ARTÍCULOS DE REVISIÓNCoagulación 2009: una visión moderna 1, 2009, 19-23 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, Nº de la hemostasia Coagulación 2009: una visión moderna de la hemostasia J.A. Páramo, E. Panizo, C. Pegenaute, R. Lecumberri Servicio de Hematología. Clínica Universidad de Navarra Correspondencia: José A. Páramo Servicio de Hematología Clínica Universidad de Navarra 31008 - Pamplona (
[email protected]) Resumen Tras una lesión vascular se pone en marcha el mecanismo hemostático, un sistema de defensa del organismo para prevenir la hemorragia. Clásicamente se consideraba la coagulación como una cascada enzimática con 2 vías independientes, intrínseca y extrínseca, que convergían en una vía final común. Dicho esquema no contemplaba la participación de las plaquetas ni de otras superficies celulares. Según la visión actual, la coagulación se produce en tres etapas interrelacionadas: fases de iniciación, amplificación y propagación, y tiene lugar sobre superficies celulares, lo que conlleva la formación de suficientes cantidades de trombina para formar un coágulo estable capaz de detener la hemorragia. Palabras clave: Hemostasia, coagulación, hemorragia, trombosis Summary Folllowing vascular injury, blood loss is controlled by the mechanism of hemostasis. In a classic model of coagulation distinct intrinsic and extrinsic pathways converge on a common pathway. This scheme did not take into account the participation of platelets nor other cellular components. The concept has been challenged by a new one in which cells are important participants in the coagulation process. In a modern view, the cell-based model of coagulation actually occurs in an overlapping step-wise process: initiation, amplification and propagation on the surface of activated cells, to produce the burst of thrombin that causes stabilization of the fibrin clot and stop bleeding. Key words: Hemostasis, coagulation, hemorrhage, thrombosis Introducción La hemostasia es un mecanismo de defensa que protege al organismo de las pérdidas sanguíneas que se producen tras una lesión vascular. Clásicamente se ha dividido en hemostasia primaria, en la que participan fundamentalmente las plaquetas a través de los procesos de adhesión, reclutamiento, activación y agregación para formar el tapón hemostático plaquetar inicial, y fase de coagulación sanguínea (hemostasia secundaria). La deficiencia o anomalía del sistema hemostático conlleva una tendencia hemorrágica (e.j. hemofilia), mientras que una activación excesiva puede resultar en trombosis que ocluye la luz del vaso (e.j. trombosis venosa)1,2. En la década de 1960, dos grupos propusieron un modelo de coagulación que contemplaba una “cascada” enzimática compuesta por una serie de etapas secuenciales, en las que la activación de un factor de coagulación activa al siguiente, para favorecer la generación del enzima activo trombina, que convierte una proteína soluble del plasma, el fibrinógeno, en una proteína insoluble, la fibrina, componente estructural del coágulo3,4. Según el modelo clásico, existirían dos vías de activación, intríneca y extrinseca, iniciadas por el factor XII y el complejo factor tisular (FT)/factor VII respectivamente (Figura 1), que convergen en una vía común a nivel del factor X activo (Xa). El complejo protrombinasa, compuesto por el factor Xa, Ca++ y factor Va, a nivel de superficies fosfolipídicas favorecería la generación de trombina y la formación de fibrina. Este esquema sigue siendo útil para explicar las pruebas de laboratorio empleadas para monitorizar la hemostasia, como el tiempo de protrombina (TP) para la vía extrínseca y tiempo de tromboplastina parcial activado 17 (TTPA) para la intrínseca. Sin embargo, pronto se comprobó que ambas vías no operan de forma independiente y que los déficit de factores de la vía intrínseca que prolongan el TTPA no conllevan el mismo riesgo hemorrágico. Por ejemplo, las deficiencias de factor XII no cursan con hemorragia, y las de XI pueden cursar con hemorragia leve, mientras que las deficiencias de factores VIII y IX (hemofilia A y B respectivamente) conllevan hemorragias graves. Otra observación clave fue el hecho de que el complejo FT/VII no sólo activa el factor X, sino también el factor IX, llegándose a la conclusión de que la vía extrínseca sería la de mayor relevancia fisiopatológica in vivo5-7. Figura 1. Esquema simplificado de la cascada de la coagulación VIA INTRÍNSECA Factor XII Factor XI Factor XIa IXa Factor Xa Trombina Fibrinógeno Fibrina Factor X Factor VII a / Factor tisular VIA EXTRÍNSECA Factor IX Factor X Protrombina REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, Nº 1, 2009, 19-23 19 La trombina generada activaría. según el modelo celular actual de la 20 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53. Es claro que la hemostasia no es posible sin el concurso de las plaquetas. IXa. lo que favorece la unión del FT con el Factor VII circulante y su posterior activación. al factor XIII o factor estabilizador de la fibrina. Lecumberri R Sistema hemostático: desde la visión clásica al modelo celular En estudios más reciente se demostró la importancia del componente celular en el proceso de coagulación. el FT es una proteína que está presente en la membrana de diversas células. promoviendo la generación de grandes cantidades de trombina que favorecen la formación de fibrina y su ulterior polimerización para constituir un coágulo estable (Figura 2)8. como fibroblastos o monocitos. Ca++ y fospolípidos) cataliza la conversión de factor Xa. se produce el contacto de la sangre circulante con el subendotelio. VIII y XI. a nivel de la superficie plaquetar. que son activadas por la trombina generada y acumulan factores y cofactores en su superficie. siendo activadas en lugares donde se ha expuesto FT. la coagulación se produce en tres etapas interrelacionadas: La fase de iniciación. que tiene lugar a nivel de células productoras de FT. 2009. el complejo “tenasa” (VIIIa. Ca++ y fosfolípidos) cataliza. y hoy sabemos que diferentes células expresan proteínas procoagulantes y anticoagulantes. Además. Según la visión actual. y a un inhibidor fibrinolítico (TAFI) necesarios para la formación de un coágulo de fibrina resistente a la lisis (Figura 2C)16-18. Las plaquetas se adhieren a la matriz subendotelial. Panizo E. suficientes para iniciar el proceso. Se expresa en numerosos tipos celulares. que jugarán un papel importante en la activación de plaquetas y factor VIII durante la siguiente fase (Figura 2A)10-12. Va. Nº 1. mientras que el Figura 2 (A-C). permitiendo el ensamblaje necesario para que tengan lugar las reacciones enzimáticas. Fase 3 de propagación: generación de trombina sobre la superficie plaquetar y “explosión” de trombina Durante esta fase. Durante el proceso hemostático que tiene lugar tras la lesión vascular. El factor Xa se combina en la superficie celular con el factor Va para producir pequeñas cantidades de trombina. y está presente en monocitos circulantes y en células endoteliales en respuesta a procesos inflamatorios. Pegenaute C. Fase 1 de iniciación: Exposición de Factor tisular tras la lesión vascular El FT es el principal iniciador de la coagulación in vivo y un componente integral de la membrana celular. en la fase de propagación. Las pequeñas cantidades de trombina generadas amplifican la señal procoagulante inicial activando los factores V.9. Finalmente.000 veces más activa que el factor Xa en catalizar la activación de protrombina. El complejo FT/VIIa activa los factores IX y X.Páramo JA. IXa y pequeñas cantidades de trombina. La fase de amplificación se traslada a la superficie de las plaquetas. la conversión de protrombina en grandes cantidades de trombina (“explosión de trombina”). necesarias para la formación de un coágulo estable de fibrina (Figura 2C). Por consiguiente. Fase de 2 de amplificación: trombina generada en células donde se expone el FT El daño vascular favorece el contacto de las plaquetas y componentes plasmáticos con tejidos extravasculares. La protrombinasa es 300. que se ensamblan en la superficie plaquetar para promover ulteriores reacciones en la siguiente fase (Figura 2B)13-15. asimismo. además de receptores para diversos componentes de la hemostasia. como fibroblastos. y conlleva la generación de los factores Xa. lo que ha supuesto un nuevo paradigma para explicar las reacciones que tienen lugar durante el proceso hemostático. 19-23 18 . las proteasas se combinan con los cofactores en la superficie plaquetar. Etapas en el modelo celular de la coagulación X II 2A rFVIIa Xa Va IIa Xa FT Célula portadora de Factor Tisular IX IXa TFPI rVIIa Xa INICIACIÓN 2B vWF IIa XI XIa VIIIa Va VIII/vWF FT Célula portadora de Factor Tisular V Plaqueta Va VIIIa XIa Plaqueta activada AMPLIFICACION X VIIIa IX XIa IXa II 2C Xa Plaqueta activada PROPAGACIÓN complejo “protrombinasa” (Xa. 2009. así como remover los coágulos intravasculares para impedir la trombosis. una alteración moderada de los tiempos no implica que el paciente vaya a tener mayor riesgo hemorrágico en caso de la realización de una prueba invasiva. En la Tabla 1 se muestran las alteraciones más frecuentes de la coagulación cuando se prolongan el TTPA. en colaboración con la proteína S como cofactor. de los que el más relevante es el PAI-1. La antitrombina inhibe la trombina y otros factores de la coagulación como FXa y FIXa. La proteína C circulante se une a otro receptor específico de naturaleza endotelial (EPCR).6. oclusión venosa. presentes a nivel del endotelio vascular. Las pruebas de laboratorio para el análisis de la coagulación incluyen TP TTPA. por lo que no contemplan la participación de las plaquetas. Finalmente. Figura 4. si bien estas pruebas son de utilidad. inhibe los factores V y VIII. Ello se lleva a cabo por acción de sistemas anticoagulantes naturales. además de poseer otras propiedades anticoagulantes y antiinflamatorias19-22. De igual forma. Su principal lugar de producción son las células endoteliales. en presencia de un receptor endotelial. Dímero D PDF/DD Interpretación de las pruebas de laboratorio para el estudio de la coagulación El estudio inicial de un paciente con sangrado requiere la realización de una sencilla batería de pruebas analíticas. AP: Activadores del plasminógeno PAI-1: Inhibidor activadores del plasminógeno 2-AP: 2-antiplasmina TAFI: Inhibidor fibrinolítico activado por trombina PDF. mientras que la plasmina circulante es rápidamente inhibida por la α2antiplasmina. Es interesante señalar que el déficit congénito o adquirido de los sistemas anticoagulantes naturales favorece el desarrollo de trombosis. 19-23 21 . La fibrinolisis se inicia por el t-PA liberado desde el endotelio en respuesta a diversos estímulos (trombina. que favorecen la inhibición de dichos enzimas y la generación de trombina. con afinidad por la antitrombina. La regulación de los activadores tiene lugar por la acción de inhibidores (PAI). Una vez liberado se une a la fibrina donde activa el plasminógeno a plasmina que degrada la fibrina del coágulo. El TFPI se une al complejo FT/FVII impidiendo la fase inicial de la coagulación. tiempo de trombina y fibrinó. Modelo celular de la coagulación integrando vías intrínseca y extrínseca INICIACIÓN Monocito Otras células IXa Va Xa Protrombina FT-FVIIa IX X Fibrinógeno TAFI XIIIa Fibrina Trombina Protrombina Va VIIIa VIII XIa XI TROMBINA PROPAGACIÓN Va IXa VIIIa X Xa XIa Plaqueta AMPLIFICACIÓN Plaqueta activada fibrinógeno AP Plasminógeno Plasmina Fibrina Sistemas anticoagulantes naturales El sistema de la coagulación debe estar exquisitamente regulado para mantener la hemostasia. Nº 1. 19 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53. trombomodulina. Fibrinolisis La fibrinolisis es un mecanismo esencial para eliminar los coágulos de fibrina durante el proceso de cicatrización. geno. la coagulación fisiológica depende de la exposición de FT (subendotelial). lo que favorece la formación de trombina a nivel local y la generación de un coágulo estable de fibrina.Coagulación 2009: una visión moderna de la hemostasia hemostasia. se realizan en plasma. Este modelo contempla una vía única y la focalización del proceso en las superficies celulares (Figura 3)5. evitando la generación de excesivas cantidades de trombina. El complejo formado por estas proteínas permite la rápida conversión de proteína C en proteína C activada que. disminuyendo la generación de trombina. el TAFI. la antitrombina y el sistema de la proteína C. Productos de degradación del fibrinógeno DD. el plasminógeno. y tampoco indican el riesgo hemorrágico de un paciente. El efector final del sistema es la plasmina. que degrada la fibrina en productos de degradación (PDF y dímero D) (Figura 4). Sistema fibrinolítico PAI-1 2-AP TAFI Figura 3. cuyos resultados deben interpretarse siempre en el contexto clínico del paciente. el cual elimina residuos de lisina de la fibrina. el sistema de la proteína C se activa a nivel del endotelio por trombina. ejercicio físico. dos sujetos con idéntico TTPA pueden tener diferente riesgo hemorrágico. En el endotelio existen glicosaminoglicanos. En una fase ulterior se procederá a la dosificación de los factores individuales de coagulación. lo que evita una fibrinolisis sistémica23-25. el TP o ambos. lo que impide la unión del plasminógeno y ulterior degradación del coágulo26. que se pone en contacto en el lugar de la lesión con el factor VIIa y del ensamblaje de las reacciones de coagulación a nivel de superficies celulares como las plaquetas. etc). por acción de dos activadores del plasminógeno: activador tisular (t-PA) y activador tipo urocinasa (u-PA). La plasmina es producida a partir de un precursor inactivo. Teniendo en cuenta el modelo celular actual. La trombina puede activar otro inhibidor fibrinolítico. siendo los más importantes el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). 202:498-499. infecciones. – Sin hemorragia • Déficit de factor XII • Déficit de prekalicreina • Anticoagulante lúpico Existen autoanalizadores que evalúan la hemostasia de forma global (Hemochrom. Thromb Haemost 2001. o secundaria a cirugía o patología en órganos ricos en activadores del plasminógeno (e. generando grandes cantidades de trombina para estabilizar el coágulo30. así como su intensidad y el carácter congénito o adquirido. Sonocron. causada por la reposición inicial de fluidos que diluyen factores hemostáticos. Causas de hemorragia en un paciente previamente sano Muchos pacientes presentan hemorragia sin una causa que justifique el sangrado. Rethinking the coagulation cascade. Pegenaute C. así como descenso de fibrinógeno y plaquetas y un aumento del Dímero D28. Evaluación de alteraciones de la coagulación: TTPA y TP Prolongación TTPA con TP normal – Con hemorragia • Hemofilia A y B • Déficit Factor XI • Anticuerpos anti-factor VIII Prolongación TTPA y TP Anticoagulantes CID Hepatopatía Deficiencia vitamina K Transfusión masiva Anticuerpos anti-factor V Hemorragia crítica La hemorragia grave incontrolada es responsable de hasta el 40%% de las muertes en pacientes con politraumatismos o cirugía mayor y condiciona una profunda y compleja coagulopatía. Furie BC.359:938-949. En: Hematology. es la administración de factor VIIa recombinante. Lecumberri R Tabla 1. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Cursan. Monroe DM. c) transfusión masiva de hematíes sin reposición de factores de la hemostasia ni de plaquetas que pueden causar dilución.4: 391-396. Ratnoff OD. etc). 2009. de forma coordinada. Hoffman M.Páramo JA. Dicho modelo contempla el papel crucial de las plaquetas y de otros elementos celulares que.31.j. La triada coagulopatía. pulmón. traumatismos o procesos médicos asociados con una coagulopatía adquirida28. J Clin Invest. que se administran en procesos trombóticos agudos. en el contexto de una hemorragia masiva. pero no tienen en cuenta el efecto del FT en las membranas celulares. 6. como infarto agudo de miocardio o ictus isquémico. 5th Edition. hipotermia y acidosis se considera la “triada letal” en la hemorragia crítica. Bibliografía 1. etc). La hipotermia puede interferir con el mecanismo hemostático enlenteciendo la actividad de los sistemas enzimáticos. Consumo de factores El ejemplo más clásico viene representado por la coagulación intravascular diseminada (CID) en la que. 5. Curr Hematol Rep 2005. etc) que contemplan la participación plaquetar y tienen la ventaja de poder ser empleados a la cabecera del paciente. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism. Panizo E. se produce una activación masiva de la coagulación con generación de grandes cantidades de fibrina en la microcirculación. Tromboelastograma. se consumen plaquetas y factores de coagulación. con hemorragia profusa a nivel del órgano afectado25. que no responde a las medidas quirúrgicas o médicas convencionales. t-PA). vejiga. Molecular basis of blood coagulation. 4. Monroe DM. b) coagulopatía dilucional. Nº 1. La acidosis reduce a más de la mitad la actividad de la mayoría de las proteasas del sistema y contribuye a la CID28. N Engl J Med 2008.29. 19-23 . Thrombus formation in vivo. Son causa de coagulopatía hemorrágica el consumo de factores de coagulación y plaquetas. siguiendo el modelo celular expuesto actuaría localmente a nivel del vaso lesionado. Science 1964. complicaciones obstétricas. Furie B. Churchill Livingstone Elsevier. and its function as a biological amplifier. Furie B. por lo que tampoco ofrecen una información precisa de la hemostasia27. Hoffman M. A cell-based model of hemostasis. Davie EW. 2. Hoffman R et al (eds). 145: 1310-1312. Philadelphia. el cual.29. útero. En otros casos ésta se desencadena por un procedimiento quirúrgico. También la adhesión y agregación plaquetar pueden alterarse por la hipotermia. 7. uniéndose al FT expuesto. la fibrinolisis excesiva y situaciones como hipotermia o acidosis. Basic principles and practice . más acorde con los mecanismos que tienen lugar in vivo. generalmente. 3. Furie BC. de forma que no pueden ser identificados fácilmente a través de la historia clínica. Furie BC. pp1819-1836. Furie B. en respuesta a muy diversos estímulos (traumatismos. Mechanisms of thrombus formation.j. Hiperfibrinolisis Puede ser el resultado de tratamiento trombolíticos con activadores del plasminógeno (e. favorecen la generación de trombina a nivel de la superficie lesionada y la formación de suficientes cantidades de trombina para estabilizar el coágulo y detener la hemorragia. Nature 1964. USA 2009. 2005.85:958-965. cáncer. que incluye: a) coagulopatía de consumo (CID) causada por una activación sistémica de la coagulación y fibrinolisis. que sigue siendo la principal fuente de información para establecer el posible origen de la hemorragia. Dicho modelo ha sido sustituido por un modelo celular. Macfarlane RG. y ello conlleva un alargamiento de las pruebas de coagulación. Una de las estrategias terapéuticas en pacientes con hemorragia incoercible. Conclusión El modelo clásico de coagulación que contemplaba 2 vías independientes no permite explicar los procesos fisiopatológicos que ocurren cuando se produce una lesión vascular.115:3355-62 20 22 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53. d) hipotermia que ralentiza los efectos hemostáticos de los factores de la hemostasia y altera la función de las plaquetas y e) anomalías metabólicas como la acidosis y la hipocalcemia. Nesheim M. Puy C. López-Sagaseta J. Coagulación intravascular diseminada.15:516-21. Roberts HR. 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