las dos últimas décadas se han realizado numerosos estudios que indican que diversos mediadores locales son moduladores potentes de la actividad de las células óseas. las unidades de remodelado no están sincronizadas. la falta de calcio y la deficiencia de vitamina D tienen claros efectos negativos sobre el hueso. Evidentemente. También es importante mencionar que ratones con alteraciones en los oncogenes c-src y c-fos desarrollan osteopetrosis por lo que estos genes parecen implicados en los mecanismos de control de la resorción. incrementa la masa ósea. sobre todo. In vitro aumenta la resorción ósea. De hecho. mediados por cambios en el calcitriol o la PTH. el déficit estrogénico que Rev Metab Oseo Min 2003. formándose la 25-hidroxivitamina D o calcidiol. favorecedor de la formación ósea. y probablemente también entre ellas las del hueso.44 In vitro la GH tiende a estimular la proliferación y diferenciación de los OB. endógenos o exógenos.48 Los glucocorticoides deprimen la actividad de las células de la línea osteoblástica: inhiben la replicación de sus precur55 Hormonas sexuales Los estrógenos desempeñan un importante papel en la homeostasis esquelética. Al igual que en el caso de la PTH y algunos otros mediadores. Pero además ejerce acciones directas sobre la estirpe osteoblástica.25-dihidroxivitamina D (calcitriol) La vitamina D. los estrógenos pueden modular el remodelado óseo a través de mecanismos indirectos. lo que ha llevado a su introducción en el tratamiento de la osteoporosis. Tras la exposición prolongada se produce un fenómeno de escape debido a una disminución de dichos receptores.35. Tanto los OB como los OC expresan receptores para los estrógenos. Este metabolito es después hidroxilado en el riñón en posición 1. la PTH favorece la fusión de los precursores osteoclásticos y la actividad de los OC maduros. por lo que no queda claro cuál es el papel fisiológico real de esta hormona. los estudios in vivo indican que el efecto anti-resortivo de los estrógenos es mucho más manifiesto que el posible efecto estimulante de la formación ósea. los estrógenos modulan la secreción de citocinas estimuladoras de la resorción ósea por los OB (como la IL-1. El calcitriol es necesario para mantener los niveles de calcio y fósforo que se requieren para la mineralización del osteoide. puesto que estimulan la síntesis de factores de crecimiento como el IGF o el TGFß por los OB. en dosis adecuadas. Al igual que la PTH.24. Además de una influencia directa sobre los OC. La PTH ejerce también efectos complejos sobre los OB y.25-dihidroxivitamina D o calcitriol. También estimula la osteoclastogénesis. En modelos experimentales murinos.31 Sin embargo. Además.47. el aumento de la actividad osteoclástica que se produce tras la ooforectomía o la orquiectomía parece estar mediado en buena parte por un incremento en la producción de estas citocinas. que en general tienden a promover su diferenciación y se traducen en incrementos de la síntesis de proteínas como la osteocalcina o la fosfatasa alcalina.36 Aunque en algunos estudios en humanos se han relacionado los aumentos en los niveles de esas citocinas con la pérdida de hueso tras la menopausia.43 Hormona de crecimiento (GH) Además de su reconocida importancia durante el periodo de crecimiento.37. que es el metabolito más activo y responsable de la mayoría de las acciones atribuidas a la vitamina D. procedente de la dieta y.28-30 Calcitonina Es sintetizada esencialmente por las células parafoliculares de la tiroides.27 probablemente sean las células óseas la fuente de la IL-6. pues el aumento de la absorción de calcio (y quizás una acción directa sobre las paratiroides) tiende a frenar la secreción de PTH y consecuentemente a disminuir la resorción ósea. la causa más frecuente de osteoporosis secundaria es el tratamiento prolongado con estos compuestos.46 Glucocorticoides La presencia de glucocorticoides es necesaria para la diferenciación normal de muchas células. Estos datos han llevado a sugerir la implicación de la IL-6 en la acción proresortiva de la PTH. Su acción principal es la inhibición de la resorción ósea.24.35.41 La relación de los estrógenos con el sistema RANK/Osteoprotegerina se comenta más adelante.39 su implicación real en la osteoporosis asociada a la deficiencia gonadal se encuentra aún en controversia.40. lo que se demuestra tanto in vitro como in vivo.Factores Reguladores de la Resorción Ósea Puesto que la PTH no parece influir en la producción de IL6 por las células mononucleares sanguíneas. tiene efectos profundos negativos sobre el esqueleto.35. se hidroxila en el hígado en posición 25. . Por otro lado.34 No obstante. teóricamente los estrógenos podrían ejercer un efecto anabólico.34 En el esqueleto adulto sus efectos se traducen en una disminución de la resorción. De hecho. la tiroidectomía total. el calcitriol tiene una serie de efectos tendientes a aumentar la calcemia. De hecho. y estos factores ejercen efectos mitogénicos autocrinos o paracrinos.33 In vivo el efecto es menos predecible. 1. sigue a la menopausia es el responsable de la mayoría de los casos de osteoporosis. In vivo induce un aumento de la velocidad de recambio. Se origina así la 1.42. se ha señalado que los pacientes con hipopituitarismo y deficiencia de GH tienen un mayor riesgo de fracturas. la IL-6 o el TNF) y las células del estroma. sino que están mediados por los OB o las células del estroma. Se trata de un efecto directo mediado por la interacción con receptores específicos presentes en los OC. estos efectos no parecen deberse a una acción directa sobre los OC. con la consiguiente ausencia de calcitonina. de la síntesis endógena en la piel.32. 1(2):51-66. de los cuales el mejor conocido es la estimulación de la absorción intestinal de calcio. el exceso de glucocorticoides. no se acompaña de cambios esqueléticos evidentes. Sea cual sea el mecanismo. en los últimos años se han obtenido una serie de datos que sugieren que la GH puede jugar algún papel en la regulación del remodelado del hueso adulto. Sin embargo. tanto en animales de experimentación como en humanos. con un patrón bifásico en el que inicialmente parecen predominar los fenómenos de resorción y después los de formación.45 Estas acciones son mediadas sólo en parte por un incremento en la síntesis de IGFs. pues favorece la diferenciación y fusión de los precursores de los OC. en diversos modelos se ha encontrado que incrementan la actividad osteoclástica.41. Pero sus efectos in vitro sobre la actividad osteoclástica son variables. osteocalcina e IGFs. la IL-1.54. en relación con el aumento en la expresión de sus receptores. Resorción Formación IL-1 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-8 IL-10 IL-11 IL-12 IL-13 IL-17 IL-18 OPG RANKL TNF IFNγ LIF BMPs M-CSF MIP-1α IGFs TGFß PDGF Angiotensina II Endotelina Anexina II PGE Leucotrienos Oxido nítrico ↑↑ ↓ ↑ ↑ ↓↑ ↓ ↑ ↓ ↓↑ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑↑ ↓ ↑ ↑↓(*) ↑↓ ↑ ↑↓ ↑ ↑ ↑↓ ↑ ↑ ↑ ↑↓ Hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas aumentan la frecuencia de activación de las unidades de remodelado y por tanto aceleran la velocidad de recambio. IL-6 e IL-8. dependiendo de las condiciones experimentales. mediado por un incremento en la secreción de PTH (los corticoides inhiben la absorción intestinal de calcio y aumentan su eliminación renal). de ahí que sea difícil establecer cuál es el papel fisiológico real de estos factores y cuál es su participación en la génesis de las enfermedades óseas. Además de las acciones directas sobre el tejido óseo. Por otro lado. o en su actividad sobre el hueso.49 Además. Hay que tener presente que a menudo los efectos observados varían dependiendo de las condiciones experimentales (tipo celular. los glucocorticoides ejercen un efecto pro-resortivo indirecto. se ha encontrado estimulación de la resorción.52 En consecuencia. Así. entre los estudios más significativos se encuentran los realizados con animales en los que está bloqueada la expresión de alguno de los mediadores (ya sea por mutación espontánea o provocada en modelos transgénicos).51 del factor en estudio. con predominio de la resorción. concentración y tiempo de aplicación 56 ↑↓ ↑ ↑ ↑↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↑↓ (*) El M-CSF es crítico para el desarrollo de los OC. disminuyen la síntesis de colágena. se ha observado que una mutación inactivadora del M-CSF provoca osteopetrosis en el ratón.). la IL-17 y el TNF. se sabe que las hormonas tiroideas favorecen la osteoclastogénesis53 y ejercen influencias complejas sobre los OB. En este sentido. Principales efectos de las citocinas y otros factores paracrinos sobre el remodelado óseo (pueden ser variables dependiendo de las condiciones experimentales). que conduce a la disminución de la masa ósea. como la IL-4. modelos in vitro o in vivo. en el hipertiroidismo existe un incremento en las tasas de resorción y formación óseas. etcétera. en general se considera que tienden a incrementarla. con lo que se dificulta su adhesión a la matriz y presumiblemente el depósito del osteoide. en relación con una formación deficiente de OC. 1(2):51-66. Tanto los OB como los OC parecen expresar receptores para estas hormonas. incluyendo el estímulo de la síntesis de IGF-I.57 Los efectos principales se resumen en la cuadro 1. El tema ha sido revisado en otras ocasiones. pero los datos son menos evidentes. lo que refleja la nece- Cuadro 1. pero la exposición prolongada induce una diferenciación preferencial de sus precursores comunes hacia monocitos en vez de hacia OC. inhiben la expresión de integrinas.55 ↑↓ ↑↓ ↑ ↑↓ ↓ ↓ ↓ Regulación paracrina de la actividad osteoclástica Interleucinas Son muy numerosos los factores humorales de acción local que ejercen algún efecto sobre las células óseas. Rev Metab Oseo Min 2003. la IL-6. la IL-10 o el IFNg ejercen un efecto inhibidor. la IL-7. directa o indirectamente. Entre las citocinas que inducen aumentos de la resorción se encuentran muchas de las que participan como mediadores de la inflamación. La disminución de la síntesis de hormonas sexuales que suelen presentar los pacientes tratados con glucocorticoides también puede contribuir al desarrollo de osteoporosis.56 Por el contrario. la IL-11.50 En cuanto a la resorción. Por ejemplo. A nivel celular. especie. Pueden modular la apoptosis de los OC y la producción de RANKL y osteoprotegerina (ver más adelante).24. En algunos estudios in vivo. Aquí nos limitaremos a comentar los hallazgos más recientes habidos en este campo de la regulación paracrina de la actividad osteoclástica.Revista Metabolismo Óseo y Mineral sores y favorecen la apoptosis. . otras. El ligando del RANK. algunas de las cuales carecen de región transmembrana y parecen ser segregadas en forma soluble. en respuesta a esos estímulos. que está presente en los precursores de los OC y otras células (células dendríticas. hay varias formas de RANKL. aunque no es el único mecanismo implicado. desarrollan una forma de osteopetrosis. El RANKL no sólo es un factor clave en la inducción de la diferenciación de los precursores de los OC. 1(2):51-66.63-65 No está claro su posible papel en el remodelado óseo normal. Pero entre las células óseas existe también una interrelación en sentido opuesto.66-69 Además. La activación de la transcripción del factor Cbfa1 desempeña en ello un papel clave. lo que ha conducido a una nomenclatura confusa.62 Las BMPs tienen una utilidad potencial evidente para promover la consolidación de las fracturas. Los mecanismos incluyen probablemente tanto la producción de factores solubles como otros que implican contacto entre estas células accesorias y los precursores de los OC. desde los OB hacia los OC. y en ciertas enfermedades degenerativas de la columna.72 Dichas moléculas se han ido identificando en diferentes sistemas experimentales. calcitriol) o paracrinos (IL-1.59 Desconocemos hasta qué punto estos resultados son extrapolables a la especie humana. recientemente se ha señalado que la BMP-2 puede favorecer la actividad de los OC maduros. A lo largo de los años se han ido proponiendo diversas moléculas como candidatos. por ejemplo) requieren la presencia de esas células accesorias. La búsqueda de ese “factor de acoplamiento” entre OB y OC ha Rev Metab Oseo Min 2003.58 Por otro lado. El gen del RANK está situado en el cromosoma 18. así como otros sinónimos comunes. el RANKL. la activación de NF-kB y otras señales intracelulares que conducen a la modificación de la actividad o la diferenciación de las células que expresan el RANK. En el cuadro 2 se exponen las denominaciones propuestas en un consenso reciente. las células del estroma de la médula ósea y diversos componentes del sistema inmune.73 RANK (receptor activador de NF-kB) Sinónimos: ODAR (receptor activador y diferenciador de los osteoclastos) RANKL (ligando del RANK) Sinónimos: ODF (factor diferenciador de los osteoclastos) OPGL (ligando de la osteoprotegerina) TRANCE (citocina inducida por la activación relacionada con el TNF) SOFA (actividad del estroma formadora de osteoclastos) OPG (Osteoprotegerina) Sinónimos: OCIF (factor inhibidor de la osteoclastogénesis) RANK. esencial en la transmisión del mensaje). Además presentan algunas deficiencias de linfocitos T y B y carecen de ganglios linfáticos. constituido por 616 aminoácidos. mientras que otros ejercen efectos quimiotácticos sobre los monocitos y parecen promover la diferenciación de los OC y prolongar su supervivencia. la reciente caracterización de la osteoprotegerina (OPG) y otras moléculas relacionadas con ella ha arrojado nueva luz sobre este campo. de manera que inducen la formación de cartílago y su transformación posterior en hueso. Proteínas morfogenéticas Las proteínas morfogenéticas óseas (BMPs) son sintetizadas por los OB y quedan incluidas en la matriz ósea. Sin embargo. Son esenciales durante la organogénesis. la reparación de defectos óseos. es una proteína transmembrana de 317 aminoácidos que se expresa en muchas células.Factores Reguladores de la Resorción Ósea sidad absoluta de este factor en ciertas fases de la diferenciación de los precursores osteoclásticos. mientras que su papel parece irrelevante en condiciones de función gonadal intacta.61 Su efecto mejor conocido consiste en promover la diferenciación de las células mesenquimales hacia condrocitos y osteoblastos. en consecuencia.78 Estos hallazgos ponen de manifiesto la importancia fisiológica del sistema RANK/RANKL en el hueso y el sistema inmune. la unión del RANKL al RANK induce expresión de TRAF-6 (factor aso- Cuadro 2. como las de la línea osteoclástica (Figura 4).77 Los ratones transgénicos en los que se ha bloqueado la expresión de RANK carecen de OC y. incluidas los OB. En realidad. Desde luego. ciado al receptor del TNF.60. Esto sugiere que la IL-1 está implicada en los efectos del déficit estrogénico sobre el esqueleto. algunos miembros de esta familia podrían favorecer la formación de OB.74. se ha comprobado que los efectos promotores de la resorción ósea que manifiestan diversos mediadores hormonales (PTH. Y se ha comentado que puede estar mediado por la liberación de factores de crecimiento desde la matriz recientemente resorbida. los OB producen alguna señal que a su vez es la que induce la diferenciación de los precursores osteoclásticos o estimula la actividad resortiva de los OC maduros. en diversos modelos experimentales se ha comprobado que los OB y las células del estroma desempeñan un importante papel en la osteoclastogénesis. RANKL y osteoprotegerina (OPG) Antes hemos mencionado el acoplamiento existente a nivel de las unidades de remodelado entre OC y OB y por el cual la fase de resorción osteoclástica se sigue de una fase de formación de hueso nuevo por los OB. incrementando la expresión de catepsina K y anhidrasa carbónica.75 En cualquier caso.71 Por otro lado.70 sido objeto de mucha atención por parte de los investigadores del remodelado óseo. pero no pierden hueso tras la ooforectomía. Así. sino que también estimula la actividad resortiva de los OC maduros y previene 57 . sin que ninguna llegara a confirmarse.76. encaminados tanto al estudio del tejido óseo como del sistema inmune.73 RANK es un receptor de membrana. los ratones transgénicos que no expresan receptor de IL-1 tipo I tienen un esqueleto normal. linfocitos T y B y fibroblastos). Eso sugiere que. Nomenclatura de consenso y sinónimos más comunes de los compuestos relacionados con la osteoprotegerina65. la IL-11 o la PGE2 estimulan la producción de RANKL. estos resultados negativos no excluyen la importancia del sistema OPG/RANK/RANKL en la patogenia de la osteoporosis. mientras que aquellos en los que se ha bloqueado la expresión de OPG presentan osteoporosis. 1(2):51-66. a la llamada superfamilia del receptor del TNF.82.91 Figura 5.87 actúa. el cual a su vez inhibe la fijación del factor NF-kB al ADN. Sin embargo. perteneciente. a través de la inducción del factor de transcripción STAT6. que al fijarse al RANK de los precursores osteoclásticos estimula su diferenciación y la formación de OC. se encontró una correlación positiva entre los índices de remodelado óseo. los OB (y las células del estroma de la médula) producen RANKL. El gen se encuentra en el cromosoma 8. que inhibe la osteoclastogénesis. lo que tiende a inhibir la actividad osteoclástica y constituye. ni entre éstos y la masa ósea. uno de los mecanismos mediadores del efecto anti-resortivo de estas hormonas (Figura 6). por tanto. y el cociente entre la expresión de RANKL y OPG. los glucocorticoides.89. Mecanismos intracelulares de transmisión de la señal del RANKL (basado en Hofbauer)77.83 Los glucocorticoides reducen los niveles de OPG. pero se sabe que son moduladas por diversas hormonas calciotropas y por otros factores humorales. la inducción de la diferenciación de las células de la estirpe osteoclástica (Figura 5). al igual que el RANK.79 Recientemente se ha sugerido que los propios OC sintetizan una forma soluble de RANKL que puede favorecer su supervivencia al inhibir la apoptosis precoz. Pero la OPG carece de regiones de unión a la membrana celular y es segregada en forma soluble.84 Por el contrario.80 Los ratones transgénicos que sobreexpresan OPG desarrollan osteopetrosis. por el otro. Es sintetizada por los OB y otras células de muchos tejidos (pared vascular.81 En síntesis. Las concentraciones séricas de OPG no necesariamente son un buen reflejo de lo que ocurre en el microambiente óseo.86. . pues. etc). Cuando la OPG se fija al RANKL impide la unión de éste a su receptor RANK y. Así. la PTH. en un estudio con biopsias óseas humanas. la expresión diferencial de estas moléculas desempeña un papel fundamental en la regulación de la osteoclastogénesis por parte de las células de tipo osteoblástico y del estroma. paso clave en el inicio de la resorción. diversos factores pro-resortivos como el calcitriol. Además la OPG puede reducir la capacidad de los OC para adherirse a la superficie del hueso. también sintetizan OPG. citocina que ejerce un potente efecto inhibidor de la osteoclastogénesis.Revista Metabolismo Óseo y Mineral Figura 4.80. En los estudios efectuados no se han encontrado asociaciones claras entre los niveles séricos de estrógenos y los de OPG. Presumiblemente.158 su apoptosis. paso necesario para que la activación del RANK induzca la diferenciación de los OC. lo que sugiere que la secreción de OPG desempeña un papel importante en la homeostasis esquelética.90 Sin embargo. La osteoprotegerina (OPG) es una proteína de 380 aminoácidos.88 Actualmente la OPG puede medirse en suero con inmunoensayos específicos. al menos en parte. Los mecanismos que regulan la expresión de RANKL y OPG son sólo conocidos en parte. La IL-4. la IL-1. De hecho. sistema inmune. por tanto. pues la OPG es producida en múltiples tejidos. la IL-18 incrementa la producción de OPG 85 y los estrógenos inhiben la síntesis de RANKL y aumentan la de OPG. por un lado. incluyendo las paredes vasculares. El sistema RANKL/OPG 58 Rev Metab Oseo Min 2003. la producción excesiva de NO ejerce efectos inhibidores sobre los OB. parecen ejercer su acción a través de NO. los leucotrienos. la producción de grandes cantidades de NO tras la activación de la NOS-inducible desencadenada por diversas citocinas (IL-1. NO parece jugar un papel muy importante en la fisiología ósea como mediador tanto paracrino como autocrino. Parece ejercer efectos bifásicos tanto sobre los OB como sobre los OC. en los últimos años. y después en su mayor parte también desaparecen. TNF.103-105 Las estatinas. Probablemente en condiciones normales su papel sea esencialmente anabólico. un número considerable de investigaciones ha sido enfocado al efecto de NO en el tejido óseo.106.108-110 También se ha comprobado que en algunos modelos los dadores de NO previenen la pérdida de hueso inducida por la ooforectomía o el tratamiento esteroideo. OC y otras células del microambiente óseo) producen NO y expresan la enzima NOS. Aunque los estudios iniciales sobre NO se enfocaron en el sistema nervioso y vascular. utilizadas por más de una década para disminuir los niveles de colesterol. el NO tiende en general a favorecer la actividad osteoblástica. Algunos datos sugieren que podría participar en el incremento de la actividad osteoblástica en respuesta a los estímulos mecánicos. Se inicia con un grupo de OC que. ya que las células óseas (OB. modula la actividad de muchas células y entre ellas parecen encontrarse las del hueso. Las estatinas causan inhibición de la enzima hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa la cual aumenta la expresión de NOS endotelial (eNOS). debido a que promueve la formación de OC.93 La PGE2 ha sido la más estudiada. con predominio de esta última y ganancia de hueso. 1(2):51-66. Por el otro. 59 .92.) podría contribuir a la depresión de la actividad osteoblástica que acompaña a algunos procesos inflamatorios (ver más adelante). Apoptosis y remodelado El remodelado es un proceso cíclico e intermitente. etc. de muerte celular programada.Factores Reguladores de la Resorción Ósea Prostaglandinas y leucotrienos Las prostaglandinas (PG) modulan la actividad de OB y OC. favorecen la formación de OC y la actividad resortiva de los OC maduros. Su síntesis es estimulada por diversas citocinas y por algunas hormonas. Sin embargo. producido a partir de la L-arginina por enzimas específicas NO-sintasas (NOS).95 In vivo provoca un incremento tanto de la resorción como de la formación.98-102 A concentraciones bajas.116 Estos hallazgos parecen confirmar que la síntesis de NO es necesaria para el funcionamiento normal de las células de estirpe osteoblástica.97 Oxido nítrico El óxido nítrico (NO).94. Aunque puede ejercer cierta influencia depresora directa de la actividad de los OC maduros. desaparecen y son sustituidos por una oleada de OB que sintetizan osteoide. Modulación de la actividad del sistema RANK/OPG Rev Metab Oseo Min 2003. tienen efectos inhibidores sobre la actividad osteoblástica.115 Recientemente se ha observado que los ratones en los que se ha bloqueado la expresión de eNOS desarrollan una forma de osteoporosis y sus OB presentan una disminución en su capacidad proliferativa y de síntesis de fosfatasa alcalina. deprimiendo la proliferación y la síntesis de osteocalcina. Por un lado. como el calcitriol y los estrógenos.111-113 Sin embargo.96 Los metabolitos de la vía de la lipo-oxigenasa. y este aumento podría potenciar la transcripción de BMP-2 teniendo como consecuencia la diferenciación de osteoblastos y el aumento en la actividad anabólica.114 El papel fisiológico del NO en el hueso no es bien conocido.107 y. de nuevo durante un tiempo limitado. en años recientes han emergido como drogas con efecto anabólico sobre el hueso. En los últimos años se ha comprobado que los fenómenos de apoptosis. participan en la génesis de esta secuencia de acontecimientos. su efecto predominante in vitro es un aumento de la resorción ósea. ejercen un efecto catabólico sobre el hueso. Se supone que la gran mayoría de los OC y alrededor del 65% de los OB Figura 6. tras resorber hueso durante algún tiempo. radicales libres). la inflamación se puede acompañar de una depresión de la formación de hueso que contribuya a la pérdida del mismo. También pueden participar otros mecanismos. la deficiencia de estrógenos parece provocar la apoptosis de los osteocitos. Otros favorecen la osteoclastogénesis o la actividad de los OC maduros. RANKL) como factores no proteicos (óxido nítrico. algunos productos bacterianos. el FGF y los IGF. prostaglandinas. Por ejemplo. que son quimiotácticos para los monocitos y promueven la síntesis de IL1. como la IL-8 o la MIP1.10.15.124 Por otro lado.131 Junto a ese incremento de la resorción. el RANKL y la IL-1 inhiben los fenómenos apoptóticos y alargan la supervivencia de los OC (Figura 7). leucotrienos.121 Algunos. mientras que el M-CSF. el TGFß. mientras que los glucocorticoides y el TNF la promueven. lo que complica la interpretación de los resultados.132. una disminución de la masa ósea.4.130 pero debe tenerse presente que estos fármacos modulan también la secreción de algunas citocinas por las propias células macrofágicas. es probable que una fracción de ellos pueda diferenciarse a OC en esas condiciones de activación y abundancia de citocinas. las células inmunes activadas inducen apoptosis de los osteoblastos por un mecanismo mediado a través de la interacción entre las moléculas Fas expresadas en los OB y su ligando expresado en las células inmunes. Casi siempre esa alteración va a suponer una destrucción del tejido. es decir.127 Los propios osteoclastos pueden liberar al medio interleucinas con actividad pro-inflamatoria. posiblemente induciendo la liberación de prostaglandinas por los OB o las células del estroma. Es posible que los mediadores inflamatorios que deprimen la actividad osteoblástica o disminuyen su supervivencia estén implicados en ello (ver cuadro 1). Es el caso de la osteoporosis asociada a las artropatías inflamatorias. TNF. En ella están implicados los diversos mediadores que se producen en el foco inflamatorio y que promueven la actividad osteoclástica. pueden también contribuir a promover la diferenciación de los precursores osteoclásticos.123 Además. De hecho. aunque los macrófagos no son capaces de resorber hueso en profundidad excavando auténticas lagunas. osteocalcina y TGFß. como los difosfonatos. 60 . La apoptosis de las células óseas que forman parte de cada unidad de remodelado desaparecen por apoptosis. IL-6. De hecho.126 A su vez.118 Por el contrario.117 Así. 1(2):51-66. los propios macrófagos pueden contribuir a la resorción de hueso. Por un lado. la resorción provoca la liberación de péptidos derivados de la colágena.129.115 Se establece así un círculo vicioso en el que la inflamación promueve la destrucción del tejido óseo y ésta favorece la perpetuación de la inflamación. ejercen efectos quimiotácticos y favorecen el reclutamiento de OC a la zona. En las infecciones óseas. sí que pueden llevar a cabo una cierta resorción superficial. Cabría entonces pensar que los fármacos que bloquean la resorción.125 Otras células que participan en la reacción inflamatoria segregan catepsinas y otras enzimas proteolíticas que también pueden contribuir a la degradación de la matriz ósea.122. Un proceso inflamatorio localizado en el propio hueso o sus proximidades puede alterar el tejido óseo. como las chaperoninas.Revista Metabolismo Óseo y Mineral Figura 7. la información obtenida en diferentes modelos experimentales indica que algunos de los factores reguladores del remodelado actúan precisamente modulando la apoptosis de OB y OC. entre los factores que inducen apoptosis de los OC se encuentran inhibidores de la resorción como los estrógenos y el TGFß. el TNF. podrían también reducir el proceso inflamatorio. algunos resultados experimentales así lo sugieren. Entre ellos se incluyen tanto péptidos (IL-1. previenen la apoptosis de los OB la IL-6. Un ejemplo bien conocido es la osteoporosis yuxta-articular típica de las artritis inflamatorias.120 Inflamación y remodelado óseo Los procesos inflamatorios a menudo alteran el funcionalismo y la estructura del tejido óseo.133 Rev Metab Oseo Min 2003.119 Además de los estrógenos. etc. prostaglandinas y factores de crecimiento (IGF. dad osteoblástica y estimulan la resorción a nivel local.138 Además. TGFß. ese estímulo de la formación conduzca a la osteocondensación que muchas veces acompaña la fase crónica de estos procesos. IL-6 y TNF. Interacciones entre células neoplásicas y hueso Rev Metab Oseo Min 2003.144-146 Pero los resultados en humanos son contradictorios.143 Sin embargo. como la PTH-rP (Péptido relacionado con la paratohormona).) producidos por las células sanguíneas y del tejido conectivo implicadas en el proceso reparativo. Así que no resulta difícil imaginar que. este síndrome se debe a la producción por el tumor de otros factores hipercalcemiantes. incluyendo los mecanismos humorales y la invasión directa. En consecuencia. 1(2):51-66. este hallazgo no pudo ser confirmado en otros estudios. un raro trastorno asociado a tumores mesenquimales.135-137 Varios de esos factores tienen acciones sinérgicas y ejercen efectos quimiotácticos. Sistema inmune y osteoporosis Como hemos visto. 61 . las células del sistema inmune y los mediadores humorales producidos por ellas desempeñan un papel fundamental en las osteopatías que acompañan a los procesos inflamatorios. mitogénicos y diferenciadores sobre la línea osteoblástica. Aunque algunos trabajos señalaron que las células mononucleares de sangre periférica de las pacientes osteoporóticas producían cantidades aumentadas de IL-1. como la colágena o la osteocalcina. Las células tumorales pueden ejercer un efecto a distancia sobre el hueso. mediado a través de la producción de factores solubles. que es un potente estimulador de la resorción ósea y responsable de la mayor parte de casos de hipercalcemia tumoral humoral.Factores Reguladores de la Resorción Ósea Además. parece que precisamente los macrófagos activados por las partículas del material extraño liberan IL-1. son también sintetizados por los propios OB. Menos frecuentemente. BMPs. que inhiben la activi- Figura 8. Su papel en la osteoporosis asociada a las artritis crónicas ya ha sido comentado. como el calcitriol.142 En este último caso. una vez eliminados los factores de activación osteoclástica. Otras situaciones en las que estas células parecen estar claramente implicadas son la pérdida localizada de hueso propia de las periodontitis139-141 y los fenómenos que conducen a la movilización de las bioprótesis. no se ha demostrado de forma concluyente que realmente esas u otras citocinas producidas por las células inmunes estén implicadas en la osteoporosis posmenopáusica. La producción de factores solubles que interfieren con la síntesis renal de calcitriol y el transporte tubular de fosfato es la causa de la osteomalacia oncogénica.59. Diversos modelos experimentales con roedores han apuntado que la osteopenia que sigue a la pérdida de la función gonadal está en relación con un aumento en la producción de citocinas como la IL-1. en el caso de los procesos infecciosos algunos productos bacterianos pueden actuar directamente sobre los OB inhibiendo la síntesis de proteínas de la matriz ósea. la implicación de estas citocinas en la osteoporosis primaria no queda clara. la IL-6 o el TNF.147-151 Cáncer y hueso Las neoplasias pueden afectar el esqueleto de diversas maneras. PDGF. Es probable que en ello también estén implicadas citocinas.134 Las fases de reparación (por ejemplo tras una osteomielitis o una fractura) se suelen acompañar de un incremento de la actividad osteoblástica y la formación de hueso. Cytokines and bone remodeling. Macpherson H. Hall TJ. ed. Tahernia AD. Zarrabeitia MT. Peptide aldehyde inhibitors of cathepsin K inhibit bone resorption both in vitro and in vivo. Dodds RA.. New York: Raven Press. Seldes RM. que rompen ese círculo vicioso al inhibir la resorción ósea. Bone histomorphometry. generalmente a través de los OB y el estroma. Mano H. Biochem Biophys Res Commun 1996. J Biol Chem 1998. Gronthos S. Jilka RL. lean mass. with particular reference to the effects of bisphosphonates. Melsen F. Por otro lado. et al. Bone mass. 12:1539-46. 62 Rev Metab Oseo Min 2003. Frangos JA. 25. 12:1396-406. 21. Semeins CM. Parfitt AM. Bone Marrow. que pueden ejercer efectos quimiotácticos sobre las células tumorales y favorecer su crecimiento. Initiation of osteoclast bone resorption by interstitial collagenase. pulmón o próstata son especialmente proclives a invadir el esqueleto.Revista Metabolismo Óseo y Mineral Algunos tumores. 15. 5:193-217. 6. 14. The STRO-1+ fraction of adult bone marrow contains the osteogenic precursors. la producción de prostaglandinas y citocinas como la IL-11 (por las propias células tumorales o por otras presentes en el microambiente óseo) contribuyen a promover la actividad osteoclástica. Kumegawa M. Nijweide PJ. 2.152 Diversos estudios experimentales y clínicos indican que a nivel de los focos metastásticos se producen unas interrelaciones complejas entre las células tumorales y las células óseas que contribuyen al crecimiento de los focos tumorales. Hakeda Y. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Burger EH. Eriksen EF. FASEB J 1995. Además. Ovitt C. Cytokine-activated endothelium recruits osteoclast precursors. Hammondi EE.153 El asiento de las células tumorales en el hueso implica por su parte la capacidad de adherirse a las células del estroma o a las proteínas de la matriz ósea. Crit Rev Eukaryot Gene Express 1995. Walker EJ. J Bone Miner Res 1997. 332:305-11. 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Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. Roodman GD. 24. La alteración estructural que provocan las metástasis óseas es responsable del dolor y la propensión a las fracturas. The cell-surface form of colony-stimulating factor-1 is regulated by osteotropic agents and supports formation of multinucleated osteoclastlike cells. 12. and fat mass: same genes or same environments? Am J Epidemiol 1998. Riancho JA.157 Referencias 1. Väänänen HK. Hughes DE. Además. el aumento de resorción ósea que provocan supone una liberación masiva de calcio al medio extracelular que puede dar lugar a hipercalcemia. 9:441-5. se cierra un círculo que. et al. Clin Orthop Rel Res 1988. Mulari M. Bradbeer J. Roelofsen J. Vitamin K2 inhibits osteoclastic bone resorption by inducing osteoclast apoptosis. Cytokine and Hormonal stimulation of human osteosarcoma cytokine-11 production.156 si bien se precisan más estudios para definir su auténtico papel terapéutico. Endocrinology 2001. Wagner EF. The role of cytokines and growth factors as mediators of the effects of systemic hormones at the bone local level. Riancho JA. Citocinas que mantienen el hueso vivo.155 Cabe la posibilidad de que algunos macrófagos que participan en la reacción al foco metastásico contribuyan un tanto a la resorción superficial del tejido. Vaes G. estimulan los OC. Biochem Biophys Res Commun 1997. De esta manera. 3. Biochem Biophys Res Commun 1994. Cellular biology and biochemical mechanism of bone resorption. 276:2703. Favus MJ. 142:1678-81 20. sino a hipocalcemia. Eisman JA. Yao CQ. Manolagas SC. New Engl J Med 1995. 1999. A reappraisal of the effect of extracellular calcium on osteoclast resorption. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines. Holliday LS. 237:225-9. J Biol Chem 1997. 17. Kelly PJ. Klein-Nulend J. Metsikkö K. Helfrich MH. et al. McGowan NW. Gluck SL. Cellular biology of bone-resorbing cells. Science 1997. Jeffrey JJ. 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Circulating levels of interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha are elevated in primary hyperparathyroidism and correlate with amrkers of bone resorption -a clinical research center study. Jilka BL. las células neoplásicas inducen la destrucción de hueso a través de la producción de PTH-rP y otros factores que. 78A:1096-112. Manolagas SC. Fliszar CJ. Schiokava M. En algunos modelos experimentales dicha adhesión se produce a través de la expresión de integrinas que reconocen la secuencia R-GD. Veith GM. Howitz MC. JBone Joint Surg 1996. 4. 11:150-9. Sensitivity of osteocytes to biomechanical stress in vitro. Horowitz MC. 202:456-62. Kameda T. 272:22053-8. Insogna K. Brighton CT. James IE. promueve el crecimiento de las metástasis y la destrucción de hueso (Figura 8). NakamaruY. Insogna KL. 13:793-802. On our age-related bone loss: insights from a new paradigm. Bellido T. Mohle-Steinlein U. Blood 1994. Bone 2000. 7. 163:115-9. sino incluso una reducción de la carga tumoral. 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