Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007.Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ACTUALIZACIÓN Aspectos farmacológicos de la patología hipofisaria M. P. de Miguel Novoa, A. Duran Rodríguez-Hervada. J.A. Díaz Pérez e I. Runkle de la Vega Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid. PUNTOS CLAVE Hormona de crecimiento (GH). La indicación terapéutica en adultos es en pacientes con patología hipotálamo-hipofisaria y déficit documentados de GH. En niños está establecida la indicación en los hipocrecimientos con déficit de GH por secreción inadecuada. Los efectos secundarios más frecuentes son artromialgias, edemas y parestesias. La vía de administración es subcutánea diaria. Análogos de somatostatina. La SM es capaz de inhibir una gran variedad de procesos gastrointestinales. Se han desarrollado análogos sintéticos de SM como el octeótrido y lanreótido. El primero es el fármaco de elección en el tratamiento sintomático del síndrome carcinoide; se utiliza también en el tratamiento de gastronomas, insulinomas, vipomas y glucagonomas. La vía de administración puede ser subcutánea (sc), intravenosa o intramuscular. La eficacia de lanreótido es similar. Antagonistas de los receptores de la GH. El pegvisomant es un análogo de GH con alta afinidad por el receptor de GH que se comporta como antagonista. Es efectivo para controlar la actividad de la acromegalia en el 90% de pacientes. La forma de administración es vía sc diaria. Agonistas dopaminérgicos. Bromocriptina, pergolide, quinagolide y cabergoline son los fármacos de elección en el tratamiento de los prolactinomas con alta eficacia clínica y buena tolerancia. Agonistas de GnHR. Las aplicaciones clínicas incluyen el tratamiento de la pubertad precoz, endometriosis, fibromas uterinos en casos con contraindicación quirúrgica. Se están ensayando en el síndrome de ovario poliquístico, estimulación ovárica y tratamiento de carcinoma de mama metastático. Uso terapéutico de la hormona de crecimiento. Indicaciones. Pauta de posología. Efectos secundarios Adultos La mayoría de los adultos con déficit de hormona de crecimiento (GH) tienen enfermedad hipofisaria o hipotalámica, siendo la causa más común los adenomas hipofisarios1. La indicación de tratamiento con GH se establece cuando se asegura el déficit de esta hormona tras realización de dos pruebas de estímulo para GH. El “patrón oro” es la prueba de hipoglucemia insulínica. Esta prueba, sin embargo, está contraindicada en pacientes que presenten cardiopatía, epilepsia y posiblemente en mayores de 60 años. Otros métodos alternativos incluyen la prueba de levodopa, arginina, GHRH, glucagón, clonidina y combinaciones de estos agentes. La Food and Drug Administration (FDA) no especifica los tipos de pruebas a realizar, pero sí define que el “pico” sérico de concentración de GH tras el estímulo debe ser inferior a 5ng/ml si se mide por radioinmunoanálisis (RIA) o menor de 2,5 ng/ml si se determina por técnicas inmunorradiométricas (IRMA). Otras autoridades recomiendan que el diagnóstico debe basarse en un valor inferior a 3 ng/ml tras hipoglucemia insulínica2. Aquellos pacientes con enfermedad hipotálamo-hipofisaria y con uno o más déficits hormonales sólo requerirán una prueba diagnóstica. Por el contrario, para establecer el diagnóstico de déficit aislado de GH se recomiendan dos pruebas de estímulo. 47 Posología La GH recombinante humana se administra por vía subcutánea, una vez al día y preferentemente por la tarde-noche. La dosis óptima para el adulto con hipopituitarismo aún no se ha establecido del todo2. Se recomienda una dosis de iniMedicine 2004; 9(13): 791-797 791 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I) cio de 0,3-0,5 mg día, lo que equivale a 2-5 µg/kg/día. Si los niveles séricos de IGF-I no alcanzan el rango medio-normal para la edad y sexo del paciente tras dos meses de tratamiento, se incrementará la dosis a intervalos de dos meses. Generalmente no se precisan dosis superiores a 10-12 µg/kg/día. Monitorización del tratamiento y efectos secundarios La determinación de IGF-I es probablemente el mejor modo de adecuar la dosis de GH3. El objetivo es mantener los niveles de IGF-I en el rango medio normal para la edad y sexo del paciente. Los efectos secundarios más comunes del tratamiento con GH incluyen edemas, artralgias, mialgias, parestesias en manos y síntomas compresivos secundarios a síndrome del túnel del carpo4. Estos efectos secundarios son dosis dependientes y habitualmente se resuelven en pocos días o semanas, tras reducir la dosis. Aparecían con mayor frecuencia cuando se utilizaban dosis de inicio más elevadas a las recomendadas en la actualidad5. Tienen más riesgo de aparición de efectos secundarios los pacientes ancianos, obesos, pacientes con respuesta más elevada en las pruebas de estimulación y aquellos con niveles más elevados de IGF-I tras el tratamiento. Además, los efectos secundarios son más frecuentes entre los pacientes que han adquirido el déficit en la edad adulta respecto a aquellos que lo adquirieron en la infancia6. La hipertensión intracraneal benigna se ha asociado al tratamiento con GH, principalmente en niños, y mejora tras suspender el tratamiento. Metabolismo hidrocarbonado La disminución de la sensibilidad a la insulina es un efecto fisiológico de la GH. Sin embargo, la homeostasis de la glucosa se mantiene en la mayoría de los pacientes. Los datos disponibles no muestran una mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 1 ó 2 asociado al tratamiento con GH. Sin embargo, hay un subtipo de pacientes (síndrome de Turner, Prader-Willi, retrasos del crecimiento intrauterino) con riesgo inherente de desarrollar diabetes y estos pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados. En el adulto la diabetes mellitus o la intolerancia a los carbohidratos no son contraindicaciones para el tratamiento con GH. Sí es necesario un examen periódico del fondo de ojo. El desarrollo de retinopatía pre o proliferativa contraindican el tratamiento con GH. Función cardíaca El tratamiento con GH produce elevación en gran número de pacientes de lipoproteína A (LpA). Las implicaciones clínicas de este hecho se desconocen, y en cualquier caso los efectos beneficiosos demostrados del tratamiento con GH sobre el sistema cardiovascular superan esta eventualidad. Seguridad Estudios recientes han objetivado una asociación entre niveles altos-normales de IGF-I y cáncer de próstata y riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas7,8. En vista de estos hallazgos es difícil entender por qué los pacientes con acromegalia no tienen incrementado el riesgo de cáncer. De 792 Medicine 2004; 9(13): 791-797 hecho, el único cáncer que se ha encontrado relacionado es el de colon9. Los pacientes con enfermedad maligna previa, o aquellos que recibieron radioterapia tienen riesgo de recidiva o segundo tumor. Sin embargo, los conocimientos actuales no indican un riesgo mayor de cáncer en los pacientes tratados con GH10. Tampoco hay evidencia de recurrencia de los tumores hipofisarios, pero sí se recomienda un control regular mediante técnicas de imagen de la región selar. En niños que han recibido tratamiento con GH no se ha encontrado mayor riesgo de segundo tumor. Niños La indicación de tratamiento con GH en la infancia se realiza en las siguientes circunstancias: 1. Déficit de GH por secreción inadecuada de esta hormona. En los niños la causa más frecuente a diferencia de los adultos es el déficit aislado de la hormona de origen idiopático. Si bien en la actualidad se está observando un incremento en el origen genético. La dosis recomendada es de 0,025-0,035 mg/kg de peso/ semana, lo que equivale a 25-35 µg/kg/día administrada por vía subcutánea en una sola dosis diaria nocturna. 2. Síndrome de Turner. En este caso la dosis recomendada es más elevada. Se administran 45-50 µg/kg y día. 3. Niños con insuficiencia renal crónica. Se recomiendan las mismas dosis que en el caso anterior. 4. Síndrome de Prader-Willi. Se debe considerar la misma dosis que para el síndrome de Turner. 5. Recientemente se ha aprobado la indicación para retrasos intensos del crecimiento. En los niños, tras completar el tratamiento con GH y llegar a la talla final, deben reevaluarse para considerar la continuidad del tratamiento en la edad adulta. En algunas series del 40% al 67% de los adultos con déficit de GH adquirido en la infancia no muestran dicho déficit en la edad adulta. La causa del déficit es un determinante fundamental. Un 67% de los niños con déficit idiopático no muestran dicho déficit en la edad adulta11. Por el contrario, los pacientes con déficit de GH de origen orgánico, tales como tumores o anomalías genéticas, continúan con la deficiencia en la edad adulta12. En la tabla 1 se expresan las contraindicaciones absolutas del tratamiento con GH. Uso terapéutico de los análogos de somatostatina La somatostatina (SM) desempeña un papel muy interesante en la endocrinología gastrointestinal. Originalmente se descubrió como un inhibidor de la liberación de TABLA 1 Contraindicaciones absolutas de tratamiento con GH Enfermedad maligna activa Síndrome del túnel del carpo Hipertensión intracraneal benigna Retinopatía pre y proliferativa 48 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA PATOLOGÍA HIPOFISARIA GH13, pero hoy día es bien conocida su capacidad para inhibir una gran variedad de procesos gastrointestinales14. Es producida por las células paracrinas que se encuentran distribuidas por el tracto gastrointestinal y, además, se encuentra en varias localizaciones del sistema nervioso y ejerce un control neural sobre muchas funciones fisiológicas. El desarrollo de análogos de somatostatina sintéticos ha conducido a la posibilidad de tratamiento de varios desórdenes clínicos, como la acromegalia, tumores secretores del tracto gastrointestinal y sangrado digestivo por hipertensión portal. La SM activa tiene dos formas moleculares de 14 y 28 aminoácidos (SM-14 y SM-28). Es un péptido cíclico y su actividad biológica reside en la región cíclica del péptido maduro. TABLA 3 Fisiología de la somatostatina Sistema nervioso central Inhibe la liberación de GH de la hipófisis Hígado Disminuye el flujo sanguíneo Inhibe la secreción biliar Inhibe la contracción de la vesícula biliar Páncreas Inhibe la secreción endocrina y exocrina Gastrointestinal Inhibe la secreción de amilasa salivar Inhibe la secreción de ácido gástrico Inhibe la secreción de hormonas gastrointestinales Enlentece la motilidad gastrointestinal Inhibe la absorción principalmente de hidrato de carbono Reduce el volumen de fluido intestinal Disminuye el flujo sanguíneo esplácnico Distribución La SM se distribuye por todo el organismo, aunque es particularmente abundante en el tejido nervioso del córtex, hipotálamo, tallo cerebral y médula espinal. Además, también se localiza en tejido nervioso cardíaco, tiroides, piel, ojos y timo. Es muy abundante en el tracto gastrointestinal y páncreas. Receptores El receptor de SM es un tipo de receptor acoplado a la proteína G. Hasta hoy se conocen 5 subtipos (designados del 1 al 5). Si bien no hay diferencias en la unión a estos receptores de las formas biológicas de 14 y 28 aminoácidos, sí hay diferencias significativas en la unión a dichos receptores de los distintos análogos (tabla 2). de SM de acción prolongada. Actualmente, están disponibles para su uso clínico el octeótrido y el lanreótido, y en poco tiempo se dispondrá de nuevas formulaciones. Los análogos sintéticos que se utilizan actualmente son octapéptidos con características específicas de unión a los receptores16,17 (tablas 4 y 5). Octeótrido Se introdujo como tratamiento eficaz de la acromegalia hace más de 10 años. Es un octapéptido cíclico que mantiene la estructura fundamental de la SM nativa, introduciendo cambios en las porciones terminales que le confieren resistencia frente a la degradación enzimática. La potencia de este anáTABLA 4 Fisiología de la somatostatina En cuanto a la fisiología de la SM (tabla 3), sus efectos fisiológicos son inhibitorios, tanto en el sistema nervioso central como periférico: inhibe la secreción endocrina y exocrina, el flujo TABLA 2 Distribución de los sanguíneo, la motilidad gastroinsubtipos de receptor de testinal, la contracción de la vesísomatostatina cula biliar e inhibe la secreción de Subtipo 1 la mayoría de hormonas gastroinCerebro, páncreas, hígado, testinales. tracto gastrointestinal, pulmón Subtipo 2 Cerebro y riñón Subtipo 3 Cerebro y páncreas Subtipo 4 Cerebro y pulmón Subtipo 5 Cerebro, corazón, adrenales, hipófisis, tracto gastrointestinal, músculo Análogos de somatostatina y subtipos de receptores. Características de unión a los receptores SSt1 SM-14 SM-28 Octeótrido Lanreótido Vapreótido 1,1 2,2 > 1.000 > 1.000 > 1.000 SSt2 1,3 4,1 2,1 1,8 5,4 SSt3 1,6 6,1 4,4-35 43 30,9 SSt4 0,5 1,1 > 1.000 66 45 SSt5 0,9 0,1 5,6 0,6 0,7 Constante de afinidad (Ki) en nmol/l; SSt1-5: subtipos de receptor de somatostatina (SM). Implicaciones clínicas In vivo, la SM posee una semivida biológica de uno a tres minutos y su aplicación esta limitada, por tanto, a la infusión intravenosa continua15. En los últimos 15 años se han desarrollado numerosos análogos TABLA 5 Usos clínicos de los análogos de larga duración de la somatostatina Tumores Acromegalia, TSHoma, tumores secretores de ACTH, síndrome de Zollinger Ellison, síndrome carcinoide, vipoma, glucagonoma, insulinoma Otros usos terapéuticos Diarrea asociada a VIH, hipertensión portal, fístula pancreática, fístula entérica, diarrea secretora, diarrea inducida por quimioterapia y radioterapia, síndrome de intestino corto 49 Medicine 2004; 9(13): 791-797 793 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I) logo es 40 veces superior a la SM para inhibir la secreción de GH, de 1,5 a 3 sobre la insulina y 11 sobre el glucagón. Ejerce efecto sobre los subtipos de receptor 2 y 5 de SM que expresan principalmente los tumores productores de GH. Estudios recientes muestran un control efectivo de la GH e IGF-I en la mayoría de los pacientes acromegálicos (71,4% y 67,8% respectivamente)18 y hasta en un 53% de tratamiento primario redujo el tamaño tumoral tras 12 meses de tratamiento. Además, el tratamiento prolongado no se asoció a taquifilaxia ni desensibilización. En la actualidad, además, es el fármaco de elección en el tratamiento sintomático del síndrome carcinoide y parece que incluso puede ejercer efectos antitumorales, aunque existen dudas al respecto19,20. En diversos estudios se ha demostrado que disminuye los niveles plasmáticos de insulina en los insulinomas, mejorando el cuadro clínico de la enfermedad21. Sin embargo, también se ha descrito empeoramiento de las hipoglucemias por inhibición simultánea de la GH y del glucagón. Responden también peor los insulinomas malignos. En los gastrinomas, el octeótrido reduce la secreción de gastrina y disminuye la secreción de ácido gástrico por acción directa sobre la célula parietal. Asociada a la medicación antisecretora, puede disminuir los requerimientos de dicha medicación sin llegar a sustituirla22. En los vipomas, el octeótrido es el fármaco de primera elección, permitiendo un control de la diarrea a corto y largo plazo en el 80%-90% de los pacientes y disminuye los niveles de péptido intestinal vasoactivo (VIP) hasta en un 88%23. Se sugirió que además el octeótrido reducía el tamaño tumoral, aunque posteriormente no se ha confirmado. También el octeótrido ha supuesto un avance en el manejo de los glucagonomas al conseguir reducir los niveles plasmáticos de glucagón de forma significativa22. Mejora la erupción cutánea, alivia el dolor abdominal, la diarrea y la pérdida de peso, pero no la diabetes mellitus y tampoco modifica el tamaño tumoral. Posología Se dispone de dos formulaciones: 1. Inyecciones de solución de acetato de octeótrido (Sandostatin®): 0,05mg/ml; 0,1 mg/ml; 0,2 mg/ml; 0,5 mg/ml y 1 mg/ml de administración subcutánea (sc) o intravenosa (iv). 2. Suspensión por microesferas (formulación depot, Sandostatin Lar®): 10, 20 y 30 mg de administración intramuscular (im). La dosis varía en función de la patología y la respuesta obtenida. Se recomienda comenzar con octeótrido sc repartido en 2-4 dosis al día durante dos semanas antes de iniciar el tratamiento con la formulación depot, que se administra cada 4 semanas. Es viable en formulación im de 30 mg que se administran cada 7-14 días y sc profunda denominada autogel de 60, 90 y 120 mg de administración cada 4 semanas. Efectos secundarios de los análogos de somatostatina En general los efectos secundarios de los análogos de SM son escasos y transitorios. El dolor y el prurito en la zona de inyección son frecuentes. La diarrea y la esteatorrea autolimitada acontecen hasta en un 50% de pacientes acromegálicos tratados y raramente obligan a suspender el tratamiento. No es infrecuente al inicio del tratamiento el dolor abdominal, la distensión abdominal, la flatulencia y las náuseas, que generalmente mejoran con el tiempo. La formación de cálculos biliares o el crecimiento de los ya existentes acontece hasta en un 30% de los pacientes. Se recomienda la monitorización con controles ecográficos cada 6 meses o al menos de forma anual. Con menor frecuencia se han descrito casos de hepatotoxicidad y colestasis. El tratamiento con análogos de SM está contraindicado en casos de hipersensibilidad al fármaco y durante la lactancia. Respecto a su uso durante el embarazo, se clasifica como un fármaco de categoría B. Antagonistas de los receptores de hormona de crecimiento El pegvisomant (B2036-PEG) es un nuevo análogo de GH, obtenido por ingeniería genética con alta afinidad selectiva por el receptor de GH, comportándose como antagonista24. Los estudios realizados con pegvisomant confirman que este fármaco es efectivo para controlar la actividad de la acromegalia hasta en un 90% de pacientes, valorado por los efectos clínicos y las concentraciones séricas de IGF-I25. Su uso conlleva sin embargo una elevación de las concentraciones de GH, que llegan incluso a duplicarse durante los estudios realizados en población sana. Dicha elevación es secundaria al descenso de los niveles de IGF-I. En pacientes acromegálicos la elevación es menos acusada. Tras una ligera elevación inicial los niveles de GH se mantienen estables. La preocupación sobre la posibilidad de crecimiento tumoral como consecuencia de dicha elevación en los niveles de GH, aún no está clarificada. Estudios a 11 meses de seguimiento son optimistas en este sentido25. Otro estudio reciente confirma que el pegvisomant es efectivo en pacientes con acromegalia resistentes al tratamiento con agonistas dopaminérgicos y análogos de SM26. Respecto a la dosis aconsejada, se recomienda iniciar el tratamiento con una administración diaria de 40 mg sc en una sola dosis. La dosis de mantenimiento es de 10 mg diarios y puede ajustarse en función de los niveles de IGF-I en 5 mg cada 4-6 semanas. La dosis máxima de mantenimiento aconsejada es de 30 mg diarios. 50 Lanreótido Fármaco octapéptido cíclico de liberación lenta capaz de controlar la hipersecreción hormonal con eficacia similar al octeótrido. 794 Medicine 2004; 9(13): 791-797 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA PATOLOGÍA HIPOFISARIA TABLA 6 Efectos adversos aparecidos en al menos el 10% de los pacientes tratados con pegvisomant Descripción Cefalea Infección Dolor Síndrome influenza like Reacción en el sitio de inyección Astenia Diarrea Sinusitis Hipercolesterolemia Artralgia Tomada de The Lancet 2001;358(24). Pacientes (porcentaje) 41 (26) 52 (33) 36 (23) 33 (21) 18 (11) 21 (13) 23 (14) 16 (10) 23 (14) 19 (12) En general es un fármaco bien tolerado con escasos efectos secundarios. Los más frecuentemente descritos hasta en un 10% incluyen cefalea, infección y dolor en el sitio de inyección (tabla 6). La función hepática debe monitorizarse periódicamente y se suspenderá el tratamiento si se objetivan elevaciones en la concentración de transaminasas del triple sobre el valor normal. Se tendrá especial cuidado en pacientes con enfermedad renal y ancianos. El tratamiento con pegvisomant requiere monitorización de los valores de IGF-I, GH y control radiológico del tamaño tumoral. Agonistas dopaminérgicos Los agonistas dopaminérgicos son fármacos de primera línea en el tratamiento de la hiperprolactinemia de cualquier causa. Hay dos razones principales por las que los pacientes con hiperprolactinemia necesitan tratamiento: 1. Por la presencia de síntomas neurológicos cuando el origen es un adenoma lactotropo. 2. Por el hipogonadismo u otros síntomas debidos a la hiperprolactinemia. Los agonistas dopaminérgicos constituyen el primer tratamiento para pacientes con hiperprolactinemia de cualquier causa, incluidos los adenomas lactotropos de todos los tamaños, ya que estos fármacos reducen tanto los niveles de prolactina como el tamaño de la mayoría de los tumores. La reducción del tamaño del tumor no sólo se acompaña de mejoría visual, sino también de mejoría en otras funciones hipofisarias28. La reducción del tamaño tumoral no se correlaciona con los niveles basales de prolactina, de la cuantía de la reducción o de si los niveles de prolactina vuelven a la normalidad. Hay pacientes que muestran reducciones excelentes de los niveles de prolactina con cambios sólo modestos del tamaño tumoral, y otros mantienen niveles persistentemente elevados de prolactina con desaparición completa del tumor. Si bien una reducción de los niveles de prolactina siempre preceden cualquier cambio detectable en el tamaño tumoral. Un hallazgo patológico de interés es el desarrollo de fibrosis secundaria al tratamiento con bromocriptina. Este fenómeno fue descrito por Landolt et al en 198229. Dicha fibrosis sólo ocurre en los prolactinomas y no en otros tumores tratados con bromocriptina. Sin embargo, la mayoría de las series encuentra que la bromocriptina tiene poco o nulo efecto en el resultado quirúrgico de los microadenomas. Respecto a los macroadenomas sí es posible que tratamientos de 6 a 12 meses previos a la intervención puedan dificultar la extirpación completa del tumor. Respecto a los efectos secundarios, si bien es cierto que no carece de ellos, en general es un fármaco bien tolerado. Los efectos secundarios más comunes son las náuseas y vómitos. En general son transitorios, pero pueden aumentar con el incremento de la dosis. La hipotensión ortostática es un problema habitualmente sólo de las fases iniciales del tratamiento. La congestión nasal y la depresión ocurren con menor frecuencia y generalmente a dosis por encima de 7,5 mg diarios. Los efectos secundarios pueden minimizarse iniciando el tratamiento con dosis de 1,25 mg al día al acostarse e incrementando la dosis de forma gradual a 2,5 mg dos veces al día junto con las comidas en un plazo de 10 días. Se deben monitorizar los niveles de prolactina a las 6 u 8 semanas. Dosis superiores a 7,5 mg no suelen requerirse. Un efecto secundario no deseable es la reacción psicótica. Los síntomas incluyen alucinaciones y cambios del estado de ánimo. Rara vez se producen exacerbaciones de crisis esquizofrénicas. Generalmente se resuelven tras 72 horas de suspender el tratamiento. Existen también formulaciones intravaginales y depot de aplicación im. Otros agonistas dopaminérgicos Bromocriptina Es un derivado ergotamínico empleado para el tratamiento de la hiperprolactinemia desde hace más de dos décadas. La unión de la bromocriptina con los receptores de dopamina de la superficie celular conduce a una reducción en la síntesis de prolactina y en la disminución del tamaño tumoral. Se han demostrado reducciones de prolactina al rango de la normalidad en el 82% de las hiperprolactinemias y en el 71% de los pacientes con macroadenomas lactotropos27. 51 Pergolide La hiperprolactinemia puede ser controlada con dosis de 50 a 150 µg administradas una vez al día30. Varios estudios han comparado el pergolide a la bromocriptina en eficacia y tolerancia incluida la reducción del tamaño tumoral. Pacientes que no responden a bromocriptina sí lo hacen al pergolide y viceversa. Quinagolide Es un agonista dopaminérgico no ergotamínico, con tolerancia y eficacia similar a la bromocriptina y pergolide de adMedicine 2004; 9(13): 791-797 795 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I) ministración una vez al día. Algunos pacientes toleran mejor el quinagolide que los previos. Se han informado reducciones del tamaño tumoral del 50% en un 48,1% de pacientes y reducciones del 25%-50% hasta en un 90%. Cabergoline Se trata de un agonista dopaminérgico ergotamínico, diferente del resto en que puede administrarse una o dos veces por semana. Su larga duración de acción deriva de su lenta eliminación del tejido hipofisario y su alta afinidad de unión con los receptores de dopamina. Se han publicado ya un elevado número de estudios que demuestran que el cabergoline es tan o más efectivo que la bromocriptina en reducir los niveles de prolactina, pero con menor número de efectos secundarios31,32. En varios estudios multicéntricos se ha ensayado el efecto del cabergoline en la reducción del tamaño de los macroadenomas. En total, se ha demostrado una reducción del tamaño tumoral superior al 50% en un total del 28,4% de los pacientes, reducciones del 25%-50% en un 28,4% y menores del 25% en un 14,8%. En varias de estas series muchos de los pacientes habían sido tratados previamente con otros agonistas y algunos habían mostrado resistencia o intolerancia33. Debe administrarse a dosis iniciales de 0,25 mg dos veces en semana. La dosis se incrementará si es preciso en 0,25 mg semanales hasta un máximo de 1 mg dos veces en semana. Es posible la administración vaginal en mujeres con mala tolerancia oral. TABLA 7 Composición de aminoácidos del GnRH nativo y sus análogos agonistas Posición del AA GnRH análogo Leuprolid Nafarelin 1 2 3 4 5 6 Gly-NH2 D-Leu D-Na D-Ser D-Ser 7 8 9 Pro Pro Pro Pro Pro 10 Gly-NH2 Gly-NH2 Aza-Gly-Nh PGlu His Trp Ser Tyr PGlu His Trp Ser Tyr PGlu His Trp Ser Tyr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Leu Arg Leu Arg N-Etil-Pro Goserelin PGlu His Trp Ser Tyr Buserelin PGlu His Trp Ser Tyr Histrelin PGlu His Trp Ser Tyr Imbzl-D-His Leu Arg Todos los agonistas tienen cambios de aminoácidos en la posición 6 y la mayoría en la posición 10. Propiedades farmacológicas de los análogos de GnRH Los agonistas de GnRH derivan del GnRH nativo por sustitución de un D-aminoácido por el L-aminoácido nativo del decapéptido nativo. (tabla 7)34. Esta sustitución provee resistencia a la degradación por endopeptidasas y aumenta la vida media por una ocupación más prolongada del receptor. La estimulación de LH y FSH ocurre en los primeros 10 días de tratamiento con estos agentes. Paradójicamente, el tratamiento crónico resulta en una disminución en la secreción hipofisaria de LH y FSH debido al efecto down regulation del receptor de GnRH y a la desensibilización hipofisaria. Este déficit de LH y FSH suprime la secreción gonadal de estrógenos y testosterona. Los agonistas de GnRH son potentes agentes terapéuticos con considerables ventajas para su uso clínico. No pueden administrarse vía oral por su rápida degradación digestiva, pero se pueden dar por vía parenteral, por aerosol nasal o vía vaginal. Su tolerancia es excelente y los efectos secundarios mínimos. La mayoría de dichos efectos son secundarios al hipogonadismo que conlleva su administración. Los más comunes incluyen cefaleas, sofocos, atrofia urogenital y aceleración de la pérdida de masa ósea. Uso terapéutico de los agonistas de GnRH En los últimos años los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) se han establecido como un tratamiento útil en ciertas enfermedades endocrinológicas, pediátricas, ginecológicas y oncológicas. Los agonistas de GnRH son derivados del GnRH nativo que fue aislado y posteriormente sintetizado por Schally y Guillman en 1971. Aplicaciones clínicas Tratamiento del cáncer de próstata metastásico Ofrecen una alternativa a la orquidectomía o terapia estrogénica. Su eficacia y seguridad se ha comparado al dietilestrilbestrol35. Pubertad precoz Numerosos estudios han demostrado el beneficio en el tratamiento de la pubertad precoz central gonadotropina-dependiente, tanto en frenar el desarrollo puberal como en la mejoría de la talla final36. Endometriosis Ofrecen una alternativa al tratamiento tradicional que incluye cirugía conservadora, dosis altas de anticonceptivos orales y danazol. Son capaces de mejorar los síntomas y reducir la lesión37. 52 Propiedades químicas y biológicas de la GnRH La GnRH se produce y libera de forma pulsátil de los núcleos arcuato y preóptico anterior del área hipotalámica. Alcanza la adenohipófisis a través del sistema porta y se une a los receptores específicos de la hipófisis anterior. La unión al receptor estimula la síntesis y secreción de LH y FSH en la mujer y en el varón. La GnRH es un decapéptido con estructura idéntica en todos los mamíferos incluidos los humanos. Su vida media es de sólo 2-4 minutos. Con el fin de incrementar la potencia y duración de su acción, se han diseñado análogos con propiedades agonistas y antagonistas. 796 Medicine 2004; 9(13): 791-797 Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA PATOLOGÍA HIPOFISARIA Contraceptivos masculinos El uso combinado de GnRH y andrógenos se consideró una buena opción como contraceptivo masculino por dos razones: la testosterona prevendría los efectos secundarios de la deficiencia androgénica provocada por el análogo, y ya que los andrógenos solos son potentes inhibidores de la espermatogénesis en el varón, añadir un segundo inhibidor gonadotrópico podría tener efecto sumatorio. Los estudios clínicos utilizando esta combinación provocan azoospermia en un 50%-60% de varones tratados. El 100% de azoospermia no se logró. Hay mayores expectativas con los análogos antagonistas de GnRH. Se han mostrado más potentes en animales y carecen del efecto estimulador inicial. En varones, se han logrado tasas de azoospermia del 90% combinando andrógenos con antagonistas de GnRH38. Fibromas uterinos Han demostrado la capacidad de reducir el tamaño de los fibromas uterinos. El problema es el crecimiento del tumor tras la suspensión del tratamiento. Podría ser útil en mujeres con contraindicaciones mayores para el tratamiento quirúrgico o bien como tratamiento precirugía. Otras aplicaciones Se están ensayando sus aplicaciones en patologías como el síndrome del ovario poliquístico, para protocolos de estimulación de la ovulación y en el tratamiento de carcinomas de mama metastásicos en mujeres premenopáusicas. 11. ✔ 12. ✔ 13. ✔ 14. ✔• 15. ✔ •• 16. ✔ •• 17. ✔ 18. ✔ 19. ✔• 20. ✔ 21. ✔• 22. ✔ Bibliografía 23. ✔• 24. ✔• 25. ✔ 26. ✔ • •• ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología 1. • Bates AS, Hoff W, Jones ✔ popituitarismVan’tlife expectancy. JPJ, Clayton RN. The effect of hyon Clin Endocrinol Metab 1996;81: Importante Muy importante 2. •• guidelines for the diagnosis and adults ✔ withConsensushormone deficiency: Summary treatment ofof the growth statement 3. ✔ 4. ✔ Growth Hormone Research Society Workshop on Adult Growth Hormone Deficiency. 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Report "02.005 Aspectos farmacológicos de la patología hipofisaria"