d 2

NICOLAE HÂNCUGABRIELA ROMAN IOAN ANDREI VEREŞIU DIABETUL ZAHARAT, NUTRIŢIA ŞI BOLILE METABOLICE TRATAT 2 Prof. univ. dr. Nicolae Hâncu Universitatea de Medicină şi Farmacie ″Iuliu Haţieganu ″ Cluj Catedra de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice Membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România Conf. dr. Ioan Andrei Vereşiu Universitatea de Medicină şi Farmacie ″Iuliu Haţieganu ″ Cluj Catedra de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice Conf. dr. Gabriela Roman Universitatea de Medicină şi Farmacie ″Iuliu Haţieganu ″ Cluj Catedra de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României HÂNCU, NICOLAE Diabetul zaharat, nutriţia şi bolile metabolice / Nicolae Hâncu, Gabriela Roman, Ioan Andrei Vereşiu. - Cluj-Napoca: Echinox, 2010 - 3 vol. Bibliogr. Index. Vol. 2. - 2010. - ISBN 978-606-512-030-3 I. Roman, Gabriela II: Vereşiu, Ioan Andrei 616.379-008.64 ISBN 978-606-512-026-6 Vol. 2. - 2010. - ISBN 978-606-512-030-3 © Nicolae Hâncu, Ioan Andrei Vereşiu, Gabriela Roman, 2010 NICOLAE HÂNCU GABRIELA ROMAN IOAN ANDREI VEREŞIU DIABETUL ZAHARAT, NUTRIŢIA ŞI BOLILE METABOLICE COLABORATORI: Cornelia Bala, Anca Cerghizan, Adriana Rusu, Cristina Niţă, Alin Ştirban, Lorant Szentagotai TRATAT 2 Editura Echinox, Cluj-Napoca, 2010 Cules: autorii Tehnoredactare şi design: MGV Transilvania Apărut 2010; Bun de tipar: 2010 Format: 70x100/16. Coli de tipar: 50 Editura ECHINOX str. Traian Grozăvescu nr. 12 400305 Cluj-Napoca www.edituraechinox.ro Motto: Orice act medical trebuie să se bazeze pe cunoştinţă, conştiinţa şi conştiinciozitate. PREFAŢA Elaborarea unui tratat într-o specialitate este posibilă când un grup profesional atinge o expertiză corespunzătoare, dublată de curajul extrovertirii ei. Colectivul nostru a dobândit ambele condiţii, astfel încât, continuând benefica acţiune de a publica monografii, am decis elaborarea primului Tratat complet al specialităţii diabet, nutriţie, boli metabolice. „Tratatul” este în primul rând un concept, validat apoi într-o sinteză teoretică şi practică, bazată pe o îndelungată experienţă clinică. El este necesar pentru că sintezele conceptuale, într-o specialitate atât de dinamică, devin obligatorii pentru cei ce îşi asumă rolul de protagonişti. O menţiune specială facem pentru excepţionala contribuţie adusă de mai tinerele colege: Cornelia Bala, Anca Cerghizan, Cristina Niţă şi Adriana Rusu. Ele au asigurat nu doar sisifica muncă de secretariat, dar au conceput şi redactat un număr impresionant de capitole. Cuantificarea efortului lor, nemenţionat în CV-uri, aparţine moralei profesionale. Mulţumim domnului Sorin Teglas (Director MGV Transilvania) şi domnului Eugen Pop (Director Editura Echinox), care ne-au întâmpinat entuziasmul cu o lucidă flexibilitate, caracteristică profesionalismului de înaltă clasă. Misiunea „Tratatului” este să contribuie la optimizarea actului medical din specialitatea noastră şi, prin aceasta, la sănătatea celor pe care îi îngrijim. Ce poate fi mai nobil decât o atare misiune? Nicolae Hâncu Gabriela Roman Ioan Andrei Vereşiu I Cluj Napoca Iulie, 2010 LISTA DE ABREVIERI A1c/HbA1c ACC ADA ADN AGE AGL AHA ALT AMPK Apo A Apo B AST BCV CA CETP DHA DLP DPP-4 DXA DZ EASD EMEA EPA ESC FDA G GB GLP-1 GLUT-4 HDL HOMA hsCRP HTA IC Hemoglobina glicozilată/glicată American College of Cardiology American Diabetes Association Acid dezoxiribonucleic Advanced glycemic end-products Acizi graşi liberi American Heart Association Alanin aminotransferază Activated protein kinase Apolipoproteina A Apolipoproteina B Aspartat aminotransferaza Boala cardiovasculară Circumferinţa abdominală Cholesterol ester transfer protein Docosahexaenoic acid Dislipidemia Dipeptidil peptidaza 4 Absorbtiometrie duală cu raze X Diabet zaharat European Association for the Study of Diabetes Agenţia Europeană a Medicamentului Acid eicosapentaenoic European Society of Cardiology Food and Drug Administration Greutatea Glicemia bazală Glucagon like peptide-1 Glucose transporter-4 High density lipoprotein Homeostasis model assessment High sensitivity C reative protein Hipertensiunea arterială Interval de confidenţă III ICAM-1 IDF IECA IFN-γ IGF 1 IL IMC IR IRS LCAT LDL c Lp (a) MCP 1 mTOR MUFA NAFLD NASH NCEP ATP NHANES NHLBI OMS OSV PAI-1 PI3k PPAR PUFA RCM RCV ROS SAS SASO SMET/SM SOP/SOPC TAD TAS Inter-Cellular Adhesion Molecule-1 International Diabetes Association Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei Interferon-γ Insulin-like growth factor 1 Interleukina Indice de masă corporală Insulinorezistenţa Insulin receptor substrate Lecithin cholesterol acyl transferase Low density lipoprotein Lipoproteina(a) Monocyte chemotactic factor 1 Mammalian target of rapamicin Mono-unsaturated fatty acids Non-alcoholic fatty liver disease Non-alcoholic stteatohepatitis National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel National Health and Nutrition Examination Survey National Heart, Lung, and Blood Institute Organizaţia Mondială a Sănătăţii Optimizarea stilului de viaţă Plasminogen Activator Inhibitor-1 Phosphoinositide 3-kinases Peroxisome proliferator-activated receptors Poli-unsaturated fatty acids Risc cardiometabolic Risc cardiovascular Reactive oxigen species Sindromul de apnee în somn Sindromul de apnee în somn de tip obstructiv Sindromul metabolic Sindromul ovarelor polichistice Tensiunea arterială diastolică Tensiunea arterială sistolică IV TG TNF-α TSH TZD VAT VCAM-1 VLDL Trigliceride Tumor necrosis factor-α Thyroid-stimulating hormone Tiazolidindione Visceral fat area Vascular cell adhesion molecule-1 Very low density lipoprotein V CUPRINS PARTEA ÎNTÂI: INTRODUCERE ÎN NUTRIŢIE ŞI BOLILE METABOLICE 1. Nutriţia şi bolile metabolice: definire, particularităţi, importanţă – Nicolae Hâncu 2. Fiziologia nutriţiei; principalele căi metabolice – Mariana Coca, Cornelia Bala 3. Metode de investigaţie în nutriţie şi bolile metabolice – Cornelia Bala 4. Stilul de viaţă şi bolile metabolice – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cornelia Bala 5. Genetica, epigenetică în nutriţie şi bolile metabolice – Silvia Iancu 6. Educaţia terapeutică în bolile metabolice populaţionale – Cornelia Bala 7. Aspecte psihosociale în nutriţie şi bolile metabolice – Cornelia Bala, Andreia Mocanu 8. Epidemiologie, trialuri clinice şi statistică medicală – Ioan Andrei Vereşiu PARTEA A DOUA: NUTRIŢIA OMULUI SĂNĂTOS ŞI BOLNAV 9. Nutriţia: generalităţi şi cadru nozologic – Gabriela Roman, Silvia Ştefania Iancu 10. Bazele teoretice ale nutriţiei – Gabriela Roman, Adriana Fodor, Gabriela Ghimpeţeanu, Lorant. Szentagotai, Lăcrămioara Moldovan 11. Comportamentul alimentar – Andreia Mocanu, Gabriela Roman 12. Tulburări de nutriţie – Gabriela Ghimpeţeanu 13. Terapia medicală nutriţională (dietoterapia) – Gabriela Roman, Ancuţa Marian, Adriana Fodor, Livia Duma, Mirela Florea, Lăcrămioara Moldovan, Silvia Iancu, Georgeta Inceu PARTEA A TREIA: OBEZITATEA 14. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa: obezitatea o problemă de sănătate publică – Nicolae Hâncu 15. Epidemiologie, epidemia de obezitate – Gabriela Roman 16. Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie – Cornelia Bala 17. Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice – Cornelia Bala 18. Riscurile obezităţii, complicaţii, comorbiditate – Cornelia Bala 19. Screening, diagnostic, evaluare – Nicolae Hâncu 20. Abordarea în practică; strategia generală „triada îngrijirii” – Nicolae Hâncu 21. Managementul clinic al controlului ponderal – Gabriela Roman, Nicolae Hâncu 22. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor – Cornelia Bala 23. Eficienţă, beneficii, riscuri şi dificultăţi în controlul ponderal – Nicolae Hâncu 24. Profilaxia obezităţii – Gabriela Roman 25. Aspecte familiale, sociale şi organizatorice - impactul economic al obezităţii – Anca Cerghizan VII PARTEA A PATRA: DISLIPIDEMIILE 26. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică – Cristina Niţă , Nicolae Hâncu 27. Epidemiologia dislipidemiilor – Cristina Niţă 28. Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor – Cristina Niţă 29. Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 30. Riscurile dislipidemiilor, complicaţii, comorbidităţi – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 31. Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 32. Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 33. Managementul clinic al dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 34. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor dislipidemiilor – Cristina Niţă 35. Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 36. Dislipidemia şi cardiologia preventivă – Cristina Niţă 37. Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu PARTEA A CINCEA: SINDROMUL METABOLIC 38. Nozologia şi importanţa sindromului metabolic – Nicolae Hâncu 39. Epidemiologia sindromului metabolic – Nicolae Hâncu 40. Etiopatogeneza sindromului metabolic – Cornelia Bala, Cristina Niţă 41. Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide – Anca Cerghizan 42. Tabloul clinic al sindromului metabolic; abordare practică: screening, diagnostic, evaluare şi predicţie – Nicolae Hâncu 43. Managementul clinic al sindromului metabolic, aspecte profilactice – Nicolae Hâncu PARTEA A ŞASEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI RISCUL CARDIOVASCULAR 44. Definirea termenilor, importanţă, epidemiologia riscului cardiovascular – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 45. Bazele metabolice ale aterogenezei – Alin Ştirban 46. Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic – Anca Cerghizan 47. Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic; aspecte profilactice – Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Adriana Rusu VIII PARTEA A ŞAPTEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI CANCERUL 48. Nutriţia şi cancerul 48.1. Carcinogeneza şi nutriţia – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu 48.2. Factori nutriţionali în diferite forme de cancer – Lorant Szentagotai 49. Obezitatea, sindromul metabolic şi cancerul – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cristina Niţă 50. Diabetul zaharat şi cancerul – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cristina Niţă 51. Aspecte profilactice şi terapeutice – Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Adriana Rusu PARTEA A OPTA DIABETUL ZAHARAT: NOZOLOGIE, ETIOPATOGENEZĂ, TABLOU CLINIC, DIAGNOSTIC, COMPLICAŢII Mesaj internaţional: Rolul lui Nicolae Paulescu în descoperirea insulinei- Alberto de Leiva (Spania) 52. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa actuală: diabetul zaharat, o problemă de sănătate publică – Nicolae Hâncu 53. Epidemiologia diabetului zaharat şi a complicaţiilor sale – Ioan Andrei Vereşiu 54. Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia diabetului zaharat – Alin Ştirban 55. Screening-ul şi diagnosticul – Nicolae Hâncu 56. Tablou clinic, tipuri clinice – Ioan Andrei Vereşiu, Gabriela Roman 57. Particularităţile diabetului zaharat în diferite circumstanţe clinice, sociale şi religioase – Gabriela Roman 58. Complicaţiile acute – Monica Negrean 59. Complicaţiile cronice: sistematizare şi etiopatogeneză – Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Alin Ştirban 60. Retinopatia şi alte afectări oculare – Silvia Iancu 61. Nefropatia diabetică şi alte afectări renale – Silvia Iancu 62. Neuropatia diabetică – Ioan Andrei Vereşiu, Georgeta Inceu 63. Piciorul diabetic – Ioan Andrei Vereşiu 64. Hipertensiunea arterială şi şi diabetul zaharat – Ioan Andrei Vereşiu 65. Dislipidemiile şi diabetul zaharat – Cristina Niţă 66. Obezitatea, sindromul metabolic şi diabetul zaharat – Gabriela Roman, Nicolae Hâncu 67. Complicaţiile cardiovasculare ale diabetului zaharat – Ioan Andrei Vereşiu, Alin Ştirban 68. Steatohepatita non-alcoolică şi alte hepatopatii – Adriana Fodor 69. Disfuncţiile sexuale la bărbaţi şi femei – Vasile Coca ? 70. Tulburările de somn – Adriana Rusu 71. Alte complicaţii şi asociaţii morbide: dermatologice, buco-dentare, pulmonare, afectarea IX osteo-articulară şi musculară, boli imunologice, HIV; problematica infecţiilor la persoanele diabet zaharat – Cornelia Bala 72. Tulburări de comportament alimentar – Cornelia Bala, Andreia Mocanu, Amfiana Gherman 73. Depresia şi alte probleme psihiatrice – Cornelia Bala 74. Aspecte psihologice – Cornelia Bala, Andreia Mocanu, Amfiana Gherman PARTEA A NOUA: ÎNGRIJIREA PERSOANELOR CU DIABET ZAHARAT 75. „Triada îngrijirii”, controlul multifactorial, intensiv şi precoce – Nicolae Hâncu, Cristina Niţă 76. Optimizarea terapeutică a stilului de viaţă – Gabriela Roman 77. Insulina şi insulinoterapia – Nicolae Hâncu, Ioan Andrei Vereşiu 78. Pompele de insulină – Gabriela Roman 79. Sulfonilureicele şi glinidele – Gabriela Roman, Cornelia Bala 80. Biguanidele – Gabriela Roman, Nicolae Hâncu 81. Tiazolidindionele – Anca Cerghizan 82. Incretinele – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 83. Inhibitorii alfa glucozoxidazei – Livia Duma 84. Alte antihiperglicemiante: amylin, inhibitorii SGLT-2 (sodium-glucose transporter 2), colesevelam – Cornelia Bala 85. Transplantul de pancreas şi celule beta – Silvia Iancu 86. Tratamente alternative – Vasile Coca 87. Perspective terapeutice – Adriana Fodor 88. Educaţia terapeutică – Cornelia Bala 89. Monitorizarea curentă, automonitorizarea, autocontrolul şi monitorizarea glicemică continuă; evaluarea periodică – Gabriela Roman, Mihaela Gribovschi 90. Strategia abordării persoanelor cu diabet zaharat: abordarea imediată şi abordarea continuă – Nicolae Hâncu 91. Controlul glicemic în diabetul zaharat tip 1 – Ioan Andrei Vereşiu 92. Controlul glicemic în diabetul zaharat tip 2 – Nicolae Hâncu 93. Controlul glicemic în diabetul zaharat şi sarcină – Gabriela Roman 94. Controlul glicemic în tipurile specifice – Anca Cerghizan 95. Particularităţile controlului glicemic în diferite circumstanţe clinice, sociale şi religioase – Gabriela Roman 96. Medicamente şi hormoni care influenţează glicemia – Anca Cerghizan 97. Managementul clinic al complicaţiilor acute – Alin Ştirban, Monica Negrean X 98. Managementul clinic al retinopatiei – Silvia Iancu 99. Managementul clinic al nefropatiei – Silvia Iancu 100. Managementul clinic al neuropatiei – Ioan Andrei Vereşiu 101. Managementul clinic al piciorului diabetic – Ioan Andrei Vereşiu 102. Controlul tensional în diabetul zaharat – Ioan Andrei Vereşiu 103. Controlul lipidic în diabetul zaharat – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 104. Controlul ponderal în diabetul zaharat- Gabriela Roman, Nicolae Hâncu 105. Controlul hemoreologic – Ioan Andrei Vereşiu 106. Managementul clinic al complicaţiilor cardiovasculare – Ioan Andrei Vereşiu, Alin Ştirban, Monica Negrean 107. Managementul clinic al steatohepatitei non-alcoolice – Adriana Fodor 108. Managementul clinic al disfuncţiei erectile şi sexuale – Vasile Coca 109. Managementul clinic al tulburărilor de somn – Adriana Rusu 110. Managementul clinic al altor complicaţii şi asocieri morbide – Cornelia Bala 111. Imunoprofilaxia – Adriana Fodor 112. Managementul clinic al tulburarilor de comportament alimentar – Cornelia Bala, Andreia Mocanu, Amfiana Gherman 113. Managementul clinic al depresiei şi al altor probleme psihiatrice – Cornelia Bala 114. Suportul psihologic şi ambiental; drepturile şi obligaţiile persoanei cu diabet zaharat – Cornelia Bala 115. Eficienţa şi beneficiile îngrijirii – Cornelia Bala 116. Aderenţa şi complianţa la tratament – Cornelia Bala 117. Diabetologia preventivă: prevenirea diabetului zaharat, cardiologia preventivă şi diabetul zaharat, consultul genetic pentru diabetul zaharat tip 1– Cornelia Bala 118. Aspecte economice, organizatorice şi comunitare ale asistenţei diabetologice; Programul Naţional de diabet zaharat şi aspecte legislative – Anca Cerghizan 119. Rolul tehnologiei informatizate în asistenţa diabetologică – Anca Cerghizan 120. Persoana cu diabet zaharat în viaţa reală: dificultăţi şi bariere în abordarea persoanelor cu diabet zaharat – Cornelia Bala PARTEA A ZECEA: HIPOGLICEMIILE 121. Nozologie, taxonomie, importanţă; hipoglicemiile şi calitatea vieţii – Cornelia Bala 122. Epidemiologia hipoglicemiilor – Cornelia Bala 123. Patogeneza şi fiziopatologia hipoglicemiilor; factori de risc şi riscurile hipoglicemiilor – Cornelia Bala 124. Forme clinice, diagnostic – Cornelia Bala XI 125. Abordarea practică a persoanelor cu hipoglicemie – Cornelia Bala 126. Managementul clinic al hipoglicemiilor – Cornelia Bala 127. Prevenirea hipoglicemiilor – Cornelia Bala PARTEA A UNSPREZECEA 128. Hipolipidemiile – Cristina Niţă 129. Hiperuricemia/guta – Livia Duma 130. Patologia fierului şi cuprului – Adriana Fodor 131. Patologia: calciu, magneziu, minerale – Adriana Rusu 132. Porfiriii – Livia Duma 133. Erori înnăscute de metabolism – Adriana Fodor 134. Echilibrul hidroelectrolitic şi acido-bazic – Adriana Fodor XII comorbidităţi – Cristina Niţă............................... istoric.... Etiologia... complicaţii.....impactul economic al obezităţii – Anca Cerghizan ...............................232 27................. taxonomie................... Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor – Cornelia Bala ...............1 14.................................. Etiopatogenie...77 18... Profilaxia obezităţii – Gabriela Roman ............ Nicolae Hâncu ..... morfopatologia dislipidemiilor – Cristina Niţă ......................... importanţa: obezitatea o problemă de sănătate publică – Nicolae Hâncu ................................................................. Nicolae Hâncu ..................................................................................................275 30............130 20.............. Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor – Cristina Niţă......I LISTA DE ABREVIERI ...................Eficienţă.............................. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică – Cristina Niţă .............. Managementul clinic al controlului ponderal – Gabriela Roman...............................................158 22.......... diagnostic.......... comorbiditate – Cornelia Bala ..... Nozologie........................... fiziopatologie....CUPRINS VOLUMUL 2 PREFAŢĂ .......................... istoric..................................25 17...........................152 21........ Screening......221 PARTEA A PATRA: DISLIPIDEMIILE .............193 23................................ Riscurile dislipidemiilor..........261 29.......................... strategia generală „triada îngrijirii” – Nicolae Hâncu ..... Epidemiologie... Aspecte familiale.......211 25............ morfopatologie – Cornelia Bala ........... fiziopatologia.......19 16........231 26..... Nozologie................291 XIII .. taxonomie............................................. Nicolae Hâncu ................ beneficii............................... riscuri şi dificultăţi în controlul ponderal – Nicolae Hâncu ........ epidemia de obezitate – Gabriela Roman .104 19.................. Abordarea în practică..202 24........................... Riscurile obezităţii..........251 28..III PARTEA A TREIA: OBEZITATEA .............. Epidemiologia dislipidemiilor – Cristina Niţă ............................2 15..... Nicolae Hâncu . sociale şi organizatorice ................. complicaţii..................... evaluare – Nicolae Hâncu . Tablou clinic şi paraclinic. forme clinice – Cornelia Bala ....................................... ......... Managementul clinic al dislipidemiilor – Cristina Niţă........................451 38.......................... Eficienţa................549 44..... Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economicoorganizatorice – Cristina Niţă.......................................................... Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor dislipidemiilor – Cristina Niţă .................. Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide – Anca Cerghizan ....................466 40............................................................ aspecte profilactice – Nicolae Hâncu ........... BOLILE METABOLICE ŞI RISCUL CARDIOVASCULAR ......................329 32........................... Bazele metabolice ale aterogenezei – Alin Ştirban ..................................418 36..495 42.......................... diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor – Cristina Niţă.........443 PARTEA A CINCEA: SINDROMUL METABOLIC ................................................................. beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor – Cristina Niţă.......... abordare practică: screening. Nicolae Hâncu ...................... Cristina Niţă ................. epidemiologia riscului cardiovascular – Cristina Niţă............................................. Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic – Anca Cerghizan ..........595 XIV ... evaluare şi predicţie – Nicolae Hâncu ............ diagnostic...... Definirea termenilor...31...................... Nicolae Hâncu ..................... Etiopatogeneza sindromului metabolic – Cornelia Bala.......................... Nicolae Hâncu .....................507 43............................................. Screeningul....... Managementul clinic al sindromului metabolic................ Dislipidemia şi cardiologia preventivă – Cristina Niţă ..415 35............... Nozologia şi importanţa sindromului metabolic – Nicolae Hâncu ... Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii – Cristina Niţă...........................452 39. Nicolae Hâncu ...........521 PARTEA A ŞASEA: NUTRIŢIA.....349 33......571 46........................................................................351 34.... Nicolae Hâncu ........................... Tabloul clinic al sindromului metabolic.......... Nicolae Hâncu ....... Epidemiologia sindromului metabolic – Nicolae Hâncu ............................................................475 41...............550 45...............425 37............... importanţă.......................................................... .............658 48........ Diabetul zaharat şi cancerul – Nicolae Hâncu............................657 48............................................................... Adriana Rusu.......................658 48......693 50.......................................... Adriana Rusu.. Cristina Niţă................. Factori nutriţionali în diferite forme de cancer – Lorant Szentagotai .......... Aspecte profilactice şi terapeutice – Nicolae Hâncu.......47....................................................................2....618 PARTEA A ŞAPTEA: NUTRIŢIA...........714 51....... sindromul metabolic şi cancerul – Nicolae Hâncu.......................................771 XV .... Cristina Niţă ....................... Obezitatea......... Carcinogeneza şi nutriţia – Nicolae Hâncu.............. Adriana Rusu .......... Abordarea în practică a riscului cardiovascular/ cardiometabolic..................................................... Adriana Rusu ...........672 49................. Cristina Niţă ................................................. Nutriţia şi cancerul ..... Cristina Niţă................................. Adriana Rusu................... aspecte profilactice – Nicolae Hâncu.............1...........731 INDEX ALFABETIC ... BOLILE METABOLICE ŞI CANCERUL ............ LISTĂ AUTORI Nicolae Hâncu Profesor Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Medic primar DNBM Centrul Medical Unirea Cluj-Napoca Cristina Niţă Asistent Universitar Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Medic primar DNBM Centrul Clinic Judeţean de Diabet. Boli metabolice Cluj-Napoca Ioan Andrei Vereşiu Conferenţiar Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Centrul Clinic Judeţean de Diabet. Boli metabolice Cluj-Napoca Lorant Szentagotai Medic primar Medicină de familie Casa Teodora Cluj-Napoca XVI . Endocrinology and Diabetology Hospital Bielefeld Center. Germany Cornelia Bala Şef de lucrări Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Medic primar DNBM Centrul Clinic Judeţean de Diabet. Nutriţie. Nutriţie. Nutriţie. Boli metabolice Cluj-Napoca Gabriela Roman Conferenţiar Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Medic primar DNBM Centrul Clinic Judeţean de Diabet. Boli metabolice Medic primar DNBM Medic primar Medicină internă Medic specialist Cardiologie Cluj-Napoca Alin Ştirban Clinic for Internal Medicine. Boli metabolice Cluj-Napoca Anca Cerghizan Medic primar DNBM Centrul Clinic Judeţean de Diabet. Nutriţie. Nutriţie. Nutriţie. Boli metabolice Cluj-Napoca Adriana Rusu Medic specialist DNBM Centrul Clinic Judeţean de Diabet. . . impactul economic al obezităţii 1 . Etiopatogenie. Eficienţă. taxonomie. evaluare. Aspecte familiale. complicaţii. fiziopatologie. Riscurile obezităţii. Profilaxia obezităţii 25. Managementul clinic al controlului ponderal 22. forme clinice 18. riscuri şi dificultăţi în controlul ponderal 24. beneficii. diagnostic. Tablou clinic şi paraclinic. importanţa: obezitatea o problemă de sănătate publică 15. istoric. sociale şi organizatorice . Obezitatea: Screening. strategia generală „triada îngrijirii” 21. morfopatologie 17. Epidemiologia obezităţii 16. Nozologie. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii 23. Abordarea în practică. obiectivele îngrijirii 20. comorbiditate 19.PARTEA A TREIA OBEZITATEA Cuprins 14. Taxonomie 14. în special patologia cardiovasculară. • Profilaxia obezităţii include trei tipuri de programe: primare. taxonomie. Aspecte organizatorice.Nozologie. ISTORIC. populaţional. Cuprins 14. Acestea sunt sistematizate în următoarele două aspecte: amploarea impactului şi complexitatea ameliorării lui. NOZOLOGIE. managementul comorbidităţilor şi scăderea ponderală. • Importanţa obezităţii rezultă din multiplele probleme pe care ea le ridică. Nutriţie. Importanţa obezităţii 14. TAXONOMIE. acestea definind şi riscul comorbidităţii. Nozologie 14. obţinerea lui presupune acţiuni complexe.4.5. în faţa medicinii şi societăţii. Obezitatea se clasifică în funcţie de valorile IMC şi ale CA. Controlul ponderal fiind multifactorial determinat. secundare şi terţiare.1. OBEZITATEA O PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ Nicolae Hâncu • Definiţia obezităţii este: ”boală caracterizată prin acumulare excesivă de grăsime în corp. Istoric 14. • Comitetul de Experţi OMS recomandă pentru măsurarea elementului clinic caracteristic al bolii (creşterea ponderală) doi parametri antropometrici: indicele de masă corporală (IMC) şi circumferinţa abdominală (CA). istoric. menţinerea greutăţii. care ar trebui aplicate la adulţi. la copii şi tineri şi la persoanele cu diabet zaharat. sociocultural şi organizatoric.2. Declaraţia de la Milano şi Programul Naţional de Diabet. Impactul obezităţii se referă la trei aspecte majore: impactul individual. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică 14. Boli Metabolice 2 .3. ele vizează: prevenirea creşterii ponderale. într-o proporţie care este periculoasă pentru sănătate”( Grupul de Experţi OMS). IMPORTANŢĂ. Conform recomandărilor OMS. 1. istoric. neurochimia creierului (ex. cu acumulare de ţesut adipos care explică creşterea greutăţii corporale. 3 . angiotensinogen şi substanţe procoagulante. poziţionarea în curiculele universitare. peptide inflamatorii. 4. caracterizată prin: • Etiologie cunoscută. • Descrierea morfopatologică tipică a hipertrofiei şi hiperplaziei adipocitare. conform cărora. Această dispută conceptuală are conotaţii foarte importante vizând: 1.NOZOLOGIE Definiţia tradiţională (convenţională) a obezităţii este: ”boala caracterizată prin acumulare excesivă de grăsime în corp. • Patogeneză ce recunoaşte perturbarea sistemelor feed-back ale ingestiei alimentare. cardiopatia ischemică. Definiţia modernă a obezităţii este: ”boala neurochimică cronică şi recurentă” [2. spre deosebire de alte opinii. într-o proporţie care este periculoasă pentru sănătate”. • Asocierea cu alte boli. fiind însoţite de diferite consecinţe asupra sănătăţii. • Modificări fiziopatologice induse de produşii secretaţi de adipocite: citokine. cuprinzând leptina. rambursarea cheltuielilor pentru îngrijirea ei. dintre care cele mai importante ar fi: DZ. Ambele definiţii consideră obezitatea ca o boală. hipertensiunea. apneea de somn şi unele forme de cancer • Posibilitatea corectării prin tehnici speciale a dezechilibrului energetic. taxonomie. abordarea în practica medicală. prescrierea medicamentelor. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică 14. astfel încât ingestia de energie să fie mai mică decât consumul energetic. ea nu este recunoscută ca o entitate [4]. 3. respectiv dezechilibrul dintre input-ul şi outputul energetic. Aceasta aparţine grupului de Experţi OMS [1] care precizează că acumularea şi distribuţia ţesutului adipos în organism sunt variate. 2. serotonina) şi alte componenete ale sistemului neuroendocrin. DLP.Nozologie. 3]. În cazul obezităţii. • Prin aceşti parametri obezitatea se defineşte dacă: • IMC ≥ 30 kg/m2 sau • CA ≥ 94 cm la bărbaţi şi ≥ 80 cm la femei IMC este considerat ca un instrument foarte util pentru estimarea prevalenţei populaţionale a obezităţii. istoric. acestea vizează cuantificarea creşterii ponderale. în timp ce circumferinţa abdominală oferă date referitoare la ţesutul adipos abdominal. caracterizată prin acumulare de ţesut adipos în exces. Autorii Raporului OMS precizează că IMC şi CA nu sunt decât markeri estimativi ai acumulării de grăsime. O definiţie completă trebuie să opereze şi cu elemente cantitative. alături de ceilalţi parametri propuşi de ATP III pentru identificarea sindromului metabolic [9]. Acest punct de vedere a fost publicat de noi în repetate rânduri până acum [5-7]. cum este cunoscută într-un limbaj mai larg. Comitetul de Experţi OMS [1] recomandă pentru aceasta doi parametrii antropometrici: indicele de masă corporală (IMC) şi circumferinţa abdominală (CA) sau talia.1. Această semnificaţie a circumferinţei abdominale. Opinia noastră: obezitatea este o boală multifactorială. cronică şi agresivă. populaţional. explică de ce este folosită ca marker al obezităţii. adică măsurarea elementului clinic caracteristic al bolii. socio-economic şi cultural impresionant. folosite în cercetare.Nozologie. eventualitate în care CA are valorile menţionate. În acest sens. acumularea intra-abdominală de ţesut adipos care se însoţeşte de marile riscuri ale obezităţii. având un impact individual. motiv pentru care este considerată ca o serioasă problemă de sănătate publică. taxonomie. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică Cadrul 14. • IMC este definit prin raportul dintre greutatea corporală (măsurată în kilograme) şi pătratul înălţimii (măsurată în metri): o IMC= G (kg) / Î2 (m2) • CA se măsoară la subiectul aflat în ortostatism prin aplicarea bandeletelor gradate (sau a centimetrului de croitorie) la jumătatea distanţei dintre rebordul costal şi creasta iliacă. Pentru cuantificarea fenomenului ar fi necesare măsurători extrem de laborioase. de fapt. a fost lansat şi “Ghidul pentru managementul obezităţii şi supraponderii la adulţi “care reprezintă poziţia oficială a Asociaţiei Române pentru Studiul Obezităţii [8]. pe linia axilară medie. Ele reflectă. dar 4 . 0. În sfârşit. Nu există un model care să cuprindă toate aspectele.9 35.9 25. dar criteriile referitoare la distribuţia ţesutului adipos au o importanţă practică semnificativă. anatomice şi etiologice. devine inabordabilă datorită complexităţii investigaţiilor necesare. gradul II şi gradul III. 14. În cazul copiilor şi adolescenţilor se recomandă folosirea diagramelor specifice (detalii în capitolul 19).9 ≥ 40 Denumirea Normal Suprapondere Obezitate gradul I Obezitate gradul II Obezitate gradul III (extremă) 5 . Dacă IMC ≥ 35kg/m2.25 kg/m2). Există situaţii în care un IMC normal sau crescut.5.1. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică inaccesibile practicii curente (detalii în capitolul 3). obezitatea gradul I. istoric. În funcţie de valorile IMC.9 30. cele referitoare la particularităţile adipocitelor sunt folosite doar în cercetare. acesta cu patru forme: supraponderea.5.2. corpul este normoponderal (IMC: 18.29. valoarea CA nu mai diferenţiază riscul care este constant foarte mare. clasificarea etiologică.34. Tabelul 14. Raportul OMS se bazează pe valorile IMC şi CA. Un exemplu ar fi cuantificarea ţesutului adipos intra-abdominal cu ajutorul 1) tomografiei computerizate.1. TAXONOMIE În clasificarea obezităţii se operează de obicei cu criterii antropometrice. Clasificarea obezităţii în funcţie de IMC (după [1]) IMC (kg/m2) 18.0. Pe de altă parte trebuie precizat că IMC şi CA nu sunt întotdeauna corelate. ceea ce induce creşterea riscului de co-morbiditate.Nozologie.0.24. este însoţit de o circumferinţă largă. subponderal (IMC<18. taxonomie. fiind foarte uşor de aplicat în practică [1]. Clasificarea antropometrică care se bazează pe valorile IMC este redată în tabelul 14. deşi pare ideală. 2) rezonanţei magnetice nucleare sau 3) impedanţei electrice care oferă cele mai fiabile date.5 kg/m2) şi supraponderal (IMC≥ 25 kg/m2). Din elementele anatomice [10].39. influenţa distribuţiei abdominale a ţesutului adipos în determinarea riscului pentru comorbidităţi. redată în tabelul 14. riscul variază în funcţie de valoarea circumferinţei abdominale.9 25-29.3.3.0-34. Tabel 14.9 30. ceea ce permite diferenţierea în obezitate hipertrofică şi hiperplazică • Distribuţia ţesutului adipos prin care se diferenţiază: .9 ≥ 40 Nu este demonstrat + ++ +++ ++++ + moderat. taxonomie.Obezitatea abdominală. şi obezitatea gluteofemurală în care localizarea grăsimii este pe 6 .2.5-24.2. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică În funcţie de valorile circumferinţei abdominale se poate estima distribuţia abdominală a ţesutului adipos şi riscul comorbidităţii (riscul cardiovascular) indus de aceasta (tabel 14. Tabel 14. ++ crescut. Ea ilustrează. Clasificarea obezităţii în funcţie de IMC şi talie (după [11]) Condiţia clinică IMC kg/m2 Riscul bolilor asociate raportat la talie (circumferinţa abdominală) Bărbaţi: 94-101 cm Femei: 80-87 cm Bărbaţi: ≥ 102 cm Femei: ≥ 88 cm Nu este demonstrat ++ +++ +++ ++++ Normal Supragreutate Obezitate gradul I Obezitate gradul II Obezitate gradul III (extremă) 18. istoric.9 35. Bethesda Md [11]. National Institutes of Helth. Astfel. ++++ extrem Clasificarea anatomică operează cu două elemente descriptive [10]: • Volumul şi numărul adipocitelor.0-39. +++ foarte crescut. cu depunere predominant abdominală.Nozologie. se observă cum la aceleaşi valori ale IMC. Riscul cardiovascular în funcţie de talie şi sex (după [1]) Risc scăzut Bărbaţi Femei < 94 cm < 80 cm Risc probabil 94-101 cm 80-87 cm Risc cert ≥ 102 cm ≥ 88 cm Foarte utilă este combinarea valorilor IMC cu circumferinţa abdominală.). sub forma propusă de grupul de experţi de la National Heart Lung and Blood Institute. taxonomie. Tabel 14. Consiliere privind optimizarea stilului de viaţă în scopul prevenirii creşterii suplimentare în greutate. 7 . terapie ocupaţională. Îngrijiri paleative: managementul durerii. liposarcoamelor şi lipodistrofiei Clasificarea etiologică operează cu factorii de risc sau etiologici. Monitorizarea şi managementul comorbidităţilor. din care cei mai importanţi sunt redaţi în tabelul 14.5. Dificultatea investigării acestora le limitează însă aplicabilitatea clinică. tulburări de comportament alimentar) • Obezitatea prin factori genetici (etnici) sau congenitali O clasificare recentă sugerează stadializarea obezităţii în funcţie de prezenţa simptomatologiei şi/sau a comorbidităţii corelate cu obezitatea [12] (tabel 14. Intensificarea terapiei obezităţii.Nozologie. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică fese şi coapse . Consiliere privind optimizarea stilului de viaţă în scopul prevenirii creşterii suplimentare în greutate. Tabelul 14. Intensificarea terapiei obezităţii. Iniţierea terapiei obezităţii.5.Acumularea localizată de grăsime sub forma: lipoamelor. istoric.4. Managementul agresiv al comorbidităţilor. suport psihosocial.). Stadializarea clinică şi funcţională a obezităţii (modificat după [12]) Stadiul 0 1 2 3 4 Management Identificarea factorilor care contribuie la creşterea în greutate. Monitorizarea factorilor de risc. Se vor lua în considerare intervenţiile farmacologice şi chirurgia bariatrică. Clasificarea etiologică a obezităţii (modificat după [8] şi [10]) • Obezitatea neuroendocrină • Obezitatea iatrogenă • Obezitatea prin abandonarea fumatului • Obezitatea cauzată de sedentarism sau la ex-sportivi • Obezitatea datorată alimentaţiei hipercalorice • Obezitatea indusă de factori psihologici şi sociali (stres.4. La sfârşitul deceniului trecut. Aceasta a permis elaborarea clasificărilor menţionate. unele din personajele lui Shakespeare. 3. În felul acesta. publicaţiile asupra obezităţii s-au înmulţit considerabil. se recunoştea că obezitatea a devenit global epidemică. descrie primele observaţii ale obezităţii asociate unor leziuni hipotalamice [15]. De-a lungul anilor.jumătate din viaţa nu am mâncat pentru că nu am avut ce. Un impuls deosebit în studiul obezităţii a fost reprezentat de constituirea.3. OMS-ul a constituit International Obesity Task Force (IOTF). Este de remarcat descoperirea a numeroase adipokine care au condus la reconsiderarea rolului ţesutului adipos în patologie [2. picturile lui Rubens. Ea era urmată de creştere ponderală care accentua depresia şi „criza” scrisului. în deceniul opt. la fel ca unele descoperiri remarcabile. în 1900.. perfect ilustrată în mitologie. al cărui rol este de a organiza lupta antiobezitate în lume. ulterior. Venus din Willendorf. obezităţii i-a fost oferită o largă paletă interpretativă. a Asociaţiei Internaţionale pentru Studiul Obezităţii (IASO) şi. Zeul Quetzalcoatl. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică 14. taxonomie. celebrul Falstaff sau personajul lui Ch. deşi atenţia care i se acorda nu era pe măsura aşteptărilor. sunt doar câteva exemple în acest sens [5]. istoric.Nozologie. a Asociaţiei Europene pentru Studiul Obezităţii (EASO). Mai recent. în deceniul şase. Aproape fără excepţie. Una din cele mai importante. ”ob edo. În secolul XX. Tot el se autoironizează comentând: ”. În 1985 obezitatea este recunoscută oficial ca boală în unele ţări [18]. simbolul puterii şi frumuseţii umane a fost reprezentat prin corpuri care azi sunt etichetate ca obeze. urmat de o adevărată leptinomanie [20] care nu a fost foarte fructoasă pe plan terapeutic. Babinski. pictură. Gabriel Garcia Marquez îşi descrie propria hiperfagie consecutivă depresiei cauzată de lipsa de inspiraţie în creaţie. ISTORIC Paternitatea cuvântului “obezitate“ este greu de stabilit. a fost descrierea obezităţii androide şi genoide de către Vague. urmată de demonstrarea modificărilor adipocitare de către Hirsch [16] şi Bjorntorp [17]. 10]. iar după aceea pentru că nu am avut voie” [13].. Dickens după care s-a denumit “sindromul Pickwick”. Prima monografie asupra obezităţii îi aparţine lui Flemying [14] care considera corpolenţa extremă ca boală. În 8 . sculptură şi literatură [6]. Descoperirea leptinei în 1994 a marcat un moment important în obezologie [19]. În limba latină. ob edere” înseamnă a mânca mult şi lacom. Organizarea acestei laborioase acţiuni. ea are dramatice implicaţii şi afectează profund condiţia biologică a omului. prin reorganizarea EASO. este confirmată în totalitate de realitatea actuală. Răspunzând apelului. Din nefericire. Acest Centru era prioritar pe plan mondial. Dumitrescu. În această calitate a participat la elaborarea primului Ghid European de Obezitate. experţii IOTF publică Raportul asupra obezităţii copiilor şi tinerilor. 9 . D. Sdrobici şi C. În ţara noastră. primele cercetări asupra obezităţii aparţin lui I. În sfârşit. care impulsionează considerabil interesul pentru obezitate. În anul următor. În anul 1992. EASO se implică oficial prin “ Declaraţia de la Milano”. ARSO se afiliază la IASO. Pavel. contribuţii importante au adus: I. Primul preşedinte a fost ales profesorul C. Asociaţia Română pentru Studiul Obezităţii (ARSO). Mincu. Una dintre acestea a fost Centrul Antidiabet şi Antiobezitate înfiinţat la Cluj-Napoca în 1963 de către V. publică prima monografie în acest domeniu. în calitatea sa de chairman al Grupului de Experţi. James. Analiza. Afirmaţia. este coordonată de neobositul şi eficientul Ph. Ulterior. pe lângă Centrul Antidiabet din Bucureşti. Profesorul James impulsionează şi educaţia medicală continuă în acest domeniu sub forma programului SCOPE (Specialized Certificate for Obesity Professionals in Europe). Dumitrescu care. se constituie la Cluj-Napoca. Gligore. I. în anul 1967. Mincu şi Hâncu publică o monografie asupra obezităţii [5] în care se subliniază importanţa acesteia : “Dacă obezitatea ar afecta doar condiţia estetică umană. taxonomie. ca rezultat al experienţei acumulate la Centrul Antiobezitate înfiinţat în 1961. istoric. În 1983. lansat în anul 2003. Hâncu din 1997). făcută cu 27 de ani în urmă. în anul 2004. între care şi România. D. a devenit membru al Board-ului European şi mai târziu. Hâncu. reprezentanţii săi devenind chiar membrii ai Board-ului.Nozologie. membru al European Obesity Task Force. Lacataş. semnalând că aceasta reprezintă o criză a sănătăţii publice [21]. Ulterior. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică 1998 a fost elaborat Raportul “Prevenirea şi managementul epidemiei globale de obezitate” [1]. lansată în 1999 şi semnată de reprezentanţii a 25 de ţări. preşedintele ARSO (profesorul N. a unor statistici autohtone sau străine. ne relevă cu pregnanţă agresivitatea bolii” [5]. România devenea astfel prima ţară esteuropeană primită în înaltul organism ştiinţific. chiar sumară. V. Creţeanu. În comitetul de experţi internaţionali al acestui Program au fost cooptaţi Gabriela Roman şi N. Gligore. în mod neîndoielnic ea ar fi rămas în subsidiarul preocupărilor medicale. la Iaşi în aprilie 2003. Tot în anul 2001 apare lucrarea profesorului I. Primul congres naţional de obezitate a avut loc la Cluj-Napoca în anul 2001. Menţionăm şi alte realizări.4. doamna Profesor Mariana Graur. Popa şi colaboratorii “ Obezitatea copilului şi ţesutul adipos”. în special datorită co-morbidităţilor pentru care obezitatea este un factor de risc major: diabetul zaharat. continuând tradiţia şcolii ieşene. anumite forme de cancer. impactul populaţional. 14. cardiopatia ischemică. Amploarea impactului Impactul obezităţii se referă la trei aspecte majore: impactul individual. împreună cu colectivul pe care îl conduce. sub forma ”Recomandări pentru managementul obezităţii şi supraponderii la adulţi” [8].1. IMPACTUL INDIVIDUAL Impactul individual constă în: 1) scăderea speranţei de sănătate.Nozologie. Acestea sunt sistematizate în două mari aspecte: amploarea impactului şi complexitatea ameliorării lui. Intensitatea impactului depinde de gradul şi durata obezităţii. taxonomie. una din primele din lume care subliniază gravitatea fenomenului la copii. Sub egida ARSO. se organizează cercetări epidemiologice care confirmă epidemia obezităţii în Romania. publică. istoric. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică publicat în anul 2004 [22]. exhaustiva monografie “Obezitatea”.4. afectarea relaţiilor interpersonale) 3) scăderea dramatică a calităţii vieţii. 10 . Este o excelentă monografie. publicarea în anul 2001 a ghidului de obezitate. 14. ca un corolar al preocupărilor în acest domeniu. între care. În anul 2004. impactul socio-cultural şi organizatoric. hipertensiunea arterială. urmat de cel de al doilea. 2) consecinţe negative asupra vieţii personale (reacţii emoţionale negative. 4) reducerea speranţei de viaţă. IMPORTANŢA OBEZITĂŢII Importanţa obezităţii rezultă din multiplele probleme pe care ea le ridică în faţa medicinii şi societăţii. discriminare socială. cifră care se dublează dacă ambii părinţi sunt supraponderali [27]. nu a mai crescut. ”valul” de obezitate. azi cifra a ajuns la 15%. cât şi pentru copii sau adolescenţi.7% având obezitate morbidă [25. 26]. Un hamburger tipic a devenit de şase ori mai voluminos în 2003 faţă de 1957. copilul unui adult supraponderal are 40% „ şansa” de a deveni şi el supraponderal. taxonomie. Numărul restaurantelor fast-food s-a dublat între 1972 şi 1997. Două treimi din adulţii americani sunt supraponderali. 2% fiind obezi [21]. Detaliile asupra acestui aspect vor fi analizate în capitolul 15. supraponderea este mai prevalentă decât subponderea. 4. 3) societăţii care nu este pregătită pentru acceptarea şi integrarea corespunzătoare a persoanei cu obezitate. ţara unde obezitatea s-a convertit într-o situaţie critică. Dar adulţii obezi reprezintă un veritabil risc pentru proprii lor copii. deşi 2003 este anul în care rata prevalenţei obezităţii la adulţi. 25% sunt cartofii pai (french fries) [27]. Acum prezentăm unele date generale referitoare la populaţia din USA. din care 312 milioane sunt obezi [23. 5% din copii americani erau supraponderali. Mai alarmantă este prevalenţa globală a supraponderii la copii şi tineri care este de 10%. jumătate din ei realizează criteriile obezităţii. atât pentru adulţi. fiind datorat: 1) epidemiei obezităţii şi a ambientului obezogen. Azi. Dacă în urmă cu 25 de ani. ambele explodând ca amploare în ultimele decenii. Epidemia obezităţii este clar demonstrată pe toate meridianele globului. pentru prima dată după 1998. Astfel.2 miliarde de supraponderali. 2) transferului impactului individual la nivel populaţional. istoric. Datele globale ale OMS arată că. Dintre vegetalele consumate de americani. Iată câteva exemple elocvente. conţinutul său caloric crescând de la 210 la 680 kcal. atât la adulţi cât şi la copii şi tineri. la copii epidemia continuă linia ascendentă. Astfel. Consumul alimentar prin restaurantele tip fast-food a crescut de 18 ori faţă de 1970. alături de cele 430 de gene obezogene descoperite până acum. iar pentru fiecare creştere cu 10% în numărul lor s-a notat o creştere a obezităţii cu 9%.Nozologie. tot americane. În lume există 1. americanii cheltuie 100 11 . Ambientul obezogen a devenit şi el epidemic. explicând. Este un exemplu tipic de transfer al riscului la generaţia următoare [22]. Nici o ţară nu este imună la aceasta. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică IMPACTUL POPULAŢIONAL Impactul populaţional este extrem de complex. 24]. pentru prima dată în istoria omenirii. Ambientul obezogen îi vizează. se notează o creştere a prevalenţei obezităţii cu 6% [27]. ar fi lipsa zonelor pietonale din multe oraşe. în schimb. pentru aceasta americanii cheltuie anual/ persoană 920 $. De fapt. consideră că mersul pe jos de acasă în orice direcţie este dificil. 44% din americani. faţă de 6 miliarde cât se cheltuia în 1970. iar dacă distanţa este sub 1 milă. influenţează autocontrolul ingestiei calorice [3]. de regulă în afara casei. la 3800 kcal/zi în 1998. Fenomenul este corelat cu „moartea” timpului oficial dedicat mesei în familie. copiii vin aici o dată la trei zile. Ele sunt preferate de către majoritatea familiilor. Anual sunt cheltuite 13 miliarde $ pentru hrana lor. alimentele au devenit mai ieftine. în medie. Pentru fiecare oră petrecută la televizor. Într-o zi tipică. În acelaşi timp se înregistrează o abundenţă în alimentele preparate sau semipreparate. aşa cum este firesc. cu fiecare oră petrecută în maşină. Una din explicaţii. în timp ce consumul de zahăr s-a amplificat cu 20%. raportând la faptul că. doar 28% din ei fac acest lucru. taxonomie. cu fiecare kilometru parcurs zilnic pe jos.4 kilograme. iar porţiile mai mari. 70% din copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 8 ani cred că mâncarea de la restaurantele fast-food este mai sănătoasă decât cea de acasă [27]. şi pe copiii americani. probabilitatea obezităţii scade cu 5% [27]. iar servitul mesei în solitudine. probabilitatea de a deveni obez creşte cu 6%. Acesta a dispărut. care îi obligă să folosească maşina.Nozologie. plusul ponderal anual este de 2. doar trei minute/zi sunt „aerobic” activi [27]. 40% din americanii adulţi mănâncă la restaurante. Prin introducerea uleiului de soia şi a siropului de porumb bogat în fructoză. Numai 17% din copii merg la şcoală pe jos. Un exemplu în 12 . De fapt. Impactul populaţional este amplificat şi de faptul că la acest nivel se transferă impactul individual. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică miliarde $ la acest tip de restaurante. una din consecinţe fiind tocmai lipsa timpului alocat pregătirii mesei acasă. Spre deosebire de aceasta. ceea ce. Dar. Consumul caloric în USA a crescut de la 3250 kcal/zi în 1970. adică jumătate din banii alocaţi hranei. consumul caloric este cu 187 kcal mai mare. copii îşi „procură” 10-15% din calorii de la maşinile automate. În şcoli. ceea ce explică scăderea lui cu 42% în ultimii 20 de ani. Când mănâncă la fast-food. pe lângă comoditatea oamenilor. în 75% din cazuri nu depăşeşte o milă [27]. istoric. Atunci când se face. atât datorită preţului. ale căror vânzări pe anul 2004 sunt prevăzute a depăşi 440 miliarde $. în special comorbiditatea. Valoarea timpului a crescut în ultimii 30 de ani. având o mai mare densitate calorică [3]. cât şi datorită lipsei tot mai mari de timp liber necesar pregătirii mesei. 000 decese/an [3].Nozologie. medicina şi societatea trebuie să îl amelioreze. Importanţa sarcinii este extraordinară. scăderea ponderală. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică acest sens este faptul că americanii cheltuie anual 117 miliarde $ pentru bolile asociate obezităţii [25]. 4. se ştie că o populaţie obeză are o capacitate de muncă mai mică. • Cultura nutriţională la nivel populaţional este extrem de deficitară. Pe de altă parte. deoarece obezitatea nefiind recunoscută ca „boală”. Una din explicaţii ar fi faptul că în acest scop nu se alocă un buget anume. Tot aici trebuie subliniat rolul mass mediei ale cărei mesaje sunt predominant obezogene. prevenirea creşterii ponderale. obţinerea lui presupune acţiuni complexe. deoarece prin aceasta se vizează însăşi condiţia biologică a fiinţei umane. explicând parţial de ce percepţia obezităţii este necorespunzătoare. nu beneficiază de prevederi financiare speciale [29]. Complexitatea ameliorării impactului Confruntată cu un impact atât de agresiv şi complex. ele vizează: 1. iar mortalitatea datorată obezităţii în cifre absolute este de 300. • Societatea nu este pregătită să înţeleagă şi să accepte persoanele cu obezitate. venituri mai mici şi cheltuieli pentru sănătate mai mari [28]. ajungând în USA la 7% din bugetul alocat sănătăţii.4.2. Conform recomandărilor OMS [1]. Vom oferi doar câteva exemple: • Costul obezităţii a crescut enorm. IMPACTUL ECONOMIC ŞI SOCIO-CULTURAL Aceste aspecte au o strânsă legătură cu problematica actuală a obezităţii. menţinerea greutăţii. taxonomie. profilaxia dificilă. 2. 14. 3. Dificultăţile sunt însă pe măsura importanţei deoarece CONTROLUL PONDERAL fiind multifactorial determinat. istoric. Discriminarea lor este doar un exemplu în acest sens. absenteism mai mare. • Organizarea abordării persoanelor cu obezitate este precară. managementul co-morbidităţilor. ceea ce înseamnă 100 miliarde $ anual [3]. Ar trebui amelioraţi sau chiar combătuţi toţi factorii care contribuie la 13 . iar epidemia ei în creştere. Detaliile controlului ponderal. se poate spera în ameliorarea impactului obezităţii. este redat complexul determinism al obezităţii [27].Nozologie. dar este imperios necesar să ne mobilizăm pentru realizarea ei. Aparent nu este nici o legătură între globalizarea economică şi creşterea în greutate a unei persoane. Pentru înţelegerea fenomenului se recomandă consultarea figurii 14. Prin descifrarea ei şi apoi prin corectarea tuturor factorilor la nivelul individului şi societăţii. 22]. 31].1. conform experţilor IOTF. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică dezechilibrul energetic la nivel individual şi populaţional. taxonomie. dar logică încrengătură factorială. altele sunt previzibile [22. Factori socio-economici ce influenţează prevalenţa obezităţii (modificat după [30]).1 unde. Acum dorim doar să subliniem încă o dată rolul deosebit pe care îl 14 . trecând însă printr-o complicată. 24. vor fi analizate în capitolele 2024. istoric. secundare şi terţiare ar trebui aplicate la adulţi [1. Este extrem de dificil. Şi totuşi ea există. Unele beneficii au fost deja demonstrate. Figura 14. la copii şi tineri [31] şi la persoanele cu diabet zaharat [31]. FACTORI INTERNAŢIONALI FACTORI NAŢIONALI SERVICI/ ŞCOALĂ/ FAMILIE Facilităţi de desfăşurare a activităţilor fizice Cheltuiala energetică P R E V A L E N T A O B E Z I T Ă Ţ I I COMUNITATE FACTORI INDIVIDUALI Transportul public Politica de educaţie Politica de transport Urbanizarea Siguranţa publică Salubritatea Activităţi şcolare Globalizarea pieţelor Activitatea fizică la locul de muncă Ingestia alimentară: aportul caloric Dezvoltare Politica sanitară Politica de alimentaţie Asistenţa medicală Munca Infecţii Alimentele Alimentaţia la locul de muncă Piaţa locală agricolă Alimentaţia la şcoală Cele trei tipuri de programe profilactice: primare. 2. Dar cât de dificilă este realizarea alimentaţiei optime se înţelege doar analizând multiplii factori care o determină şi. DECLARAŢIA DE LA MILANO ŞI PROGRAMUL NAŢIONAL DE DIABET.o responsabilitate comună (după [1]) GREUTATEA SĂNĂTOASĂ O RESPONSABILITATE COMUNĂ Legislaţie nutritională Avertizarea industriei/ comerţului Educarea şi protecţia consumatorului Cercetarea şi colectarea informaţiilor Asigurarea serviciilor de sănătate Public educat şi avizat Manageri instruiţi Consumatori selectivi Obiceiuri sănătoase în Disponibilităţi şi viaţa cotidiană promovare Participarea corespunzătoare comunităţii (atitudine Controlul calităţii Etichete informative şi practică) Grupuri active de şi educarea consumatori consumatorului Publicitate responsabilă Comunicare şi educaţie sanitară Sprijin juridic Popularizarea succesului Abateri de la legislaţia nutriţională GUVERN CONSUMATOR INDUSTRIE/ COMERŢ MEDIA GHIDURI DE ALIMENTAŢIE IMPLICARE NAŢIONALĂ PENTRU CONTROLUL OBEZITĂŢII EXPERTIZA OMS ASUPRA OBEZITĂŢII 14. obezităţii i-a revenit un loc bine definit. • Totuşi obezitatea ca boală nu este recunoscută de către CNAS şi ca atare nici un act medical ce o vizează nu este rambursat. Greutatea sănătoasă pentru toţi .2. pe care. taxonomie. • În cadrul Programului Naţional de Diabet.Nozologie.5. BOLI METABOLICE • În 1999 România a semnat Declaraţia de la Milano care prevedea strategia europeană de prevenire şi control a obezităţii [32]. Nutriţie. istoric.). NUTRIŢIE. evident. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică are optimizarea stilului de viaţă prin componentele lui esenţiale: nutriţia sănătoasă şi activitatea fizică moderată şi regulată. Boli Metabolice care a fost înaintat Ministerului Sănătăţii în anul 2003. 15 . ar trebui să-i controlăm (figura 14. Figura 14. ASPECTE ORGANIZATORICE. Obesity Rev 2004. Obesity as a disease: no lightweight matter. 4. Geneva.25:1401-4. Report of a WHO Consultation. Obesity is a chronic. Ghid de buzunar pentru 16 . 3. Iniţiativa a rezultat în urma dezbaterii organizate în Parlamentul European la Strasbourg în 18 Noiembrie 2008. Aceasta este o iniţiativă paneuropeană. Boli Metabolice este o necesitate stringentă. Allison DB. Bucureşti: Editura Medicală. World Health Organization. 2. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Începuturile acţiunii se găsesc în anul 2008 sub forma: Steps to a leaner Europe – an initiative of European Union [33]. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică În anul 2010. Cadrul 4. • Reactivarea Programului Naţional de Diabet. relapsing neurochemical disease. Hancu N. în vederea conştientizării publicului cu privire la pericolul pe care îl reprezintă obezitatea/supraponderea pentru sănătatea individuală. 6. 1983. Obezitatea si dislipidemiile in practica medicala. taxonomie. Conway B. Lipidologie clinică-obezitatea. a consecinţelor sale populaţionale şi socio-economice. Conform Cartei Europene OMS din 2006 „atenţia trebuie să fie îndreptată către acţiunile de prevenţie a obezităţii şi către tratarea obezităţii ca boală”. Int J Obes Relat Metab Disord 2004. • Complexitatea controlului ponderal impune acţiuni structurate oficial care din nefericire nu se regăsesc în România. Is obesity a disease? Int J Obes 2001. independentă.Nozologie.28:34-8. Boli Metabolice şi Asociaţia Română pentru Studiul Obezităţii susţin Campania ZEIO. Rene A. în data de 22 mai statele Uniunii Europene au marcat pentru prima dată Ziua Europeană Împotriva Obezităţii (ZEIO). 2004. istoric. 5. Mincu I. Bray GA. Nutriţie. Referinţe: 1. Nutriţie. Hancu N.5:145-51. Heshka S.4 • Federaţia Română de Diabet. A proposed clinical staging system for obesity. Rev Neurol 1900. Clinical guidelines on the identification. Martin G. Bray GA. 17. 22. 13. Effects of age. 10. Kushner RF. 20. Björntorp P. Hirsch J.16:976-82. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). bolile metabolice. Veresiu IA. Diabetul zaharat.33:289-95. Bucuresti: Infomedica. Newtown. 151-204. sex. NIH Publication No 01-3670. evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Gabriel Garcia Marquez.29:1516–21. read before the Royal Society. O viata. Bucuresti: Editura National.6:515-2095. Zhang Y. nutrition and the prevention of chronic diseases. Maffei M. Greenway F. Lobstein T. Metabolism 1974. Int J Obes Relat Metab Disord 2004. Flemyng M. Report of a joint WHO/FAO 17 . 2001. Bray GA. Jurnalul Român de Diabet. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. 1999. medicul practician. Nutrition 2000. Detection. IASO International Obesity Task Force. The future of obesity research. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică 7. World Health Organization. nutritia. Tumeur du corps pituitaire sans acromegalie et avec arret de developpement des organes genitaux.II(supl.28:S226-S31. 1998. Barone M. causes. NHLBI Obesity Initiative Task Force Members.372:425-32. 16. Sharma AM. and cure of corpulency. Friedman JM. Penn: Health Care Co. 15. Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii la Adulţi. Contemporary diagnosis and management of obesity. Food and Agriculture Organization of the United Nations. November 1757]. 1760. 18. Fed Proc 1970. Hancu N. 14. Litera International.5(Suppl 1):4-104. Nature 1994. 11. Baur L. Dislipidemiile. 19. I).8:531–3. istoric. Obes Rev 2004. and clinical conditions on adipose tissue cellularity in man. 2009. Proenca R. Bucuresti: Ed. Hâncu N (coordonator).348:140-1. London: L. Smith R. Davis and C. [illustrated by a remarkable case. Reymers. taxonomie. Uauy R. 9. evaluation. 21. 8. Members of the management taskforce of the EASO. In: Hancu N.23:1091–102. 1998. Obesity in children and young people-a crisis in public health. 12. Nutriţie. Boli Metabolice 2001. and treatment of overweight and obesity in adults-the evidence report. Babinski JFF. Lancet 1996. Diet. Int J Obes (Lond) 2009. editors. Obes Res 1998. 23.Nozologie. Cellularity of obese and nonobese human adipose tissue. A discourse on the nature. Knittle JL. Leopold L. Management of obesity in adults:project for european primary care. p. Roman G. Leptin and leptinomania. Int J Obes Relat Metab Disord 2002. Brown WV.an initiative of the European union.17:941-64. 24. Childhood Obesity. 33.163:56-80. How we grew so big. Jeffery RW. Obesity 2009. N Engl J Med 2010. Obesity: why be concerned? Am J Med 2009. Wilson PW. Woodworth KA. 30.Nozologie. Sievers ML. taxonomie. Other Cardiovascular Risk Factors. Astrup A. Rigby N. Wallis C. The obesity epidemic. Geneva. Obes Facts 2008. Morabia A. The European Association for the Study of Obesity (EASO). 27. Heuer CA.26:425-36. Hebebrand J. Redefining type 2 diabetes: „diabesity” or „obesity depending diabetes mellitus”.163:96-104. The Stigma of Obesity: A Review and Update. 31. 32. 25. James PT. Puhl R. istoric. 28. Fujioka K. Finer N. Public Health Approaches to the Prevention of Obesity (PHAPO) Working Group of the International Obesity Task Force (IOTF). Looker HC. and Premature Death. Leach R.122:S4-11. Lemonick MD. importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică expert consultation (WHO Technical Report Series 916). metabolic syndrome and future prevention strategies. 26.1:57-60. International Obesity Task Force. Hanson RL.11:3-8. Bennett PH. Time 2004. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004. 2003. The obesity warriors. Franks PW. Ritenbaugh C. Müller MJ. Obesity prevention: the case for action.362:485-93. Kumanyika S. 18 . Knowler WC.1:68-70. The Milan Declaration. Time 2004. Obesity Rev 2000. Available at: http://wwwiotforg/ media/ecorelease991htm. Antipatis VJ. 29. Call for action to halt Europe`s silent epidemic. Steps to a leaner Europe . patologia cardiovasculară. respectiv 60% din totalul deceselor. Analiza cauzelor care au determinat această evoluţie a patologiei la nivel populaţional situează stilul nesănătos de viaţă şi obezitatea ca elemente esenţiale. după fumat şi hipertensiunea arterială. În ţările dezvoltate se consideră că este pe locul trei. financiare. la nivel mondial. sociale şi politice. existente atât în ţările în curs de dezvoltare. diabetul zaharat şi patologia respiratorie cronică sunt de departe cauzele majore de mortalitate. la o anumită categorie de populaţie. marea majoritate fiind consemnate în ţările slab şi mediu dezvoltate. Bolile cardiovasculare. când a semnalat că „globezitatea” a depăşit ca prevalenţă subnutriţia. cât şi în ţările dezvoltate. prevalenţa supragreutăţii şi obezităţii a crescut cu 10-40%. În ţările în curs de dezvoltare. ca şi factor de risc pentru mortalitate prematură şi dizabilităţi. însumând anual 35 milioane decese. datele nu sunt suficiente pentru a confirma această tendinţă. iar cel al copiilor. neoplazice. cât şi în cel al copiilor. în raportul din anul 2002. Date ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii confirmau în 1997 faptul că în ultimii zece ani. 150 milioane. EPIDEMIOLOGIA OBEZITĂŢII Gabriela Roman Ultimele decenii se caracterizează printr-o creştere alarmantă a prevalenţei obezităţii.Epidemologia obezităţii 15. “Obezitatea este una din cele mai vizibile dar neglijate probleme de sănătate publică” este ceea ce a constatat Organizaţia Mondială a Sănătăţii. Conform previziunilor pentru următorii 5-10 ani. la vârste sub 60 ani. atât în rândul adulţilor. numărul adulţilor cu supragreutate şi obezitate va depăşi 3 miliarde. datorită agresivităţii şi costului. Datele statistice relevă o creştere continuă a greutăţii după cel de-al doilea război mondial. Obezitatea a atins cote pandemice fiind considerată în prezent o problemă majoră de sănătate publică şi o provocare permanentă a departamentelor medicale. Odată cu creşterea prevalenţei obezităţii este tot mai evidentă şi creşterea co-morbidităţii asociate acesteia. [1-3] 19 . cancerul. Secolul 21 este grevat de problematica complexă a bolilor cronice. aproximativ 8 milioane de decese apar precoce. Deşi în ultimii ani se discută despre o eventuală stagnare sau chiar regresie a prevalenţei obezităţii în unele ţări Europene dezvoltate. Principalele cauze incriminate sunt stilul de viaţă nesănătos şi mediul obezogen. respectiv diabetul zaharat tip 2. 6% (31 milioane). a fost prezentă la 16. de diagnosticare a obezităţii. [6-9] Previziunile pe anul 2020 situează prevalenţa supragreutăţii la 77. din datele Societăţii Internaţionale pentru Studiul Obezităţii (IASO-www.71% cu obezitate. În 2005. la 8.iaso. definită prin valori peste percentila 95. mai ales la băieţi.73% din copiii şcolari erau cu supragreutate şi 3.S. 60% din populaţie să prezinte supragreutate şi 26% obezitate.2% pentru bărbaţi şi la 71. prevalenţa obezităţii a urmat acelaşi curs ascendent. La copiii cu vârsta între 2 şi 19 ani. Interesant este că în ultimul deceniu s-a constatat o stagnare în prevalenţa obezităţii comparativ cu creşterea observată până în 1999-2000.1% supragreutate şi 43. [10] În Brazilia. Pentru anul 2015 se estimează la nivel mondial un număr de 2. în principal populaţia din zonele urbane.9%. de la 2. la bărbaţi şi de la 7. respectiv 68% dacă se consideră obezitatea şi supragreutatea împreună.6 miliarde de adulţi cu supragreutate şi 400 milioane cu obezitate. la toate categoriile sociale.org).[11] O analiză făcută în Mexic în 2006 a arătat o prevalenţă a obezităţii la adulţi de 24. 7. populaţie adultă provenită atât din ţările dezvoltate cât şi din cele în curs de dezvoltare.6% şi a obezităţii la 40. În 2005. Foarte îngrijorător este însă şi faptul că obezitatea se face tot mai des văzută în rândul copiilor.3 miliarde adulţi cu supragreutate şi peste 700 milioane cu obezitate. reprezentând 10% din numărul total.7% din copii.[12] În China anului 2002.M. rezulta la nivel global. în sensul că prevalenţa supragreutăţii şi obezităţii la copiii cu vârsta 7-18 ani a crescut de 28 ori şi a obezităţii luate separat.4% la 13% la femei. un număr de peste 20 milioane copii cu supragreutate la vârstă mai mică de 5 ani şi de peste 120 milioane de copii de vârstă şcolară cu supragreutate şi obezitate. [3-5] În Statele Unite ale Americii. respectiv la 31.8%.[13] La copii situaţia este dramatică. ajungând ca la sfârşitul secolului XX. respectiv 85.Epidemologia obezităţii În anul 2005 se estima un număr de aproximativ 1. atunci cînd au fost considerate criteriile O. [2] În 2007-2008.7% în anii 1974–1975.2% pentru bărbaţi şi de 34.8% în anii 2002–2003. procentul celor cu supragreutate a crescut cu peste 30% începând din anii 1980.9% (184 milioane) şi cu obezitate de 2. obezitatea. dar o creştere a gradului de obezitate. După noile criterii de diagnostic al obezităţii aparţinând Grupului de Lucru pentru Obezitate din China. prevalenţa obezităţii devenise 33.5% pentru femei.3% obezitate la femei. prevalenţa obezităţii creşte cu 66 milioane. procentul adulţilor cu supragreutate era de 14. de patru ori.[14-16] În India 20 . în perioada 1985-2000. în care. Obezitatea este responsabilă de 80% din cazurile de diabet zaharat tip 2. cancer. Experţii estimează în anul 2010 un număr de 150 milioane adulţi şi 15 milioane copii cu obezitate. în ţările Uniunii Europene aproximativ 60% dintre adulţi şi 20% dintre copiii de vârstă şcolară au greutatea peste valorile optime. la 22. la 20 – 25%. 20] Datele epidemiologice disponibile în România estimează prevalenţa supragreutăţii la 30 – 36% din populaţia adultă şi a obezităţii. 21 . Considerându-se şi supragreutatea. Prevalenţa obezităţii nu este uniform distribuită. În România. evidenţiată în ultimul deceniu. cu valori mai ridicate în cazul populaţiei aborigene.Epidemologia obezităţii şi în Orientul Mijlociu prevalenţa obezităţii la femei se încadrează între 3070%. date indirecte ale prevalenţei obezităţii rezultă din epidemia de noi cazuri de diabet zaharat tip 2. cum este Marea Britanie şi ţări mai “sărace”. steatoză hepatică. există ţări mai “bogate” în obezitate. anual. cum sunt Danemarca. 19] Alături de prevalenţa crescută a obezităţii. cel puţin un deces din 13 sau peste 7% din decese sunt atribuite excesului ponderal. 10 . Practic. s-a constatat o stagnare şi chiar un trend descendent al prevalenţei obezităţii. [18] În ultimele 2-3 decenii.25% din femei sunt cu obezitate. [1. iar în zona Caraibelor 20% din persoanele de sex masculin şi respectiv 48% din cele de sex feminin sunt obeze. Irlanda. de 35% din cazurile de cardiopatie ischemică şi de 55% din cazurile de hipertensiune arterială. [3. atât în sfera cardio-metabolică cât şi în cea a patologiei neoplazice. În Europa. prevalenţa obezităţii s-a triplat în multe din ţările Europei şi continuă să crească în ritm alarmant. boli cardiovasculare aterosclerotice. [21. mai ales la femei.4% în anii 1970. 5. de la 10. Aproximativ 70% din aceste decese sunt de cauză cardiovasculară şi 20% de cauză neoplazică. reprezentat de diabetul zaharat tip 2. Finlanda şi Spania. face ca epidemia de obezitate să fie urmată mai devreme sau mai târziu de „al doilea val”. Acelaşi aspect a fost evidenţiat şi în Arabia Saudită. în ultimii ani. [17] În Canada s-a constatat aceeaşi evoluţie progresivă a prevalenţei obezităţii la adulţi. va stopa sau chiar regresa trendul de creştere a speranţei de viaţă din acest mileniu.20% din bărbaţi şi 15 . morbiditatea şi mortalitatea asociată acesteia a atins cote alarmante. Sunt cifre care i-au făcut pe unii experţi să considere că această „epidemie” a obezităţii şi consecutiv a patologiei cronice asociate. 22] Asocierile morbide multiple pe care le are obezitatea.7% în 2004. Geneva 2008. Public Health Service. M. United States Department of Health and Human Services. Obesity: Understanding and challenging the global epidemic. I. managementul lor clinic şi în final.-S. Gastroenterol Clin North Am. în mare parte datorită unei greutăţi crescute peste normal şi a stilului de viaţă nesănătos. E. Md: US Departmentof Health and Human Services. 2001. directe şi indirecte. nu doar prin prevalenţa crescută ci şi prin comorbiditatea complexă pe care o generează.5 milioane persoane. Prevenirea bolilor metabolice populaţionale. The epidemiology of obesity. H. a evidenţiat faptul că prevalenţa noilor cazuri de cancer atribuibile obezităţii a crescut de la 70000 în 2002. 4. a evidenţiat o creştere progresivă a incidenţei diabetului zaharat tip 2 şi a prevalenţei sindromului metabolic şi patologiei cardiovasculare. La aceasta se adaugă şi costurile foarte mari. B. prezintă risc de îmbolnăvire prin diabet zaharat. adică 2. Nguyen D.050 în 2008.39((1):):1-7. studiu prospectiv de analiză epidemiologică a diabetului zaharat nou depistat. [24. Rockville. reducerea riscului cardiovascular.. 3. 2010. 82% din cazuri fiind cu obezitate sau supragreutate. controlul ponderal şi prevenirea obezităţii fiind ţinta primordială. World Health Organization.Epidemologia obezităţii Conform datelor „EPIDIAB” (Epidemia de diabet).O. între 1979 şi 1996. desfăşurat sub coordonarea Federaţiei Române de Diabet. costurile pentru controlul complicaţiilor şi asocierilor morbide crescând exponenţial. 7% prin boli cardiovasculare şi 6% prin cancer. [26] Sunt doar câteva exemple care atestă faptul că obezitatea reprezintă o patologie metabolică de temut. 2.A. la 124. World Health Statistics. numărul de cazuri nou diagnosticate cu diabet zaharat de tip 2 s-a triplat. Report 2009-2010 22 . creştere superpozabilă cu cea a obezităţii. Referinţe: 1. reprezintă o adevărată provocare lansată mileniului trei. o analiză efectuată pe un număr de peste 5. [23] În Statele Unite ale Americii. The Surgeon General’s Call to Action to Prevent and Decrease Overweight and Obesity. ce derivă. Office of the Surgeon General. 25] O analiză a cazurilor de cancer în 30 ţări europene.S.000 persoane. . Programul Naţional de evaluare a stării de sănătate a populaţiei a constatat că aproximativ 30%. 30-7.97(10):1808-12 12.Epidemologia obezităţii 5. Ji C. www. JAMA.27(4):135-44 19. Conde W. JAMA.who. Sinha D. S.57(2):201-8 6. et al. H. M. O’keefe J. In: Prakash S. M. 91(3):519-27 9. L. H. editor... 303(3):275-6 10..93(11 Suppl 1):S1-8 13. Main M. Monitoring the rapidly emerging public health problem of overweight and obesity: the wHO Global Database on body mass index. Luo W. Gaziano J.Lessons from contrasting worlds. Epidemiology of obesity in the Western Hemisphere. BMJ 2006. Eur J Clin Nutr. Geneva: WHO:56. P. Ruhm C....int/chp/chronic_disease_report/contents/en/index. Williamson D. Banegas J. I. 2009.2010). R. Mokdad A. 2003.. F. Biomed Environ Sci. C. Epidemic increase in overweight and obesity in Chinese children from 1985 to 2005. Am J Clin Nutr.333: :362 . 2007. 13181 11.: Wiley. 16. 1997. The burden of adult obesity in Canada. A. author reply -6 7. Shetty K. SCN News 2005. Ogden C. M. R. D. Fifth phase of the epidemiologic transition: the age of obesity and inactivity.. Cheng T.. Monteiro C. Gutierrez-Fisac J..Nr.. M. Flegal K. A simple estimate of mortality attributable to excess weight in the European Union.. 303(3):235-41 8. Nishida C. Prevalence and trends in obesity among US adults. 2008. Predictive value of body mass index and waist circumference for risk factors of certain related diseases in Chinese adults—study on optimal cut-off points of body mass index and waist circumference in Chinese adults. 18. Rao S. Diet-related non-communicable diseases in the Caribbean and Latin America În Diet... 17. 2007. Chronic Dis Can.. L. De Groh M. html (accessed 7. Yangfeng W. L. . Int J Cardiol. Income-specific trends in obesity in Brazil: 1975-2003.132(1):1-10 15. M. J. NBER Working Paper 2007. 1999-2008. RodriguezArtalejo F. Carroll M. Trends in obesity and extreme obesity among US adults. P. J Clin Endocrinol Metab. Gail M.. Guallar-Castillon P. World Health Organization. L. Morrison H.[Web of Science] [Medline]. p.:29:5-12 23 . Cooperartive Meta-analysis Group of the Working Group on Obesity in China.3 14. Ford E. Overweight and obesity in China.15: 83-95. Popkin B.. Am J Public Health. Current and Future Prevalence of Obesity and Severe Obesity in the United States.. 303(17):1695. JAMA. Lopez-Garcia E. Curtin L. O.05. 2002. Preventing chronic disease: a vital investment: WHO global report. Y. H. Flegal K. Sources of differences in estimates of obesity-associated deaths from first National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) hazard ratios. M... Nutrition & Chronic disease . Graubard B. M. Data from the SEPHAR study.Epidemologia obezităţii 20... Tyson M. Incident cancer burden attributable to excess body mass index in 30 European countries Int J Cancer. Flondor P.. Haffner S. Williams K.29(3):625-30 25. Trend in the prevalence of the metabolic syndrome and its impact on cardiovascular disease incidence: the San Antonio Heart Study. P... Gaesser G. M. Dorobantu M. Lorenzo C. Arch Intern Med.. 2008. Renehan A.159(13):1450-6 26... 2010. Gaskill S.. Prevalence and control of cardiovascular risk factors in Romania cardio-zone national study.. Mædica A Journal of Clinical Medicine. Haffner S.. 2007. 2006. Olteanu M... www 2008 informatia ro/Bilantul_Programului_de_Evaluare_a_Starii_de_ Sanatate_a_Populatiei-254226. ... M.126.(3:):692-702 24 . P. Oliver E. Pana B.2 (4):277-82 22. The epidemiology of overweight and obesity: public health crisis or moral panic? Int J Epidemiol. 2006. Saguy A. Ghiorghe S. Ernsberger P. Rapid rise in the incidence of type 2 diabetes from 1987 to 1996: results from the San Antonio Heart Study. 1999... O. Diabetes Care. Total cardiovascular risk estimation in Romania.46(1):29-37 23. Soerjomataram I. Williams K. Badila E. Cinteza M. et al..S. Rom J Intern Med. G. J.. Hazuda H. 24.35(1):55-60 21. E. C. P. Hunt K. Campos P. . Darabont R. Burke J... P. Stern M.. ETIOPATOGENEZA.4. Lipoamele 16. Cuprins 16. precum şi aspectele sale morfopatologice. FIZIOPATOLOGIA. cu diferenţe importante în funcţie de tipul de depozit abdominal sau gluteo-femural. Concluzii 25 .1. • Scopul acestui capitol este de a prezenta.7. MORFOPATOLOGIA OBEZITĂŢII Cornelia Bala • Aspectele legate de etiopatogeneza obezităţii sunt extrem de complexe. • Cunoaşterea mecanismelor etiopatogenetice şi mai ales contribuţia lor relativă şi secvenţialitatea cu care apar la nivel individual pot sta la baza aplicării unor strategii mai eficiente de control ponderal. Morfopatologie 16. morfopatologia obezităţii 16. mecanismele etiopatogenetice ale obezităţii.6. consecinţele sale derivă din activitatea metabolică extrem de intensă şi de complexă a ţesutului adipos. Perturbările mecanismelor de reglare a homeostaziei energetice 16.2. Vom adăuga la această definiţie şi aspectele psihologice şi sociale care contribuie într-o proporţie importantă la apariţia epidemiei de obezitate caracteristică societăţii moderne dezvoltate economic. fiziopatologia. Adipocitul. Factorii de risc ai obezităţii 16.Etiopatogeneza.5.3. Introducere 16. • Odată surplusul ponderal instalat. într-o manieră cât mai sistematică. Lipodistrofiile. justificând astfel considerarea acesteia ca o afecţiune neuro-endocrinometabolică. Ţesutul adipos visceral şi subcutanat 16. cu alterarea structurii şi funcţiei secretorii a ţesutului adipos (hipertrofia şi hiperplazia adipocitelor. INTRODUCERE Determinismul obezităţii este complex şi multifactorial.1. Schema generală de producere a obezităţii [modificat după 2] Factori genetici şi epigenetici Factori de mediu Dezechilibru energetic Aport energetic > Cheltuiala energetică  Acumulare de ţesut adipos în exces OBEZITATE ŞI CONSECINŢELE SALE 26 . inflamaţia.1. care conduce la o balanţă energetică pozitivă.1. Consecinţa este acumularea de ţesut adipos în exces. fiziopatologia. morfopatologia obezităţii 16.Etiopatogeneza. Factorii implicaţi în controlul balanţei energetice sunt pe de o parte factorii genetici şi epigenetici. secreţia anormală de adipokine) [1-5]. iar pe de altă parte factorii de mediu. O schemă generală de producere a obezităţii este prezentată în figura 16. interacţiunile dintre aceştia fiind extrem de complexe şi doar parţial cunoscute. Fenomenul care stă la baza apariţiei obezităţii este reprezentat de un dezechilibru energetic cronic între ingestia calorică crescută şi/sau consumul energetic redus. Figura 16. computere). 27 . fiziopatologia. O prezentare grafică sugestivă a acestor interacţiuni complexe este prezentată în figura 16. geografic şi pe de altă parte mijloace de „evitare” la maximum a consumului energetic prin exerciţiu fizic (profesii tot mai sedentare.televiziune. accesului practic nelimitat din punct de vedere temporal. preţurilor scăzute. Toate aceste elemente care ţin de ambient au fost grupate de către Bray în ceea ce el numeşte modelul epidemiologic al obezităţii (ce cuprinde factorii mediului modern care au suferit modificări clare în ultimele decenii şi care sunt paralele cu creşterea prevalenţei obezităţii în aceeaşi perioadă de timp) [5].2. Acest mediu intră practic în contradicţie cu necesitatea păstrării unei balanţe energetice echilibrate. scări rulante. mijloace de transport individuale şi în comun la preţuri mici. Ambientul (mediul înconjurător) pune la dispoziţie pe de o parte o alimentaţie ofertantă din punct de vedere al palatabilităţii (gustului plăcut). morfopatologia obezităţii Un model complex care explică prevalenţa tot mai mare a obezităţii şi caracterul său epidemic este cel care ia în considerare influenţa tuturor factorilor care concură la creşterea aportului caloric şi reducerea consumului energetic la nivel global şi care integrează toate elementele societăţii de consum cu grad înalt de dezvoltare. ascensoare. moduri sedentare de petrecere a timpului liber. o societate care creează practic mediul obezogen în care trăieşte omul modern.Etiopatogeneza. condiţie esenţială pentru menţinerea greutăţii corporale în limite normale. 28 . fiziopatologia.1.Etiopatogeneza.2. Politicile sociale şi procesele ce influenţează direct sau indirect prevalenţa obezităţii şi subnutriţiei [adaptat după 4 ] FACTORI INTERNAŢIONALI FACTORI NAŢIONALI COMUNITATE SERVICI/ ŞCOALĂ/ FAMILIE Facilităţi de desfăşurare a activităţilor fizice Cheltuiala energetică P R E V A L E N T A O B E Z I T Ă Ţ I I FACTORI INDIVIDUALI Transportul public Politica de educaţie Politica de transport Urbanizarea Siguranţa publică Salubritatea Activităţi şcolare Globalizarea pieţelor Activitatea fizică la locul de muncă Ingestia alimentară: aportul caloric Dezvoltare Politica sanitară Politica de alimentaţie Asistenţa medicală Munca Infecţii Alimentele Alimentaţia la locul de muncă Piaţa locală agricolă Alimentaţia la şcoală 16.2. morfopatologia obezităţii Figura 16. FACTORII DE RISC AI OBEZITĂŢII Principalii factori implicaţi în etiopatogeneza obezităţii sunt prezentaţi în tabelul 16. Cu câteva excepţii (cum ar fi obezităţile genetice şi cele hipotalamo-endocrine). Importanţa relativă pe care fiecare din aceşti factori o are în determinismul obezităţii la nivelul fiecărui individ afectat este extrem de variabilă şi de greu de cuantificat. cercetările ştiinţifice care îşi propun această cuantificare fiind foarte dificil de condus. au un grad de intensitate variabil şi pot sau nu să fie auto-limitaţi. fiecare caz de obezitate este rezultatul acţiunii mai multor factori ce apar cu o anumită secvenţialitate în timp. care favorizează stilul de viaţă nesănătos (modelul epidemiologic al obezităţii. Carpenter Factori epigenetici şi intrauterini (intrauterine imprinting) Stilul de viaţă nesănătos: - alimentaţia hipercalorică. calitatea alimentelor. frecvenţa meselor. mărimea porţiilor. sulfonilureicele Alţi factori: întreruperea fumatului în absenţa unei diete corespunzătoare Virusuri. 6] Factorii genetici: - poligenici (gene de susceptibilitate) - mutaţii genetice rare (obezităţile monogenice) - boli congenitale/ sindroame genetice asociate cu obezitate: Prader-Willi. hiperparatiroidism. sindromul Cushing. tumori sau traumatisme hipotalamice Medicamente (ocazional): anticoncepţionale. morfopatologia obezităţii Tabelul 16. Principalii factori de risc obezogeni [2. Cohen. alimentaţia de tip fast-food. densitatea energetică. lactaţia. Ahlstrom. mediul obezogen): - factori legaţi de alimentaţie: factori economici (preţul alimentelor).1. Laurence-Moon-Biedl. profesional) - deprivarea de somn Factori ambientali. antidepresive triciclice. bogată în grăsimi şi dulciuri concentrate - consum de alcool - sedentarism - stres (psihosocial.Etiopatogeneza. menopauză Factori endocrini şi hipotalamici (rar): hipotiroidism. toxine. stilul de alimentaţie (alimentaţia naturală). compoziţia alimentaţiei (băuturi calorigene. deficitul hormonului de creştere. insulina. 5. corticoterapie.2) Factori psihologici (prin inducerea de tulburări de comportament alimentar): - depresia - anxietatea Statusul socio-economic Tulburări de comportament alimentar: - gustări interprandiale cu densitate calorică mare - binge eating - bulimie - sindromul de alimentaţie nocturnă - inhibiţia alimentară Factori fiziologici: sarcină. ovar polichistic. microflora intestinală 29 . alimente bogate în grăsimi) - favorizarea sedentarismului - factori legaţi de sistemul socio-economic (figura 16. fiziopatologia. Studii de Linkage Acest tip de studii sunt foarte eficiente în identificarea genelor implicate în bolile produse de mutaţii la nivelul unei singure gene. dar mai 30 . Contribuţia factorilor genetici la variaţia greutăţii corporale este estimată la 30-70% [6]. Factorii genetici Implicarea factorilor genetici în etiopatogeneza obezităţii are loc sub trei aspecte (tabelul 16.Etiopatogeneza. comunitatea ştiinţifică preocupată de genetica obezităţii are la dispoziţie Human Obesity Gene Map care este un catalog al tuturor variantelor genetice ce au fost vreodată asociate cu prezenţa obezităţii în studiile de linkage sau de asociere [8]. fiziopatologia. Cadrul 16.1): - factori poligenici (gene de susceptibilitate) - mutaţii genetice rare (obezităţile monogenice) - boli congenitale/ sindroame genetice asociate cu obezitate Genetica obezităţii comune Factorii poligenici sunt reprezentaţi de un grup de gene comune care.1 Există trei metode de cercetare prin care se încearcă identificarea genelor implicate în determinismul obezităţii poligenice: • studii de linkage (genome-wide linkage studies) • studii de asociere (association studies) • genome-wide association studies (GWAS). morfopatologia obezităţii 16. conferă o susceptibilitate crescută de apariţie a excesului ponderal la acea persoană [5].2. la un anumit individ. Aceste gene comune sunt implicate în mai multe procese care pot contribui la apariţia excesului ponderal [7]: • reglarea acumulării de ţesut adipos • reglarea distribuţiei ţesutului adipos • rata metabolică şi răspunsul său la activitatea fizică şi alimentaţie • controlul aportului caloric şi a alegerii preferenţiale a anumitor alimente.1. atunci când sunt prezente într-o anumită formă. De peste 10 ani. 3 4q16. fiziopatologia. Tabelul 16. morfopatologia obezităţii puţin eficiente în cazul bolilor poligenice. dar rezultatele variază foarte mult datorită abilităţii reduse a acestei metode de a identifica gene care au un efect puţin exprimat.23 11p15. rezultatele susţinând teoria că diferite gene şi combinaţii de gene sunt responsabile pentru apariţia obezităţii la diferite populaţii. În tabelul 16.33 4q24 5p15.34 8p11. pe baza locaţiei lor cromozomiale [9. Scanarea genomică identifică frecvent regiuni cromozomiale care sunt legate de prezenţa obezităţii. 10] POPULAŢIA DE STUDIU Indienii Pima CROMOZOM 11q23.2. sunt prezentaţi diverşi loci ce induc susceptibilitatea pentru obezitate la diferite grupuri etnice.2-q14.Etiopatogeneza. CCKAR) D7S514 (OB) D7S495 D8S1121 (ADRB3) D11S984-D11S988 D11S4464 D3S2387 D3S2427 sau D3S3676 D4S1647 D5S817 GATA8B01 Mexico-americani 2q12. un alt motiv fiind diferenţele din designul studiilor sau populaţiilor incluse [9].2.3 MARKERI (GENA AFECTATA) D11S1998 D11S4464 D11S912 D2S293-D2S383 D4S912 (PPARGC1.5 11q24.3 11q24.1 Afro-americani 3p26.2 7q. 10]. Metoda se bazează pe analiza transmiterii markerilor genetici în anumite familii pe parcursul mai multor generaţii cu scopul de a identifica genele responsabile.1 7q32.3 31 . Studii de linkage în obezitatea la populaţii de diverse origini etnice [adaptat după 9.2 8q21.3 3q26.1 11q24. 2 Olandezi 1p31.3 6q22.3 13q12. fiziopatologia.3 ATA28H11 D10S208 D10S107 D10S1646 DXS997 DXS1003 D3S2387 D2S112-D2S396 D5S1463 D6S462-D6S441 D10S197 D17S944 D19S418 D20S120 (MC3R) D18S1155 DXS6804(HTR2C) D3S2432 D13S175 D13S221 D10S197 D10S1932 D10S1781 D1S1665 (LEPR) SE30 D7S3051 D10S212 Americanii hispanici Francezi 3p26.31-q23.23 10q21.11 13q12.3 Xq11.2 Finlandezi 18q21.32 Xq24 3p22.3 5q14.1 7p21.3 32 .13 Germani 10p12.2-q36. morfopatologia obezităţii Tabelul 16. – continuare Europeni sau afro-americani 3q13.1 6p25.1 10p11.2 10p12.2.3-q13.3 19q13.1 Xp21.1 10q26.3 2q33.43 20q13.Etiopatogeneza.1 10q22.2 10p12.33 10p11.2 17q23. Etiopatogeneza.2. nivele reduse ale insulinemiei.3 8p22 11q22. PPARγ care conţine Ala12 are o activitate redusă în comparaţie cu cea a PPARγ ce conţine Pro12. Gena PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor) Polimorfismul Pro115Gln al genei PPARγ este asociat cu rata diferenţierii adipocitelor şi cu creşterea acumulării de trigliceride intracelulare. care a examinat datele a peste 31. poate explica acumularea diferită a masei de ţesut adipos la indivizii prezentând una sau alta din cele 2 variante ale receptorului. fiziopatologia. LPL) O meta-analiză a 37 de studii de linkage. alela Ala a polimorfismului Pro12Ala este asociată cu un IMC mai redus. nu a reuşit să localizeze nici o genă a obezităţii sau un locus genetic asociat cu indicele de masă corporală [11]. DRD2.000 de persoane din 10. LMNA. numite gene-candidate. APOA4.2 7p14. care este PPARγ. Un studiu 33 .insulinosensibilitate crescută şi nivele crescute ale HDL-colesterolului [7.3 D1S534 D7S817 GATA151F02 D11S2000 (NPY.ADRB2) Polimorfismul Arg16Gly al acestei gene a fost asociat cu nivelul IMC şi cu concentraţia în stare bazală a acizilor graşi neesterificaţi. Studii de asociere În studiile de asociere se selectează anumite gene sau variante de gene (gene variants). Pe de altă parte.000 de familii de origine europeană. sau între subiecţii obezi şi rudele lor non-obeze [9]. Gena receptorului β2-adrenergic (β2-Adrenergic receptor gene. 8]. Această meta-analiză indică şi faptul că acest tip de studii nu ar fi eficiente în identificarea variantelor genetice ale obezităţii comune. Frecvenţa alelelor unei anumite gene este comparată între subiecţii obezi şi non-obezi. despre care există dovezi că sunt implicate în metabolism sau care se află în regiuni ale genomului ce au fost identificate în studiile de linkage ca fiind implicate în apariţia obezităţii. – continuare Africani 1p11. sugerând că această diferenţă în activitatea reglatorului adipogenezei. morfopatologia obezităţii Tabelul 16. Vom detalia în continuare câteva dintre polimorfismele genetice şi modul în care acestea pot contribui la etiopatogeneza obezităţii [9-12]. Gena Uncoupling protein (UCP) Polimorfismul -3826A→G al UCP1 a fost asociat cu creşterea în greutate în timpul vieţii de adult la pacienţi cu obezitate morbidă. Un alt polimorfism al ACE. Acest polimorfism a fost.ACE) Polimorfismul legat de inserţia/deleţia la nivelul intronului 16 al ACE. genotipul legat de ADRB3 nu poate reprezenta un marker genetic al obezităţii. a fost asociată cu un procent crescut de ţesut adipos la adulţi în vârstă.Etiopatogeneza. O alelă a acestui polimorfism a fost asociată cu creşterea IMC. Gena Tumor necrosis factor-α (TNFA) Alela A a polimorfismului -308G→A în regiunea 5’ a TNFA a fost asociată cu creşterea IMC. Gena receptorului β3-adrenergic (β3-Adrenergic receptor gene. Studii longitudinale ulterioare nu au confirmat în totalitate asocierea acestui polimorfism cu nivelul IMC. Un alt polimorfism al genei ADRB2. Polimorfismul -866G→A al UCP2 a fost asociat cu riscul de obezitate la adulţi de vârstă medie. -55C→T în regiunea 5’ a UCP3 a fost asociată cu IMC ca rezultat al efectului pe care acest polimorfism îl are asupra beneficiului activităţii fizice. acest mecanism contribuind probabil la apariţia obezităţii. Gln27Glu. sugerând că acest mecanism legat de termogeneză ar putea fi implicat în reglarea ponderală. Deoarece pentru gena ADRB3 nu există în prezent dovezi că este exprimată şi că este translatată în secreţie de proteine la nivelul ţesutului adipos. asociat cu termogeneza postprandială după o masă bogată în lipide. Un alt polimorfism. morfopatologia obezităţii longitudinal a arătat că alela Gly16 este asociată cu o frecvenţă mai mare a creşterii ponderale şi a creşterii valorilor tensionale. Gena enzimei de conversie a angiotensinei (Angiotensin-converting enzyme. a fost de asemenea asociat cu prezenţa obezităţii. alele T fiind protectivă împotriva obezităţii. fiziopatologia. a masei adipoase şi a circumferinţei abdominale la o populaţie de mexicani americani. a fost de asemenea asociat cu nivelul IMC la un grup de japonezi. a raportului talie/şold şi a diametrului abdominal sagital. Această alelă a fost de asemenea asociată cu creşterea nivelelor de cortizol postprandial. -240A→T. de asemenea.ADRB3) Polimorfismul Trp64Arg a fost asociat cu prezenţa obezităţii. 34 . care contribuie la variabilitatea nivelelor plasmatice ale ACE. dependent de gradul activităţii fizice. la femei caucaziene. mamelor purtătoare a acestei alele. Gena receptorului leptinei (LEPR) Polimorfismul Arg223Glu al acestei gene a fost asociat cu nivelul leptinei. Gena FTO codifică o demetilază a acizilor nucleici dependentă 35 . Indivizii obezi homozigoţi pentru alela G a polimorfismului 19A→G au nivele ale leptinei semnificativ mai mici decât heterozigoţii sau homozigoţii pentru alela A. gena glutamic acid decarboxylase (GAD2) pe cromozomul 10 [14] şi gena ectonucleotide pyrophosphatase 1 (ENPP1) pe cromozomul 6 [15]. Metodologia lor a fost prezentată în capitolul 5.Genetica.caucazieni. fiziopatologia. 17]. respectiv cu scăderea toleranţei la glucoză. morfopatologia obezităţii Gena G protein β3 subunit (GNB3) Polimorfismul 825C→T al GNB3 a fost asociat cu obezitatea la mai multe grupuri populaţionale. Polimorfismele care au fost asociate cu prezenţa obezităţii în aceste studii sunt: gena encoding solute carrier family 6 member 14 (SLC6A14) pe cromozomul X [13].Etiopatogeneza. Polimorfismul. cu determinism multifactorial.and obesity-associated gene) [16. a fost asociat cu răspunsul la modificarea stilului de viaţă în ceea ce priveşte nivelul leptinei şi scăderea ponderală. Frecvenţa alelei 825T a acestui polimorfism a fost semnificativ mai mare la subiecţii obezi. asiatici. un alt polimorfism al genei LEPR. precum şi cu IMC. masa adipoasă şi răspunsul insulinemiei în cursul unui test de toleranţă la glucoză orală. epigenetică în nutriţie şi bolile metabolice. Genome-wide association studies (GWAS) Studiile de tipul GWA sunt cea mai modernă metodă de studiere a geneticii obezităţii sau altor boli. africani.Lys656Asn. La subiecţi cu obezitate. fiind de asemenea asociată cu menţinerea unei greutăţi crescute postpartum şi cu greutatea mică la naştere a nou-născuţilor. Un alt polimorfism identificat prin GWAS ca fiind asociat cu prezenţa obezităţii atât la copii cât şi la adulţi din populaţii diverse este polimorfismul rs9930506 al genei FTO (fat mass.2548G→A în regiunea 5’ a genei a fost asociată cu nivelele plasmatice ale leptinei şi cu prevalenţa obezităţii. aflate la menopauză. Gena leptinei (LEP) Până în prezent au fost identificate mai multe polimorfisme ale genei LEP care sunt asociate cu prezenţa obezităţii. recent raportată. prin adoptarea unui stil de viaţă activ fizic [19. Totuşi. Activitatea fizică este un component important al balanţei energetice şi contribuie la reglarea greutăţii corporale. iar procesarea datelor este şi ea dificilă [9]. cel puţin parţial. Studiile efectuate au arătat că asocierea între variantele FTO şi nivelul IMC este mai pronunţată la subiecţii sedentari. inclusiv regiuni hipotalamice. dar datele publicate până în prezent nu sunt certe [18]. 22]. se sugerează un rol al FTO de reglare a apetitului. din care 16% sunt homozigoţi pentru alela de risc. insulele pancreatice. gena ce codifică alfa-actinina 3 (ACTN 3) [23]. Cercetările asupra interacţiunilor complexe gene-gene şi gene-mediu au fost relansate prin apariţia noilor tehnici de GWAS. FTO este exprimată în numeroase ţesuturi printre care ţesutul adipos. Frecvenţa alelei FTO ce induce risc de obezitate la populaţia europeană este de 63%. fiziopatologia. muşchiul scheletic şi ţesutul cerebral. este cea dintre gena FTO şi mediu. Astfel. studiile de intervenţie asupra stilului de viaţă la persoane cu risc crescut de diabet zaharat tip 2 nu au confirmat interacţiunea cu FTO în ceea ce priveşte scăderea ponderală [21. iar în următorii ani se preconizează apariţia unor date mult mai clare în acest domeniu. ceea ce din punct de vedere epidemiologic înseamnă că 20% din cazurile de obezitate ar putea fi absente dacă persoanele respective nu ar fi purtătoare ale alelei de risc [10]. 20]. polimorfismul I/D al genei enzimei de conversie a angiotensinei. Astfel riscul populaţional atribuit alelei de risc FTO este de aproximativ 20%. fiind atenuată la cei activi fizic. Studiile efectuate până în prezent au reuşit să demonstreze doar câteva interacţiuni gene-activitate fizică: polimorfismul M235T al angiotensinogenului (AGT). morfopatologia obezităţii de 2-oxoglutarat şi se sugerează că ar avea rol în repararea ADN şi ARN. Interacţiunea gene-mediu şi gene-gene Importanţa interacţiunilor gene-mediu şi gene-gene este recunoscută în determinismul apariţiei şi progresiei obezităţii. ceea ce sugerează că susceptibilitatea genetică pentru obezitate indusă de variantele genei FTO poate fi diminuată. dar caracterizarea acestor interacţiuni este dificilă deoarece necesită studii cu design complex.Etiopatogeneza. 36 . Există dovezi consistente că răspunsul la exerciţiul fizic prezintă o variabilitate interindividuală considerabilă şi că la această heterogenitate contribuie în mod substanţial o componentă de agregabilitate familială [23]. Un exemplu de interacţiune. 000100. reluată şi în 2008 [27] în care consideră că alelele ce induc riscul de obezitate nu ar fi selectate. Reglarea acumulării de ţesut adipos de-a lungul evoluţiei istorice s-ar face printr-un sistem care dispune de o limită inferioară şi una superioară. Speakman propune o nouă teorie. Watnick. în perioadele în care alimentele erau insuficienţe. în care accesul la hrană este practic nelimitat ca şi cantitate şi timp. acest genotip este unul nefavorabil.Etiopatogeneza. Wells.000 de generaţii care au existat până în epoca modernă în care genele thrifty au fost selecţionate. 2006. În 2007. 2004. În societatea modernă. ceea ce evident nu se întâmplă. 2005. morfopatologia obezităţii Teorii integrative ale interacţiunii gene-mediu în apariţia obezităţii Este un fapt larg acceptat că predispoziţia genetică pentru obezitate provine din evoluţia istorică a omenirii. În urmă cu 2 milioane de ani când au apărut primele 37 . Limita inferioară are rolul de a se opune riscului de denutriţie. Chakravarthy and Booth. Teoria lui Neel a fost acceptată şi reluată de mulţi alţi cercetători de-a lungul timpului [Prentice. atunci după cele 70. O variantă a acestei teorii este cea care susţine că un alt avantaj al genotipului thrifty ar fi şi selectarea unor fenotipuri cu fertilitate mai înaltă care ar asigura perpetuarea speciei în perioadele de foamete [25]. fiziopatologia. în timp ce limita superioară. Dacă această teorie ar fi corectă. riscului de a fi vânat (prin limitarea mişcării din cauza greutăţii mari). Speakman a combătut teoria lui Neel prin mai multe argumente [26]. aceste gene exprimându-se într-un fenotip excepţional de eficient în aportul şi/sau utilizarea energiei provenite din alimente. ce era ulterior utilizată pentru supravieţuire în perioadele de foamete. 2001. Eknoyan. Prima teorie care a încercat să explice această evoluţie a apărut în anul 1962 şi îi aparţine Neel [24]. aşa cum se întâmplă şi în cazul unor animale sălbatice. a împrăştia). 2006]. deoarece puteau stoca eficient energie în depozitele de ţesut adipos. deoarece produce o stocare de energie pentru perioade de restricţie a accesului la hrană care nu se produc niciodată. Un asemenea genotip ar fi fost avantajos pentru populaţiile primitive expuse la variaţii în ceea ce priveşte accesul la hrană. Teoria lui Neel susţine că obezitatea (şi diabetul) îşi au originea în selecţia naturală a populaţiei preistorice care a favorizat aşa-numitele gene thrifty (economizoare). toată populaţia actuală ar trebui să fie obeză. 2006. drift (engl)=a aluneca. ci neutre din punct de vedere al procesului de selecţie (genetic drift. Tablou clinic şi paraclinic. forme clinice. În tabelul 16. fiziopatologia. iar în prezenţa unui exces de lipide s-ar valida riscul de obezitate [26]. Această ipoteză este susţinută de studii care arată că variaţia ratei bazale de oxidare a lipidelor este corelată cu predispoziţia pentru obezitate. Caracteristicele clinice ale acestor pacienţi vor fi prezentate în capitolul 17.Etiopatogeneza. în societatea modernă în care accesul la alimente este liber. riscul de a fi vânat a dispărut ceea ce a anulat orice selecţie legată de limita superioară a greutăţii. dimpotrivă. astfel încât unele persoane moştenesc predispoziţia pentru obezitate prin jocul şansei sau neşansei. morfopatologia obezităţii forme de comportament social. Capacitatea pentru oxidarea grăsimilor ar fi variabilă între diverşi indivizi. omul nu a fost expus la nivele crescute de grăsimi alimentare. sunt prezentate mutaţiile care produc obezitate monogenică la om. armele şi focul. O altă ipoteză propusă tot de Speakman este că în cursul istoriei.3. În consecinţă. Modelele animale sunt utile pentru înţelegerea mecanismelor patogenetice moleculare. Cele două ipoteze ale lui Speakman au ca şi punct comun negarea presupunerii că obezitatea ar fi fost avantajoasă în cursul evoluţiei istorice a umanităţii şi că. dar obezităţile monogenice la om sunt extrem de rare. indivizii tind spre acea limită superioară a set point-ului greutăţii corpului. astfel încât genele responsabile de menţinerea limitei superioare au suferit mutaţii întâmplătoare şi ‚drift’ (alunecare). atât la oameni cât şi la animale. Câteva forme monogenice ale obezităţii la om au fost identificate prin cercetarea mutaţiilor omoloage care cauzează obezitate la şoareci. 38 . mutaţiile au apărut întâmplător iar frecvenţa lor a variat aleator. Genele care au afectat negativ procesul de oxidare a lipidelor ar fi putut şi ele să sufere mutaţii întâmplătoare şi drift. În consecinţă. Genetica obezităţilor monogenice Obezităţile monogenice sunt produse prin alterarea unei singure gene. genele care predispun la obezitate nu au fost selectate pozitiv. homolog of. 12] Gena implicată Gena leptinei (LEP) Gena receptorului leptinei (LEPR) Gena proopiomelanocortinei (POMC) Mutaţia Deleţia unui singur nucleotid de guanină la nivelul codonului 133 al genei LEP Mutaţie homozigotă a LEPR care conduce la sinteza unui receptor de leptină fără domeniile transmembranare şi intracelulare Heterozigoţie pentru două mutaţii în exonul 3 (secreţie inadecvată de ACTH şi α-MSH) Homozigoţie pentru o mutaţie în exonul 2 (abolirea translaţiei POMC) Aproximativ 100 de mutaţii diferite ale genei MC4R (modificarea secvenţei de aminoacizi a proteinei codate de genă) Heterozigoţie pentru două mutaţii: Gly483Arg (împiedică trasformarea formei inactive a PC1 în forma activă). cauza acestora fiind reprezentată de defecte genetice sau anomalii cromozomiale cu transmitere autosomală sau legată de cromozomul X [9].4. diverse dismorfisme şi anomalii de dezvoltare a unor organe. fiziopatologia.1 şi 6q16.TrkB. morfopatologia obezităţii Tabelul 16. Heterozigoţie pentru o mutaţie missens de novo Tyr722Cys (receptorul tirozin-kinazei B.Etiopatogeneza. 1 (SIM1) Gena neurotropic tyrosine kinase receptor type 2 (NTRK2) Genetica sindroamelor asociate cu obezitate (obezitatea sindromică) Obezitatea sindromică se referă la obezitatea care apare în contextul unui set distinct de fenotipuri clinice cum ar fi retardul mental. Cele mai cunoscute sindroame genetice asociate cu obezitatea şi mutaţiile genetice care le produc sunt prezentate în tabelul 16.2 Proteina SIM1 pare să fie ţinta fiziologică a acţiunii α-MSH. 10. 39 . Până în prezent au fost descrise aproximativ 30 de sindroame genetice asociate cu obezitatea.3. Obezităţile monogenice la om [după 9. drosophila. 4A→C (produce un codon-stop prematur în regiunea ce codează domeniul catalitic al proteinei) Translocaţie de novo ce implică cromozomii 1p22. cu rol în inhibiţia aportului alimentar. codificat de gena NTRK2 este implicat în reglarea greutăţii şi a aportului alimentar) Gena receptorului pentru melanocortină 4 (MC4R) Gena prohormone convertazei 1 (PC1) Gena Single-minded. Autosomal recesivă Legată de cromozomul X Autosomal recesivă Ulnar-Mammary Syndrome Prader-Willi syndrome (PWS) Autosomal dominantă Epigenetică Sindroame cu deleţii sau rearanjări ale cromozomilor Factorii epigenetici şi intrauterine imprinting (amprentare intrauterină) [28.2-q12 (prin deleţie în 70-80% din cazuri sau pierderea întregului cromozom 15 patern) Osteodistrofia ereditară Albright Fragile X sindrome Autosomal dominantă Legată de cromozomul X Alström syndrome (ALMS) Börjeson-ForssmanLehmann syndrome (BFLS) Cohen syndrome (COH1). BBS-2 (16q21). rolul proteinei pe care o codifică nu este cunoscut (posibil rol în transportul.11) Mutaţia genei GNAS1 care codifică unitatea α a proteinei stimulatory G (Gs α) Mutaţie a genei FMR1 (fragile X mental retardation). morfopatologia obezităţii Tabelul 16. se recunoaşte că cele mai puţin de 20 alele care s-au demonstrat că sunt asociate cu prezenţa obezităţii.4. BBS-6 (20p12). 40 . cel mai bine exprimată la nivel nervos-central. nu pot oferi o explicaţie suficientă pentru epidemia de obezitate din ultimii 40-50 de ani. proteina are rol de reglare a transcripţiei Gena COH1 (cromozomul 8q). BBS-7 (4q27). BBS-3 (3p13-p12). 9. BBS-4 (15q22. factori de transcripţie) Absenţa segmentului patern 15q11. proteina codificată se pare că are localizare intracelulară Mutaţia genei PHF6. 29] Deşi în ultimii ani s-au înregistrat progrese importante în cunoaşterea factorilor genetici implicaţi în etiopatogeneza obezităţii. BBS-8 (12q32. 12] Sindrom Sindromul BardetBiedl (BBS) Transmitere Autosomal recesivă Mutaţie 8 gene diferite pot produce acest sindrom. Sindroame genetice asociate cu obezitatea [7. proteina codificată este transmembranară (funcţie necunoscută) Gena Tbx3 (din familia T-box. 10. BBS-5 (?).Etiopatogeneza. fiziopatologia. pentru 7 din ele au fost identificaţi locii implicaţi BBS-1 (11q13). stabilitatea sau translatarea ARN mesagermARN) Mutaţia genei ALMS1.3-q23). morfopatologia obezităţii Epigenetica este definită ca studiul modificărilor moştenite ale expresiei genelor care apar în absenţa modificărilor secvenţei ADN. În acest subcapitol vom prezenta. fiziopatologia. Factorii alimentari pot fi influenţaţi în diverse 41 . Anumite gene câştigă o amprentă fie maternă fie paternă în cursul gametogenezei. iar aceste gene sunt larg exprimate la embrion şi ulterior în ţesuturile adulte. modificări covalente ale histonelor. Pe de altă parte. Mai recent au fost descrise şi alte mecanisme epigenetice cum ar fi complexele policomb grup (PcG) şi microARN-ul. 16.2. Alimentaţia ca factor obezogen Aportul energetic excesiv raportat la cheltuielile energetice este cauza centrală a apariţiei obezităţii. Identificarea acestor mosaicisme este o provocare a geneticii actuale. Statusul epigenetic al ADN şi fenotipul asociat pot fi uneori moştenite prin ceea ce se numeşte transmiterea epigenetică transgeneraţii. un mediu advers intrauterin sau în perioada de lactaţie a fost asociat cu apariţia ulterioară a obezităţii. Astfel. Rolul nutriţiei din perioada de adult în modificările epigenetice şi transmiterea acestora prin gameţi este încă un subiect de dezbatere. Genomic imprinting este un termen ce descrie transmiterea la descendenţi a informaţiilor epigenetice specifice părinţilor. principalele date legate de implicarea diverselor componente ale stilului de viaţă în etiopatogeneza obezităţii. împachetarea (packaging) ADN în jurul nucleozomilor. metilarea ADN ar putea fi un rezultat al diferiţilor factori alimentari şi de mediu şi ar putea explica diferenţele inter-individuale în ceea ce priveşte dezvoltarea obezităţii şi al altor boli metabolice.Etiopatogeneza. Aceste modificări includ metilarea ADN. Acest mosaicism este larg răspândit şi poate explica diferenţele în greutatea corpului între indivizi.2. sugerând că nutriţia mamei în perioada sarcinii sau nutriţia perinatală inadecvată pot influenţa negativ programul de dezvoltare fătului sau nou-născutului.Stilul de viaţă şi bolile metabolice. ataşarea cromatinei de matricea nucleară. Stilul de viaţă nesănătos Definiţia şi elementele componente ale stilului de viaţă au fost prezentate în detaliu în capitolul 4. Mosaicismul epigenetic apare atunci când un anumit locus genomic câştigă două sau mai multe modificări epigenetice în celulele unui organism. Când subiecţii au încetat să se supraalimenteze. Alimentaţia hiperlipidică [5. Un studiu observaţional efectuat în 1994 a urmărit comportamentul greutăţii a 9 bărbaţi din nordul Camerunului care au participat la ceremonia tradiţională de „îngrăşare” dinainte de căsătorie. Cel mai interesant şi mai convingător este studiul lui Bouchard et al. în condiţii similare de alimentaţie. Într-o perioadă de 5 luni aceşti bărbaţi şi-au crescut aportul energetic de la o medie de 3086 kcal pe zi la 6746 kcal pe zi. în 84 de zile din 100. În următorii 2. înseamnă că persoanele respective îşi cresc constant aportul energetic zilnic (luând în considerare şi faptul că pentru menţinerea fiecărui kilogram de greutate câştigată este necesară o cantitate de energie de 22 kcal). Deoarece pentru a creşte în continuare în greutate este nevoie de cantităţi din ce în ce mai mari de energie raportate la noua greutate. a fost descris de Bray în 1976 ca hiperfagie progresivă [7].Etiopatogeneza. ceea ce poate fi explicat prin depăşirea nevoilor energetice constant. Supraalimentaţia (overeating) Mai multe studii experimentale au demonstrat că supraalimentaţia voluntară (ingestia repetată a unor cantităţi de energie ce depăşesc necesarul zilnic) pot produce creşteri în greutate la subiecţi normoponderali. continuă să câştige progresiv în greutate. dar foarte similar în interiorul aceleeaşi perechi. au pierdut toată sau aproape toată greutatea câştigată.[30] care a inclus un grup de 12 perechi de gemeni care şi-au suplimentat aportul caloric cu 1000 kcal pe zi. pe parcursul mai multor ani. morfopatologia obezităţii moduri. ceea ce susţine ideea că factorul genetic joacă un rol important în influenţarea creşterii în greutate. O anumită categorie de persoane care dezvoltă suprapondere în copilărie. bărbaţii au revenit la greutatea anterioară perioadei de supraalimentare [7]. 7] Datele epidemiologice sugerează că există o asociere clară între 42 . Hiperfagia progresivă Un alt model de realizare a creşterii ponderale.5 ani. iar balanţa energetică pozitivă în care aportul depăşeşte cheltuielile energetice pe o perioadă mai mare de timp este responsabilă de acumularea în exces de ţesut adipos [7]. Un alt model de supraalimentaţie este cel care apare în anumite condiţii culturale. câştigul ponderal fiind de 19 kg. fiziopatologia. Câştigul ponderal a fost variabil între cele 12 perechi. ceea ce face ca excesul caloric să devină mai probabil şi mai uşor de realizat. Un consum de alimente cu index glicemic mare este asociat cu un aport energetic crescut comparativ cu consumul de alimente cu index glicemic mic. prin căi metabolice specifice. morfopatologia obezităţii alimentaţia bogată în lipide şi suprapondere. stimulează mai puţin ingestia calorică. Alimentaţia hiperglucidică [5. De aceea aportul de glucide este o prioritate fiziologică. capacitatea de a depozita glucoza sub formă de glicogen hepatic şi muscular este limitată. bogat în fructoză. în timp ce depozitele de ţesut adipos sunt de peste 100 de ori mai mari decât ingestia zilnică de lipide. Există unele observaţii. care susţin că persoanele supraponderale mănâncă mai puţin frecvent decât cele normoponderale. dar datele certe din 43 . fructoza care se găseşte în cantităţi mari în băuturile dulci poate fi considerată ca un „echivalent de grăsime”. 7] Unul din aspectele alimentaţiei cu conţinut crescut de glucide este consumul de băuturi îndulcite cu zahăr sau cu sirop de porumb. aşa cum se întâmplă în cazul glucozei. ce eliberează lent carbohidraţii din compoziţia lor. fiziopatologia. Fructoza pătrunde în celule prin mecanisme independente de insulină şi. Astfel. Alimentaţia hiperlipidică conţine alimente cu densitate energetică mare (alimente cu greutate mai mică pentru acelaşi nivel caloric). component al trigliceridelor. iar în cazul limitării glucidelor alimentare (cum se întâmplă în alimentaţia hiperlipidică) va apărea fenomenul de supraalimentaţie. Un alt aspect al relaţiei dintre obezitate şi consumul de glucide este reprezentat de indexul glicemic al alimentelor. Din acest motiv. Frecvenţa meselor Relaţia între frecvenţa meselor şi apariţia obezităţii nu este clar stabilită.Etiopatogeneza. Fructoza este absorbită din tractul gastro-intestinal printr-un mecanism diferit faţă de glucoză şi nu stimulează secreţia de insulină. Astfel se poate presupune că alimentele cu index glicemic mai mic. Acest consum este pozitiv corelat cu creşterea în greutate la copii. cum este cazul celor cu index glicemic crescut. Explicaţia efectului nefavorabil pe care acest tip de băuturi îl au asupra organismului. decât alimentele care eliberează rapid glucoza. Un alt mecanism ar putea fi diferenţa în capacitatea organismului de depozitare a diferiţilor micronutrienţi. conduce la sinteza de glicerol. rezidă în conţinutul crescut în fructoză pe care îl aduce zahărul sau siropul de porumb. au în general un număr mai mare de mese pe zi şi un indice de masă corporală mai scăzut [5. Omiterea micului-dejun este responsabilă de exagerarea apetitului. cu abilităţi mai bune de învăţare şi performanţe şcolare mai bune [31]. În ultimii 40 de ani. prin impactul pozitiv asupra unei diete de calitate şi a fost de asemenea asociat la copii. 31]. la lactate cu 56%. Factorul economic joacă un rol important în alegerea alimentelor pentru consum. subiecţii care mănâncă mai multe mese reduse cantitativ. preţul alimentelor bogate în grăsimi şi zahăr a crescut mai puţin decât preţul alimentelor considerate mai sănătoase. cantitatea de energie suplimentară faţă de necesarul energetic zilnic este de aproximativ 50 kcal). mecanismul ar fi faptul că mesele bogate cantitativ produc o secreţie de insulină mai accentuată decât în cazul meselor mai frecvente şi reduse cantitativ [5.7]. Cantitatea medie de alimente (energie) ingerată. mulţi autori implică şi alte modificări ale alimentaţiei la nivel global ca şi contributori la apariţia epidemiei de obezitate. Se cunoaşte însă că frecvenţa meselor poate influenţa metabolismul lipidic şi glucidic. în timp ce preţul la zahăr şi dulciuri a crescut cu doar 46%. Costul alimentelor. fiziopatologia. ducând la creştere ponderală. în 1954 un burger 44 . provenite de la United States Department of Agriculture (USDA) care arată că aportul energetic mediu (kcal pe zi) a fost stabil în primii 80 de ani ai secolului 20. Aceste 300 kcal. Astfel. mărimea porţiilor servite în restaurante sau ambalate în comerţ a crescut dramatic. consumul cu regularitate al micului dejun poate scădea riscul de boli cronice. Există date care arată că persoanele care mănâncă micul dejun. în Statele Unite între 1985 şi 2000 preţul la fructe şi legume proaspete a crescut cu 118%.5-1 kg anual. la peşte cu 77 %. În ultimele decenii.Etiopatogeneza. Astfel. la grăsimi şi uleiuri cu 35%. pot explica creşterea ponderală constantă care apare de la an la an la unii indivizi (pentru a produce un plus ponderal de 0. În cazul metabolismului glucidic. Mărimea porţiilor. iar la băuturi carbogazoase cu 20%. Există date. acest comportament fiind de asemenea asociat cu o dietă de calitate scăzută în general. Alte aspecte ale alimentaţiei pro-obezogene (modelul epidemiologic)[5] Pe lângă aspectele individuale ale alimentaţiei care au fost descrise mai sus. au niveluri scăzute ale colesterolului şi concentraţiilor medii de glucoză plasmatică. Pe de altă parte. Spre exemplu. dar în ultimii 20 de ani a existat o creştere de la 2300 kcal la 2600 kcal pe zi. morfopatologia obezităţii studii sistematice lipsesc. Astfel. cu durată peste 3 luni.Etiopatogeneza. Grupele alimentare. În studiul Coronary Artery Risk Development in Young Adults s-a arătat că frecvenţa consumului de alimente de la fast-food este direct asociată cu creşterea în greutate. care au arătat că există o asociere pozitivă între aportul caloric total. atunci când au consumat alimente cu densitate energetică mare. Modificarea compoziţiei laptelui de mamă în ultimii ani (cu creşterea concentraţiei de acid linoleic relativ la acidul esenţial α linoleic) pare de asemenea să joace un rol în sensibilitatea la lipide care apare ulterior la copil în cursul vieţii. Un alt factor care influenţează aportul energetic este proximitatea alimentelor. Alimentaţia naturală în primele luni de viaţă. 34]. aportul energetic a fost mai redus. indiferent de densitatea lor energetică. Astfel. Stilul de alimentaţie. Porţia de cartofi prăjiţi de la McDonald‘s avea în 1955. este un exemplu de stil de alimentaţie care poate avea consecinţe asupra câştigului ponderal ulterior din cursul vieţii. Un alt aspect al alimentaţiei care a suferit modificări în ultimele decenii este cel legat de consumul de alimente din diferite grupuri alimentare. consumul de băuturi calorigene a crescut cu 70% iar cel de brânzeturi cu 16% [32]. Restaurante şi fast-food. Densitatea energetică a alimentelor (kcal/g) este un alt factor care poate contribui la depăşirea necesarului caloric zilnic. morfopatologia obezităţii de la Burger King avea 202 kcal. 210 kcal. iar în 2004 avea 310 kcal. indicele de masă corporală şi respectiv acest consum de băuturi [33. Când distanţa între individ şi locul de depozitare a alimentelor a fost mai mare. În Statele Unite în 1962 sub 10% din mese erau servite înafara casei. comparativ cu copiii care au fost alimentaţi natural sub 3 luni. În studii experimentale s-a demonstrat că participanţii au consumat aceeaşi cantitate de alimente. reduce riscul de suprapondere la copii şcolari. Obiceiul de a lua masa în afara casei s-a modificat semnificativ în ultimele decenii şi ar putea fi un factor care să contribuie la creşterea prevalenţei supraponderii şi obezităţii. Acidul linoleic este metabolizat până la formarea de prostaciclină. iar în 2004 a crescut la 610 kcal. Consumul de băuturi calorigene a fost examinat în mai multe studii. 45 . din care 74% erau mese servite la fast-food. fiziopatologia. aceasta poate acţiona pe receptorii de la nivelul ţesutului adipos şi participă la modularea replicării celulare. Există mai multe studii care arată că alimentaţia naturală. dacă consumul de fructe şi legume a crescut cu 20% între anii 1970 şi 2000. în timp ce în 1992-2002 procentul era de 35%. aportul caloric a fost mai mare decât necesarul. fiziopatologia. facilităţi pentru practicarea sportului. reducerea gradului de antrenament fizic şi niveluri crescute ale colesterolului seric. transportul public) asupra statusului ponderal la un grup de copii. modelul parental. Există numeroase studii epidemiologice care arată asocierea inversă între gradul de activitate fizică şi indicele de masă corporală. Unul din primele studii este cel publicat în 1983 la un grup de adulţi de vârstă medie din Olanda. reguli şi restricţii. siguranţa pe străzi. Un studiu foarte recent efectuat în Statele Unite pe 19. Într-un studiu care a inclus peste 20. ascensoare. mediul fizic) şi a mediului din vecinătatea casei (traficul local. Creşterea utilizării computerelor şi jocurilor electronice. Sedentarismul ca şi componentă a mediului obezogen Numeroase studii au arătat că sedentarismul specific stilului de viaţă modern este asociat cu creşterea riscului de obezitate. morfopatologia obezităţii Sedentarismul ca factor obezogen Un stil de viaţă sedentar duce la scăderea cheltuielilor energetice şi favorizează creşterea în greutate. Utilizarea mijloacelor de transport sau a altor facilităţi (scări rulante.000 de copii cu vârste de 2-18 ani. poate avea un efect nefavorabil asupra greutăţii. la care de altfel se face o reclamă susţinută tot prin intermediul televiziunii) [37]. un fenomen de dată mai recentă. la care s-a demonstrat că reducerea cheltuielilor energetice a fost responsabilă de aproape tot câştigul ponderal [5]. etc) în detrimentul mersului pe jos este un alt element al ambientului. Numărul de ore petrecute în faţa televizorului sunt pozitiv corelate cu creşterea indicelui de masă corporală. reducerea ratei metabolice de repaus (pentru care evidenţele nu sunt foarte concludente) şi creşterea consumului energetic (consumarea de alimente dense caloric în timpul vizionării TV. Într-un studiu recent publicat. Potenţialii mediatori ai efectului vizionării TV asupra indicelui de masă corporală sunt timpul mai puţin petrecut în activităţi fizice. rezultatele au arătat că mediul familial 46 . a fost evaluată contribuţia mediului familial (suport social. dar acesta este încă greu de cuantificat.000 de adulţi arată că numărul de paşi efectuaţi zilnic a fost invers corelat cu valoarea IMC [35]. prezenţa supraponderii şi obezităţii a fost pozitiv corelată cu inactivitatea fizică [36].Etiopatogeneza. care favorizează epidemia de obezitate prin reducerea cheltuielilor energetice [38]. Relativ surprinzător. Mai multe studii au găsit o relaţie de tip curbă J între consumul de alcool. 47 . există date care sugerează că modificările metabolismului cortizolului la nivelul ţesutului adipos pot de asemenea influenţa riscul de obezitate. mecanismul principal fiind dereglarea axului hipotalamo-hipofizosuprarenalian şi hipersecreţie de cortizol care a fost asociat. s-a demonstrat că. în ceea ce priveşte nivelul IMC şi gradul de activitate fizică [39]. fiziopatologia.Nutriţia. 41]. 47] Stresul este unul din factorii care poate contribui la apariţia obezităţii. respectiv raportul talie-şold şi IMC [43]. după analiza pe tipuri de băuturi alcoolice. În alte studii. asociere care nu s-a constatat la persoanele care consumă bere sau vin [42]. consecinţa finală fiind de creştere a aportului energetic şi acumulare de ţesut adipos. Un nivel crescut al concentraţiei plasmatice de alcool poate reduce sau anihila fenomenul de inhibiţie alimentară şi să promoveze supraconsumul energetic [45]. Studiile clinice au arătat că un consum ad libitum de băuturi alcoolice creşte aportul energetic total. nivelul de educaţie şi tipul băuturilor consumate). consumul crescut de alcool (> 81 g/săptămână) a fost asociat cu prezenţa obezităţii abdominale. inhiba efectul leptinei. Din punct de vedere al relaţiei consum de alcool-obezitate. activitatea fizică. Aceste rezultate oarecum contradictorii pot fi atribuite altor factori care interferă această relaţie (fumatul. cu acumularea de ţesut adipos predominant abdominal. în comparaţie cu persoanele abstinente.Etiopatogeneza. Hipersecreţia de cortizol dereglează reglarea apetitului prin stimularea secreţiei de neuropeptid Y (cu rol de stimulare a ingestiei calorice). consumatorii de băuturi alcoolice au o circumferinţă abdominală mai mică [40. doar băuturile tari au fost asociate cu obezitatea abdominală. iar consumul energetic zilnic a fost mai mare la persoanele care au consumat bere cu 5% alcool faţă de cei care au consumat bere fără alcool sau cola [44]. morfopatologia obezităţii are o contribuţie mai importantă decât mediul exterior casei. Consumul de alcool Relaţia între consumul de alcool şi starea de sănătate în general a fost prezentată în Partea 2. în unele studii. Pe lângă efectele sistemice. Stresul [46. fiziopatologia. mai ales dacă aceasta se întâmplă la persoane cu activităţi sedentare (de exemplu vizionarea TV) [51-53]. Mecanismele prin care reducerea duratei somnului pot induce creştere în greutate au fost elucidate prin studii experimentale. Deprivarea de somn. Această asociere este mai puternică la copii şi devine mai puţin evidentă la adulţi. ingestia calorică este proporţională cu timpul petrecut în stare de veghe. somnul fiind amânat pentru ziua următoare). Mecanismele sunt asemănătoare celor implicate în deprivarea de somn şi obezitate. Aceleaşi efecte negative asupra statusului ponderal sunt observate şi atunci când apare desincronizarea ritmului circadian (frecvent din motive legate de profesii în care se lucrează în schimburi de noapte sau când din diverse alte motive persoana nu doarme în cursul nopţii. Abandonarea fumatului Abandonarea fumatului este asociată cu o creştere ponderală medie de 48 . tranversale şi longitudinale. au arătat că există o asociere între deprivarea de somn şi creşterea indicelui de masă corporală la copii. Mecanismul implicat este modificarea activităţii sistemului serotoninergic în perioadele cu reducerea iluminării naturale [5]. Reducerea perioadei de iluminare naturală (în general în sezonul de iarnă) poate avea efecte asupra riscului de creştere ponderală prin inducerea sindromului afectiv-depresiv sezonier asociat cu hiperfagie. ceea ce conduce la alimentaţie ca fenomen hedonic. reducerea iluminării naturale. care au fost discutate în capitolul 11Comportamentul alimentar. morfopatologia obezităţii Stresul este de asemenea un factor declanşator sau de întreţinere al tulburărilor de comportament alimentar. adolescenţi şi adulţi [48-50]. O a treia ipoteză este că într-un mediu în care alimentele sunt uşor disponibile.Etiopatogeneza. având ca şi consecinţă creşterea apetitului şi a senzaţiei de foame. Altă ipoteză este că deprivarea de somn poate creşte ingestia alimentară chiar în absenţa senzaţiei de foame prin reducerea controlului voluntar şi prin apariţia comportamentului de recompensare. care au arătat că deprivarea de somn duce la inhibarea eliberării de leptină (hormon anorexigen) şi de stimularea secreţiei de grelină (hormon orexigen). desincronizarea ritmului circadian Numeroase studii epidemiologice. Depresia şi anxietatea.3. Un exemplu ar fi modificările sezoniere ale dispoziţiei.Etiopatogeneza. care sunt afecţiuni din domeniul psihiatriei.Aspecte psihosociale în nutriţie şi bolile metabolice. În aceste perioade apar episoade depresive care sunt asociate cu creşterea în greutate [55]. morfopatologia obezităţii 4. aspect care fac şi mai dificil controlul ponderal la această categorie de persoane [5]. care apar cu precădere în zonele nordice. În contrast cu situaţia din ţările dezvoltate. Factori psihosociali. 54]. Din punct de vedere al factorilor psihosociali implicaţi în etiopatogeneza obezităţii vom menţiona faptul că această relaţie este larg recunoscută dar tentativele de a defini un anumit tip de personalitate care cauzează obezitate au fost lipsite de succes. 57]. în timpul iernii când iluminarea naturală este redusă. Astfel. dar cu comportamente diferite în funcţie de nivelul general de dezvoltare al societăţii. 16. Explicaţia ar consta în faptul că persoanele cu un status socio-economic ridicat sunt mai bine educate şi au un comportament preventiv în ceea ce priveşte menţinerea statusului ponderal dar şi în privinţa altor boli cronice.4 kg la bărbaţi şi 5. fiziopatologia. Trebuie de asemenea subliniat că o parte din medicaţia antidepresivă şi anxiolitică este asociată cu creştere ponderală.0 kg la femei. în Statele Unite şi alte ţări dezvoltate s-a constatat că un status socio-economic scăzut este asociat cu o creştere a prevalenţei obezităţii la femei. tulburări de comportament alimentar Implicarea factorilor psihosociali în nutriţie şi boli metabolice a fost prezentată în detaliu în capitolul 7. Statusul socio-economic este un alt factor legat de prevalenţa obezităţii.2. iar din punct de vedere epidemiologic s-a calculat că abandonarea fumatului ar putea explica aproximativ 1/6-1/4 din creşterea prevalenţei supraponderii în ultimele decenii. iar comportamentul alimentar normal şi tulburările de comportament alimentar au făcut subiectul capitolului 11. dar nu şi la bărbaţi [56. în ţările în curs de dezvoltare statusul socio-economic ridicat este asociat cu un nivel crescut 49 .Comportamentul alimentar. sunt de asemenea asociate cu risc de obezitate mai ales prin favorizarea tulburărilor de comportament alimentar. Explicaţia creşterii ponderale după abandonarea fumatului constă în excesul de calorii adus de gustările mai numeroase care tind să înlocuiască obiceiul de a fuma [5. Mecanismul prin care acestea intervin în pierderea controlului ponderal este în special excesul caloric susţinut şi care nu poate fi controlat în absenţa unor intervenţii comportamentale specifice. Principalele modificări induse sunt reducerea sintezei de hormoni tiroidieni. naţionale. iar expunerea prelungită la aceşti compuşi chimici ar putea fi responsabilă de afectarea căilor metabolice şi a metabolismului energetic în ultimele decenii. fiziopatologia. respectiv diagnostic şi tratament precoce [4]. Politicile sanitare şi cele educaţionale pot de asemenea influenţa modul în care o naţiune sau o comunitate percepe riscul legat de suprapondere/obezitate şi modul în care se defăşoară acţiunile de prevenţie. Situaţia socio-politică a unei naţiuni sau comunităţi determină printre altele preţurile alimentelor (aşa cum s-a discutat mai sus) care influenţează consumul acestora. explicaţia probabilă fiind faptul că accesul şi consumul de alimente de calitate şi în cantităţi mari reprezintă. de existenţa sau nu a facilităţilor de desfăşurare a activităţii fizice.2. un model de prosperitate şi de succes personal [58].5.2. Factori socio-economici şi de politici globale. de integrarea sportului în curicula şcolară. Toxine. bulimia.4. virusuri.Etiopatogeneza. binge eating. În figura 16. comunitare O multitudine de factori internaţionali. comunitari au o influenţă semnificativă asupra ingestiei calorice şi cheltuielilor energetice la nivelul fiecărui individ. în aceste societăţi. microflora intestinală Toxine Compuşii organo-clorinici care se găsesc în concentraţii crescute în mediu pot determina reducerea ratei metabolice. naţionali. Tulburările de comportament alimentar cel mai frecvent asociate cu obezitatea sunt: gustările interprandiale cu densitate calorică mare. Gradul de activitate fizică este influenţat de politica de transport. scăderea nivelelor 50 . 16. punând practic sub semnul întrebării ceea ce clasic se considera a fi o chestiune de „libera voinţă” a fiecărei persoane în alegerile legate de alimentaţie şi activitate fizică.2. sindromul de alimentaţie nocturnă şi inhibiţia alimentară [5]. 16. morfopatologia obezităţii al supraponderii şi obezităţii. au fost prezentate politicile şi procesele care au loc la nivelul societăţii şi care pot influenţa direct sau indirect prevalenţa obezităţii la nivelul fiecărei naţiuni. de siguranţa pe străzi. lipozaharidele bacteriene pot acţiona ca trigger în inflamaţia din sindromul metabolic indus de diete hiperlipidice. Toate aceste date. creşterea clearence-ului hormonilor tiroidieni şi reducerea oxidării la nivel mitocondrial [5]. Microflora intestinală Există evidenţe recente. Obezitatea asociată leziunilor hipotalamice este rară la om.Etiopatogeneza. dar implicarea lor în etiologia obezităţii la om necesită confirmare. dacă vor fi confirmate. fiziopatologia. Compoziţia microflorei diferă la persoanele cu obezitate comparativ cu cele normoponderale. intervenţii chirurgicale la nivelul fosei posterioare sau creşterea presiunii intracraniene. 60. Pe de altă parte. Când hipotalamusul ventro-medial este afectat apare hiperfagia. răspunsul la leptină este anulat şi apare surplusul ponderal. boli inflamatorii. 61] Cauze hipotalamice. prin manipularea florei intestinale. care arată că microflora intestinală intervine în reglarea acumulării de energie din nutrienţi şi în reglarea balanţei energetice. Interacţiunile dintre microorganismele din intestin au un rol important în homeostazia energetică a organismuluigazdă. prin metanogenii ce oxidează hidrogenul şi cresc metabolismul bacteriilor fermentative [59]. Aceste regiuni sunt responsabile cu integrarea semnalelor metabolice şi nutriţionale intermediate de leptină. Flora bacteriană a subiecţilor obezi este mai săracă în Bacteroides şi mai bogată în Firmicutes sugerând că există o diferenţă în extracţia de calorii în funcţie de compoziţia florei intestinale. 51 . dar implicarea agenţilor virali în etiopatogeneza obezităţii este un subiect încă supus multor controverse [5]. deschid calea dezvoltării unor noi intervenţii terapeutice în obezitate. Cercetări recente au arătat că anticorpii împotriva unei forme de adenovirus (AM36) se găsesc în concentraţii mai mari la indivizi supraponderali faţă de cei normoponderali. Activitatea metabolică a microflorei intestinale constă în extragerea de calorii din macronutrienţii alimentari şi în stocarea acestor calorii în ţesutul adipos al organismului-gazdă. Virusuri Anumite virusuri produc creştere ponderală în experimente pe animale.2. Obezitatea hipotalamică la om poate fi produsă de traumatisme. 16. provenite mai ales din studii pe modele animale.6. tumori. morfopatologia obezităţii plasmatice de T3 şi T4. dar poate fi indusă experimental la animale prin lezarea regiunilor ventromediale şi paraventriculare ale hipotalamusului. Factori neuroendocrini [7. la femeile cu SOPC. Alte mecanisme ale creşterii ponderale (dar care nu cresc masa de ţesut adipos) pot fi: infiltrarea dermului cu acid hialuronic şi apariţia edemelor. morfopatologia obezităţii Sindromul Cushing. mixedemului şi ileusului mixedematos. consumul energetic şi multe alte reacţii metabolice. obezitatea abdominală poate fi cauză şi efect al hiperandrogenismului. glicerol-3-fosfat dehidrogenazei şi leptinei. Pe de altă parte. Alte mecanisme implicate ar putea fi mediate de leptină sau grelină. Distribuţia abdominală de ţesut adipos ar fi indusă de hiperandrogenism şi hiperinsulinism. care are ca principal mecanism excesul de glucocorticoizi. Cauza obezităţii din sindromul ovarelor polichistice (SOPC) nu este complet cunoscută. 52 . Efectul cronic al glucocorticoizilor asupra ţesutului adipos conduce la apariţia depozitelor centrale caracteristice cu aspect de vergeturi (lemon-on-stick) prin creşterea expresiei 11βHSD1 la nivelul ţesutului adipos visceral faţă de cel subcutanat. Anumite evidenţe sugerează că SOPC are o bază genetică semnificativă şi că genele implicate ar fi responsabile de reglarea steroidogenezei ovariene pe de o parte. Astfel. mecanismul principal fiind reprezentat de o reducere a activităţii metabolice prin deficitul de hormoni tiroidieni. constipaţia prin reducerea motilităţii tubului digestiv cu apariţia megacolonului. iar pe de altă parte de influenţarea IMC şi a distribuţiei ţesutului adipos. Obezitatea este unul din caracterele clinice ale sindromului Cushing. adipozitatea abdominală per se contribuie la accentuarea hiperandrogenismului prin efectele adverse pe care le are asupra insulinorezistenţei şi a efectelor gonadotropice pe care hiperinsulinemia le are asupra ovarelor. Glucocorticoizii stimulează diferenţierea adipocitelor şi adipogeneza prin activarea transcripţiei unor gene cum sunt cele ale lipoprotein-lipazei. Alte mecanisme implicate sunt cele indirecte de supresie a axei tiroidiene şi de reducere a răspunsului hormonului de creştere la stimulii fiziologici. dar datele nu sunt clare în acest moment.Etiopatogeneza. Acestia au un rol important în creştere şi dezvoltare. Obezitatea ar apărea astfel prin interacţiunea dintre predispoziţia genetică şi mediul obezogen (diete hipercalorice şi inactivitate fizică). Hipotiroidismul este asociat frecvent cu creştere ponderală. colecţie pleurală şi pericardică prin disfuncţia cardiacă. Sindromul ovarelor polichistice. fiziopatologia. termogeneză. activitatea neuro-musculară. cu conversia accentuată a cortizonei în cortizol. Tabelul 16. respectiv cheltuielile energetice şi care în final 53 . nortriptilina Imipramina. terazosin Contraceptive. 16. tiazolidindionele Ciproheptadina Propranolol. olanzepină. dar această creştere nu duce la apariţia unei obezităţi clinic-semnificative. fiziopatologia.5. sulfonilureicele. Medicamentele cele mai frecvent implicate în creşterea greutăţii corporale şi mecanismele corespunzătoare sunt prezentate în tabelul 16. 61] Clasa Neuroleptice Antidepresive - triciclice - inhibitori de monoaminoxidază - inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei Anticonvulsivante Medicaţie antihiperglicemiantă Antihistaminice Beta-blocante Hormoni steroizi Medicament Tioridazină. aceasta fiind limitată de obicei la maximum 10 kg. glucocorticoizi.5.Diabetul zaharat Glucocorticoizii acţionează prin mecanismele descrise la sindromul Cushing. clozapina Amitriptilina. mitrazepina Paroxetina Valproat. resperidonă.Etiopatogeneza. iar masa de ţesut adipos este crescută la copiii şi adulţii cu deficit de STH. Tratamentul substitutiv cu hormon de creştere reduce masa de ţesut adipos total şi visceral. Medicamente care induc creştere ponderală [7.3. morfopatologia obezităţii Deficitul de hormon de creştere. mai ales la doze >10 mg/zi de prednison. carbamazepina. Medicamente Unele medicamente pot induce creştere ponderală. steroizi progestativi Mecanisme Creşterea utilizării de carbohidraţi cu stimularea ingestiei alimentare Ingestie preferenţială de carbohidraţi Mecanismele vor fi descrise în Partea a 7-a. gabapentin Insulina. PERTURBĂRILE MECANISMELOR HOMEOSTAZIEI ENERGETICE DE REGLARE A Organismul uman dispune de un complex sistem neuroendocrin capabil să regleze aportul. 16.7. Masa slabă este scăzută.2. glucagon-like peptidul-1. pot de asemenea conduce la dezvoltarea obezităţii. sistemului nervos central.Mecanisme de reglare şi control ale ingestiei alimentare. ca rezultat al presiunii factorilor de mediu [65]. dintre care cele mai bine descrise sunt leptina şi insulina • semnale generate acut de către ingestia de nutrienţi prin semnale vagale. 54 . hormonii gastrointestinali (colecistokinina. 64]: • semnale aferente legate de depozitele energetice ale organismului. ţesutului adipos şi care reglează balanţa între aportul energetic şi cheltuielile energetice. polipeptidul pancreatic. morfopatologia obezităţii afectează cantitatea de energie stocată la nivelul ţesutului adipos [62]. pe de altă parte. cum sunt cele legate de controlul cognitiv şi afectiv. fiziopatologia. Obezitatea poate teoretic să se dezvolte ca urmare a oricărei malfuncţii a sistemului de control al homeostaziei energetice.2.Etiopatogeneza. atât pe termen scurt. Cadrul 16. Acest subcapitol va aborda perturbările mecanismelor implicate în controlul energetic şi care pot contribui la dezvoltarea obezităţii. Mecanismele fiziologice ale reglării homeostaziei energetice au fost prezentate pe larg în subcapitolul 10. Homeostazia energetică implică o reţea complexă de semnale neuroendocrine care îşi au originea la nivelul sistemului gastrointestinal. cum este de exemplu efectul leptinei asupra neuronilor hipotalamici şi din trunchiul cerebral. oximodulina. Din acest punct de vedere se descriu cel puţin două mecanisme majore implicate în patogeneza obezităţii: (1) percepţia inadecvată a nutrienţilor ingeraţi cu perturbarea mecanismelor de feed-back şi (2) suprastimularea mecanismelor de recompensă combinată cu stilul de viaţă sedentar. Cea mai mare parte a cercetărilor au încercat identificarea unor defecte patologice restrânse la anumite compartimente ale mecanismului homeostaziei energetice. peptidul YY. cât şi pe termen lung. sau ca urmare a inadaptării oricărui component al sistemului la noile condiţii de mediu [65]. că alte defecte. Este clar. grelina). Semnalele aferente care ajung la nivelul sistemului nervos şi sunt implicare în reglarea balanţei energetice/aportului alimentar sunt de două tipuri [63.2.. Există câteva ipoteze în acest sens: (a) Dietele cu conţinut crescut de grăsimi produc alterări ale barierei hemato-encefalice. astfel încât capacitatea leptinei de a pătrunde în ariile cerebrale care reglează apetitul este diminuată. Se presupune că reducerea transportului leptinei spre ariile cerebrale este cauzată de creşterea trigliceridelor prin dieta hiperlipidică. fie a stării de denutriţie. grelina şi unii metaboliţi (glucoza. Există şi alte semnale la nivelul sistemului nervos care pot prezenta anomalii şi care au fost implicate în patogeneza obezităţii. se poate afirma că nu există defecte de producere a leptinei ci că există un status de rezistenţă legat de căile de semnalizare ale leptinei.1. 55 . prin supresia reglatorilor pozitivi sau inhibiţia reglatorilor negativi ai căilor de semnalizare ale leptinei. 66] Atunci când semnalele despre disponibilitatea alimentelor care ar trebui să ajungă la nivelul sistemului nervos central fie nu sunt transmise. corespunzând cu cantitatea crescută de ţesut adipos. cu apariţia obezităţii extreme şi care este rapid reversibilă prin administrarea de leptină.3. dar cel mai bine cunoscut este cel legat de sistemul leptinei. (2) epigenetice. absenţa sa fiind un semnal puternic de a iniţia ingestia alimentară şi de a conserva energie pentru supravieţuire. (3) dobândite precoce (imprinting) sau (4) dobândite mai târziu în cursul vieţii. cum sunt insulina. acizii graşi). fără a avea rol în prevenirea acumulării de ţesut adipos. polipeptidul YY (PYY). Astfel. Această situaţie este cel mai bine descrisă în cazul defectelor de sinteză a leptinei. (c) O altă ipoteză este că leptina este relevantă din punct de vedere biologic mai ales când nivelele circulatorii sunt reduse.Etiopatogeneza. Cauzele de rezistenţă la leptină sunt (1) genetice. aminoacizii. (b) Reducerea capacităţii circuitelor neuronale de la nivel hipotalamic de a răspunde la semnalele leptinei. glucagon-like peptide 1 (GLP-1). fie îşi pierd capacitatea de a modula efectorii balanţei energetice. Defectele semnalelor de feed-back din mediul intern: rolul rezistenţei la leptină [65. fiziopatologia. morfopatologia obezităţii 16. persoanele cu obezitate au niveluri crescute de leptină. În cele mai multe cazuri. În timp ce fenomenul rezistenţei la leptină este bine susţinut de dovezi. Nivelurile normale doar stopează acest comportament. putem să ne găsim fie în prezenţa obezităţii. mecanismele sale de apariţie şi punctele exacte ale căii de semnalizare în care se manifestă sunt încă neclare. 65] Sistemul nervos central a fost mult timp considerat ca funcţionând independent de insulină. Una din întrebările fundamentale este modul în care asemenea factori de mediu pot acţiona asupra unui sistem funcţional de reglare a homeostaziei energetice fără a fi adecvat contracaraţi [65]. are ca efectori interni leptina şi insulina. În mediul actual. studii genetice şi de neuroimagistică la om susţin existenţa 56 . cu rol anorexigen. rolul leptinei ar fi de a conferi sentimentul de recompensă la cantităţi mici de alimente. ar trebui să acţioneze ca inhibitori ai ingestiei alimentare.3. Dopamina este un neurotransmiţător cu rol esenţial în iniţierea mecanismelor de recompensă de la nivelul sistemului mezolimbicmezocortical. Perturbarea acţiunii insulinei la nivelul sistemului nervos central [63. Există de asemenea un efect al dopaminei la nivelul nucleilor hipotalamici care sunt implicaţi în controlul foamei şi saţietăţii. la niveluri crescute. a mecanismelor cognitive şi a activităţii locomotorii. 16. Se presupune că şi în cazul sistemului de recompensă ar putea fi implicată rezistenţa la leptină (aşa cum s-a discutat anterior referitor la ariile hipotalamice care reglează balanţa foame-saţietate). similar cu rezistenţa la leptină descrisă mai sus. dopaminei. Sistemul de recompensă legat de alimentaţie. respectiv stimulează neuronii ce exprimă pro-opio-melanocortina (POMC). Se poate presupune implicarea fenomenului de insulinorezistenţă la nivelul SNC. Receptorii pentru insulină (ca şi pentru leptină) se găsesc la nivelul nucleilor arcuaţi unde inhibă neuronii ce exprimă neuropeptidul Y (NPY) şi Agouti-related peptide (AgRP) cu rol orexigen. Dovezi provenite din studii pe modele animale. Perturbarea mecanismelor de recompensă: rolul leptinei. în care alimentaţia este abundentă.3. insulina este implicată în reglarea homeostaziei energetice. care. morfopatologia obezităţii 16. fiziopatologia. sistemului endocanabinoid Este acceptat faptul că factorii majori de mediu asociaţi cu epidemia de obezitate sunt factorii alimentari (porţii mari. leptina nu poate opri acest circuit al recompensei.3.Etiopatogeneza.2. dar cercetări mai recente au arătat că de fapt insulina acţionează la nivelul SNC şi că defectele în această acţiune pot contribui la patogeneza obezităţii şi diabetului zaharat. Astfel. un sistem care implică funcţii cognitive şi emoţionale. dar mecanismele exacte nu sunt încă bine descrise. Într-un mediu cu acces limitat la alimente. dense energetic) şi sedentarismul. Restricţia alimentară şi alimentaţia intermitentă cresc eliberarea de dopamină şi augmentează efectul de recompensă a alimentaţiei. expunerea cronică la alimente palatabile induce modificări persistente în disponibilitatea dopaminei şi alterează expresia genelor legate de dopamină. Alimentele gustoase (palatabile) au abilitatea de a stimula eliberarea de dopamină la nivelul sistemului mezolimbic. mai multe grupuri de cercetători au atras atenţia asupra similarităţilor dintre obezitate şi dependenţa de diverse droguri. O confirmare a acestui concept a fost realizată prin efectele de blocare a sistemului canabinoid prin rimonabant. astfel încât mecanismele care se află la baza comportamentului de tip addiction-like după episoade repetate de supraalimentaţie devin similare cu cele descrise în adicţia la doguri [69-71]. 57 .Mecanisme de reglare şi control ale ingestiei alimentare. Pe de altă parte. Sistemul endocanabinoid [62]. La persoanele cu obezitate sistemul endocanabinoid este suprastimulat şi este considerat un mecanism ce contribuie la acumularea de ţesut adipos.3. Astfel. În prezenţa alimentelor palatabile sau a altor situaţii ce produc plăcere.2.Etiopatogeneza. Perturbarea hormonilor gastrointestinali în homeostazia energetică la persoanele cu obezitate Implicarea hormonilor gastrointestinali în reglarea fiziologică a foamei şi saţietăţii atât prin mecanisme locale.4. morfopatologia obezităţii unor perturbări în mecanismele dopaminergice. Pe de altă parte. cât şi prin abilităţile lor de neurotransmiţători. aportul de alimente continuă în ciuda faptului că diversele substanţe hormonale semnalează că s-a consumat o cantitate suficientă de alimente. fiziopatologia. a fost descrisă în subcapitolul 10. un medicament care produce scădere ponderală dar care a fost retras din uz din cauza efectelor adverse. modificări care intervin în mecanismele foamei şi saţietăţii [67]. Eventualele perturbări ale secreţiei şi acţiunii diverşilor hormoni gastrointestinali la persoanele cu obezitate sunt un subiect în curs de cercetare. prin creşterea nivelului bazal şi a eliberării de dopamină stimulată de ingestia alimentară în hipotalamusul lateral şi modificarea expresiei receptorilor de dopamină D2 la persoanele obeze faţă de cei normoponderali.. 16. endocanabinoizii sunt eliberaţi la nivelul sistemului nervos central şi acţionează pe receptorii CB1 localizaţi pe membranele neuronale presinaptice având ca efect atenuarea semnalelor de saţietate. care evită sinteza de ATP.4 . morfopatologia obezităţii aceştia fiind propuşi şi ca ţinte în tratamentul patogenetic al obezităţii. Ţesutul adipos alb. 16.1. dar există date care contrazic această presupunere. (4) alterarea ciclului acizilor graşi [75]. dintre care cel mai important este PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor). 76. 73]. Implicarea termogenezei adaptative în patogeneza obezităţii Termogeneza indusă de frig şi cea indusă de alimentaţie (componente ale cheltuielilor energetice) prezintă largi variaţii interindividuale care pot avea un impact pe termen lung asupra balanţei energetice şi să influenţeze astfel statusul ponderal [74]. Adipogeneza. (2) alterări ale ciclului calciului intracelular. Cercetările în acest domeniu sunt încă la început.4.3. Mecanismul de diferenţiere a adipocitului din celule mezenchimale preadipocitare se face sub influenţa unor factori de transcripţie. Mecanismele potenţiale prin care alterări ale funcţionalităţii ţesutului adipos brun ar putea contribui la patogeneza obezităţii sunt: (1) decuplarea mitocondrială prin uncoupling protein (UCP)-1.Etiopatogeneza. Funcţiile ţesutului adipos brun şi alb [66. Nivelurile de GLP-1 la persoanele cu obezitate sunt de asemenea reduse.5. fiziopatologia. (3) modificarea ratei de turn-over a proteinelor. respectiv brun au structuri şi funcţii fiziologice diferite. cunoscându-se faptul că la persoanele cu obezitate nivelul său este mai redus comparativ cu cei normoponderali. dar nu toate studiile au confirmat aceste date [72. Ţesutul adipos alb reprezintă marea majoritate a depozitelor adipoase 58 . 77] Originea adipocitelor se află în celulele stem mezodermale/ mezenchimale care urmează o cale de diferenţiere secvenţială ce implică formarea de preadipocite sau adipoblaste comune care au capacitatea de a se diferenţia în pre-adipocite brune sau albe care la rândul lor dau naştere adipocitelor mature. Grelina este unul din hormonii gastrointestinali cei mai bine studiaţi. dar se sugerează că manipularea medicamentoasă a acestor mecanisme ar putea juca un rol în tratamentul obezităţii. 16.ADIPOCITUL. ŢESUTUL ADIPOS VISCERAL ŞI SUBCUTANAT 16. Importanţa termogenezei la nivelul ţesutului adipos brun a fost până recent negată în cazul organismului uman. depozite care se pot expansiona prin hiperplazie în condiţii de expunere prelungită la frig sau la alcoolici. respectiv ţesutul adipos subcutanat [78. 79]. fiziopatologia. 16.Etiopatogeneza. celulele adipoase sintetizează şi secretă sute de substanţe proteice care influenţează apetitul. vascularizaţia mai bogată şi densitatea mare a mitocondiilor (aceastea din urmă fiind cele care îi conferă şi culoarea). există diferenţe importante de structură şi funcţie între ţesutul adipos visceral (localizat în jurul organelor intraabdominale. inflamaţia. coloanei vertebrale şi perirenal. Ţesutul adipos subcutanat şi visceral: diferenţe structurale şi funcţionale De peste 60 de ani este cunoscut faptul că riscul cardiovascular indus de obezitate depinde mai mult de distribuţia ţesutului adipos decât de volumul său total. Ţesutul adipos brun are ca rol producerea de căldură pentru adaptarea la frig prin procese de fosforilarea non-oxidativă ce rezultă din activitatea UCP-1 (uncoupling protein-1). morfopatologia obezităţii ale organismului şi are rol de stocare a triacilglicerolului care este utilizat ca substrat energetic pentru generarea de adenozin-trifosfat (ATP) prin procesul de fosforilarea oxidativă. Pe de altă parte. Excesul de ţesut adipos alb conduce la creşterea nivelului circulator de acizi graşi care sunt lipotoxici. în mezenter şi oment). Persoanele care prezintă obezitate abdominală (centrală sau androidă) au un risc mai mare decât cei cu distribuţie gluteo-femurală (periferică sau ginoidă). având ca scop final reducerea greutăţii la persoanele cu obezitate. Din punct de vedere morfologic. pericardului. 59 . se considera că ţesutul adipos brun este slab reprezentat la adult şi implicarea sa în homeostazia energetică era considerată puţin importantă. Fenomenul de adaptare a ţesutului adipos brun la anumite condiţii de mediu ilustrează plasticitatea acestui ţesut şi se sugerează că intervenţiile medicamentoase care ar avea ca ţintă acest ţesut ar putea fi folosite în creşterea consumului energetic. În plus. ţesutul adipos brun este diferit de ţesutul adipos alb prin prezenţa incluziilor lipidice multiloculare.4. adipocitul este considerat o adevărată celulă endocrină a cărei funcţie secretorie va fi detaliată într-un subcapitol ulterior.2. metabolismul lipidic şi glucidic. reglarea tensiunii arteriale. denumită şi termogenină. Date mai recente au arătat că la adult raportul este de 1 celulă adipoasă brună la 200 celule adipoase albe şi că există depozite de ţesut adipos brun localizate în jurul gâtului. Din acest motiv. funcţia imunitară. a arterelor mari. Până recent. care induc depozitarea viscerală de ţesut adipos [78. spatele şi peretele abdominal anterior. adipozitatea începe să se acumuleze în arii dinafara ţesutului subcutanat. Componentele celulare non-adipocitare includ celule inflamatorii (macrofage). Există date care arată că stresul cronic determină creşterea nivelelor de cortizol. 79]. 60 .Etiopatogeneza. morfopatologia obezităţii Acumularea de ţesut adipos subcutanat reprezintă sistemul fiziologic de tampon al organismului în condiţiile excesului de aport energetic (prin alimentaţie hipercalorică) şi a reducerii cheltuielilor energetice (prin inactivitate fizică). în timp ce drenajul venos al ţesutului adipos subcutanat se produce în venele sistemice. fie ca efect al unor stresori (stres fiziologic sau mental). sângele venos provenit de la ţesutul adipos visceral drenează direct în ficat prin vena portă. asociat cu prezenţa în exces a adipozităţii viscerale. Drenajul portal al ţesutului adipos visceral furnizează direct ficatului acizii graşi liberi şi adipokinele eliberate de ţesutul visceral. Prin poziţia anatomică. o reţea de ţesut conjunctiv. Diferenţe anatomice Principalele arii de depozitare a ţesutului adipos subcutanat sunt regiunea femurogluteală. procentul crescând o dată cu vârsta la ambele sexe [80]. Adipocitele tinere sunt mici şi absorb acizi graşi liberi şi trigliceride în faza postprandială. preadipocite şi fibroblaşti. aceste depozite reprezentând aproximativ 80% din totalul depozitelor adipoase. celule cu rol în răspunsul imunitar. îşi măresc volumul şi devin disfuncţionale. Ţesutul adipos abdominal este prezent în principal în două depozite: subcutanat şi intraabdominal. ţesuturi vasculare şi nervoase. Diferenţe de structuri celulare Structura ţesutului adipos este reprezentată de un număr mare de adipocite. fiziopatologia. pe măsură ce se încarcă cu trigliceride. Ţesutul adipos subcutanat reprezintă astfel o supapă metabolică prin care excesul de acizi graşi liberi şi de glicerol sunt depozitate sub formă de trigliceride. Când capacitatea ţesutului adipos subcutanat este depăşită sau când abilitatea de a genera noi adipocite este diminuată fie prin predispoziţie genetică. Grăsimea viscerală reprezintă 10-20 % din adipozitatea la bărbat şi 5-8% la femei. alte celule non-adipocitare. Adipocitele sunt componentele principale ale ţesutului adipos cu rol de depozitare a trigliceridelor sub formă de incluzii lipidice. Ţesutul adipos subcutanat şi cel visceral prezintă diferenţe din punct de vedere anatomic şi fiziologic care pot explica riscul metabolic şi cardiovascular crescut. reducând depozitarea acestora în alte ţesuturi [81. 82]. care poate fi un factor de protecţie cardiovasculară. Există în prezent numeroase dovezi că ţesutul adipos visceral este o sursă mai importantă pentru diverse adipokine decât adipocitele din ţesutul subcutanat. Ţesutul adipos visceral conţine un număr mai mare de adipocite mari. apare o creştere a depozitării viscerale de ţesut adipos. afinitate şi transducţie a semnalelor prezintă diferenţe regionale [83-86]. fiziopatologia. Ţesutul adipos dispune de mai multe tipuri de receptori. morfopatologia obezităţii Adipocitele mari sunt insulinorezistente. Secreţia de adipokine este un subiect extrem de complex şi va fi detaliată în subcapitolul următor.Etiopatogeneza. hiperlipolitice şi rezistente la efectul anti-lipolitic al insulinei. Receptorii adrenergici. Deficitul de estrogeni contribuie la creşterea ţesutului adipos visceral la femeile post-menopauză. Receptorii pentru glucocorticoizi sunt implicaţi în reglarea metabolică şi distribuţia adipozităţii. există două aspecte care diferenţiază ţesutul subcutanat şi cel visceral: receptorii şi secreţia de adipokine. La bărbaţi. Receptorii pentru estrogeni sunt exprimaţi în adipocitele umane. Estrogenii promovează acumularea de ţesut adipos subcutanat în regiunea gluteo-femurală. Ţesutul adipos visceral este mai bine vascularizat şi inervat decât cel subcutanat. în timp de ţesutul adipos subcutanat este mai bogat în adipocite mici. o dată cu declinul secreţiei de testosteron. au afinitate mai mare pentru trigliceride şi AGL. a căror densitate. care sunt mai sensibile la insulină. 61 . Diferenţe la nivel molecular Din punct de vedere molecular. concentraţia lor este mai mare la nivelul ţesutului adipos visceral. comparativ cu cele din ţesutul subcutanat abdominal şi gluteo-femural. În ţesutul adipos visceral există de asemenea o densitate şi o sensibilitate crescută a receptorilor β3. iar ţesutul subcutanat are o tendinţă de a descreşte după vârsta de 50 de ani. sunt mai sensibile la lipoliza indusă de catecolamine şi mai puţin sensibile la acţiunea de inhibiţie a lipolizei dependentă de receptorii α2 adrenergici. Receptorii pentru androgeni au o densitate mai mare în adipocitele de la nivel visceral. cu variaţii de densitate în funcţie de sex şi cu o capacitate mai mare de legare la nivelul ţesutului adipos subcutanat. Adipocitele de la nivelul ţesutului visceral. iar hiperinsulinemia şi insulinorezistenţa cresc riscul comorbidităţilor asociate obezităţii [81-86]. Creşterea acumulării de ţesut adipos visceral în viaţa de adult este dependentă de sexul individului. IL-6 (4) chemokine: monocyte chemoatractant protein-1 şi IL-8 (5) alte molecule: PAI-1. 16.Etiopatogeneza. Cadrul 16. Creşterea grăsimii viscerale este asociată cu accentuarea insulinorezistenţei asociate obezităţii şi hiperinsulinemiei. Depozitarea subcutanată vs. având astfel două roluri importante: secreţia unor substanţe cu rol endocrin (ce îşi exercită efectele biologice asupra unor ţesuturi la distanţă). factori de creştere. scăderea hormonului de creştere şi modificarea testosteronului sunt de asemenea importante în acumularea de ţesut adipos. dar efectele cortizolului.4. morfopatologia obezităţii 16. fiziopatologia. Androgenii şi estrogenii produşi de gonade şi de suprarenale.vascular endothelial growth factor (VEGF) şi hepatocyte growth factor (HGF) (6) hormonii steroizi (7) endocanabinoizii 62 . Principalele substanţe secretate de către adipocit pot fi grupate în următoarele categorii [87-90]: (1) acizi graşi liberi (2) adipokine (3) proteine pro-inflamatorii: TNF-α. catepsina. respectiv acumularea de lipide la nivelul celulelor viscerale este modulată de mai mulţi factori.4.4.3. viscerală Distribuţia ţesutului adipos.3. precum şi conversia periferică a delta4androstenedionei în estronă sunt elemente-cheie în distribuţia ţesutului adipos. Adipocitul: celulă endocrină şi paracrină Adipocitul este considerat în prezent o celulă extrem de activă din punct de vedere funcţiei secretorii. respectiv secreţia de substanţe cu rol paracrin (ce îşi exercită rolul biologic în ţesuturile din jurul adipocitelor). musculară Creşte sinteza hepatică de trigliceride Stimularea secreţiei de TNF-α şi IL-6 Adipokine Leptina • • • • • • • • • • Adiponectina • • • • • • • • Rezistina • • • • 63 . scade apetitul. efectele lor fiziologice şi un sumar al implicării lor în patogeneza diverselor complicaţii şi comorbidităţi ale obezităţii. Principalele substanţe secretate de către adipocit. musculară Creşte rata metabolică.Etiopatogeneza. cresc stresul oxidativ Crescută în obezitate Creşte insulinosensibilitatea totală. hepatică. scade funcţia endotelială Stimularea secreţiei TNF-α şi a IL-6 Stimularea exprimării rezistinei şi a proteinei 4 de legare a retinolului Stimularea secreţiei adiponectinei Nivele scăzute în stări de insulinorezistenţă Predictor al steatozei hepatice şi diabetului zaharat tip 2 Supresia gluconeogenezei hepatice Stimularea oxidării acizilor graşi la nivelul ficatului şi a muşchilor scheletici Stimularea preluării glucozei la nivelul muşchilor scheletici Stimularea secreţiei de insulină Modularea aportului de alimente şi a cheltuielilor energetice Stimularea secreţiei de TNF-α şi IL-6 Crescută în obezitate şi diabet Scade insulinosensibilitatea totală. fiziopatologia. sunt prezentate principalele substanţe secretate de către adipocit. Tabelul 16. musculară Reduc funcţia beta-celulară. morfopatologia obezităţii În tabelul 16. hepatică. scade conţinutul în lipide la nivelul organelor Stimularea oxidării acizilor graşi la nivelul ficatului. hepatică. efectele lor fiziologice şi implicarea în patogeneza diverselor complicaţii şi comorbidităţi ale obezităţii [87-90] Secreţia adipocitară Acizii graşi liberi Rol biologic.6. scad clearence-ul insulinei Cresc sinteza hepatică de trigliceride Cresc conţinutul în lipide la nivelul organelor. pancreasului şi a muşchilor scheletici Modularea gluconeogenezei hepatice Modularea funcţiei celulelor β pancreatice Poate creşte tensiunea arterială.6. implicaţii fiziopatologice • • • • • Nivelul lor este crescut în obezitate şi diabet zaharat tip 2 Scad insulinosensibilitatea totală. adiponectina prin receptorii săi) Stimularea gluconeogenezei hepatice la şoareci Deficit al mecanismelor de semnalizare mediate de insulină la nivelul muşchilor scheletici la şoareci Efect incert asupra insulinorezistenţei la oameni Stimulează lipoliza. vaspina Chemerina • • • • Proteina 4 de legare a retinolului • • • Proteine pro-inflamatorii Proteina C reactivă TNF-α IL-6 Chemokine Monocyte chemoattractant protein-1 IL-8 (interleukina-8) Colony stimulating factor (CSF) Alte molecule PAI-1 • Efect protrombotic şi de promovare a aterosclerozei • • • • • 64 .6.intensifică transportul glucozei stimulate de insulină şi a fosforilării Akt la nivelul adipocitelor Vaspina. morfopatologia obezităţii Tabelul 16. creşte frecvenţa cardiacă.1 Efecte antiinflamatorii puternice asupra macrofagelor activate Rol important în diferenţierea adipocitelor Modulează expresia genelor adipocitare cu rol în homeostazia glucozei şi lipidelor (GLUT-4. omentina.– continuare Apelina • • • • • • • • Insulina stimulează expresia ei la nivel adipos Crescută în obezitate şi insulinorezistenţă Scade tensiunea arterială. rezistină şi TNF-α.Etiopatogeneza. secreţia de VLDL Scad insulinosensibilitatea totală şi hepatică Scad expresia adiponectinei Efecte proinflamatorii şi de promovare a aterosclerozei Promovează recrutarea de monocite circulante la nivelul ţesutului adipos. sintetaza acizilor graşi. contribuind astfel la perpetuarea inflamaţiei cronice de la acest nivel Visfatina. efect inotrop pozitiv Sursa este în special ţesutul adipos visceral Cresc insulinosensibilitatea totală Omentina.inhibarea secreţiei de leptină. fiziopatologia.stimularea secreţiei de TNF-α şi IL-6 Intensificarea preluării glucozei stimulate de insulină şi a fosforilării IRS-1 la nivelul adipocitelor 3T3-L. stimularea secreţiei de adiponectină Visfatina. interleukina-6. Consecinţele depozitării ectopice de trigliceride sunt: • la nivelul muşchiului scheletic şi ficatului. tumor necrosis factor-α . Deşi depozitele ectopice de trigliceride au fost considerate ca markeri de lipotoxicitate.muşchi scheletic. ficat. modificările adaptative ale fluxurilor metabolice şi ale funcţiei mitocondriale par a fi mai importante decât conţinutul lipidic al ţesuturilor. insulin receptor substrate-1. MORFOPATOLOGIE Numărul de adipocite poate fi estimat din masa adipoasă totală împărţită la mărimea medie a adipocitului. GLUT-4. interleukina-8 16. IL-6. lipidele plasmatice Insulina inhibă expresia lor la nivel adipos Insulinorezistenţa la nivelul ţesutului adipos creşte nivelul circulant al endocanabinoizilor. IL-8.reducerea secreţiei de insulină.5. dar au şi efecte de tip endocrin Nivelul 11-β-HSD este crescut la nivelul ţesutului adipos (nu şi hepatic) la pacienţii cu obezitate Cresc mărimea adipocitelor. Depozitele ectopice de trigliceride [91] Dietele hipercalorice-hiperlipidice şi stilul de viaţă sedentar conduc la acumularea de trigliceride nu numai la nivelul ţesutului adipos ci şi la nivelul altor ţesuturi.4.disfuncţie mitocondrială şi contractilă care preced dezvoltarea insuficienţei cardiace • la nivelul pancreasului. cresc insulinorezistenţa Cresc glicemia. glucose transporter-4. cu efecte la nivel nervos central. IRS-1.5. 65 . miocard. muşchi Vascular endothelial growth factor (VEGF) şi hepatocyte growth factor (HGF) Corticoizii • • • • Endocanabinoizii • • TNF-α .Etiopatogeneza.– continuare Catepsina S • Este o cistein-protează care are abilitatea de a degrada multe elemente extracelulare şi este implicată în patogeneza aterosclerozei Factori de angiogeneză care acţionează de o manieră autocrină şi paracrină la nivelul ţesutului adipos. ficat.6. La adultul normoponderal. pancreas. morfopatologia obezităţii Tabelul 16. fiziopatologia.insulinorezistenţa şi inflamaţie • la nivel miocardic. 16. tensiunea arterială. insulinorezistenţa [92. TNF-a. acestea din urmă fiind cele mai frecvent întâlnite (mai ales pe seama lipodistrofiilor la pacienţii infectaţi cu HIV şi trataţi cu inhibitori de protează). asociată la rândul ei cu disfuncţii metabolice de tipul intoleranţei la glucoză. 66 .Etiopatogeneza. Numărul de adipocite poate creşte de 3-5 ori o dată cu apariţia obezităţii cu debut în copilărie sau adolescenţă [92]. Aceste perturbări apar ca urmare a secreţiei de către adipocitele hipertrofice a unor cantităţi crescute de peptide şi metaboliţi cum sunt IL-6. cele două afecţiuni au si o trăsătură comună. Numărul de adipocite creşte cel mai rapid în ultimii ani ai copilăriei şi în adolescenţă. Totuşi. fiind din anumite puncte de vedere situaţia opusă excesului de ţesut adipos (supraponderii).60x109. În tabelul 16. morfopatologia obezităţii numărul total de adipocite normale se situează între 40x109. Lipodistrofiilor apar ca urmare a unor defecte genetice sau prin mecanisme dobândite. 93]. Aceeaşi creştere a numărului de adipocite poate apărea în viaţa de adult atunci când indicele de masă corporală depăşeşte >40 kg/m2. În funcţie de ariile afectate. Obezitatea hipercelulară (hiperplazică) Creşterea numărului de adipocite apare de obicei în cazul obezităţii cu debut în copilărie şi este caracteristică formelor severe. lipodistrofiile se clasifică în totale şi parţiale. LIPODISTROFIILE. a cărei secreţie scade paralel cu volumul adipocitelor. 16. Hipertrofia adipocitară este corelată cu distribuţia abdominală a ţesutului adipos. dar poate creşte şi la adult. Obezitatea hipertrofică Creşterea volumului celulelor adipocitare este markerul patologic al obezităţii. Excepţia este adiponectina. dislipidemiei. hipertensiunii şi bolii coronariene. fiziopatologia.7.6. sunt prezentate principalele tipuri de lipodistrofii. leptina şi PAI-1. LIPOAMELE Lipodistrofia se defineşte ca absenţa/pierderea ţesutului adipos din ariile subcutanate. retard mental uşor. mutaţiile genei PPAR γ inhibă diferenţierea adipocitelor 67 .Etiopatogeneza. Principalele tipuri de lipodistrofii [după 92. izoforma AGPAT2 este exprimată la nivele înalte în ţesutul adipos şi defectele sale genetice reduc sinteza de trigliceride în adipocite • Rolul seipinei nu este cunoscut. • Tip 2 • Autosomal recesiv Gena seipinei • Absenţa ţesutului adipos de la naştere. nivelele crescute la nivelul SNC şi reduse la nivelul adipocitelor sugerează un defect la nivelul SNC LMNA codifică proteinele nucleare lamina A şi C. debut la pubertate Pierderea ţesutului adipos la nivelul membrelor superioare şi inferioare şi a feţei Mutaţiile genei PPAR γ Autosomal dominantă Gena PPAR γ PPAR γ sunt esenţiali pentru adipogeneză. fiziopatologia. 93] Tip de lipodistrofie Mod de transmitere/ gena implicată Caracteristici clinice Mecanism patogenetic şi molecular Genetice Lipodistrofiile congenitale generalizate • Tip 1 • Autosomal recesiv Gena AGPAT2 • Absenţa ţesutului adipos de la naştere • AGPAT sunt enzimecheie în sinteza de trigliceride şi fosfolipide. defectele acestor proteine afectează funcţia nucleară ce duce la moartea adipocitelor. morfopatologia obezităţii Tabelul 16.7. cardiomiopatie Lipodistrofia familială parţială Varianta Dunnigan Autosomal dominantă Gena LMNA Pierderea ţesutului adipos la nivelul membrelor superioare şi inferioare şi a trunchiului cu păstrarea ţesutului adipos la nivelul feţei şi gâtului. induc apoptoza adipocitară sau produc modificări ale factorilor de transcripţie implicaţi în adipogeneză Lipodistrofia parţială dobândită (sindromul Barraquer– Simons) Nivelele reduse de C3 şi prezenţa autoanticorpilorfactorul nefritic C3 – sugerează un mecanism autoimun de distrugere a ţesutului adipos 68 . pierderea generalizată a ţesutului adipos subcutanat. braţelor.7. • Zinc metaloproteinaza (ZMPSTE24) este o enzimă-cheie în procesul post-translaţional de transformare a prelaminei A în forma matură lamina A. aceste defecte (lipsa proteinei lamina A sau excesul de prelamina A) afectează funcţia nucleară ce duce la moartea adipocitelor şi a altor ţesuturi • Tip B • Autosomal recesivă Gena ZMPSTE24 Dobândite Lipodistrofia la pacienţii infectaţi cu HIV Pierderea ţesutului adipos subcutanat la nivelul feţei şi membrelor şi exces de ţesut adipos la nivelul gâtului şi abdomenului. – continuare Displazia mandibuloacrală • Tip A • Autosomal recesivă Gena LMNA • Anomalii scheletale. morfopatologia obezităţii Tabelul 16. trunchiului. fără interesarea membrelor inferioare Inhibitorii de proteză pot inhiba diferenţierea adipocitelor. Frecvenţa este de 40% la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează pe perioade de peste 1 an. pierderea ţesutului adipos la nivelul membrelor superioare şi inferioare şi a trunchiului • Anomalii scheletale. gâtului.Etiopatogeneza. insuficienţă renală prematură • Defectele proteinelor lamina A şi C afectează funcţia nucleară ce duce la moartea adipocitelor şi a ţesutului scheletic. fiziopatologia. Pierderea ţesutului adipos subcutanat la nivelul feţei. – continuare Lipodistrofia generalizată dobândită Pierderea generalizată a ţesutului adipos subcutanat asociată cu noduli subcutanaţi dureroşi. lipoame multiple şi liposarcoame [92]. Una din forme este asociaă cu administrarea subcutanată a insulinei. Lipodistrofia localizată Pierderea de ţesut adipos subcutanat pe arii restrânse Lipodistrofiile sunt asociate cu insulinorezistenţă şi complicaţii metabolice ale căror mecanisme sunt incomplet elucidate. Alte manifestări cum sunt sindromul ovarului polichistic. asociat cu alte boli autoimune Paniculita ce precede pierderea de ţesut adipos şi asocierea cu alte boli autoimune sugerează un mecanism autoimun de distrugere a ţesutului adipos. acantosis nigricans sau caracteristici de tip acromegalic pot fi atribuite efectului hiperinsulinemiei extreme de promovare a creşterii celulare prin mecanisme directe legate de receptorii de insulină sau indirect prin receptorii de IGF-1 (insulin-like growth factor-1). Lipoamele sunt acumulări localizate de ţesut adipos sub formă de lipoame izolate. cu apariţia insulinorezistenţei. există evidenţe că inhibitorii de protează pot induce direct insulinorezistenţă prin reducerea selectivă a activităţii transportorului de glucoză [94]. Lipoamele variază ca dimensiuni între 1 şi 15 cm şi pot apărea în orice regiune a corpului. fiziopatologia. morfopatologia obezităţii Tabelul 16. Hiperglicemia poate apărea prin depăşirea capacităţii celulelor beta-insulare de a compensa prin hiperinsulinism.Etiopatogeneza. Cantitatea de trigliceride care poate fi depozitată în ţesutul adipos indemn este limitată. În cazul lipodistrofiilor la pacienţii infectaţi cu HIV. Aceste complicaţii apar la pacienţi cu diverse forme de lipodistrofie şi severitatea lor depinde de gradul lipodistrofiei. pot fi implicate şi alte mecanisme Pot fi implicate mai multe mecanisme. din punct de vedere morfopatologic fiind acumulări 69 . iar excesul de trigliceride se va acumula în ficat şi muşchiul scheletic.7. printre care reacţii autoimune locale sau atrofia ţesutului adipos prin presiune locală. Vom adăuga la această definiţie şi aspectele psihologice şi sociale care contribuie într-o proporţie importantă la apariţia epidemiei de obezitate caracteristică societăţii moderne dezvoltate economic. Boala Weber-Christian este o boală febrilă. Strategiile de control ponderal ar trebui să ţină cont de aceste combinaţii etiopatogenetice. Tsigos C. Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii la Adulţi.7. Jeffery RW. Lancet 2005. Basdevant A. reprezentând sub 1% din lipoame. justificând astfel considerarea acesteia ca o afecţiune neuroendocrino-metabolică. Lipoamele multiple sunt o boală genetică transmisă autosomal dominant. mixoid slab diferenţiat. Referinţe: 1. este caracterizată de noduli dureroşi în grăsimea subcutanată şi apare la femei de vârstă medie. Obesity. 2. morfopatologia obezităţii încapsulate de ţesut adipos.1:106-16. Hâncu N (coordonator). recurentă care apare la femei tinere. Hainer V. 16. adenoide (cu celule rotunde) sau mixte. Kumanyika S. Boli Metabolice 2001. Jurnalul Român de Diabet. Int J 70 . Obesity prevention: the case for action. CONCLUZII Aspectele legate de etiopatogeneza obezităţii sunt extrem de complexe. Ele afectează mai frecvent extremităţile inferioare şi sunt de patru tipuri: tip mixoid bine diferenţiat. combinaţia diverşilor factori de risc şi a mecanismelor patogenetice în proporţii şi cu secvenţialitate diferită la nivelul fiecărui individ afectat de surplusul ponderal face ca obezitatea să fie o boală extrem de heterogenă. Morabia A et al.Etiopatogeneza. Nutriţie. 4. 3. dar identificarea şi cuantificarea lor exactă este extrem de dificilă la nivel individual. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. fiziopatologia. Pe de altă parte. James WP. et al. Sindroamele Von Recklinghausen.366:1197–209.II(supl. Boala Dercum. numită şi adiposis dolorosa. Ambele afecţinui sunt relativ rare. Obesity Facts 2008. Liposarcoamele sunt relativ rare. Haslam DW. Maffucci şi Madelung sunt sindroame lipomatoase. I). for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Boala Weber-Christian şi boala Dercum sunt acumulări idiopatice de ţesut adipos. Impact of variation in the FTO gene on whole body 71 . Meyre D. The SLC6A14 gene shows evidence of association with obesity. et al. Weedon MN. 2003. In Bray GA. Andreasen CH. Cauchi S. Cavalcanti-Proena C. Science 2007.25:998-1003 19. 93-122 8. Cell. Genetics of common obesity. GAD2on chromosome 10p12 is a candidate gene for human obesity.57:264–8 21. Andersen G. Diabetes 2008. et al. J. The Metabolic Sndrome and Obesity. E. Sham P. Boutin P. J Mol Med 2009.529-644 9.. et al. fiziopatologia. Monogenic obesity in humans. Low physical activity accentuates the effect of the FTO rs9939609 polymorphism on body fat accumulation. Saunders CL. Clin. Meyre D. Herbert A. Variants of ENPP1 are associated with childhood and adult obesity and increase the risk of glucose intolerance and type 2 diabetes. L. Nutrition 2009. Gerrz NP. Br J Clin Pharmacol 2009. PLoS Biol. Genet. Natural History of obesity.56:443-358 13.15 2263–2275 12. et al.112:1762–1772 14. Timpson NJ. Ichihara S. Andreasen CH. Nat. Gallina S. M. 2005.14.312:279-283 7. Bray GA. Humana Press 2007. 2007. Dina C. et al. et al. Bray GA. Gene-environment interactions and obesity. Ohman.65:1086 – 1098 10. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Tounian A. Rankinen T. Loos RJF. Stutzmann F. Thamer C. Humana Press 2007. The Metabolic Sndrome and Obesity.37:863–867 16.26:425-436 5. p. How do we get fat?: An epidemiological and metabolic approach.316:889–894.39:724–726. et al. Mol. Sadaf Farooqi I. Bouatia-Naj N. 31-66 6. 2008.87: 537–46.. Chiodini BD. Yamada Y. 2003. Obes Res 2006. Zuberi A.Machann J. Oksanen. Obesity (Silver Spring) 2007. Vasseur F. Changnon YC. In Bray GA. O‘Rahilly S.68:811–829 11. Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity. et al. Life Sci. Nat. A common genetic variant is associated with adult and childwood obesity. E68. 20. 17. 18. 15. Suviolahti. Mogensen MS.. The human obesity gene map: the 2005 update. Ann Rev Med 2005. McQueen MB. Meta-analysis of genome-wide linkage studies in BMI and obesity. et al.Etiopatogeneza. et al. Dina C. p.further aspects of genomewide association studies. morfopatologia obezităţii Obes 2002. Invest. Genetic factors for human obesity. J. Combined effects of MC4R and FTO common genetic variants on obesity in European general populations. Genet. et al. Haupt A. Science 2006. Frayling TM. Stender-Petersen KL.1. Jablonski K. Thompson H. Hum. et al. Early influences on human energy regulation: thrifty genotypes and thrifty phenotypes.Etiopatogeneza. Cheng H. 32. et al. Prevalence and behavioral risk factors of overweight and obesity among children aged 2-18 in Beijing. 35.32:1611-1617 28. Hu FB. fiziopatologia. Epigenetics and obesity.14:352–353 25. Childhood obesity: trends and potential causes. Physiol Behav 2005. Effects of TV time and other sedentary pursuits. Strategies for intervention:commentary and debate. 2010 Mar 16. Pedometer-Measured Physical Activity and Health Behaviors in United States Adults. DT Lykken.16:S47-S50 24. American Journal of Public Health 2007. Intake of sugar-sweetened beverages and weight gain: A systematic review. Giovannini M. [Epub ahead of print] 36. Brownell KD. Med Sci Sports Exerc. Vartanian LR. Agostoni C. Anderson PM. Campion J. J. Swinburn B. Int J Obes (Lond). 2008 Dec. 51:2214–23 23. Cell Metab 2007.10:383-392 30. NL Segal.32 Suppl 7:S132-6 38. Diabetes mellitus a ’thrifty’ genotype rendered detrimental by ’progress’? Am. and weight loss. 1990 din Bray 31. 9:1851-1860 29. Genet. Wyatt HR.133:844S-87-47S 33. J Nutr 2003. Shamir R. Martinez JA. [Epub ahead of print]] 37. Neel JV. Cchina. TJ Bouchard Jr. Gene-physical activity interactions: overview of human studies. Butcher KE. Assessing gene-treatment interactions at the FTO and INSIG2 loci on obesityrelated traits in the Diabetes Prevention Program. 1962. Milagro FI. 22. Obesity reviews 2009. Franks PW.50:97-9. Shan XY. Bassett DR Jr.86:640-645 26. morfopatologia obezităţii fat distribution. Int J Obes 2008. M McGue. Obes Res 2008. Schwartz MB.2:274–288. Delahanty L. for the Diabetes Prevention Program Research Group.16:19-45 72 . ectopic fat. Int J Pediatr Obes.16: 1969–72. Frazao E. Prentice AM. Diabetologia 2008.et al. Effects of soft drink consumption on nutrition and health: A systematic review and meta-analysis. Malik S. 34. Symposium overview: Do we all eat breakfast and is it important? Crit Rev Food Sci Nutr. Allshouse J. Stoger R. Future Child. 2006. Speakman JR. 2010 Mar 17. Pharmacogenomics 2008. Bouchard C. Shelly A. Xi B. and A Tellegen. Schulze MB. Individuality and epigenetics in obesity. American Journal of Clinical Nutrition 2006.97:667–675. Obesity (Silver Spring 2008. The ’drifty gene’ hypothesis. A Nonadaptive scenario explaining the genetic predisposition to obesity. Rankinen T.6:5-12 27. Speakman JR. 2010. Bertrais S et al. Mattes RD. A link between chronic sleep restriction and obesity: methodological considerations. Mennen LI. Astrup A. American Journal of Clinical Nutrition 2008. Bose M. Changes in weight.16:340-6] 47. Alcohol intake.26:1367–1372 46.59:179–187 45. Flack KD. Tamura U. circadian rhythms and metabolism.15:1766–1773 43. Spiegel K. Obesity 2008. Reduced sleep as an obesity risk factor. Eur J Endocrinol 2008. HIPOP-OHP research group. De Henauw S. Magee CA. Moreno LA. Public Health Nutrition 2005. Dietary compensation by humans for supplemental energy provided as ethanol or carbohydrate in fluids. fiziopatologia. 2009. served at a meal. Timperio A. Gangwisch JE. Obes Rev. 2009.159:S59–S66. The effect of wine or beer versus a carbonated soft drink. 50. Stress and obesity: the role of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis in metabolic disease. Knutson KL. cardiovascular risk factors and estimated risk of coronary heart disease following 73 . The longitudinal influence of home and neighbourhood environments on children’s body mass index and physical activity over 5 years: the CLAN study. 52. Riserus U. 16: 265–274 51. Laferrère B. Eat Behav. Tasali E. et al.10:37-45. Davy BM. Tolstrup S. on ad libitum energy intake. Buemann S. [Epub ahead of print] 40. Obesity (Silver Spring) 2007. Physiology & Behavior 1996. Epidemiological evidence for the links between sleep. 122: 1373–1381.87::957–963 42. Crawford D. Int J Obes (Lond). Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. Lukasiewicz E. Van Cauter E. Beverage consumption and adult weight management: A review. Sleep and the epidemic of obesity in children and adults. Patel SR. Huang XF. Nat Rev Endocrinol. Cleland V. Public Health 2008.10:61–68 54. 53. Alcohol drinking frequency in relation to subsequent changes in waist circumference. Wang Y. Okamura T. Chen X. Iverson DC. Alcohol intake in relation to body mass index and waist-to-hip ratio: The importance of type of alcoholic beverage. 2010 Mar 30. 49. et al. De Vriendt T.5:253-61. 2009.Etiopatogeneza. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 2002. Nutr Metab Cardiovasc Dis. morfopatologia obezităţii 39. and abdominal obesity in elderly men. et al. Ingelsson E. Is sleep duration associated with childhood obesity? A systematic review and meta-analysis. Obesity reviews 2009.10:237-46 41. Dennis EA. et al. Chronic stress and obesity in adolescents: scientific evidence and methodological issues for epidemiological research. 2009.8:315–320 44. insulin resistance. et al. Tanaka T. Halkjaer J. Leproult R. 2009. Effects of poor and short sleep on glucose metabolism and obesity risk. Beydoun MA. Heitmann BL. Oliván B.19:511-9 48. Etiopatogeneza. Handbook of obesity. J Atheroscler Thromb. 2008. Lonnqvist J. Central dopaminergic circuitry controlling food intake and reward: implications for the regulation of obesity. Schreiber GB. 60:15–22. Fowler JS. Am J Clin Nutr 1994. DOI: 10. Energy intake and physical activity in relation to indexes of body fat: the National Heart. Woodworth KA. Bouchard C. Korner J. et al. editors. Int J Obes 1989. J Nutr 2009.1856 65. morfopatologia obezităţii smoking cessation in Japanese male workers: HIPOP-OHP study. Karger. Zhang H. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008. et al. J Epidemiol 2010. and Blood Institute Growth and Health Study. Small C. Phil Trans R Soc B 2006. Jeffery RW. et al. 2008. Crowell MD. doi:10. elegans to humans.20:13-20 59.122:S12-S18 63. Weaver JU. Porte D. Vucetic Z . Baskin DG. Overlapping neuronal circuits in addiction and obesity: evidence of systems pathology. 2008.77 68. Morrison CD. Forster JL. Obesity and Metabolism. Redinger RN. Socioeconomic Status. Obarzanek E. Gut Microbiota and Its Possible Relationship With Obesity. 62. Banwell C et al. New York: Informa Healthcare.139:629-632 69. A critical role in metabolic homeostasis and disease from C. In: Bray GA.363: 3191-3200 74 . 57. Translational Research 2009. Dibaise JK. Gastrointestinal hormones regulating appetite.83:460-469 60. Nutrition reviews 2007. Bray GA. Seubsman S. fiziopatologia. Homeostatic and hedonic signals interact in the regulation of food intake. Classical endocrine diseases causing obesity.1002/wsbm. The relationship between social status and body mass index in the Minnesota Heart Health Program. Volkow ND. Regulation of energy homeostasis and health consequences in obesity. Sex. Bloom S.154:52–60 67. and Obesity in a Large National Cohort of 15–87-Year-Old Open University Students in Thailand. Evaluation of the overweight or obese patient. Crawford PB.1098/rstb. Wang GJ. Insulin signaling in the central nervous system. 2010.65:517-534 66. Seasonal affective disorder. Am J Med 2009. Partonen T. Reyes TM. Lung. Berthoud HR. p. Schwartz MW. Folsom AR. Lutter M. Lancet 1998. Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine 2010. Basel. Fat storage and the biology of energy expenditure. 58. 352:1369–1374. Nestler EJ. Chaudhri O. Diabetes Care 2005.2006. Neurobiology of nutrition and obesity. Front Horm Res. 1-19.17:12-20 55. 13(1):59–67. Mayo Clin Proc. 3rd ed. Woods SC.54:1264-1276 64.36:212–228 61. 56. Lim LLY. 78:950–954 85. Endocr Rev 2000. Thermogenesis challenges the adipostat hypothesis for bodyweight control.41:1241–1248 82. Bloom S. Ottosson M. Sáinz N. Raimbault S. Neural mechanisms underlying obesity and drug addiction. Proc Nutr Soc 2009. van Marken Lichtenbelt WD.Etiopatogeneza. BAT: a new target for human obesity? Trends Pharmacol Sci. Pharmacology Biochemistry and Behavior 2010. J. et al. Krief S.10:218-226 75. Kahn CR. morfopatologia obezităţii 70.30:387-96 77. Physiol Behav 2007. Sears RM. Developmental origin of fat: tracking obesity to its source.1098/rstb.1856 73. Small C. Sugar and fat bingeing have notable differences in addictive-like behavior. J Lipid Res 2000. Rada P. fiziopatologia.11:11-18 79.03. J Nutr 2009.1016/j. Subcutaneous and visceral adipose tissue. Vikram NK.41:1367 86. Imbeault P. doi:10. Trinko R.19:457–466 83. Diabetes Rev 1997. Tissue distribution of β3-adrenergic receptor MRNA in man. Frühbeck G. Cannon B. 2007. et al. Recent advances in adaptative thermogenesis: potential implications for the treatment of obesity.139:623-628 72.2006. Nishikawa Y. Reduced alpha (2)-adrenergic sensitivity of subcutaneous abdominal adipocytes as a modulator of fasting and post-prandial triglyceride levels in men. structural and functional differences.21:679–738 81. Endocrine abnormalities in obesity. 2009. Bjorntrop P. Bjorntorp P. Do stress reactions cause abdominal obesity and comorbidities. Obesity Reviews 2009. Cell. Tseng YH. Metabolism 1992.2:71-86 80. Inadera H.002 74.2010.68:401-407 76. et al. Mitzutani T.131:242-56 78. Phil Trans R Soc B 2006. Tremblay A. Adachi H. Nedergaard. The morphology and metabolism of intraabdominal adipose tissue in men. Nutrition 2003. J Clin Invest 1993. Chaudhri O. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Gastrointestinal hormones regulating appetite. et al. Mohsen Ibrahim M. Obesity reviews 2010. Avena NM. The usefulness of circulating adipokine levels for the assessment of obesity- 75 . Couillard C. Hisra A. et al. Andersson B. Saris WHM. Clinical and pathophysiological consequences of abdominal adiposity and abdominal adipose tissue depots. Sipols AJ. Mårin P. Identification of estrogen receptor in human adipose tissue and adipocytes. et al. Guarnieri DJ. Energy regulatory signals and food reward. Wijers SL. Gesta S. Wajchenberg BL.pbb. J Clin Endocrinol Metab 1994. Figlewicz Lattemann DP. Obes Rev 2001. Becerril S.5:52–68 84.91:344–349 87. Lönnqvist F.91:499-505 71. Hoebel BG. doi:10. 14:741-751 89. Humana Press 2007. Szendroedi J. Curr Opin Lipidol. et al. Sci.350:1220-1234 94. The Metabolic Sndrome and Obesity. Ectopic lipids and organ function. 31-66 93. 2009. Adipokines and Insulin Resistance. Lehrke M.275:20251-20254 76 .5:248-262 88.1:10-3.316:129–139 91. CMR@Journal 2008. N Engl J Med 2004. Galica S.20:50-6 92. Mueckler M. The mechanism of insulin resistance caused by HIV protease inhibitor therapy. Tchernof A. 90. Acquired and inherited lipodistrophy. Murata H. Parhofer KG. Steinberga GR. Roden M. Int.Costs. morfopatologia obezităţii related health problems. p.Etiopatogeneza. pathology and health risks of obesity and metabolic syndrome. Garg A. J. The visceral adipocyte and cardiometabolic risk factors. Bray GA. Mol Med 2008. Molecular and Cellular Endocrinology 2010. Med. Oakhilla JS. fiziopatologia. Hruz PW. Adipose tissue as an endocrine organ. 2008. Rabe K. In Bray GA. J Biol Chem 2000. Cuprins 17. obezitatea metabolic activă şi obezitatea metabolic-benignă.7. FORME CLINICE DE OBEZITATE Cornelia Bala • Tabloul clinic şi paraclinic al supraponderii şi al obezităţii are unele elemente comune (cum este excesul de ţesut adipos evidenţiat prin creşterea greutăţii şi a indicelui de masă corporală sau al circumferinţei abdominale) şi elemente specifice formelor clinico-etiologice. Obezitatea hipotalamică şi endocrină 17.6. Alte forme clinice de obezitate 17. obezitatea indusă medicamentos. • Identificarea acestor forme clinice orientează practicianul în aplicarea managementului clinic (spre exemplu înlocuirea unor medicamente cu efect de creştere ponderală cu unele neutre ponderal. Obezitatea indusă medicamentos 17. • Principalele forme clinice de obezitate sunt: obezităţile genetice. TABLOU CLINIC ŞI PARACLINIC.Tablou clinic şi paraclinic.2. Concluzii 77 . Obezitatea comună. obezitatea refractară la tratament. obezitatea comună poligenică (cea mai frecventă). Introducere 17. tratamentul patologiei endocrine care poate avea efecte pozitive asupra reducerii greutăţii). normoponderea cu adipozitate abdominală). forme clinice de obezitate 17. poligenică 17. alte forme (obezitatea reactivă. obezităţile hipotalamice şi endocrine.5. Obezităţile genetice 17.3.4.1. obezitatea ciclică. OBEZITĂŢILE GENETICE 17.2. ascită) • creşterea greutăţii pe seama ţesutului muscular (în situaţii mai rare).  obezitatea refractară la tratament. insuficienţă renală.Tablou clinic şi paraclinic. cel mai frecvent fiind vorba de: • retenţie hidrică (insuficienţă cardiacă.monogenice şi obezitatea din sindroame genetice • Obezităţile hipotalamice şi endocrine • Obezitatea comună poligenică (cea mai frecventă) • Obezitatea indusă medicamentos • Alte forme:  obezitatea ciclică. Principalele forme clinice de obezitate sunt [1-4]: • Obezităţile genetice. Obezităţile monogenice Obezităţile monogenice sunt acele forme de obezitate care sunt produse prin mutaţii genetice (care au fost descrise în capitolul 16).  obezitatea metabolic activă şi obezitatea metabolic-benignă. Investigaţiile care permit efectuarea diagnosticului diferenţial sunt examenul clinic. forme clinice de obezitate 17.1.  normoponderea cu adipozitate abdominală 17. Frecvenţa lor este extrem de redusă. analiza corporală prin bioimpedanţă electrică sau DXA.1. radiologic şi ecografic (pentru evidenţierea retenţiei hidrice). cea mai frecventă fiind obezitatea prin deficitul 78 . Cadrul 17. INTRODUCERE Tabloul clinic şi paraclinic al supraponderii şi obezităţii are unele elemente comune (cum este excesul de ţesut adipos evidenţiat prin creşterea greutăţii şi a indicelui de masă corporală sau circumferinţei abdominale) şi elemente specifice formelor clinico-etiologice.de obicei la sportivii de performanţă.2.  obezitatea reactivă. Diagnosticul diferenţial al obezităţii se face cu alte cauze de creştere a greutăţii.1. penetraţia bolii este incompletă. obezitate instalată precoce. Caracteristicile principalelor forme de obezitate monogenică sunt prezentate în tabelul 17. expresia bolii fiind variabilă Obezitate severă cu debut precoce. hipogonadism hipogonadotropic • hipoglicemie postprandială • hipocortizolemie • creşterea concentraţiilor de proinsulină şi POMC 79 . absenţa dezvoltării pubertare Deficit de proopiomelanocortină (POMC) 7 cazuri descrise Deficitul receptorului pentru melanocortină 4 (MC4R) 0.1. pigmentaţie roşie a părului (prin deficit de α-MSH.1.5-1% din adulţi. proveniţi din familii cosangvine. până la 6% din copiii cu obezitate severă Prevalenţă de 1:2000 Deficit de prohormon convertază 1 (PC1) 2 cazuri descrise Obezitate cu debut precoce. dar cu temperatură corporală normală Caracteristici paraclinice • nivele sangvine extrem de reduse ale leptinei • insulinemie crescută • tirotropină uşor scăzută • nivele normale de cortizol şi glucoză plasmatică • reducerea secreţiei de hormon de creştere şi de tirotropină (hipotiroidism hipotalamic) • nivele bazale şi stimulate scăzute de IGF-1 şi IGFBP3 • insuficienţă adrenală (nivele scăzute de hormon adrenocorticotropic) • cortizol. 5-7] Defectul genetic/ frecvenţă Deficit de leptină (LEP) 9 cazuri descrise Caracteristici clinice Copii cu obezitate extremă. Obezităţile monogenice la om [după 1.Tablou clinic şi paraclinic. hormon de creştere normale • insulinemie crescută Deficit de receptor de leptină (LEPR) 11 cazuri descrise Obezitate morbidă cu debut precoce. hiperfagie. Tabelul 17. melanocyte-stimulating hormone) Deşi modul de transmitere a mutaţiilor este de obicei dominant. forme clinice de obezitate receptorului pentru melanocortină 4. forme clinice de obezitate Tabelul 17. homolog of. obezitate. cu apariţia obezităţii severe precoce.2.2. hipogonadism sau hipogenitalism (numai la sexul masculin). drosophila.000 Caracteristici clinice şi paraclinice • caracteristici cardinale: obezitate centrală (75% din pacienţi).Tablou clinic şi paraclinic. Până în prezent au fost descrise aproximativ 30 de sindroame genetice asociate cu obezitatea. extremităţi dismorfice. cu apariţia de pseudohipoparatiroidism tip IA Osteodistrofia ereditară Albright 80 . facies rotund. osificări ectopice în ţesuturile moi • rezistenţă la unii hormoni. cauza acestora fiind reprezentată de defecte genetice sau anomalii cromozomiale cu transmitere autosomală sau legată de cromozomul X [5-7]. – continuare Defect al proteinei Single-minded. capacităţii de învăţare şi a nociceptivităţii 17.1. Caracteristicile clinice şi paraclinice ale celor mai frecvente sindroame asociate cu obezitatea sunt prezentate în tabelul 17. Tabel 17. asociată cu alterarea memoriei. anomalii renale • poate fi diagnosticat când sunt prezente minim 4 din cele 6 caracteristici cardinale • hipotrofie staturală. Obezitatea sindromică Obezitatea sindromică este obezitatea care apare în contextul unui set distinct de fenotipuri clinice cum ar fi retardul mental. produsă prin hiperfagie.2. retard mintal. Caracteristicile clinice şi paraclinice ale celor mai frecvente sindroame asociate cu obezitatea [după 1. brahidactilie. Obezitate severă cu debut precoce. 5-7] Sindrom Bardet-Biedl syndrome (BBS) Prevalenţă <1/100. diverse dismorfisme şi anomalii de dezvoltare a unor organe.2. distrofie sau hiperpigmentare retiniană. 1 (SIM1) 1 caz descris Gena neurotropic tyrosine kinase receptor type 2 (NTRK2) 1 caz descris Alterarea controlului fiziologic al aportului alimentar. la parathormon. de ex. macroorhidie. În realitate. sugerând implicarea acestui hormon gastro-intestinal în patogeneza PWS Sindrom Börjeson-ForssmanLehmann (BFLS) Sindrom Cohen (COH1) Ulnar-Mammary Syndrome Sindroame cu deleţii sau rearanjări ale cromozomilor Sindrom Prader-Willi (PWS) Prevalenţă 1/25. astfel încât multe persoane cu obezitate ajung să fie consultate în servicii de endocrinologie pentru excluderea unei cauze secundare de obezitate. hipotiroidism. voce înaltă • obezitate cu debut în copilărie. retard de dezvoltare • retard mental. obezitate cu ginecomastie importantă • retard mintal. obezitatea morbidă (IMC≥40) secundară unor cauze endocrine este rară şi are mai ales cauze hipotalamice.000 în populaţia generală (cea mai frecventă cauză de obezitate sindromică) 17. forme clinice de obezitate Tabel 17. – continuare Fragile X syndrome (sindromul cromozonului X fragil) Sindrom Alström (ALMS) • retard mintal moderat-sever. obezitate • nivele crescute de grelină (de 4. deficit statural. hipogonadism. dinţilor. hipogonadism.3. facies caracteristic. hipogonadism hipogonadotropic.2. hipotonie. urechi mari. hiperglicemie cronică • unii subiecţi afectaţi prezintă şi cardiomiopatie dilatativă.deficitul 81 . disfuncţie hepatică.000 de naşteri sau 1/50. epilepsie. macrocefalie. microcefalie. sindromul Cushing şi alte situaţii rare.Tablou clinic şi paraclinic. glandelor apocrine şi dezvoltarea genitală • activitatea fetală diminuată. OBEZITATEA HIPOTALAMICĂ ŞI ENDOCRINĂ Heterogenitatea tabloului clinic al obezităţii şi posibila asociere cu diverse perturbări endocrine îi determină pe unii clinicieni şi aproape pe toţi pacienţii să atribuie problemele de greutate unor defecte hormonale. părului. prognatism mandibular. deficite neurosenzoriale • hiperinsulinemie. Obezităţile cu IMC moderat crescut (26-39) se pot asocia cu unele boli endocrine (în ordinea frecvenţei acestea sunt hipotiroidismul. deficit statural. retard mental. distrofie retinocoroidală progresivă • anomalii la nivelul membrelor.5 ori faţă de subiecţi cu acelaşi IMC). sindromul ovarelor polichistice. 3.3.4. boli inflamatorii.3 sunt prezentate câteva dintre caracteristicile care pot orienta clinicianul spre diagnosticul de obezitate hipotalamică. 8]. intervenţii chirurgicale la nivelul fosei posterioare sau creşterea presiunii intracraniene [1. Manifestările clinice ale sindromului Cushing [modificat după 8] Manifestare Frecvenţa (%) Obezitate (abdominală) 86-97 Amenoree 86-72 Astenie 50-83 Hipertensiune arterială 84-88 Virilism 69-84 Edeme ale membrelor inferioare 28-66 Pletoră 50-89 Manifestări hemoragice 23-68 Alte manifestări Diabet zaharat sau scăderea toleranţei la glucoză. Obezitatea de cauză hipotalamică este rară. osteoporoză 82 . Caracteristicile clinice şi paraclinice ale obezităţii hipotalamice [după 8] Perturbări endocrine Semne de hipertensiune intracraniană Tulburări neurologice • • • • • • • • amenoree/impotenţă retard de creştere diabet insipid insuficienţă tiroidiană/suprarenaliană vărsături edem papilar sete somnolenţă 17.3. forme clinice de obezitate de hormon de creştere sau hiperparatiroidismul) [1. Obezitatea din sindromul Cushing Obezitatea este unul din semnele cardinale ale sindromului Cushing. tumori.Tablou clinic şi paraclinic.2.4. Tabelul 17. cauzele cele mai frecvente fiind traumatisme. În tabelul 17.1. 8]. alături de alte manifestări care sunt prezentate în tabelul 17. 17. Scopul acestei secţiuni este de a oferi un sumar al principalelor caracteristici clinice şi investigaţiilor care pot ridica suspiciunea şi apoi pot orienta spre diagnosticul uneia din formele de obezitate hipotalamo-endocrină şi nu de a face o prezentare exhaustivă a patologiei hipotalamo-endocrine care include obezitatea în tabloul său clinic. Tabelul 17. Supraponderea şi obezitatea apar la aproximativ 50% din femeile cu SOPC. testul de supresie a cortizolului cu dexametazonă. diabetul zaharat necontrolat. fiind caracterizată de distribuţie abdominală şi asociată cu insulinorezistenţa (şi în consecinţă cu sindromul metabolic). sindromul Cushing) * Semnele clinice de hiperandrogenism sunt hirsutismul. alcoolismul. acneea. ceea ce conferă un risc crescut pentru boli cardiovasculare şi 83 .3.3. evaluarea hiperandrogenismului biochimic de bazează pe determinarea testosteronului total şi liber. Există patru teste care pot fi utilizate pentru diagnosticul diferenţial: cortizolul liber urinar (poate fi crescut în ambele situaţii). cortizolemia nocturnă şi testul dexametazonăCRH (la aceste trei teste nivelele cortizolemiei sunt mai reduse la pacienţii cu sindrom pseudo-Cushing). tulburările compulsiv-obsesive. Criteriile de diagnostic ale sindromului ovarelor polichistice [după 9] Prezenţa a 2 din următoarele 3 criterii: • oligo şi/sau anovulaţie • semne clinice şi/sau biochimice de hiperandrogenism* • ovare polichistice şi excluderea altor etiologii (hiperplazia congenitală suprarenaliană. tumori secretante de androgeni. sindromului Cushing şi hiperprolactinemiei.Tablou clinic şi paraclinic. Diagnosticul de SOPC se face după excluderea hiperplaziei suprarenaliene. Criteriile de diagnostic actuale sunt cele propuse de Consensul de la Rotterdam în 2003 [9] şi sunt prezentate în tabelul 17. Tabelul 17. alopecia. afectând până la 10% din femei înainte de menopauză şi fiind considerată cea mai complexă afecţiune endocrină asociată cu obezitatea. 17. tumorilor secretante de androgeni. Asemenea condiţii sunt: depresia. Obezitatea asociată cu sindromul ovarelor polichistice (SOPC) Sindromul ovarelor polichistice reprezintă o patologie endocrină frecventă.5. forme clinice de obezitate Obezitatea din sindromul Cushing trebuie diferenţiată de cea din sindroamele pseudo-Cushing. Acestea din urmă se referă la o varietate de condiţii care pot influenţa dinamica axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian şi pot duce la dificultăţi de interpretare a testelor diagnostice.5. Cea mai importantă caracteristică a SOPC este amenoreea sau oligomenoreea cu debut pubertar. anxietatea. Principala modalitate de diagnostic rămâne testarea biochimică a funcţiei tiroidiene.4. 84 . apare la un procent variabil din femeile cu SOPC (între 5 şi 33%) [11]. care se recomandă atunci când există suspiciunea clinică de hipotiroidism [8]. ca şi semn clinic al insulinorezistenţei. forme clinice de obezitate diabet zaharat tip 2. cu acelaşi grad de adipozitate abdominală. Pe de altă parte. o parte din această creştere fiind reprezentată de acumularea de ţesut adipos. În tabelul 17. astfel încât mulţi pacienţi sunt diagnosticaţi tardiv sau rămân nediagnosticaţi. Obezitatea asociată hipotiroidismului Pacienţii cu hipotiroidism prezintă frecvent creştere în greutate din cauza scăderii generalizate a ratei metabolice. Debutul hipotiroidismului este de obicei insidios. Insulinorezistenţa asociată SOPC poate să apară chiar la paciente normoponderale. Câştigul ponderal este în general modest. Studiile care au evaluat insulinorezistenţa (IR) în SOPC au constatat că diferenţa IR faţă de grupul de control. 17. cu semne clinice discrete. obezitatea de grad mare fiind rară. O dovadă convingătoare este faptul că scăderea în greutate produce o ameliorare importantă a regularităţii ciclurilor menstruale [8].Tablou clinic şi paraclinic. prin inducerea hiperandrogenismului. prezenţa obezităţii pare să aibă un rol crucial în menţinerea şi eventual precipitarea SOPC.3.6. este mai puţin marcată decât dacă se foloseşte un grup de control cu acelaşi nivel al indicelui de masă corporală [10]. sunt prezentate principalele teste de laborator şi interpretarea lor. mai ales pe măsură ce IMC creşte. Acantosis nigricans. Majoritatea femeilor cu SOPC au un grad de insulinorezistenţă semnificativ mai mare decât grupul de control similar ca vârstă şi indice de masă corporală. 6. Tratamentul substitutiv cu hormon de creştere reduce masa de ţesut adipos total şi visceral [8]. radiaţii. medicamente.Tablou clinic şi paraclinic. Deficitul hormonului de creştere (STH) Masa slabă este scăzută. forme clinice de obezitate Tabelul 17. medicamente.4-4 mU/l >4 şi <10 mU/l Free T4 scăzut/normal la limita inferioară scăzut normal/scăzut Anticorpi antiTPO -/+ -/+ Diagnostic Hipotiroidism post-hipertiroidie Hipotiroidism central Hipotiroidism subclinic. hipotiroidism autoimun primar precoce. iar masa de ţesut adipos este crescută la copiii şi adulţii cu deficit de STH. Diagnosticul biochimic al hipotiroidismului [după 8] TSH <0. hipotiroidism central Hipotiroidism primar prin boală tiroidiană autoimună Boli intercurente. deficit de iod Rezistenţă la hormonii tiroidieni. thyroid-stimulating hormone. 85 .3. dar această creştere nu duce la apariţia unei obezităţi clinic-semnificative. artefact de laborator >10 mU/l scăzut + >10 mU/l scăzut/normal la limita inferioară - >10 mU/l normal/crescut -/+ TSH. tiroid-peroxidaza 17.5. TPO.4 mU/l 0. forme clinice de obezitate 17. acest concept este practic unanim acceptat şi confirmat prin toate studiile efectuate în domeniul obezităţii [13-15].4. Distribuţia ţesutului adipos: obezitatea abdominală şi gluteofemurală În 1948 J. au fost detaliate în capitolul 16. Acţiunea lor simultană sau secvenţială duce la creşterea în greutate care. hipertensiunea arterială. Din punct de vedere clinic. este forma asociată cu risc de diabet şi boli cardiace. dermatologică. în timp de obezitatea ginoidă. poate avea o evoluţie progresivă. precum şi mecanismele prin care aceştia contribuie la apariţia obezităţii comune. (c) anumite particularităţi clinico-evolutive care ţin de vârsta de debut şi de sexul afectat.boli cardiovasculare. există câteva elemente importante care caracterizează obezitatea comună: (a) distribuţia ţesutului adipos (b) asocierea în tabloul clinic a numeroase complicaţii şi co-morbidităţi (de la factori de risc cum sunt dislipidemia. osteoarticulară. etc).1. putem afirma că de fapt tabloul clinic şi paraclinic al obezităţii este dominat de către complicaţiile şi comorbidităţile sale. patologie digestivă. cu dispoziţia predominantă a ţesutului adipos în zona abdominală. 17.4. urmând ca în capitolul 18 să prezentăm complicaţiile şi comorbidităţile obezităţii. tulburările metabolismului glucidic până la patologii constituite. POLIGENICĂ Factorii etiologici şi de risc. diabetul zaharat tip 2. Argumentele de ordin fiziopatologic care susţin asocierea adipozităţii abdominale (şi mai ales forma viscerală) cu riscurile asupra stării de sănătate au fost prezentate în capitolul 16 şi vor fi reluate în capitolul 40 (Etiopatogeneza 86 .Vague introduce pentru prima dată conceptul că obezitatea androidă. În această secţiune vom prezenta date legate de distribuţia ţesutului adipos (care determină cele două mari forme clinice. nu induce acelaşi risc [12]. apneea în somn. cu dispoziţie gluteo-femurală. în lipsa intervenţiei terapeutice. OBEZITATEA COMUNĂ. În prezent.obezitatea abdominală şi gluteo-femurală) şi particularităţile evolutive în funcţie de vârsta de debut şi sex.Tablou clinic şi paraclinic. având o bună corelaţie cu adipozitatea viscerală [17. Interpretarea valorilor circumferinţei abdominale este etnic-specifică şi se face conform limitelor prezentate în tabelul 17. 87 . Din aceste motive. la jumătatea distanţei între creasta iliacă şi marginea inferioară a arcului costal [19]. Din punct de vedere fiziologic. impedanţa bioelectrică sau Dual X-ray absorptiometryDXA). obezitatea abdominală se diagnostichează la valori ale circumferinţei abdominale ≥94 cm la bărbaţi şi ≥80 cm la femei [20]. raportul talie-şold De-a lungul timpului. altele mai complexe (tomografia computerizată. prin faptul că stochează acizii graşi şi protejează de acumularea de ţesut adipos ectopic. Parametrii clinici: circumferinţa abdominală. La populaţia europeană. Nivelurile de adiponectină şi leptină sunt pozitiv asociate cu cantitatea de ţesut adipos gluteo-femural. Ultimii ani au consacrat ca şi parametru unanim acceptat în toate seturile de recomandări circumferinţa abdominală ca şi marker clinic al distribuţiei abdominale. au fost utilizaţi mai mulţi parametrii clinici pentru evidenţierea distribuţiei abdominale a ţesutului adipos.8. 18]. rezonanţa magnetică nucleară. Evaluarea distribuţiei ţesutului adipos se poate face prin mai multe metode. această asociere fiind independentă de masa de ţesut adipos abdominal. iar asocierile acesteia cu factori de risc şi patologii cardiovasculare sau metabolice vor fi detaliate în capitolul 18. obezitatea gluteo-femurală este considerată ca având un rol pozitiv în menţinerea stării de sănătate. unele dintre ele fiind extrem de simple (măsurarea circumferinţei abdominale). forme clinice de obezitate sindromului metabolic). precum şi cu un risc cardio metabolic scăzut. depozitele de ţesut adipos gluteo-femural au proprietăţi distincte legate de lipoliză şi preluarea acizilor graşi liberi: sunt mai pasive decât celulele adipoase abdominale şi au o capacitate mai mare de stocare de acizi graşi.Tablou clinic şi paraclinic. unul dintre primii fiind raportul talie-şold. iar citokinele inflamatorii sunt invers asociate cu acest tip de ţesut adipos [16]. Studii populaţionale arată că o masă crescută de ţesut adipos gluteo-femural este asociată cu un profil metabolic glucidic şi lipidic protector. Circumferinţa abdominală se măsoară în plan orizontal. Obezitatea gluteo-femurală este considerată de către unii autori ca având un rol specific protector. 88 cm la femei) Asia de Sud (pe baza datelor din populaţia chineză. ATP III. Ea permite cuantificarea masei musculare. rezonanţa magnetică fiind o altă alternativă. masei de ţesut adipos şi volumului de lichid intra. forme clinice de obezitate Tabelul 17. asiatică-indiană) China Japonia America de Sud şi Centrală Bărbaţi Femei Bărbaţi Femei Bărbaţi Femei Bărbaţi Femei Circumferinţa abdominală ≥ 94 cm ≥ 80 cm ≥ 90 cm ≥ 80 cm ≥ 90 cm ≥ 80 cm ≥ 90 cm ≥ 80 cm Se vor utiliza datele de la populaţia din Asia de Sud până la apariţia unor date specifice Se vor utiliza datele de la populaţia europeană până la apariţia unor date specifice Mijlociu Se vor utiliza datele de la populaţia europeană până la apariţia unor date specifice Africa sub-sahariană Mediterana de Est. precum şi aria ţesutului adipos visceral.8.şi extracelular. Adult Treatment Panel III Tomografia computerizată poate fi folosită pentru evaluarea mai exactă a adipozităţii viscerale. Impedanţa bioelectrică a fost prezentată în capitolul 3.Tablou clinic şi paraclinic.Metode de investigaţie în nutriţie şi bolile metabolice. fiind de utilitate în evaluarea globală a obezităţii şi diagnosticul diferenţial cu alte cauze de creştere a greutăţii. Cele două metode nu sunt de uz clinic în evaluarea pacienţilor cu obezitate. Avantajul lor este că sunt singurele metode care pot cuantifica separat ţesutul adipos abdominal subcutanat şi cel visceral [1]. malaieziană. Orientul (populaţia de origine arabă) * În viitoarele studii epidemiologice se recomandă raportarea prevalenţei în funcţie şi de criteriile ATP III pentru a permite compararea datelor. Unii autori consideră că metoda impedanţei are o utilitate incertă în evaluarea 88 . fiind folosite doar în scop de cercetare. valorile ATP III vor continua să fie folosite în practica clinică (102 cm la bărbaţi. Valorile circumferinţei abdominale pentru diagnosticul obezităţii abdominale [după 20] Ţara (grupul etnic) Europeni* În SUA. fie în evaluarea complicaţiilor şi comorbidităţilor.4. trigliceride) • acid uric • evaluarea funcţiei tiroidiene (TSH) • enzimele hepatice La acestea se adaugă: • evaluarea cardiovasculară • evaluare endocrinologică (în caz de suspiciune de sindrom Cushing sau afectare hipotalamică) • evaluare hepatică (ecografic. DXA este utilă mai ales în situaţiile în care există o scădere importantă a masei slabe (cum este cazul obezităţilor genetice. 24-26] Cadrul 17. cu excepţia copiilor născuţi din mame cu diabet care au un risc crescut de a deveni supraponderali [27]. 21-23]. endocrine sau hipotalamice sau pentru monitorizarea după chirurgia bariatrică) [3.Tablou clinic şi paraclinic. biopsie) dacă există anomalii biochimice ale testelor hepatice Aceste explorări sunt utile fie în evidenţierea unei forme secundare de obezitate (hipotalamo-endocrină). Dual X-ray absorptiometry (DXA) este metoda cea mai exactă de a determina compoziţia corporală şi care se utilizează în centre specializate. La naştere.2.Metode de investigaţie în nutriţie şi bolile metabolice. forme clinice de obezitate iniţială şi în urmărirea evoluţiei persoanelor cu obezitate. dar apariţia sa este apanajul unor anumite vârste. din cauza unei reproductibilităţi slabe a măsurătorilor care sunt influenţate de o multitudine de factori [3. 17. Particularităţile clinico-evolutive ale obezităţii în funcţie de vârsta de debut şi sex Supraponderea/obezitatea pot apărea la orice vârstă. Explorările paraclinice minime în evaluarea obezităţii comune sunt [3]: • glicemia bazală • profilul lipidic complet (colesterol total. HDL şi LDL-colesterol. este dificil de făcut distincţia între cei care vor deveni supraponderali şi cei care vor rămâne normoponderali. 89 . Detalii asupra metodologiei au fost prezentate în capitolul 3.2. Detaliile vor fi discutate în capitolul 18. 28]. de către părinţi Căsătoria recentă Naşteri multiple Obezitatea cu debut în copilărie Vârsta 0-3 ani este perioada în care se manifestă defectele genetice asociate cu obezitate. Adolescenţii cu greutate peste percentila 95% au un risc de 5-20 de ori mai mare de a deveni supraponderali în perioada de adult. Per total. fumatul în cursul sarcinii. Factorii predictivi ai creşterii ponderale sunt prezentaţi în tabelul 17. dar acestea se pot manifesta şi la grupa de vârstă 3-10 ani (cum este cazul sindromului Prader-Willi). Factorii asociaţi cu risc crescut de suprapondere la această vârstă sunt câştigul ponderal excesiv al mamei în cursul sarcinii. Aceşti factori acţionează asupra reglării pe temen lung a balanţei energetice şi pot avea efecte epigenetice [29. forme clinice de obezitate Mai multe studii epidemiologice sugerează că aproximativ o treime din adulţii supraponderali dezvoltă supraponderea înainte de vârsta de 20 de ani şi celelalte două treimi după această vârstă.9.Tablou clinic şi paraclinic.9. somn insuficient în primul an de viaţă. Tabelul 17. Primul an de viaţă este important în evoluţia ulterioară a statusului ponderal. deoarece în această perioadă acţionează unii factori cu impact asupra riscului de dezvoltare a obezităţii [1. Factorii predictivi ai creşterii ponderale [adaptat după 1] Copii ai mamelor cu diabet sau care au fumat în timpul sarcinii Părinţi supraponderali Suprapondere în copilărie Nivel de educaţie sau economic scăzut Abandonarea fumatului Stil de viaţă sedentar Rată metabolică scăzută Lipsa de supraveghere a obiceiurilor alimentare ale copiilor. 75-80% din adulţi devin supraponderali într-un anumit moment al vieţii [28]. durata scurtă a alăptării naturale. prezenţa supraponderii la 90 . 30] Obezitatea cu debut la adolescenţă şi la vârsta adultă Adolescenţa Greutatea din perioada adolescenţei este un predictor foarte bun al statusului ponderal din viaţa de adult. În această grupă de vârstă. similar celor care apar la adulţi. steatoză hepatică. • Menopauza. creşterea în greutate este precipitată de anumite evenimente printre care sarcina. apnee obstructivă [34] • risc pe termen lung de accident vascular cerebral. • Sarcina. cancer de sân. forme clinice de obezitate părinţi.Tablou clinic şi paraclinic. colon. Concluzia unei meta-analize Cochrane este că datele disponibile nu sunt suficiente pentru o concluzie definitivă. 91 . 28]. utilizarea de contraceptive orale şi menopauza [1. ca factor de risc pentru supraponderea adolescentului. 4]: • asocierea de factori de risc cardiovascular: hipertensiune arterială. inactivitate fizică [32. Supraponderea şi obezitatea la copii şi adolescenţi sunt asociate cu mai multe riscuri asupra stării de sănătate fizică şi mentală. dar şi unele specifice [3. dislipidemie. acest efect fiind diminuat prin utilizarea de preparate cu doze mici de estrogen [1]. dar utilizarea de contraceptive orale are un efect modest asupra greutăţii corporale [36]. Numărul de sarcini (multiparitatea) este un factor de risc pentru obezitate [35] • Utilizarea de contraceptive orale. Câştigul ponderal şi modificări în distribuţia ţesutului adipos sunt constatate la femeile post-menopauză. Obezitatea la copii şi adolescenţi este un subiect intens abordat de cercetători. boli musculoscheletale. Contraceptivele orale pot iniţia creşterea în greutate la unele femei. comportament alimentar necorespunzător. 33] • asocierea de astm bronşic. dată fiind creşterea îngrijorătoare a prevalenţei la această grupă de vârstă (detalii de epidemiologie sunt prezentate în capitolul 15. litiază biliară [34] Femeile adulte Majoritatea femeilor supraponderale dezvoltă această condiţie după pubertate. Mecanismul este reprezentat de declinul secreţiei de estrogen şi progesteron care alterează biologia adipocitului cu creşterea depozitării centrale de ţesut adipos [37]. diabet zaharat tip 2 [31] • obezitatea este asociată cu performanţe şcolare scăzute. comportament sexual prematur. comportamente cu risc cum sunt: consumul de alcool. este mai puţin importantă sau şi-a făcut deja efectul [1. tutun. 28]. rinichi. Creşterea ponderală în timpul sarcinii şi efectul sarcinii asupra curbei ponderale ulterioare sunt evenimente importante în istoricul supraponderii/obezităţii la femei. aceasta fiind limitată de obicei la maximum 10 kg. nefazodona Paroxetina Fluoxetina. Creşterea greutăţii continuă până în a şasea decadă de viaţă.Tablou clinic şi paraclinic. Medicamente care induc creştere ponderală şi alternative posibile [adaptat după 1] Clasa Neuroleptice Antidepresive - triciclice - inhibitori de monoaminoxidază - inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei Medicament Tioridazină. Tabelul 17. 17.5. sertralina 92 . nortriptilina Imipramina. mitrazepina Alternative Molindona. cu excepţia dozelor mari de cortizon.Etiopatogeneza obezităţii. iar apoi apare chiar un declin al greutăţii corporale.10. alegerea unor medicamente alternative care sunt neutre din punct de vedere ponderal. clozapina Amitriptilina. a medicaţiei psihoactive sau valproatului. În tabelul 17.10. Mecanismele prin care diverse medicamente produc creştere ponderală au fost prezentate în capitolul 16. dacă este posibil. ziprasidona Protriptilina Bupropion. După 55-64 de ani. Din punct de vedere al practicii clinice este importantă cunoaşterea medicamentelor cu efect asupra greutăţii corporale. haloperidol. Evidenţele din Studiul Framingham şi din alte studii prospective au demonstrat că în ultimul secol bărbaţii au înregistrat o creştere a greutăţii medii raportate de înălţime [1]. care pot induce creşteri ponderale mai mari. OBEZITATEA INDUSĂ MEDICAMENTOS Unele medicamente pot induce creştere ponderală. monitorizarea statusului ponderal în cursul acestor tratamente şi. forme clinice de obezitate Bărbaţii adulţi Tranziţia de la o viaţă activă în timpul adolescenţei şi în jurul vârstei de 20 de ani la un stil de viaţă mai sedentar ulterior. sunt prezentate sugestii pentru aceste posibile alternative. este asociată cu câştig ponderal în cazul multor bărbaţi. olanzepină. resperidonă. greutatea rămâne relativ stabilă. Tablou clinic şi paraclinic. sulfonilureicele. zonisamida Acarboza.6. decongestionante Inhibitori de enzimă de conversie.6. Femeile prezintă variaţii de greutate semnificativ mai mari decât bărbaţii [1]. ALTE FORME CLINICE DE OBEZITATE 17. dar evidenţele nu concordă întotdeauna în susţinerea acestei ipoteze. gabapentin Insulina. Adulţii sub vârsta de 55 de ani au tendinţa de a câştiga în greutate. carbamazepina. – continuare Anticonvulsivante Valproat.1. Greutatea ciclică asociată cu dietele hipocalorice (cunoscută popular ca efect yo-yo) se referă la creşteri şi scăderi ale greutăţii care apar frecvent la persoane care urmează diete. recâştigă greutatea pierdută şi uneori mai mult [1. steroizi progestativi 17. 93 . Acest model al eşecului urmat de reînnoirea efortului face parte din aşanumitul sindrom al falsei speranţe (false-hope syndrome) care caracterizează multe din eforturile de schimbare ale unor comportamente. opresc dieta. variaţii de la o zi la alta. terazosin Topiramat. Se presupune că episoadele repetate de scădere-recâştig ponderal au influenţe negative asupra compoziţiei corporale (cei cu greutate ciclică pierd semnificativ mai puţină masă de ţesut adipos şi mai multă masă de ţesut slab) şi uşurinţei de a pierde din greutate la următoarele tentative [39-42]. de la o săptămână la alta şi pe perioade mai lungi. slăbesc. Greutatea ciclică Greutatea prezintă variaţii în cursul aceleaşi zile (pe măsură ce alimentele sunt consumate şi apoi metabolizate). blocanţi de canale de calciu Metode de barieră Anti-inflamatorii nesteroidiene Medicaţie antihiperglicemiantă Antihistaminice Beta-blocante Hormoni steroizi Contraceptive Glucocorticoizi. forme clinice de obezitate Tabelul 17. În mare parte. lamotrigina. Există date că aceste cicluri de scădere-recâştig ponderal pot avea influenţe negative şi din punct de vedere al stării de sănătate. metformin. orlistat Inhalante. efectele sindromului falsei speranţe sunt constituite din disconfortul psihologic şi sentimentele negative despre propria persoană [38]. iar cei după 55 de ani de a scădea din greutate. 28]. tiazolidindionele Ciproheptadina Propranolol.10. cu dispariţie primăvara. manifestate prin exacerbarea apetitului pentru hidraţi de carbon. histerectomie. asocierea greutăţii ciclice cu patologia cardiovasculară nu a fost confirmată [44]. mai ales între mese. tratament hormonal. • tulburări “afective sezoniere”. Din aceste motive. 94 . educaţia specifică fiind extrem de importantă. profesional. tulburări de comportament alimentar. ale obiceiurilor alimentare. 17. The National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity a notat că există o corelaţie între greutatea ciclică şi creşterea morbidităţii şi mortalităţii. greutatea ciclică trebuie prevenită în cursul managementului obezităţii [1]. divorţ). există evidenţe că greutatea ciclică este asociată cu un exces de mortalitate.6. scăderea toleranţei la glucoză sau preferinţa pentru grăsimi alimentare [46. constând în tulburări de comportament alimentar. Renunţarea la fumat trebuie încurajată. • sindromul premenstrual. managementul clinic bazându-se pe îndepărtarea factorilor cauzali (acolo unde este posibil). avort. menopauză. se susţine că. 47]. ce apar în general la femei în sezoanele reci. cel puţin dacă luăm în considerare efectul acestor cicluri de a produce în final o creştere ponderală raportat la nivelul iniţial. forme clinice de obezitate Riscul de boală coronariană a fost asociat cu variabilitatea greutăţii în populaţia din Studiul Framingham [43]. dar într-un alt studiu cross-secţional la persoane cu obezitate.2. Obezitatea reactivă Este rezultatul tulburărilor de comportament alimentar induse de [2]: • perioade de stres (familial. dar că acestea nu justifică în nici o formă abandonarea eforturilor de scădere din greutate [45]. • schimbări ale modului de viaţă (căsătorie). manifestat printre altele prin creşterea apetitului şi consumului de hidraţi de carbon şi/sau de grăsimi. • sevraj tabagic. O anamneză avizată poate decela aceste forme. Concluzia ar fi că acest tip de variabilitate a greutăţii este asociată cu riscuri asupra stării de sănătate. Într-un review publicat în 1995. • sarcină.Tablou clinic şi paraclinic. în ciuda unor date inconsistente. sau ca obezitate metabolic-benignă.4. reluarea unor obiceiuri alimentare negative. obezitatea metabolic-benignă Începând cu anul 1999. au apărut date care identifică un subgrup de pacienţi cu obezitate ca fiind protejaţi împotriva consecinţelor metabolice ale obezităţii [48. Obezitate metabolic activă vs. astfel încât balanţa energetică nu se negativează [2]. În sens mai larg. descurajarea.14) Prevalenţa acestui tip de obezitate la adulţi a fost de 27.6. lipsa de complianţă.1 la cei cu obezitate şi insulinorezistenţă. RR pentru boli cardiovasculare a fost de 1. 17.3. Cauzele implicate ar fi: reducerea metabolismului bazal ca urmare a dietei. Explicaţia ar consta în egalizarea la nivel foarte scăzut a aportului caloric cu cheltuielile energetice (rezistenţă adaptativă). Obezitatea metabolic-benignă este prezentă şi la copii şi adolescenţi. între 6% 95 . repetate cure de slăbire greşit conduse [2]. în ciuda repetatelor intervenţii terapeutice. Pacienţii cu obezitate metabolic-benignă au următoarele caracteristici [50-53]: • Insulinosensibilitate crescută • Absenţa hipertensiunii • Profil lipidic normal • Absenţa markerilor inflamatori • Nivele normale de adiponectină • Risc scăzut de diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare (RR pentru diabet a fost de 3. obezitatea rezistentă se referă la incapacitatea de scădere în greutate sau de menţinere a noii greutăţi.3. Aceste persoane au fost descrise ca persoane cu obezitate metabolic-sănătoase. 49].79 la subiecţi cu obezitate şi insulinosensibili şi de 15.6. Obezitatea rezistentă la tratament În sens strict. Cadrul 17.49 respectiv 2.5% într-un studiu italian [54].7% [55]. obezitatea refractară este definită atunci când nu se obţine scădere ponderală nici în condiţiile unei diete foarte reduse caloric (600-800 kcal/zi) de câteva săptămâni. forme clinice de obezitate 17. iar într-un studiu din Statele Unite de 31. Într-un studiu ce a inclus 4.811 participanţi cu vârste de 6-18 ani.Tablou clinic şi paraclinic. quartila superioară a ratei de preluare a glucozei Quartila superioară a indexului de insulinosensibilitate derivat din testul de toleranţă la glucoză Mai puţin de două din următoarele anomalii cardiometabolice: • Tensiune arterială sistolică/diastolică ≥130/85 mm Hg. În tabelul 17. Participanţii incluşi în prima şi a treia grupă au avut un profil metabolic nefavorabil comparativ cu cei cu obezitate izolată [56].7 mmol/L (150 mg/dl). grosimea intima-media este similară cu cea a persoanelor normoponderale. • Homeostasis model assessment [HOMA-IR] >5. Trebuie remarcat că acest tip de obezitate nu este complet lipsită de riscuri ci se asociază cu complicaţii non-metabolice (osteoartropatie. La acest grup.13.5% obezitate combinată (IMC crescut şi adipozitate abdominală). între 7. Nu există criterii standardizate pentru identificarea persoanelor cu obezitate.6 mmol/L (100 mg/dl). • HDL <1.1 mg/L. Tabelul 17. s-a constatat că există subiecţi cu obezitate dar insulinosensibili.11. • Trigliceride ≥1. dar fără risc metabolic. apnee de somn). forme clinice de obezitate şi 9% au fost clasificaţi ca având obezitate centrală izolată (IMC normal şi adipozitate abdominală).5% şi 11% obezitate generalizată izolată şi între 14% şi 16. sunt prezentate câteva metode utilizate pentru identificarea acestui subgrup de persoane cu obezitate.Tablou clinic şi paraclinic. Factorii prin care o parte din pacienţii cu obezitate sunt protejaţi de riscurile metabolice şi cardiovasculare nu sunt complet descrişi. • Glicemie≥5. Într-un studiu efectuat în Germania. care au cantităţi de ţesut adipos ectopic la nivel muscular şi mai ales hepatic semnificativ mai reduse decât subiecţii cu acelaşi grad de obezitate dar insulinorezistenţi. • Proteina C înalt-senzitivă >0.3 mmol/L (50 mg/dl) 96 . Aceste date sugerează că subiecţii insulinosensibili au o abilitate crescută de preluare a acizilor graşi liberi la nivelul adipocitelor. ceea ce sugerează un profil cardiovascular mai favorabil [57]. Metode de identificare a obezităţii metabolic-benigne [după 58] Clamp hiperinsulinemic-euglicemic (rata de infuzie a glucozei >8 mg min−1 kg−1 masă slabă).11. 6.5.7 mmol/L (150 mg/dl).4. • Cercetare.0 mg/L Noi investigaţii sunt necesare pentru a examina rolul genelor.7. forme clinice de obezitate Tabelul 17. al metabolismului acizilor graşi (transport. date care vor contribui de asemenea la o mai bună înţelegere a mecanismelor insulinorezistenţei şi a legăturii între obezitate şi riscurile ei cardiometabolice. Din punct de vedere terapeutic. la subgrupul de pacienţi cu obezitate metabolic-benignă. • Proteina C înalt-senzitivă ≤3. 17.Tablou clinic şi paraclinic.datele din studii clinice care includ ambele tipuri de pacienţi cu obezitate pot fi dificil de interpretat. • LDL ≤2. La subgrupul cu risc.este posibil ca acest subgrup de pacienţi să aibă nevoi diferite din punct de vedere terapeutic comparativ cu cei cu obezitate şi risc cardiometabolic. • HDL ≥1.MONW (Metabolically Obese Normal-Weight) Existenţa unui subgrup populaţional cu greutate normală. Normoponderea cu adipozitate abdominală. la 6 luni de intervenţie insulinosensibilitatea s-a ameliorat cu 26%. utilizare) şi a căilor de semnalizare a insulinei la nivelul muşchiului scheletic. dar cu caracteristici fenotipice ale obezităţii a fost pentru prima dată descrisă în 97 . există date preliminare care arată că pacienţii cu obezitate metabolic-benignă răspund diferit la dieta hipocalorică. în timp ce la subgrupul cu obezitate benignă-metabolic s-a deteriorat cu 13% [59].6 mmol/L (100 mg/dl).3 mmol/L (50 mg/dl). Studiile recente sugerează că mecanismele prin care este mediată insulinorezistenţa sunt reprezentate de inflamaţia ţesutului adipos visceral şi a celui ectopic. • Trigliceride ≤1. comparativ cu cei cu risc cardiometabolic.11. precum şi de disfuncţionalitatea acestora astfel încât consecinţele metabolice ale obezităţii apar independent de balanţa calorică pozitivă (ce determină acumularea adipozităţii totale şi excesul ponderal) [59]. – continuare Patru din următorii cinci factori metabolici: • HOMA-IR ≤2. Cadrul 17. Obezitatea metabolic-benignă are implicaţii importante pentru: • Practica clinică. depozitare. (2003) Conus et al.69 IMC<27 kg/m2 Prezenţa sindromului metabolic (criteriile ATP III) IMC<25 kg/m2 Prezenţa sindromului metabolic (criteriile ATP III) sau insulinorezistenţă (quartila superioară a HOMA) Rezultatele acestor studii arată că [61]: • Prevalenţa acestui sindrom este între 5 şi 45%. 2004. tensiune arterială crescută. origine etnică. vârstă. cheltuieli energetice cu activitate fizică redusă. • Comparativ cu grupul de control. • Comparativ cu grupul de control. (2006) Criterii IMC<26. (2004) St-Onge et al. forme clinice de obezitate 1981 [60] şi au fost denumiţi ca normoponderali metabolic-obezi. subiecţii normoponderali metabolicobezi au o insulinosensibilitate scăzută. 98 . IMC.Tablou clinic şi paraclinic. 2005) Molero-Conejo et al. un profil lipidic mai aterogen.3 kg/m2 Rata de infuzie a glucozei<8 mg/min/kg masă slabă la clampul hiperinsulinemic euglicemic IMC<25 kg/m2 Aria ţesutului adipos visceral>100 cm2 la tomografie computerizată IMC<27 kg/m2 Insulinemie bazală>84 pmol/L IMC<25 kg/m2 HOMA>1. S-a emis ipoteza că aceste persoane ar fi caracterizate prin hiperinsulinism şi/ sau insulinorezistenţă.12. în funcţie de criteriile utilizate. Studiile din literatură nu sunt numeroase. asociat cu hipertrigliceridemie şi tensiune arterială crescută în condiţiile unui IMC<25 kg/m2 [61]. adipozitate abdominală şi viscerală crescute. (2004) Meigs et al. (1999) Katsiki et al. (2003. iar diferenţa în criteriile utilizate pentru identificarea acestui grup la risc nu permite o interpretare unitară a datelor.12. Criterii de clasificare a subiecţilor normoponderali metabolic-obezi [adaptat după 61] Studiul Dvorak et al. Tabelul 17. subiecţii normoponderali metabolicobezi au un risc crescut de diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare. Criteriile utilizate sunt prezentate în tabelul 17. Tablou clinic şi paraclinic. Acanthosis nigricans: a practical approach to evaluation and management. medicamentoasă. Obesity Facts 2008.19:41–47 10. Weaver JU. Jurnalul Român de Diabet. 1-19. for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS).36:212–228 9. forme clinice de obezitate 17.sign. Management of obesity. Freemark M. 2008. Basdevant A. Hâncu N (coordonator). editors. Rotterdam. Enhanced early insulin response to glucose in relation to insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome and normal glucose tolerance. Bray GA. 2003. Mol.ac. 3. p. Classical endocrine diseases causing obesity. Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii la Adulţi. Cunoaşterea elementelor tabloului clinic şi a bateriei de investigaţii care permit identificarea diverselor forme clinice de obezitate sunt necesare pentru stabilirea unui management clinic corect şi eficient. O‘Rahilly S. 2010. Bergh T.78:1052–1058 11.56:443-358 8. CONCLUZII Cadrul 17. Cell. J Clin Endocrinol Metab 1994. Referinţe: 1. Dermatol Online J.7. Hainer V. Life Sci. Yamada Y. A national clinical guideline. Holte J.1:106-16. reactivă).65:1086 – 1098 6. Monogenic obesity in humans. I). Berne C . 3rd ed. consensus. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines.uk/pdf/sign115. 4. 2008.14(9):2 99 . Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Obesity and Metabolism. Hum Reprod 2004. Genetics of common obesity. Ann Rev Med 2005. nu putem ignora problematica obezităţii la copil care necesită excluderea formelor genetice sau obezităţilor de alte cauze la adult (endocrină. Boli Metabolice 2001. Evaluation of the overweight or obese patient. Tsigos C. Genetic factors for human obesity.pdf 5. New York: Informa Healthcare. Sadaf Farooqi I. Ichihara S.Available at: http://www. Nutriţie. 68:811–829 7. et al.5. Front Horm Res. 2008. 2. 2008. Loos RJF. et al.II(supl. Deşi obezitatea poligenică este forma cea mai frecventă. Higgins SP. Bouchard C. Prose NS. Br J Clin Pharmacol 2009. In: Bray GA. Din punct de vedere clinic există multe aspecte care trebuiesc luate în considerare de către practicianul aflat în faţa unui pacient cu obezitate. Handbook of obesity. et al. 2000. WHO Technical Report Series 894. J Endocrinol Invest 2002. Abdominal Obesity and the Risk of AllCause. Frayn KN. et al. Gluteofemoral body fat as a determinant of metabolic health. Champaign. Shaw J.23:1226–43. Kyle US. doi:10. The metabolic syndrome – a new worldwide definition. Merchant AT.75:683–8. Zimmet PZ.idf. Body mass index and waist circumference independently contribute to the prediction of nonabdominal. 1996:149–66. Zhu S. Bosaeus I. Waist circumference and obesity associated risk factors among whites in the third National Health and Nutrition Examination Survey: clinical action thresholds.25: 884–92. Am J Clin Nutr 2002. Heymsfield SB.2009. Geneva.286 17. et al. Rexrode KM. Anthropometric Standardization Reference Manual. Allison DB. Karpe F. Kyle UG. Vague J. Establishing body composition in obesity. Manolopoulos KN. 2008 Sep 9. Imaging techniques applied to the measurement of human body composition.1038/ijo. IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome 2009 at www. Janssen I. Circulation 2008. De Lorenzo AD. forme clinice de obezitate 12. 1988 20. gout. Heymsfield SB. 4(1):20–34.Tablou clinic şi paraclinic. Despres JP. Roche AF. Wang Z. WHO. Heshka S.] 22. 13. Lancet 2005. et al. 15. De Lorenzo AD. Clin Nutr 2004. Lohman TG. 26. Visser M. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes. Int J Obes (Lond) 2010. Lemieux S. In: Roche AF.76:743–9. Pietrobelli A. 14. Martello R. Human Kinetics. Alberti KG. Lohman TG. Report of a WHO consultation. Heymsfield SB. and Cancer Mortality Sixteen Years of Follow-Up in US Women. Chicago. and uric calculous disease. abdominal subcutaneous.7:26 24. Int J Obes Relat Metab Disord 2002. et al. Is bioelectrical impedance accurate for use in large epidemiological studies? Nutr J. 25. van Dam RM et al. Am J Clin Nutr 2002. Zhang C. Bioelectrical impedance analysis– part II: utilization in clinical practice. Am J Clin Nutr 1956. 23. 18. Review of principles and methods. Bioelectrical impedance analysis—part I. and visceral fat. Dekker JM.26:984-993 100 . Human body composition. Ross R. atherosclerosis. Snijder MB.23:1430–1453.117:1658-1667 16. eds. IL: Human Kinetics. The prediction of visceral fat by dualenergy X-ray absorption in the elderly: a comparison with computed tomography and anthropometry. Cardiovascular. Dehghan M. Bosaeus I. Obesity: Preventing and managing the global epidemic.366:1059–62 19. Clin Nutr 2004.org/metabolic_ syndrome 21. French S. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study.Tablou clinic şi paraclinic. et al. Daniels SR. Teede H. Metabolic imprinting in obesity. J Korean Med Sci 2010. N Engl J Med 2010. Pediatrics 1999.(1):CD003987 37. Jebb S. New York: Humana Press. Obstet Gynecol Clin North Am 2009. 25: 49-53 43. Weight Cycling as an Instance of False Hope. December 3–4. Prevalence and correlates of large weight gains and losses. Handbook of obesity. Am J Clin Nutr 1989. 1997. Srinivasan SR. Bouchard C. Grave GD. Future Child 2006. and after pregnancy. Rachoń D. et al. Odell PM. 2008. impact on women’s reproductive lifespan and treatment options. Prentice A. Health Educ Res. Lissner L. Ovarian function and obesity--interrelationship. Let’s Move -. Effects of weight cycling on body composition. Am J Clin Nutr 1992. Gunderson EP. 2007. editors. Difference of Body Compositional Changes According to the Presence of Weight Cycling in a Communitybased Weight Control Program. 324:1839–1844. Binge drinking and associated health risk behaviors among high school students. during. In: Bray GA. 3rd ed. 2007. 56:209S–216S. 42. Dietz WH. Lopez LM.63:186-194 30. Weight cycling: the experience of human dieters. Jeffery R. Blackburn GL. Heyman MB. Childbearing and obesity in women: weight before. 41.119:76–85 33. Story M. 49:1105–1109. Diabetes Care 1995.103:1175–1182 32. 16:47–67 35. Miller JW.12:37–52 34. Metzger BE. Naimi TS. McGuire M. Grimes DA. 2006. et al. The Metabolic Syndrome and Obesity. Kanders BS. Bray GA. Int J Obes Relat Metab Disord 2002. Psychosocial correlates of health compromising behaviors among adolescents. Forum Nutr 2010.1056/NEJMp1001857 31. doi: 10. Wojcicki JM. Effects of gestational diabetes on perinatal morbidity reassessed. Wilson GT. Brewer RD. Neumark-Sztainer D. The consequences of childhood overweight and obesity. French SA. Pediatrics. et al. 40. 18(1):127–129 28. Freedman DS. 1992. et al. Report of the International Workshop on Adverse Perinatal Outcomes of Gestational Diabetes Mellitus. Polivy J. Mol Cell Endocrinol 2010. p. 26:969–972. 29. 105-116 39. Combination contraceptives: effects on weight. Bom-Taeck Kim. Goldberg G. forme clinice de obezitate 27. Herman CP. New York: Informa Healthcare. Gallo MF.Childhood Obesity Prevention from Pregnancy and Infancy Onward. New Eng J Med 1991. Variability of body weight and health outcomes in the Framingham population. Yong-Woo Park. 101 . et al. Sullivan EL. Hyun-Jeong Yoo. et al. D’Agostino RB.316:172-179 38.36:317-32 36. Cochrane Database Syst Rev. et al. Blank A. Grove KL. Meigs JP. Fox CS et al. and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. Wing RR. 48. Tchernof A. 102 .168:1609–1616 58. Sims EA. Arch Intern Med 2008. Body mass index. 272:1196–1202. Kelishadi R. Metabolically healthy but obese individuals. Are there persons who are obese. Reynolds K et al. metabolic syndrome. Bastard JP et al. Zappaterreno A et al. forme clinice de obezitate 44. 50.2007-2724 51. St-Pierre DH. The metabolically healthy. Wildman RP. Lancet 2008. but metabolically healthy? Metabolism 2001. 55:641–644. J Am Med Assoc 1994. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1995.372:1281-1283 59. Weight cycling. Iacobellis V. High adiponectin concentrations are associated with the metabolically healthy obese phenotype. Stefan N. Laird N. Prevalence of uncomplicated obesity in an Italian obese population. Is weight cycling detrimental to health? A review of the literature in humans. Conus F et al. Weight cycling and cardiovascular risk factors in obese men and women. Muntner P. 46. The distinction of metabolically ‚healthy’ from ‚unhealthy’ obese individuals. Machann J et al. Motlagh ME et al.13:1116–1122 55. Weight cycling and the risk of developing type 2 diabetes among adult women in United States. Brochu M. Dionne IJ et al. Metabolic and body composition factors in subgroups of obesity: what do we know? J Clin Endocrinol Metab 2004. Karelis AD. 12:267–274. 86:1020–1025 52. Obes Res 2004. 47. Vansant G et al. Muls E. Arch Intern Med 2008. What are the physical characteristics associated with a normal metabolic profile despite a high level of obesity in postmenopausal women? J Clin Endocrinol Metab 2001. French S.90:4145–4150 53. Blüher M.1210/jc. Kempen K.91:2906–2912 54. 45. et al. but obese individual presents a favorable inflammation profile. Aguilar-Salinas CA. Manson J. Kantartzis K. 2010. 2008. Robles L et al. J Am Diet Assoc. Cook SR. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999–2004).21:38-43. Jeffery RW. doi: 10. Metabolically obese normal weight and phenotypically obese metabolically normal youths: the CASPIAN Study. Field A. 89: 2569–2575. Karelis AD. Am J Clin Nutr 1992. J Clin Endocrinol Metab 2006.168:1617–1624 56. Ribaudo MC. Garcia EG. J Clin Endocrinol Metab 2008. 50:1499–1504. Wilson PW. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Curr Opin Lipidol.108:82-90 57. J Clin Endocrinol Metab 2005. Obes Res 2005.Tablou clinic şi paraclinic. 49. Karelis AD. 19:S46–S50. Faraj M. Schneider SH. Rabasa-Lhoret R. Ruderman NB. Conus F. 2007. forme clinice de obezitate 60. Am J Clin Nutr. The „metabolically-obese.” normal-weight individual.34:1617-21 61. Characteristics of metabolically obese normalweight (MONW) subjects. 1981.Tablou clinic şi paraclinic.32:4-12 103 . Berchtold P. Péronnet F. Appl Physiol Nutr Metab. Riscuri şi complicaţii metabolice 18. Patologie osteo-articulară. Complicaţii gastro-intestinale 18. Incontinenţa urinară 18. ţesut conjunctiv. RISCURILE OBEZITĂŢII.2. 370 ÎCh) a afirmat că „moartea subită este mai frecventă la cei care sunt graşi decât la cei slabi”.4. Alte complicaţii ale obezităţii 104 . patologie dermatologică 18. cu consecinţe serioase asupra stării de sănătate şi nu ca pe un defect cosmetic legat de excesul de ţesut adipos. Tulburări ale funcţiei de reproducere 18. hipertensiunea arterială. 460 ÎCh – cca. comorbiditate 18.7.Riscurile obezităţii.5.10. Bolile cardiovasculare 18. colecistita cronică litiazică etc.6.3. Cancere 18. Excesul de mortalitate şi obezitatea 18.diabetul zaharat. apneea obstructivă. stigmatizarea persoanei cu obezitate cu consecinţele ei psihologice. complicaţii. COMPLICAŢII. • Obezitatea este prin excelenţă boala metabolică ce se defineşte printr-un risc important pentru diverse complicaţii şi comorbidităţi.9. COMORBIDITATE Cornelia Bala • Efectele excesului ponderal asupra morbidităţii şi mortalităţii au fost recunoscute în urmă cu peste 2000 de ani. unele forme de cancer. o riscuri ce decurg din efectele mecanice ale masei crescute de ţesut adipos: bolile osteoarticulare. care domină tabloul clinic şi care au consacrat de fapt obezitatea ca pe o boală cronică.1.11. boala cardiovasculară.8. Hipocrate (cca. Boli respiratorii 18. • Riscurile obezităţii pot fi clasificate în două categorii în funcţie de mecanismele patogenetice: o riscuri ce decurg din modificările metabolice asociate cu secreţia diverselor peptide la nivelul ţesutului adipos patologic. Cuprins 18. Introducere 18. comorbiditate 18. aşa cum au fost ele inventariate în Ghidurile de Management al Obezităţii emise de Obesity Management Task Force al European Association for the Study of Obesity în 2008 şi de Scottish Intercollegiate Guidelines Network în 2010 [4-5]. Complicaţiile obezităţii la copii şi adolescenţi 18. 460 ÎCh – cca. colecistita cronică litiazică etc. în funcţie de mecanismele patogenetice [2-5]: (1) riscuri ce decurg din modificările metabolice asociate cu secreţia diverselor peptide.12. apneea obstructivă. 370 ÎCh) a afirmat că „moartea subită este mai frecventă la cei care sunt graşi decât la cei slabi” [1].14. Riscurile obezităţii pot fi clasificate în două categorii. În prezent. INTRODUCERE Efectele excesului ponderal asupra morbidităţii şi mortalităţii au fost recunoscute în urmă cu peste 2000 de ani. Concluzii 18. (2) riscuri ce decurg din efectele mecanice ale masei crescute de ţesut adipos: bolile osteoarticulare. dislipidemia aterogenă. stigmatizarea persoanei cu obezitate cu consecinţele ei psihologice. Hipocrate (cca. Consecinţe psihologice şi sociale 18.1. este unanim acceptat că obezitatea este un factor de risc pentru diverse patologii şi că acestea reduc semnificativ speranţa de viaţă a persoanelor cu obezitate comparativ cu persoanele normoponderale [2-5]. În tabelul 18. hipertensiunea arterială. 105 . unele forme de cancer.13. boala cardiovasculară. complicaţii.Riscurile obezităţii. sunt prezentate riscurile şi complicaţiile obezităţii.1. la nivelul ţesutului adipos patologic: diabetul zaharat. alte artroze Gastro-intestinale Litiaza biliară Steatoză hepatică sau steatohepatită non-alcoolică Reflux gastro-esofagian Hernie hiatală 106 . colon. pancreas. complicaţii. rect. coxartroză. gută Inflamaţie subclinică Boli cardiovasculare Hipertensiune Boală coronariană Insuficienţă cardiacă congestivă Accident vascular cerebral Tromboembolism venos Boli respiratorii Astm bronsic Bronhopneumopatie cronică obstructivă Hipoxemie Sindrom de apnee în somn Sindrom de hipoventilaţie (sindrom Pickwick) Cancere Esofag. vezică biliară. 5] Exces de mortalitate Complicaţii metabolice Diabet. limfom La femei: endometru. Riscurile şi complicaţiile obezităţii* [după 4.rinichi. insulinorezistenţă Dislipidemie Sindrom metabolic Hiperuricemie. mielom multiplu. intestin subţire. ficat. leucemie.1.Riscurile obezităţii. comorbiditate Tabelul 18. cancer de sân după menopauză La bărbaţi: prostată Patologie osteoarticulară Gonartroză. cervix. 2. hirsutism. hipertensiune. infertilitate. ovare polichistice Avort spontan Diabet gestaţional. venituri reduse. Nivelul de la 107 . condiţii sociale În acest capitol. complicaţii. – continuare Incontinenţă urinară Tulburări ale funcţiei de reproducere Menstruaţii neregulate. Într-un review recent asupra mortalităţii la persoanele adulte cu suprapondere şi obezitate [6] s-au desprins următoarele concluzii: • Mortalitatea generală la persoanele cu suprapondere (IMC 25-29. * Nivelul riscului asociat cu obezitatea variază în funcţie de vârstă. comorbiditate Tabelul 18. malformaţii (de ex. preeclampsie Macrosomie. acceptarea de către colegi. 18. stres fetal. sindrom nefrotic Infecţii cutanate Limfedem Complicaţii anestezice Boală periodontală Consecinţe psihologice şi sociale Respect de sine scăzut Anxietate şi depresie Stigmatizare Discriminare la angajare.9) nu este mai mare decât la persoanele normoponderale. etc. EXCESUL DE MORTALITATE ŞI OBEZITATEA Există numeroase dovezi că indicele de masă corporală este corelat cu mortalitatea. dar amplitudinea şi valoarea IMC peste care riscul creşte semnificativ sunt încă un subiect de dezbatere. defect de tub neural) Distocie şi naştere prin secţiune cezariană Alte complicaţii Hipertensiune intracraniană idiopatică Demenţă Proteinurie. sex.Riscurile obezităţii.1. origine etnică. vom prezenta principalele riscuri şi complicaţii ale obezităţii din punct de vedere epidemiologic şi al mecanismelor fiziopatologice care stau la baza acestor asocieri. Supraponderea nu creşte riscul de mortalitate prin cancer şi nici mortalitatea prin boli coronariene şi cardiovasculare la femei. • În obezitate (IMC≥30 kg/m2). Riscul de mortalitate creşte paralel cu circumferinţa abdominală. După vârsta de 65 de ani obezitatea nu mai este asociată cu reducerea speranţei de viaţă. quintila 5 a circumferinţei abdominale având un risc cu 79% mai mare pentru mortalitatea generală.Riscurile obezităţii. s-a confirmat că mortalitatea cea mai redusă se constată la valori ale IMC de 22. iar mortalitatea coronariană şi cardiovasculară cu aproximativ 50% comparativ cu persoanele normoponderale [8]. Nu există o asociere semnificativă între prezenţa obezităţii şi mortalitatea prin cancer. mortalitatea generală creşte cu aproximativ 20%.000 de adulţi [9]. fiind atribuit mai ales bolilor respiratorii şi cancerului pulmonar care au ca factor principal incriminat fumatul. obezitatea joacă un rol tot mai puţin important în mortalitatea generală. a celei respiratorii şi de alte cauze de 20%.5 ori mai mare la femei comparativ cu populaţia generală. supravieţuirea este redusă cu 2-4 ani. comparativ cu valorile cele mai mici ale circumferinţei abdominale (date 108 . boli renale şi hepatice. mortalitatea prin cancer nu este crescută la bărbaţi şi este de 1.5-25 kg/m2. de 40% a celei de cauză vasculară şi de 60120% a mortalităţii prin diabet. complicaţii. la 40-45 kg/m2. Într-o altă analiză care a inclus peste 900. există un risc crescut de mortalitate la femeile cu IMC >36 kg/m2 şi la bărbaţii cu IMC >40 kg/m2. cu 99% pentru mortalitatea cardiovasculară şi cu 63% pentru mortalitatea prin cancer. Există o creştere semnificativă statistic a mortalităţii coronariene (cu 16%) şi cardiovasculare (cu 10%) la bărbaţii supraponderali faţă de bărbaţii normoponderali. comorbiditate care riscul de mortalitate creşte în studiul EPIC a fost un IMC de 28 kg/m2 [7]. În obezitatea morbidă (IMC>40 kg/m2). Distribuţia ţesutului adipos este de asemenea asociată cu riscul de deces. independent de indicele de masă corporală. este redusă cu 8-10 ani (comparabilă cu efectele fumatului). La un IMC de 30-35 kg/m2. Un exces de mortalitate a fost constatat la valori ale IMC sub 22. creşterea mortalităţii prin cancer este de 10%. • La grupele de vârstă mai înaintată.5 kg/m2. după aceste valori fiecare 5kg/m2 creştere a IMC se însoţeşte de o creştere de 30% a mortalităţii generale. După vârsta de 50 de ani. circumferinţa fesieră a fost semnificativ şi invers corelată cu mortalitatea cardiovasculară [11]. Acelaşi efect protectiv al distribuţiei fesiere a ţesutului adipos a fost constatată şi în studiul INTERHEART .3.3. Aceste depozite se caracterizează prin adipocite disfuncţionale care contribuie atât la rezistenţa la insulină şi diabetogeneză. fiziopatologie. Chiar şi la femeile normoponderale. dislipidemia aterogenă Legătura dintre obezitatea abdominală şi insulinorezistenţă este una extrem de complexă. 45 (Bazele metabolice ale aterogenezei) şi 54 (Etiopatogenie. după ajustare pentru circumferinţa abdominală. În rezumat. obezitatea abdominală (circumferinţa abdominală ≥88 cm) a produs un risc relativ de 3. pancreas. complicaţii. Din punct de vedere epidemiologic.02 pentru mortalitatea cardiovasculară [10]. inflamaţia subclinică.Riscurile obezităţii. ficat. cât şi la aterogeneză. 18.1. protrombotice (TNFa. Insulinorezistenţa. comorbiditate din Nurses’ Health Study). Insulinorezistenţa se află în centrul patogenezei sindromului metabolic şi contribuie în mod substanţial la apariţia: • diabetului zaharat tip 2. pericardiac şi perivascular. • dislipidemiei aterogene (trigliceride ≥150 mg/dL. obezitatea abdominală se însoţeşte de depunerea ectopică de ţesut adipos în muşchi. RISCURI ŞI COMPLICAŢII METABOLICE 18. morfopatologie în diabetul zaharat). diabetul zaharat tip 2. Comparativ cu persoanele normoponderale. Concomitent se reduce secreţia adiponectinei care are efecte fiziologice anti-inflamatorii. interleukina 6. anti-trombotice [13-15]. Riscul de a dezvolta diabet zaharat tip 2 creşte cu 20% pentru fiecare creştere a IMC cu 1 kg/m2 [17]. În acelaşi Nurses’ Health Study. • inflamaţiei subclinice. sindromul metabolic. LDL mici şi HDL colesterol< 40 mg/dL). în care riscul de infarct miocardic acut a fost invers corelat cu circumferinţa fesieră [12]. asocierea între obezitate şi riscul de diabet zaharat tip 2 este confirmată în numeroase studii [16]. PAI-1). riscul nu creşte până 109 . Noţiunea de disfuncţionalitate se referă la capacitatea adipocitelor de a secreta adipokine proinflamatorii. Detalii asupra acestor legături patogenetice au fost prezentate în capitolul 16 (Etiopatogeneza obezităţii) şi vor fi reluate în capitolele 40 (Etiopatogeneza sindromului metabolic). riscul relativ pentru gută este de 1. Obezitatea este asociată cu creşterea nivelelor serice de urat prin creşterea producţiei de urat şi reducerea excreţiei renale [19.9 kg/m2. Concluzia este că riscul cel mai mare se constată atunci când se combină un IMC crescut cu o CA crescută şi un raport talie-şold crescut [18]. În studiul MONICA/KORA Augsburg. s-a confirmat aceeaşi relaţie pozitivă între IMC şi riscul de diabet şi s-a arătat de asemenea. etc.4 kg/m2 riscul creşte cu aproximativ 100%.Riscurile obezităţii. Comparativ cu persoanele cu IMC 21–22. că distribuţia abdominală este corelată pozitiv cu riscul de diabet (în cazul circumferinţei abdominale-CA. interleukina-6 (IL-6).2 kg/m2.7 ori mai mare la cei cu CA situată în quartila 4 comparativ cu cei din quartila 1). riscul este de 3. la un IMC ≥29. Hiperuricemia. tumor necrosis factor α (TNF-α). Câştigul ponderal este de asemenea asociat cu risc crescut de gută.35 pentru un IMC de 25–29.9 kg/m2 şi 4. de 2.4 kg/m2 riscul creşte cu 300% .2 -29.40 pentru un IMC de 23–24.9 kg/m2. La un IMC de 27. guta Obezitatea şi indicele de masă corporală sunt semnificativ asociate cu riscul de gută. 20].3. 110 . amiloidul seric A. circumferinţa abdominală şi raportul talie-şold. comorbiditate la un IMC de <27. interleukina-8 (IL-8). 18. Detalii vor fi prezentate în capitolul 40 (Etiopatogeneza sindromului metabolic) şi 41 (Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide). Inflamaţia subclinică este de asemenea o caracteristică a obezităţii abdominale [13-15]. caracterizată prin creşterea nivelelor circulante de citokine inflamatorii având ca sursă ţesutul adipos disfuncţional proteina C reactivă.41 pentru IMC≥35 kg/m2.4 ori mai mare iar la femei de 10. care a analizat riscul de diabet în funcţie de IMC.9 kg/m2. complicaţii. 3. Dislipidemia la persoanele cu obezitate se referă la dislipidemia aterogenă (trigliceride ≥150 mg/dL. chiar după ajustare în funcţie de greutatea iniţială şi alţi factori de risc.2. HDL colesterol< 40 mg/dL şi LDL mici şi dense) care se asociază frecvent în cadrul sindromului metabolic [13-15].26 pentru un IMC de 30–34. sunt asociate cu risc crescut de fibrilaţie atrială. Hipertensiunea arterială Hipertensiunea arterială este o condiţie frecvent asociată obezităţii.9% la hispanici şi 27. insulinorezistenţa şi obezitatea abdominală. la rândul lui acesta având în centrul patogenezei. BOLILE CARDIOVASCULARE 18. Riscul atribuit obezităţii abdominale în determinismul HTA a fost la bărbaţi între 20. la diverse populaţii.Riscurile obezităţii. Evidenţe de dată recentă. iar la femei între 36. Persoanele cu obezitate au un risc cu 49% mai mare decât 111 .5% la hispanice [22]. vasculare şi de remodelare cardiacă [23].7% pentru quintilele superioare ale IMC. 18.3% la caucazieni. complicaţii.4. Obezitatea abdominală (definită ca circumferinţa abdominală ≥102 cm la bărbaţi şi ≥88 cm la femei) a fost asociată cu un risc de 2-3 ori mai mare pentru hipertensiunea arterială. Mecanismele patogenetice implicate sunt multiple. (2) stimulării sistemului nervos simpatic şi (3) alterării forţelor fizice intrarenale [23].4. hipertensiunea a fost prezentă la 44-51% dintre subiecţi [21]. Pe de altă parte. În situaţii caracterizate de hiperleptinemie cronică.4. printre cele mai bine documentate fiind creşterea reabsorbţiei renale de sodiu cu alterarea natriurezei atribuită (1) activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. hipertensiunea arterială este unul din componentele sindromului metabolic. În studiul INTERHEART [25]. comorbiditate 18. precum şi a altor condiţii adverse cum sunt cele renale.1.2. aşa cum este cazul obezităţii. cât şi obezitatea. Atât supraponderea. sugerează că leptina ar avea rol fiziologic de factor de reglare a volumului şi presiunii arteriale. în Swedish Obesity Study. leptina poate funcţiona ca factor fiziopatologic în dezvoltarea hipertensiunii. Spre exemplu. riscul populaţional pentru infarct miocardic în quintilele superioare ale circumferinţei abdominale a fost de 24.5% la caucaziene şi 56. ceea ce demonstrează că obezitatea abdominală este un factor de risc mai puternic pentru boala coronariană decât adipozitatea totală. Boala coronariană Riscul de a dezvolta o boală coronariană creşte cu aproximativ 20% la persoanele supraponderale şi cu 50% la cei cu obezitate [24].3% comparativ cu doar 7. confirmată în numeroase studii epidemiologice. a fost demonstrat un efect direct al obezităţii asupra miocardului. 18. prin apariţia unei steatoze cardiace şi a lipoapoptozei la modele animale cu obezitate [33]. a demonstrat că 1 kg/m2 creştere a IMC se asociază 112 . De asemenea. Mecanismele patogenetice implicate în riscul coronarian la persoanele cu obezitate sunt complexe şi includ. ulterior fiind demonstat că riscul de insuficienţă cardiacă creşte deja la categoria de supraponderali (de 1. conducând la creşterea stresului hemodinamic [30]. au fost invocate şi mecanisme directe care pot induce un risc crescut de insuficienţă cardiacă la persoanele cu suprapondere şi obezitate. factorii de risc agregaţi în sindromul metabolic: (1) dislipidemia aterogenă (trigliceride crescute.4. Primele studii au confirmat această ipoteză la persoane cu obezitate extremă [27]. Prezenţa unui indice de masă corporală crescut este asociată cu alterarea remodelării ventriculare [29]. Riscul este continuu şi creşte cu 5% la femei. Dar pe lângă aceste mecanisme indirecte. Demonstrarea efectului independent al obezităţii asupra riscului de insuficienţă cardiacă a condus în final la propunerea de includere a acesteia printre factorii de risc ai insuficienţei cardiace [34].Bazele metabolice ale aterogenezei. precum şi la amplificarea stresului oxidativ [32]. fapt ce s-a realizat în 2005. complicaţii. (2) inflamaţia subclinică. activarea factorilor neurohormonali [31]. Accidentul vascular cerebral În Nurses Health Study. (3) hipertensiunea arterială. când a fost lansat noul Ghid de Insuficienţă Cardiacă al AHA/ACC [35].5 ori la femei şi 1.Riscurile obezităţii.3. LDL mici şi dense). un studiu epidemiologic pe o perioadă de urmărire de 16 ani [36]. ce predispun la apariţia insuficienţei cardiace. displidemii care la rândul lor sunt factori de risc pentru boala coronariană. Insuficienţa cardiacă congestivă Obezitatea este un factor de risc independent pentru apariţia insuficienţei cardiace. în principal. Detalii asupra patogenezei bolii coronariene vor fi prezentate în capitolul 45. diabet. 18. HDL-colesterol scăzut.4. Obezitatea este un factor de risc pentru hipertensiune. riscul crescând paralel cu creşterea IMC [26].4. iar riscul se dublează la categoria de obezitate cu IMC ≥ 30 kg/m2.2 la bărbaţi). respectiv 7% la bărbaţi pentru fiecare creştere cu 1 unitate a indicelui de masă corporală [28]. comorbiditate normoponderalii de a dezvolta fibrilaţie atrială. 75 vs. în cazul AVC ischemic. iar cel de AVC hemoragic cu 8% . Paradoxul obezităţii în hipertensiune. factor IX.Riscurile obezităţii. în sensul că riscul cel mai mare a fost în categoria cu cel mai mic IMC).6. fibrinogen. IMC<20 [38]. În National Hospital Discharge Survey riscul relativ de tromboză venoasă profundă (TVP) la pacienţii obezi vs. non-obezi a fost de 2.4. evidenţiată prin creşterea proteinei C reactive [40. Femeile cu obezitate au avut un risc mai mare decât bărbaţii 2. riscul de AVC ischemic a fost cu 12% mai mic. comorbiditate cu creştere de 5% a riscului de accident vascular ischemic. 2. Mecanismele sunt reprezentate de către: (1) staza venoasă asociată obezităţii. iar pentru embolism pulmonar 2. asocierile au fost mai puternice la grupele de vârstă mai tinere [37].02. 41]. dar asocierea cu accidentul vascular hemoragic nu a fost clară (pentru această din urmă. cele descrise mai sus pentru boala coronariană. În Copenhagen City Heart Study. accidentele vasculare hemoragice au ca puternic factor de risc hipertensiunea. Mecanismele asocierii sunt. s-a constatat o asociere inversă. Tromboembolismul venos Tromboembolismul este o altă condiţie mai frecvent asociată obezităţii. (2) anomaliile sistemului de coagulare prin reducerea fibrinolizei şi creşterea factorilor procoagulanţicreşterea nivelelor de PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1). (3) inflamaţia subclinică sistemică. complicaţii.50. Pentru fiecare scădere a IMC cu 2 kg/m2.000 de indivizi). dar nesemnificativă statistic.10 la persoanele cu IMC≥35 kg/m2 vs. factor VIII. Din punct de vedere al relaţiei cu vârsta. care este un trigger pentru TVP. alte boli cardio-vasculare Obezitatea este recunoscută ca un factor de risc pentru hipertensiune. Într-un alt raport care a inclus 33 cohorte din zona Asia-Pacific (însumând peste 300. este mai bun la pacienţii cu obezitate comparativ 113 .21. Există numeroase studii care arată însă că. insuficienţă cardiacă. ambele tipuri de accident vascular au fost pozitiv asociate cu nivelul IMC. care este frecvent asociată cu obezitatea. odată instalate aceste patologii. 18. 18.5. Obezitatea a avut cel mai mare impact ca factor de risc pentru tromboembolism la vârsta sub 40 de ani [39].4. Hazard ratio (HR) pentru tromboembolism a fost de 2. insuficienţă cardiacă şi alte boli cardiovasculare. ambele semnificative statistic. prognosticul de mortalitate cardiovasculară şi generală. aceste date trebuie privite deocamdată cu precauţie. BOLI RESPIRATORII 18. Acelaşi efect protector al supraponderii şi obezităţii de grad moderat. În insuficienţa cardiacă (IC) avansată. • nivelele crescute de lipoproteine circulante pot lega şi detoxifia lipopolizaharidele cu rol în stimularea eliberării de citokine proinflamatorii. • valorile tensionale mai mari la pacienţii cu obezitate permit utilizarea de doze mai mari de medicaţie cardioprotectivă . s-a demonstrat la pacienţii post-infarct miocardic acut cu revascularizare sau la cei cu arteriopatie periferică obstructivă. precum şi prin nivele reduse ale peptidului natriuretic atrial. 18.1. deoarece majoritatea se bazează pe evaluarea obezităţii prin indicele de masă corporală şi nu au utilizat parametri mai exacţi de cuantificare a adipozităţii. care neutralizaeză efectele biologice ale TNF. s-a demonstrat că un IMC de >25 conferă un risc crescut de astm la 1 an de 114 .Riscurile obezităţii. complicaţii. ar explica prognosticul mai bun. Au fost propuse câteva ipoteze care să explice aceste constatări oarecum surprinzătoare. Acest fenomen a fost numit paradoxul obezităţii [42]. În hipertensiunea arterială şi hipertrofie ventriculară stângărezistenţă vasculară sistemică şi activitatea reninei plasmatice mai reduse la pacienţii cu obezitate comparativ cu normoponderalii. Spre exemplu. • pacienţii cu obezitate şi IC au un răspuns atenuat la nivelul sistemului nervos simpatic şi al sistemului renină-angiotensină. ce a inclus peste 300. pacienţii cu obezitate ar avea mai multe rezerve metabolice. Astmul şi bronhopneumopatia obstructivă cronică Într-o meta-analiză a 7 studii. comorbiditate cu cei normoponderali.α (tumor necrosis factor α).5. prin producţia de receptori solubili de TNF-α de către ţesutul adipos. la pacienţii cu insuficienţă cardiacă pentru fiecare creştere cu 5 unităţi a IMC. cum sunt circumferinţa abdominală sau raportul talie-şold.5. Totuşi. riscul de mortalitate este cu 10% mai mic. care este considerată ca o stare catabolică. Alte mecanisme protectoare evocate sunt [42]: • profilul citokinelor şi secreţiei neuroendocrine este mai favorabil la pacienţii cu obezitate.000 de subiecţi. mai ales în contextul sindromului metabolic. Sindromul de apnee în somn de tip obstructiv (SASO). Există două forme: obstrucţia căilor respiratorii superioare (sindromul de apnee în somn de tip obstructivSASO) sau forma centrală. Între 60% şi 90% din pacienţii cu SASO sunt obezi şi un IMC de 28 kg/ m2 are o sensibilitate de 93% şi o specificitate de 74%. dar cercetările asupra mecanismelor care leagă cele două condiţii sunt de-abia la început [45]. cu durată de minim 10 secunde şi care produc scăderi ale nivelului de oxigen sangvin. comorbiditate urmărire. independent de gradul activităţii fizice [44]. dar natura acestei asocieri este în curs de elucidare [46].1) în studiul Sleep AHEAD. a fost 18% mai mare decât în populaţia generală [47]. Creşterea circumferinţei abdominale cu 1 cm se asociază cu creşterea cu 10% a riscului de SASO [50]. Un alt studiu. la o populaţie de pacienţi cu BPOC.2. 18. Obezitatea (în special cea viscerală) joacă un rol central în apariţia SASO. cu 46% la bărbaţi şi 68% la femei [43]. Un alt studiu a demonstrat că supraponderea/obezitatea sunt mai frecvente în forma obstructivă. iar subponderea în forma emfizematoasă [48]. iar scăderea ponderală prin 115 . iar în stadiile mai avansate se adaugă şi inactivitatea fizică [44]. prin afectarea centrilor respiratori. complicaţii.5. în care s-a luat în considerare şi inactivitatea fizică (aceasta fiind cunoscută ca factor de risc independent pentru astm).7 pentru persoanele cu obezitate.1. se ştie că creşterea marcată în greutate agravează apneea. a demonstrat că o creştere a IMC este asociată cu un risc relativ pentru astm de până la 2.0-1. Prevalenţa obezităţii. Sindromul de hipoventilaţie (sindrom Pickwick) Sindromul de apnee în somn se defineşte ca episoade repetitive de oprire a respiraţiei în timpul somnului. 95%CI: 1. în predicţia prezenţei apneei în somn [49]. Inflamaţia sistemică indusă de obezitate poate juca un rol în expresia clinică a astmului. Mecanismele implicate în asocierea dintre obezitate şi BPOC sunt inflamaţia sistemică sub-clinică.Riscurile obezităţii. Relaţia între obezitate şi BPOC este din ce în ce mai bine studiată. Obezitatea abdominală cuantificată prin măsurarea circumferinţei abdominale a reprezentat unicul predictor al prezenţei apneei în somn de tip obstructiv (OR:1. Deşi natura acestei asocieri nu este pe deplin elucidată. s-au constatat următoarele: • La bărbaţi. o creştere cu 5 kg/m2 a IMC a fost puternic asociată cu adenocarcinomul esofagian (riscul relativ-RR 1. cu reducerea chemosensibilităţii.0001) şi cancerul renal (1.24. care au inclus 282. Se discută mai recent şi despre rolul leptinei în patogeneza acestei complicaţii a obezităţii [52]. sindromul metabolic şi cancerul. p <0. p<0. CANCERE Mai multe forme de cancer sunt asociate cu excesul ponderal.Mecanismele implicate în medierea relaţiei complexe între SASO şi obezitate sunt: modificările anatomice ale faringelui. p<0.20) au fost constatate între creşterea IMC 116 .52. cancerul tiroidian (1. iar SASO poate determina creşterea în greutate [51].51. după ce au fost excluse toate celelalte cauze de hipercapnie [53]. 18. stresul oxidativ şi adipokinele (leptina.04). induse de obezitate. PaCO2 ≥45 mmHg) la pacienţii cu obezitate (IMC>30 kg/m2) care nu au alte afecţiuni respiratorii ce pot explica hipoxemia-hipercapnia [52]. modificări ale comportamentului. p=0. Sindromul de hipoventilaţie sau hipoventilaţia alveolară la pacienţii obezi a fost descris iniţial ca sindrom Pickwickian şi se defineşte ca hipoventilaţie alveolară cronică (PaO2<70 mmHg. adenocarcinomul esofagian (1. complicaţii. • La femei. în care obezitatea predispune la SASO. Într-un review al studiilor legate de cancere şi obezitate [54].6. p<0.0001). o creştere cu 5 kg/m2 a IMC a fost puternic asociată cu cancerul endometrial (RR 1.0001). grelina) [51].0001).0001) şi renal (1. prevalenţa a fost de 31%.59.Riscurile obezităţii. inflamaţia.34. (3) efectul pe termen lung a episoadelor repetitive de apnee obstructivă de somn (SASO şi sindromul de hipoventilaţie fiind asociate frecvent). De asemenea se vorbeşte de un cerc vicios. • Asocieri mai slabe (RR <1. Prevalenţa acestei complicaţii nu este bine cunoscută.02). (2) disfuncţia centrilor respiratori.24. Există trei cauze principale ale acestui sindrom: (1) efortul respirator şi epuizarea musculaturii respiratorii (probabil cauza majoră).33. comorbiditate dietă sau chirurgie bariatrică o ameliorează. insulinorezistenţa. p<0.0001). de vezică biliară (1. p=0. cancerul de colon (1. Detalii asupra mecanismelor patogenetice care explică această asociere sunt prezentate în capitolul 49.137 cazuri. într-un studiu la pacienţi spitalizaţi cu un IMC> 35kg/ m2. p<0.59.Obezitatea. cancerul de sân post-menopauză. hiperandrogenismul cu hirsutism. complicaţii. Prezenţa osteoartrozei şi la nivelul articulaţiilor care nu sunt supuse presiunii.8. de colon la femei. ŢESUT CONJUNCTIV. hipercheratoza plantară. Mai mult. combinată cu hipersudoraţia şi creşterea temperaturii. hidrosadenita. ceea ce conduce la apariţia infecţiilor. mielom multiplu.000 persoane-ani şi a crescut gradual 117 . mai ales candidozice [55. COMPLICAŢII GASTRO INTESTINALE 18.76 la bărbaţii supraponderali şi de 4. iar riscul relativ pentru protezarea articulară a fost de 2. comorbiditate şi cancerul rectal şi melanomul malign la bărbaţi.96 în cazul supraponderii şi obezităţii [5]. celulita. psoriazisul. obezitatea este implicată într-un larg spectru de boli dermatologice ce includ acantosis nigricans. insuficienţa venoasă cronică. 5]. vergeturile. limfedemul. riscul relativ pentru coxartroză a fost de 2 la pacienţii cu obezitate [5]. Intertrigo este cauzat de fricţiunea suprafeţelor cutanate. micro şi macrocirculaţiei şi ale ţesutului subcutanat. leucemie. ale structurii şi funcţiei colagenului. pancreatic.8. cancerul tiroidian.80 şi respectiv 1. iar la femei a fost de 1.20 la cei cu obezitate. În studiul Nurses’ Health s-a demonstrat că incidenţa litizei biliare simptomatice a fost de 250/100.Riscurile obezităţii. PATOLOGIE OSTEO-ARTICULARĂ. 56]. Există numeroase modificări cutanate asociate cu obezitatea. mecanismele implicate fiind legate de modificarea funcţiei de barieră. Litiaza biliară Litiaza biliară este principala patologie hepatobiliară asociată cu supraponderea.7. PATOLOGIE DERMATOLOGICĂ Osteoartrozele sunt semnificativ mai frecvente la persoanele cu suprapondere/obezitate.1. tofii gutoşi. cu afectarea mai frecventă a articulaţiei genunchiului şi gleznei şi sunt atribuite efectului traumei asociate cu gradul excesului de greutate. perturbări ale secreţiei glandelor sebacee şi sudoripare. modificări ale circulaţiei limfatice. 18. Într-o analiză sistematică a studiilor epidemiologice. sugerează că există unele mecanisme care duc la alterarea metabolismului la nivelul osului şi cartilajelor [2. limfom non-Hodgkin la ambele sexe. 18. ce are ca şi caracteristică principală.Riscurile obezităţii. evidenţe suplimentare sunt necesare pentru susţinerea acestei relaţii cauzale [2. 58]. În perioada iniţială de scădere rapidă în greutate. cu creşterea riscului de formare a calculilor. steatoza hepatică.8. O parte din explicaţia pentru creşterea frecvenţei litiazei biliare. pot reduce riscul de formare a calculilor [2]. 118 . Prin aceste mecanisme apare un exces de trigliceride intrahepatice. care determină contracţia veziculei biliare. Steatoza hepatică apare atunci când rata de preluare hepatică a acizilor graşi liberi (AGL) din plasmă şi sinteza hepatică de novo a AGL este mai mare decât rata de oxidare a AGL şi de export a acestora sub formă de trigliceride incorporate în VLDL (very low density lipoproteins). complicaţii. este creşterea turn-over-ului colesterolului. În timpul scăderii ponderale. incidenţa litiazei biliare este mai mare de 30%. care este proporţional cu cantitatea de ţesut adipos (pentru fiecare kilogram de ţesut adipos se secretă o cantitate adiţională de 20 mg colesterol). Steatoza şi steatohepatita non-alcoolică Obezitatea este asociată cu un risc crescut de boală hepatică nonalcoolică (ficat gras non-alcoolic). comorbiditate cu creşterea IMC. Dietele cu cantităţi moderate de lipide. Prevalenţa steatozei şi steatohepatitei non-alcoolice sunt prezentate în tabelul 18. iar concentraţia crescută de colesterol biliar raportată la cea de acizi biliari şi fosfolipide creşte riscul de precipitare sub formă de calculi colesterolotici [2]. nivel după care creşterea a fost foarte accentuată [57]. conducând astfel la steatoză hepatică. Deşi este larg acceptat că acumularea hepatică de grăsime conduce la insulinorezistenţă. rasială şi de variaţii ale unor gene specifice (spre exemplu gena PNPLA3 care codifică adiponutrina) [58]. 18. Excesul de colesterol este excretat în bilă.2. după chirurgia bariatrică. fluxul de colesterol biliar creşte. Relaţia între IMC şi ficatul gras non-alcoolic este influenţată de originea etnică.2. Hiperglicemia şi hiperinsulinemia stimulează lipogeneza de novo în ficat şi inhibă betaoxidarea AGL. până la 30 kg/m2. Riscurile obezităţii. insulină.0-39. comorbiditate Tabelul 18. 18. riscul relativ fiind de 1. scăderea presiunii sfincterului esofagian inferior şi frecvenţa crescută a relaxărilor sfincteriene tranzitorii. 18. complicaţii.growth hormone) şi adiponectină [2].2. Obezitatea este asociată cu creşterea presiunii intra-abdominale. IL6. 62]. printre alţi factori. INCONTINENŢA URINARĂ Studiile epidemiologice arată că fiecare creştere cu 5 kg/m2 a IMC se asociază cu o creştere a riscului de incontinenţă urinară de 20-70% [61]. toate aceste mecanisme crescând expunerea esofagului la aciditate [59. Prevalenţa steatozei şi steatohepatitei non-alcoolice în funcţie de indicele de masă corporală [după 58] Clasa de IMC Non-obezi 30. cu nivelul indicelui de masă corporală.8. progesteron. hormonului luteinizant (LH) şi 119 . TULBURĂRI ALE FUNCŢIEI DE REPRODUCERE Obezitatea se asociază cu o multitudine de modificări endocrine: nivele crescute de leptină.10. nervilor şi altor structuri ale planşeului pelvian [61. TSH.3. androgeni. IGF-1. Refluxul gastro-esofagian Refluxul gastro-esofagian este o altă patologie digestivă asociată. Menstrele neregulate şi ciclurile anovulatorii sunt frecvente şi rata fertilităţii poate fi redusă. creşterea activităţii simpatice şi nivele scăzute de hormon de creştere (GH. Mecanismele invocate de către mulţi autori sunt reprezentate de presiunea pe care excesul de greutate o exercită asupra ţesuturilor pelviene. întârzierea golirii gastrice.94 pentru obezitate. cu apariţia unei tensiuni cronice şi slăbirea musculaturii.9. Modificările la nivelul sistemului reproductiv sunt printre cele mai importante.9 kg/m 2 2 Prevalenţa steatozei (%) 15 65 85 Prevalenţa steatohepatitei (%) 3 20 40 IMC ≥ 40 kg/m 18. 60]. ACTH/cortizol. Anovulaţia este atribuită anomaliilor de secreţie a gonadotrop-releasing-hormone (GnRH).43 pentru suprapondere şi de 1. 3.14 2.97 pentru suprapondere.57 NS NS NS Obezitate morbidă 4. ALTE COMPLICAŢII ALE OBEZITĂŢII 18. complicaţii. s-a demonstrat că supraponderea (IMC 25.01 pentru obezitate şi 5.54 3. 65] Suprapondere Hipertensiune asociată sarcinii Diabet gestaţional Spitalizare prelungită (peste 5 zile) Secţiune cezariană Defecte la naştere ale fătului Hipoglicemie neonatală Terapie intensivă pentru făt Naştere prematură (< 34 săpt) Icter neonatal 1. Tabelul 18.87 7. 18. Pentru fiecare creştere a IMC cu 1 kg/m2.77 2.41 7. Riscul relativ este prezentat în tabelul 18. 120 .11. riscul de diabet gestaţional creşte cu 0.02 1.74 1. Întrun studiu efectuat în Australia care a inclus 18.13 1. obezitatea (IMC 30.55 pentru obezitatea morbidă anterioare sarcinii.01–30 kg/m2).95 1.78 1. Riscul relativ pentru complicaţii ale sarcinii la persoanele cu obezitate [după 64. Sarcina la femeile cu obezitate poate avea o evoluţie marcată de mai multe complicaţii comparativ cu femeile cu greutate normală anterior sarcinii cu creşterea riscului de toxemie şi hipertensiune asociată sarcinii. Riscul relativ este de 1.Riscurile obezităţii.49 2.18 2. comorbiditate follicle-stimulating hormone (FSH) [2]. risc crescut pentru naştere prin secţiune cezariană.92% [66].401 femei.00 2.44 Riscul de dezvoltare a diabetului gestaţional (care conferă risc ulterior de apariţie a diabetului zaharat tip 2) este de asemenea semnificativ mai mare la femeile cu obezitate anterioară sarcinii decât la femeile normoponderale.44 3. edem papilar şi tulburări de vedere.36 1. naştere prematură [63].01–40 kg/m2) şi obezitatea morbidă (IMC > 40 kg/m2) sunt factori de risc pentru evoluţia nefavorabilă a sarcinii (risc relativ crescut) [64].1.3.58 2. Hipertensiune intracraniană idiopatică (HII) Hipertensiune intracraniană idiopatică (HII) este o afecţiune frecvent corelată cu creşterea greutăţii. 3.11. cefalee.50 NS NS NS NS NS Obezitate 3. comorbiditate tinitus pulsatil şi amenoree. Pe de altă parte. 18.Riscurile obezităţii. Demenţa Într-un review sistematic a 8 studii ce au inclus 1688 cazuri de demenţă la 28697 participanţi. cu scăderea fluxului venos extra şi intracranian care conduce la apariţia HII. Hiperfiltrarea este un fenomen comun în obezitate. Leptina influenţează căile metabolice implicate în metabolismul peptidului Aß. persoanele cu suprapondere au un risc crescut de boală renală (riscul relativ. Boala cronică de rinichi Boala cronică de rinichi este o co-morbiditate a obezităţii descrisă în ultimii ani.98 [69].3. care este componentul proteic major al plăcilor de amiloid găsite în creierul pacienţilor cu boală Alzheimer [70]. prezenţa obezităţii afectează negativ progresia bolii renale de altă etiologie la această categorie de persoane [71]. Prin hiperactivitatea 121 . riscul fiind mai mare la femei decât la bărbaţi. Cercetări mai recente nu au confirmat că obezitatea ar fi cauza HII dar au explicat relaţia dintre obezitate şi această patologie prin faptul că hipertensiunea intracraniană este cauza creşterii ponderale la aceşti pacienţi [68]. Cercetări anterioare au sugerat că obezitatea intra-abdominală produce creşterea presiunii intratoracice. Riscul relativ pentru demenţă la persoanele cu obezitate (IMC≥30 kg/m2) comparativ cu persoanele normoponderale a fost între 1. 68]. 18. dar studiile experimentale au sugerat că modificările acţiunii leptinei la persoanele cu obezitate pot influenţa apariţia bolii Alzheimer.2. Această ipoteză s-a bazat pe faptul că presiunea intracraniană scade după intervenţia chirurgicală de tip anastomoză Y à la Roux la pacienţii cu obezitate morbidă [67. complicaţii.11. Mecanismele care leagă cele două condiţii sunt pe de o parte asocierea obezităţii cu factori de risc cunoscuţi atât pentru demenţa vasculară cât şi pentru cea de tip Alzheimer. comorbidităţi şi alţi factori. s-a constatat că după ajustarea pentru vârstă.40) iar în cazul obezităţii riscul este mult mai mare (RR=1. Într-o analiza retrospectivă a studiilor efectuate în acest sens. fumat. dar se consideră că mecanismele inplicate ar fi absorbţia deficitară de lichid cerebrospinal la nivelul arahnoidei sau creşterea presiunii venoase intracraniene. RR=1. Cauza HII nu este cunoscută.13 şi 1. s-a demonstrat că în comparaţie cu indivizii normoponderali. indicele de masă crescut a fost independent asociat cu risc crescut de demenţă.11.83). 122 . 18. dar datele epidemiologice nu sunt foarte clare. Boală periodontală Activitatea imunologică a ţesutului adipos poate juca un rol important în apariţia bolii periodontale.4. riscul fiind de 7. Într-un studiu efectuat într-o unitate de terapie intensivă chirurgicală.Riscurile obezităţii.11. Într-o analiză a 14 studii care au inclus 15 347 pacienţi cu obezitate din secţiile de terapie intensivă (pentru boli critice sau pacienţi chirurgicali) s-a constatat că obezitatea nu a fost asociată cu mortalitatea mai crescută. comorbiditate sistemului simpatic. Nivelul de sodiu care ajunge la macula densa este redus. persoanele cu obezitate au o reabsorbţie crescută de sodiu în tubul proximal şi nu-şi pot creşte adecvat excreţia de sodiu. 18. dar numai la grupa de vârstă 18-34 ani [75.5. Când a fost analizat subgrupul de pacienţi cu durată de spitalizare ≥4 zile. Hipertrofia glomerulară şi glomeruloscleroza sunt manifestările morfopatologice ale hiperfiltrării-hipertensiunii. complicaţii. 76].76 la grupul cu IMC≥30 kg/m2. Riscul anestezic crescut la pacienţii cu obezitate este atribuit în special patologiei cardiovasculare şi respiratorii mai frecvente la această categorie de persoane. Câteva studii recente au sugerat că există o relaţie între indicele de masă corporală şi raportul talie-şold şi riscul de boală periodontală. în patogeneza bolii renale cronice asociată obezităţii mai contribuie şi citokinele inflamatorii secretate de ţesutul adipos disfuncţional [72].11. Complicaţii anestezice Este un fapt larg acceptat că pacienţii cu obezitate au în general un risc mai mare de complicaţii anestezice.4 ori mai mare [74]. riscul relativ fiind de 1. Arteriola eferentă prezintă vasoconstricţie indusă de creşterea angiotensinei II. Pe lângă hiperfiltrare. dar durata ventilării mecanice şi durata spitalizării în secţiile de terapie intensivă a fost semnificativ mai mare la acest grup de persoane [73]. În Third National Health and Nutrition Examination Survey s-a raportat aceeaşi asociere pozitivă între adipozitate şi riscul de boală periodontală. mortalitatea intraspitalicească a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu obezitate extremă (IMC≥40 kg/m2). pe tot lotul de 1373 pacienţi nu s-au constatat diferenţe de mortalitate în funcţie de categoriile de IMC. nivelele crescute de angiotensină II şi hiperinsulinemie. ceea ce produce vasodilataţia arteriolei aferente şi creşterea sintezei de renină. Această neconcordanţă indică faptul că persoanele cu obezitate şi care sunt preocupate de excesul ponderal prezintă mai frecvent tulburări psihologice şi că în evaluarea acestor pacienţi trebuie inclusă şi evaluarea psihologică [77. comportament sexual prematur. în sistemul de sănătate şi în multe alte situaţii [2]. la locul de muncă. 18. persoanele cu obezitate care se adresează sistemului medical pentru probleme de greutate au în schimb o rată mai mare a depresiei decât grupurile de control normoponderale. din cauza excesului ponderal. COMPLICAŢIILE OBEZITĂŢII LA COPII ŞI ADOLESCENŢI Obezitatea la copil şi adolescent este asociată cu aceleaşi riscuri de complicaţii şi comorbidităţi ca şi obezitatea la adult.12. nu s-a constatat o rată mai mare de tulburări psihologice comparativ cu persoanele normoponderale. Mecanismele implicate sunt cele descrise mai sus. care domină tabloul clinic şi care au consacrat de fapt obezitatea ca pe o boală cronică cu 123 .Riscurile obezităţii. persoanele cu aceste condiţii fiind expuse consecinţelor dezaprobării publice. În studiile efectuate în clinici. CONSECINŢE PSIHOLOGICE ŞI SOCIALE Supraponderea şi obezitatea sunt stigmatizate la nivelul societăţii. 85]. Această atitudine de stigmatizare apare în sistemul de educaţie. Consecinţele psihologice ale obezităţii sunt încă un subiect de cercetare. 78]. comorbiditate 18.14. inactivitate fizică [84. comportamente cu risc cum sunt consumul de alcool. 80]. În unele studii pe grupuri neselecţionate de persoane cu obezitate. Un alt aspect important este reducerea calităţii vieţii la persoanele cu obezitate confirmată de numeroase studii. obezitatea este asociată la copil şi adolescent cu anumite riscuri specifice vârstei: performanţe şcolare scăzute. 18. Detalii asupra aspectelor psihosociale şi de calitate a vieţii vor fi expuse în capitolul 25. CONCLUZII Obezitatea este prin excelenţă boala metabolică ce se defineşte printrun risc important pentru diverse complicaţii şi comorbidităţi. complicaţii. Pe lângă acestea. tutun. comportament alimentar necorespunzător.13. atât la adulţi cât şi la copii [79. Mann WN. Jurnalul Român de Diabet.II(supl. 1-19. A Systematic Review. et al. J Clin Epidemiol 2008. Evaluation of the overweight or obese patient. Chadwick J.S. Wildman RP.373:1083-96 10. cardiovascular. editors. Tsigos C. Obesity Facts 2008. Ounpuu S. for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Handbook of obesity. http://www. INTERHEART Study Investigators. Mühlhauser I. Cunoaşterea posibilelor complicaţii. Prospective Studies Collaboration. Dtsch Arztebl Int 2009. Nutriţie. Obesity and 124 . New York: Informa Healthcare. I). Overall obesity and abdominal adiposity as predictors of mortality in U. Huxley RR. Hâncu N (coordonator). Management of obesity. and cancer mortality: sixteen years of follow-up in US women. Rexrode KM. van Dam RM. et al.uk/pdf/sign115.61:646–53 8. Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis. Ann Epidemiol 2005. 4. In: Bray GA. evaluarea lor sistematică şi aplicarea intensivă a mijloacelor specifice managementului ponderal sunt aspecte care pot contribui la reducerea impactului complicaţiilor cronice asupra speranţei de viaţă şi a calităţii vieţii persoanelor cu obezitate. 106(40): 641–8 7. Bodymass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Referinţe: 1.15:87–97 9. et al. 2008. Body mass index and mortality: a meta-analysis based on person-level data from twenty-six observational studies. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Lewington S. Hainer V. 3. Circulation 2008. Basdevant A et al.sign. McGee DL. p.117:1658-1667 12. Lee CM. 5. Boli Metabolice 2001. Lenz M. Boston.1:106-16. Medical works of Hippocrates. Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii la Adulţi.ac. Yusuf S. 1950:154 2. The Morbidity and Mortality Associated With Overweight and Obesity in Adulthood. Sherliker P et al.19:134-142. Blackwell Scientific Publications. Richter T. comorbiditate consecinţe serioase asupra stării de sănătate şi nu ca pe un defect cosmetic legat de excesul de ţesut adipos. et al. Araneta MR. White and black adults. Bouchard C. Abdominal obesity and the risk of allcause.Riscurile obezităţii. A national clinical guideline.pdf 6. complicaţii. Zhang C. 2010. Hawken S. 11. Lancet 2009. Wingard DL. Ann Epidemiol 2009. 3rd ed. Reis JP. Bray GA. Whitlock G. MA. The role of obesity in the pathogenesis of hypertension. Spear RM et al. Diabetes Care 2009. Bogers RP.13:425-30 Kshatriya S. Combining risk estimates from observational studies with different exposure cutpoints: a meta-analysis on body mass index and diabetes type 2. 63:1042–52 Meisinger C. Hawken S. hypertension. weight change. Cluj-Napoca: Editura Echinox. Richter T. 17. Am J Epidemiol 2006. 2008. Dtsch Arztebl Int 2009. 19:72-8. Brewer HB. Bangalore S et al. Messerli FH. Association of overweight with increased risk of coronary heart disease partly independent of blood pressure and cholesterol levels: a meta-analysis of 21 cohort studies including more than 300 000 persons. Atrial fibrillation and obesity—results of a metaanalysis. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27. Obesity. INTERHEART Study Investigators. Linas S. Am Heart J 2008. 20. Reams GP. Karlson EW. Hancu N. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Am J Clin Nutr 2006. 22. Lancet 2005.366:1640-1649 Wanahita N. 15. Abdominal obesity in the United States: prevalence and attributable risk of hypertension. The Morbidity and Mortality Associated With Overweight and Obesity in Adulthood. Lancet 2005. Prewitt TE. Cooper RS. Thorand B. 18. Nita C. Body fat distribution and risk of type 2 diabetes in the general population: are there differences between men and women? The MONICA/ KORA Augsburg cohort study.5:101-111 Okosun IS. J Hum Hypertens. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010.84:483–9 Weaver AL. the risk of myocardial infarction in 27. et al. Lenz M. and risk of gout in men: the health professionals follow-up study. A Systematic Review. Bogaert YE.000 participants from 52 countries: a case-control study. Viewpoints on the way to the consensus session: where does insulin resistance start? The adipose tissue. Mühlhauser I. 25.366:1640-1649 Despres JP. Cleve Clin J Med. Ounpuu S. complicaţii. 1999. 23. Metabolic syndrome: the dysmetabolic state of dysfunctional adipose tissue and insulin resistance. 26. 165:742–748.32 Suppl 2:S168-73. Boshuizen HC.10:B1-B3. diuretic use. et al.000 participants from 52 countries: a case-control study. 16.155:310–315 125 .167:1720–8 Yusuf S. Arch Intern Med 2005. Nagelkerke NJ.75 Suppl 5:S9-12 Choi HK. Doring A. 14. Nature Reviews Nephrology 2009. Atkinson K. 19. Iozzo P. 106: 641–8 Hartemink N. 2008. Epidemiology of gout. comorbiditate 13. European Heart Journal Supplements 2008. Hoogenveen RT et al. 21. et al. Arch Intern Med 2007. Bemelmans WJ. Obesity hypertension: the emerging role of leptin in renal and cardiovascular dyshomeostasis.Riscurile obezităţii. et al. 24. Darvall KAL.1161/ CIRCULATIONAHA.112.79:21-29 32.to seven-year incidence of coronary heart disease. Reisin E. Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of the clinical syndrome. JAMA 1997.74:808-812. comorbiditate 27. Circulation 2005. Powers SK. Grayburn P. Stein PD. 33: 751–8. Obesity as a risk factor in venous thromboembolism. Kitzman D.321:225-236 28. Silverman SH. et al. Vincent HK. Proc Natl Acad Sci U S A 2000. 2007. Ni Mhurchu C. Holst AG. weight change. 2005.97:1784-1789 34. Sundgaard-Riise K. Am J Med 1983. Hunt SA et al. Goldman J. doi: 10. 40. and risk of stroke in women. Rodgers A. Jensen G.118:978-80. Sam RC. Levy D. Eur J Vasc Endovasc Surg.87:1051-1057 30.277:1539–45 37.347:358-359 35. et al. et al. Int J Epidemiol 2004.921460 39. et al. and mortality in an elderly cohort (the Cardiovascular Health Study). Obesity is associated with increased myocardial oxidative stress. Evens JC. Obesity and risk of heart failure. Body mass index and cardiovascular disease in the Asia-Pacific Region: an overview of 33 cohorts involving 310 000 participants.e154-e235 36. Willett WC. Engeli S. Am J Med. Alpert MA. 38. McClelland R. complicaţii. Obesity and thrombosis. Messerli FH. Am J Med Sci 2001. A prospective study of body mass index. M-mode echocardiographic predictors of six. Obesity and thromboembolic disease. et al. N Engl J Med 2002. Int J Obes Relat Metab Disord 1999. Stein PD. congestive heart failure. et al. et al. Massie BM. J Mol Med 2001. Circulation 2010. Lipotoxic heart disease in obese rats: implications for human obesity. Pan WH. Obesity and Heart Failure — Risk Factor or Mechanism? NEJM 2002. Stewart DJ. Gardin JM.33:223-233 126 .23:67-74 33. Sharma AM.347:305-313 29. Beemath A. Olson RE. 2009. Prescott E. 31. Risk Factors for Venous Thromboembolism. Hennekens CH. The renin-angiotensin system and natriuretic peptides in obesityassociated hypertension. Clin Chest Med. et al. Results From the Copenhagen City Heart Study. Rexrode KM. Zhou YT. Disparate cardiovascular effects of obesity and arterial hypertension. Am J Cardiol 2001. Karim A.Riscurile obezităţii. stroke. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.30:489-93 41.109. Kenchaian S. Stampfer MJ. Efron B. Am J Med. Obesity and cardiovascular disease. Burkart KM. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical. Diabetes Care 2009. Obesity-associated hypoventilation in hospitalized patients: Prevalence. Guilleminault C. 53. Thorax 2008. 44. J Am Coll Cardiol 2009. Prim Care Respir J 2006. 57. 371: 569—78. 2002. Lancet 2008. et al. effects. and risk of adult-onset asthma in women.159:2582–2588. Canuet M.Riscurile obezităţii. O‘Donnell DE. et al. Franssen FM. Milani RV. Maclure KM. Obesity and the lung: 5. 50.116:1–7. Klein S. 2008 Apr.122:1256–1263 49. Am J Clin Dermatol. Am J Respir Crit Care Med 2007.25(4):391-403. Risk of symptomatic gallstones in women with severe obesity. Tyson M.55:652–658 58. et al.6:663–667 45. Kessler R. obesity and fat free mass depletion in primary care. Fedorowicz A. Overweight. DeVore A. Gaudio JC. Arch Intern Med 1999. Am J Clin Nutr 1992. 46. et al. Ventura HO. A predictive morphometric model for the obstructive sleep apnea syndrome. Abdominal Fat and Sleep Apnea. García Hidalgo L. Weitzenblum E. Egger M.32:1017-9. Dermatological complications of obesity. 54. ten Hacken NHT. Goossens GH et al. paradox. underweight.175:661–666. COPD as a multicomponent disease: inventory of dyspnoea. Nowbar S. Rev Mal Respir.3(7):497-506. Creutzberg EC. Obesity and the skin: skin physiology and skin manifestations of obesity. Sutherland ER.127:581-7. Camargo CA Jr. Bobadilla A. et al. Renehan AG. The chicken or the egg? Diabetes Care 2008.31:S303–S9 52.63:1110–1117 47. Yosipovitch G. et al. Ann Intern Med 1997. Zhang S.15:84–91 48. Pillar G.56:901-16. 55. Steuten LM. Obesity-hypoventilation syndrome. 127 . Relation to Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease? Proc Am Thorac Soc 2009. and emphysema. obesity. The relation of body mass index to asthma. weight change. complicaţii. Fabbrini E. quiz 917-20. and outcome. Weiss ST. Sleep AHEAD Research Group. Dawn A. comorbiditate 42. and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Lavie CJ. Chaouat A. and impact of weight loss. Millman R. Foster GD. Vrijhoef HJ et al. Physical Inactivity and Obesity. Shehaden N. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Chest 2002. Gozansky WS. Colditz GA. Sanders MH. chronic bronchitis. Guerra S. 51. Beuther DA. Kushida CA. Prospective study of body mass index. Gonzales R. Obesity and COPD. Risk factor. 2004. J Am Acad Dermatol. 2007. Sullivan S. Obstructive sleep apnea among obese patients with type 2 diabetes. 56. Sherrill DL.53:1925-1932 43. Riscurile obezităţii.49:178-84. Morbid obesity is an independent determinant of death among surgical critically ill patients. Betrán AP.34(4):964-70. 2008.51:679-89. 62. Prepregnancy BMI and the risk of gestational diabetes: a systematic review of the literature with meta-analysis. Song Y. quiz 971.143:199-211. 57: 580–9. Age Ageing. Hunskaar S. Abraham NS. Ericson K. 73. El-Serag HB. Neurourol Urodyn. Zoccali C. Subak LL. Neurology. Richter HE. Akinnusi ME. Risk factors of gastroesophageal reflux disease: methodology and first epidemiological results of the ProGERD study. Obes Rev. Maternal BMI and preterm birth: a systematic review of the literature with meta-analysis. Prins JB. Postgrad Med. Fleming A. complicaţii. 61. 71.18:1870–78. Vieth M. Nasraway SA Jr. et al. The prevalence and impact of overweight and obesity in an Australian obstetric population. Matern Fetal Neonatal Med. comorbiditate metabolic. and clinical implications.10:194-203 67. obesity and metabolic alterations in chronic kidney disease. J Urol. Hannerz J. et al. Horta BL. Salvant JB Jr. 2006 . Torloni MR. 2009. Meta-analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications.45:1655-1659 68. Pi-Sunyer FX. Wang Y.22:957-70. El Solh AA. Callaway LK. Prilozi. Satpathy HK. 2009. 2006.182(6 Suppl):S2-7.36:151-8. 2007. Pineda LA. Gorospe EC.27(8):749-57. 64. et al. Obesity and urinary incontinence: epidemiology and clinical research update. et al.73:19–33 72. et al. A systematic review of overweight and obesity as risk factors and targets for clinical intervention for urinary incontinence in women. 2009. Noboa K. Crit Care Med. et al. et al. Overweight. Effects of surgically induced weight loss on idiopathic intracranial hypertension in morbid obese. Torloni MR.36(1):23-9 70. Betrán AP. Crit Care Med.30:17-31. Headache. 66.184:56-9 65. 128 . Obesity-related leptin regulates Alzheimer’s Abeta. McIntyre HD. Frey D. 1995. Ann Intern Med 2005. 2009.120:E01-9.. 74. et l. Albert M. 59. FASEB J 2004. Felton WJ III. Hampel H. 69. Kidney Int 2008. Chen X. Association between obesity and kidney disease: a systematic review and meta-analysis. 2008. Hunskaar S. Fewlass DC. Maternal obesity and pregnancy. Daher S. Kulig M. 60. Dave JK. 2008. Chang AM. Nocon M. J Clin Epidemiol 2004. 63. Hepatology 2010. Med J Aust. The relationship between idiopathic intracranial hypertension and obesity. 2009. Donnelly AM. Sugerman HJ. The risk of dementia with increased body mass index. Effect of obesity on intensive care morbidity and mortality: a meta-analysis. Int J Obes (Lond). Hasin DS. Carpenter KM.12:37–52 129 . Childhood obesity: current literature. Story M. et al. Relationships between obesity and DSM-IV major depressive disorder. French SA. suicide ideation.Riscurile obezităţii. Shield JP. 77. et al. Buckley JD. Shapira L. Childhood obesity.119:76–85 85. Ehrenfeld M. Ben-Sefer E.33 Suppl 1:S60-5. complicaţii.14:26-32. et al. and suicide attempts: results from a general population study. Ben-Natan M. Menopause Int. comorbiditate 75. 2009. 82. Periodontol 2000. Neumark-Sztainer D. Periodontol 2000. Brewer RD. 1997. Front Horm Res. 2008.53:138-53. Naimi TS. Binge drinking and associated health risk behaviors among high school students.32:42-6. 2009. Jones GL. Sutton A. Tsiros MD. Gaya CW. Int Nurs Rev. et al. Psychosocial correlates of health compromising behaviors among adolescents. Impact of body mass index on the psychopathological profile of obese women. Rev Bras Psiquiatr. Complications of obesity in children and adolescents. Miller JW. Sabin MA. Allison DB. Moreira RO. 2007. J Obes (Lond). Olds T. 2007. 83. Daniels SR. 79. Stabholz A.56:166-73. Am J Public Health 2000:90:251 78. 84. Ritchie CS.36:85-96.44:154-63. 76. 2010. 2009. policy and implications for practice. Genetic and environmental risk factors for chronic periodontitis and aggressive periodontitis. Health-related quality of life in obese children and adolescents. 81. Quality of life in obese postmenopausal women. 2010. Pediatrics. Soskolne WA. Obesity and periodontal disease. et al.33:387-400 80. 2008. Health Educ Res. Papelbaum M. Screeningul supraponderii/ obezităţii 19.Obezitatea: screening. • Stabilirea obiectivelor este corolarul acestor acţiuni. • Diagnosticul obezităţii este necesar dar detalierea lui este dificilă deoarece adesea necesită colaborare multidisciplinară.3.1. a complicaţiilor şi comorbidităţilor. OBEZITATEA: SCREENING. Sinteza diagnosticului şi a obiectivelor: stabilirea obiectivelor îngrijirii 19. Diagnosticul obezităţii 19. • Diagnosticul obezităţii / supraponderii presupune activităţi complexe: examen clinic. • Pentru a fi eficient. Cornelia Bala • Cea mai bună metodă de identificare a obezităţii / supraponderii este screeningul. obiectivele îngrijirii 19. explorări metabolicohormonale. antropometric.4. Acesta trebuie efectuat permanent şi la nivel populaţional.2. identificarea factorilor de risc obezogeni. analiza compoziţiei corpului. evaluarea stilului de viaţă. EVALUARE. Adriana Rusu. INTRODUCERE • Deoarece obezitatea este o boală populaţională screeningul trebuie efectuat la nivel populaţional. diagnostic. Cuprins 19. • Evaluarea şi stratificarea riscului este obligatorie. a particularităţilor psihologice şi ambientale. • Evaluarea riscului obezităţii este obligatorie pentru stabilirea obiectivelor şi a metodelor managementului.1.5. Introducere 19. screeningul va fi permanent nu doar episodic sau oportunistic. OBIECTIVELE ÎNGRIJIRII Nicolae Hâncu. 130 . DIAGNOSTIC. El va fi completat cu diagnosticul formelor clinice. evaluare. Evaluarea riscului 19. deşi obezitatea are un determinism iatrogen cunoscut (apare după intervenţia antipsihotică) nu este monitorizată greutatea corporală! Screeningul continuu este o altă condiţie sine qua non pentru optimizarea depistării obezităţii şi supraponderii. Responsabilitatea screeningului este multidisciplinară. diagnostic. Orice medic din orice specialitate este dator să evalueze greutatea corporală sau să recomande evaluarea ei. înălţime (Î). obiectivele îngrijirii 19. reumatologie. Fiind o boală populaţională el trebuie efectuat la nivel populaţional. Cadrul 19. 131 .Obezitatea: screening. circumferinţa abdominală • Identificarea IMC în diagrame sau calcularea lui cu orice minicalculator cu ajutorul formulei: IMC=G (kg)/Î2 (m) Datele anamnestice sunt uşor de obţinut.2. Un reputat endocrinolog. ginecologie. SCREENINGUL SUPRAPONDERII/ OBEZITĂŢII Scopul screeningului este identificarea persoanelor cu obezitate şi suprapondere. Este vorba de cardiologie.1. neurologie. Metodologia screeningului este simplă şi constă în: • Culegerea de date anamnestice • Măsurătorile antropometrice curente: greutate (G). şef de clinică universitară. De multe ori persoana investigată este cea care semnalează creşterea în greutate. El nu se va face doar circumstaţial sau oportunistic ci trebuie să fie un component al activităţilor permanente multidisciplinare. mărturisea că vrând să investigheze frecvenţa obezităţii în clinica pe care o conducea. evaluare. de la medicii de familie la cardiolog sau neurochirurg. indiferent de vârstă. De fapt ele se selectează din anamneza generală obligatorie. Trebuie să recunoaştem că în multe specialităţi obezitatea este neglijată deşi legătura cu anumite boli este evidentă. a constatat cu uimire că în foile de observaţie nu era menţionată greutatea?! În alte specialităţi cum ar fi psihiatria. Este vorba de medicul foarte ocupat care la inspecţia generală identifică plusul ponderal.1. • Este posibilă chiar estimarea riscului.2. Evaluarea datelor este uşoară dar importantă. Măsurarea circumferinţei abdominale se face conform metodologiei din figura 19.Obezitatea: screening. diagnostic. Metodologia măsurării circumferinţei abdominale Măsurarea circumferinţei abdominale se face la jumătatea distanţei între rebordul costal şi creasta iliacă superioară.1. Pentru screening poate fi efectuată în orice moment al zilei. Acesta este cu atât mai mare cu cât valorile IMC şi CA sunt mai mari. încălţăminte sau îmbrăcăminte. prin specificul specialităţii nu are posibilitatea evaluării greutăţii. Figura 19. • Valorile IMC şi ale circumferinţei abdominale sunt suficiente pentru orientarea spre diagnostic chiar dacă măsurătorile nu au fost standardizate (având deci un caracter orientativ). obiectivele îngrijirii Cadrul 19. Important este să îndrume persoana spre un specialist dacă el. Pentru screening se poate folosi orice cântar iar măsurătorile se pot face în orice moment al zilei. Screeningul „vizual” are şi el un loc în metodologie. la sfârşitul unui expir normal. 132 . indiferent de starea prandială. la nivelul liniei axilare medii. evaluare. Obezitatea: screening.29. Evaluarea stilului de viaţă 4. circumferinţa abdominală. înălţime. Evaluarea comportamentului alimentar 6.0. interpretarea valorilor acestuia făcându-se conform tabelului 19.9 30.9 35. Clasificarea obezităţii în funcţie de IMC [2] IMC (kg/m2) 18.9 ≥ 40 Denumirea Normal Supragreutate/suprapondere Obezitate gradul I Obezitate gradul II Obezitate gradul III (extremă) 133 .1.39.1A. obiectivele îngrijirii 19. Tabelul 19.24. calcularea IMC 3.9 25.0. Evaluarea condiţiilor psihologice sau ambientale 5. Analiza compoziţiei corpului 8. a unor condiţii clinice primare şi a ambientului • Diagnosticul complicaţiilor şi a comorbidităţilor • Evaluarea riscului obezităţii • Diagnosticul formelor clinice Metodele recomandate sunt: 1. Cuantificarea riscului Diagnosticul supraponderii/ obezităţii se face prin două metode: • calcularea „indicelui de masă corporală” (IMC). Examenul clinic 2.34.3. diagnostic. Antropometria standardizată: greutate. DIAGNOSTICUL OBEZITĂŢII Obiectivele diagnosticului supraponderii/obezităţii sunt: • Diagnosticul obezităţii/supraponderii • Identificarea factorilor de risc. Metode specifice pentru diagnosticul complicaţiilor şi/sau a comorbidităţilor 9.0. evaluare. A. Investigaţii metabolice şi hormonale 7.5. În funcţie de valorile circumferinţei abdominale se pot estima: o distribuţia abdominală a ţesutului adipos o riscul cardiovascular indus de aceasta. evaluare. o interpretarea valorilor se face diferit. Riscul cardiovascular în funcţie de talie şi sex [2] Risc scăzut Bărbaţi Femei < 94 cm < 80 cm Risc probabil 94-101 cm 80-87 cm Risc cert ≥ 102 cm ≥ 88 cm Secvenţialitatea „ideală” a metodologiei este sugerată în figura 19.1B sunt prezentate criteriile de diagnostic ale obezităţii la copil şi adolescent propuse de Scottish Intercollegiate Guidelines Network pe baza datelor obţinute de un studiu internaţional în anul 2000.2. În tabelul 19.6 a valorii de referinţă pentru vârstă şi sex * valorile de referinţă trebuie să fie stabilite pentru fiecare populaţie de copii şi adolescenţi pe baza datelor de la nivel naţional • măsurarea circumferinţei abdominale (CA).2. Tabel 19. diagnostic. Diagnosticul antropometric al supragreutăţii/obezităţii la copii şi adolescenţi [3] Categorie Suprapondere Obezitate Obezitate severă Nivelul IMC ≥ percentila 91 a valorii de referinţă pentru vârstă şi sex* ≥ percentila 98 a valorii de referinţă pentru vârstă şi sex ≥ percentila 99.2).Obezitatea: screening. 134 .1B. Ea va fi completată cu evaluarea riscului şi stabilirea obiectivelor îngrijirii. obiectivele îngrijirii Diagnosticul supraponderii şi obezităţii la copii şi adolescenţi este un subiect netranşat complet până la această dată. în funcţie de sex (tabelul 19. Tabelul 19. tensiunea arterială. Etapele diagnosticului şi evaluării la persoanele cu obezitate (sinteză a datelor din referinţele [1. obiectivele îngrijirii Figura 19.1. Examenul clinic Examenul clinic specific ca parte a examenului clinic general cuprinde: anamneza. antropometria. diagnostic. antropometric.3. 3-8])  Anamneza  Istoria familială • Obezitatea/supraponderea la rudele de gradul 1 şi 2 • Starea ponderală a partenerului de viaţă  Aportul alimentar • Frecvenţa meselor (atenţie la micul dejun!) • Tipul alimentelor • Comportamentul alimentar (capitol 11)  Caracteristicile psihologice (capitol 7)  Istoria personală specifică obezităţii • Istoria curbei ponderale (ciclizarea !!!) • „Cure de slăbire” – tipul. examenul obiectiv. produse nutritive • Boli şi tratamente ce pot influenţa greutatea (tabel 17.2. Detaliile examenului şi semnificaţia lor sunt prezentate în tabelul 19.3. evaluare. medicaţia. Examenul clinic specific la persoanele cu obezitate (sinteză a datelor din referinţele [1. 3-8]) Evaluarea stilului de viaţă Examen clinic.3. TA Talia hipertensivă? Particularităţile psihosociale şi ambientale Analiza compoziţiei corporale Explorarea metabolică şi hormonală Complicaţii Comorbidităţi Evaluarea riscului Obiectivele îngrijirii 19.10) • Complicaţii/comorbidităţi cunoscute (tabel 18.Obezitatea: screening. Tabel 19.1)  Date referitoare la ciclul menstrual şi viaţa sexuală  Date referitoare la somn 135 . ţinând cont de implicarea stilului de viaţă în etiopatogeneza acestei patologii. Evaluarea ingestiei calorice zilnice totale 2.3.2 Anamneza „generală” furnizează date referitoare la boli. Aportul caloric şi nutritiv existent Se referă la cel puţin două aspecte importante: 1.2. obiectivele îngrijirii Tabel 19. diagnostic. mai rar necesară şi utilizată în practica de rutină. Anamneza şi examenul obiectiv pot fi sugestive pentru formele speciale de obezitate: sindroamele hipotalamice. Completarea ei cu anamneza „specifică” furnizează date foarte importante pentru diagnostic. Evaluarea „taliei hipertensive” este importantă în identificarea persoanelor cu sindrom metabolic. – continuare  Examenul obiectiv  Acanthosis nigricans: indicator de insulinorezistenţă  Vergeturi roşii/violet: indicator de hipercorticism  Pilozitate  Dezvoltarea organelor sexuale  Tulburări de creştere la copii  Ginecomastia la bărbaţi: deficit androgenic  Evaluarea prin inspecţie a distribuţiei ţesutului adipos  Hepatomegalie  Antropometrie  Greutatea şi înălţimea: măsurători standardizate  Circumferinţa abdominală (figura 19.glucide. Evaluarea ingestiei din fiecare macronutrient.Obezitatea: screening. boli genetice rare însoţite de obezitate (capitolul 17). ovarul polichistic. Raportul talie/şold este opţional. 19. La acestea se poate adăuga evaluarea aportului de minerale şi vitamine. tratamente.3. lipide. proteine. evaluare. sindromul Cushing.1)  Circumferinţa fesieră şi raportul talie/şold  Măsurarea TA  Evaluarea „taliei hipertensive” – conform figurii 41. Evaluarea aportului caloric şi nutriţional existent (actual) se face prin 136 . Evaluarea stilului de viaţă Evaluarea stilului de viaţă sub toate aspectele sale este un element esenţial în diagnosticul şi evaluarea obezităţii. el fiind înlocuit de măsurarea circumferinţei abdominale. complicaţii şi comorbidităţi. care este prezentată în tabelul 19. preferinţe culinare. Estimarea activităţii fizice prin auto-evaluare [9] Activitate fizică Locul Profesional Extraprofesional Redusă 1 punct Moderată 2 puncte Intensă 3 puncte Interpretarea auto-evaluării: Scor: • 2 puncte: sedentar • 3-4 puncte: activitate fizică moderată • 5-6 puncte: activ/ foarte activ Intervenţia pentru creşterea intensităţii/duratei exerciţiului fizic se va face când scorul este < 3 puncte Detalii asupra cuantificării exerciţiului fizic sunt prezentate în capitolul 4. pe diverse perioade de timp. 137 . din care cel puţin o zi de week-end. obiceiuri. dintre care unele mai exacte dar mai laborioase. care poate fi realizată prin mai multe metode.Obezitatea: screening. în care persoana este rugată să noteze orarul şi cantitatea tuturor alimentelor şi băuturilor consumate într-o perioadă de 3-4 zile. cea mai simplă şi mai uşor de aplicat în practica clinică fiind prin chestionare de autoevaluare referitoare la activitatea fizică profesională şi extraprofesională. obiectivele îngrijirii ancheta alimentară. Evaluarea activităţii fizice se poate face prin mai multe metode.4.4. altele mai simple dar care nu oferă toate informaţiile menţionate mai sus: • Interviul structurat. Detalii asupra anchetei alimentare sunt prezentate în Partea 2-aNutriţia omului sănătos şi bolnav. ce urmăresc obţinerea de date referitoare la frecvenţa cu care sunt consumate diversele alimente sau grupe alimentare. ce vizează fie alimentele consumate recent (în ultimele 24 ore de ore). reacţii la alimente. stil de viaţă. fie aspecte generale referitoare la comportamentul alimentar.Stilul de viaţă şi bolile metabolice. diagnostic. • Jurnalul alimentar. modul de gătire. evaluare. Tabelul 19. • Chestionarele de frecvenţă. Definirea şi evaluarea celor trei stări se poate face prin utilizarea unor chestionare diverse. neexistând practic un consens legat de acest subiect. 350 ml bere.Norfolk.5).se evaluează tot prin chestionare de frecvenţă săptămânală a consumului de băuturi alcoolice grupate pe categorii (tabelul 19. Vom prezenta în continuare chestionarul folosit în studiul European Prospective Investigation into Cancer (EPIC). Model pentru auto-evaluarea consumului de alcool [9] Tipul băuturii alcoolice Vin Bere Tărie Cât de frecvent consumaţi alcool? (bifaţi în căsuţa corespunzătoare) 2-3 porţii/zi 1porţie /zi 3-4 porţii/ săpt 3-4 porţii/ lună < 1 porţie/ lună 1 porţie: 120 ml vin. obiectivele îngrijirii Consumul de alcool. Fumaţi în prezent? Nu Nu Da Da 138 . care se bazează pe două întrebări [10]: Răspuns 1. Evaluarea stării de fumător activ se referă la identificarea: • Nefumătorilor • Fumătorilor • Ex-fumătorilor. diagnostic.Obezitatea: screening. 45 ml tărie Un consum de ≤14 porţii/ săptămână la bărbaţi şi ≤7 porţii/ săptămână la femei este considerat ca fiind un consum moderat de alcool. timp de cel puţin un an? 2. Detalii asupra cuantificării consumului de alcool sunt prezentate în capitolul 4. zilnic. Tabelul 19. Aţi fumat vreodată cel puţin o ţigară pe zi.Stilul de viaţă şi bolile metabolice.5. evaluare. Ca metode de evaluare se recomandă utilizarea unor chestionare cum ar fi: Scala de Somnolenţă Epworth [11] (detalii în capitolul 4).Stilul de viaţă şi bolile metabolice. 139 . investigaţiile pot fi completate cu polisomnografia (studiul somnului) sau teste ale latenţei somnului (acesta fiind un mod de a determina cât de somnoroasă este o persoană) (detalii în capitolul 4). Aderenţa/complianţa la programul de control ponderal În cadrul anamnezei „specifice” se va stabili: 1. Comportamentul alimentar Investigarea comportamentului alimentar are ca obiectiv identificarea abaterilor referitoare la: • Frecvenţa şi orarul meselor/gustărilor • Tulburări de comportament alimentar manifeste: bulimie. chestionare despre sforăit sau somnolenţa diurnă bazate pe chestionarul Berlin [12]. câte ore şi de câte ori doarme persoana în timpul zilei şi cum se simte în timpul zilei).Obezitatea: screening. Polisomnografia pune diagnosticul şi permite începerea tratamentului specific. Dacă doreşte 2. orele de trezire în timpul nopţii. Dacă poate şi dacă are posibilităţi materiale pentru a urma un program de scădere ponderală. evaluare. Somnul În acest moment. obiectivele îngrijirii Interpretare: Răspuns 1 Nefumător Fumător Exfumător Nu Da Da Răspuns 2 Nu Da Nu Detalii asupra evaluării fumatului sunt prezentate în capitolul 4. jurnalul de somn (în care se vor nota orele de culcare. orele dormite pe noapte. diagnostic. datorită consecinţelor privării de somn sau tulburărilor respiratorii în timpul somnului se recomandă ca evaluarea calităţii şi duratei somnului să fie parte integrantă a evaluării oricărui pacient. Dacă rezultatele acestor chestionare sunt sugestive pentru prezenţa unor tulburări de somn. trigliceride) acid uric evaluarea funcţiei tiroidiene (TSH) enzimele hepatice 140 . Detalii asupra evaluării comportamentului alimentar sunt prezentate în capitolul 11. Tabel 19. Explorări metabolice şi hormonale Obiectivele vizează identificarea cu precădere a disglicemiei. diagnostic.Obezitatea: screening. hiperuricemiei. o Chestionarul autoadministrat care se bazează pe autoobservarea personală este o altă metodă de evaluare a tulburărilor alimentare. la dezinhibiţia controlului alimentar şi percepţia senzaţiei de foame. 3-8]) Explorări minime (obligatorii în toate cazurile) • • • • • glicemia bazală profilul lipidic complet (colesterol total. endocrinopatiilor.3. HDL şi LDL-colesterol.Comportamentul alimentar. nefropatiilor. evaluare. Cel mai cunoscut astfel de interviu este „Eating Disorder Examination” (EDA) care oferă scoruri pentru patru tipuri de probleme: ingestie şi reţinere alimentară. „Eating Disorder Inventory” (EDI). Scorurile la acest chestionar sunt corelate cu apariţia tulburărilor de comportament alimentar. dislipidemiei. o Alte chestionare: „Eating Attitude Test” (EAT). dintre care cele mai utilizate în practică sunt: o Interviul clinic standardizat semistructurat. evaluarea funcţiei hepatice.3. Explorări metabolice şi hormonale sugerate la persoanele cu obezitate (sinteză a datelor din referinţele [1. imagine corporală şi stare ponderală. obiectivele îngrijirii anorexie nervoasă • Tulburări subclinice de comportament alimentar Se vor utiliza chestionare şi instrumente psihometrice specifice. „Three Factor Eating Inventory” sau „Eating Questionnaire” (TFEQ) care este un chestionar ce se referă la restricţia conştientă a ingestiei. 19.6.6. Detalii asupra metodelor şi semnificaţiei valorilor sunt prezentate în tabelul 19. circumferinţă abdominală crescută şi arie crescută de ţesut adipos visceral (>100 cm²) 141 .3. evaluare.Obezitatea hipotalamică şi endocrină • 19.4.caracterizată prin creşterea cantităţii de ţesut adipos total în termeni absoluţi (kg) şi procentual (>20% din masa corpului).3.Obezitatea: screening.Tablou clinic şi paraclinic.6.cu indice de masă corporală normal (<25 kg/m²) dar cu procent crescut de ţesut adipos (>20% din masa corpului). Detalii asupra acestor metode sunt prezentate în capitolul 3Metode de investigaţie în nutriţie şi bolile metabolice. cortizolemia nocturnă şi testul dexametazonă-CRH (la aceste trei teste nivelele cortizolemiei sunt mai reduse la pacienţii cu sindrom pseudo-Cushing)). Analiza compoziţiei corporale Obiectivele analizei compoziţiei corporale vizează: • Masa grasă: cantitativ. procentual şi topografic • Masa musculară • Eventuala retenţie hidrică Metodele recomandate şi mai uşor de utilizat în practică sunt: analiza prin bioimpedanţă electrică (ABE) şi DEXA (dual energy X-ray absortiometry). Prin metodele de analiză a compoziţiei corporale se pot identifica cu mai multă acurateţe unele forme clinice de obezitate (care au fost descrise în detaliu în capitolul 17. circumferinţă abdominală crescută şi arie crescută de ţesut adipos visceral (>100 cm²) • Obezitatea gluteofemurală. obiectivele îngrijirii Tabel 19. diagnostic. • explorarea hipofizei în caz de tumori cerebrale • explorarea axului gonadotropic în caz de suspiciune de ovare polichistice Detalii în subcapitolul 17. forme clinice): • Obezitatea abdominală. – continuare Explorări recomandate în funcţie de elementele clinice explorarea corticosuprarenaliană în caz de suspiciune de sindrom Cushing şi diagnostic diferenţial cu sindromul pseudoCushing: cortizolul liber urinar (poate fi crescut în ambele situaţii).caracterizată prin creşterea cantităţii de ţesut adipos total în termeni absoluţi (kg) şi procentual (>20% din masa corpului) dar cu circumferinţă abdominală sub limitele de obezitate abdominală şi arie de ţesut adipos visceral normală(≤100 cm²) • Obezitatea normoponderală. testul de supresie a cortizolului cu dexametazonă. 3 Forme clinice de obezitate identificate prin bioimpedanţă electrică (InBody 720) [din arhiva Centrului Medical Unirea Cluj].Suprapondere cu distribuţie gluteo-femurală.Obezitatea: screening. Figura 19. A. B.Obezitate abdominală. sunt prezentate trei buletine de analiză cu aparatul InBody ce ilustrează cele trei forme clinice de suprapondere/obezitate. diagnostic. obiectivele îngrijirii În figura 19. C. evaluare.3.Obezitate abdominală 142 .Obezitate normoponderală A. obiectivele îngrijirii B.Suprapondere cu distribuţie gluteo-femurală 143 . diagnostic.Obezitatea: screening. evaluare. diagnostic. obiectivele îngrijirii C.Obezitate normoponderală 144 . evaluare.Obezitatea: screening. 3-8]) Element investigat Factori psihosociali o o o o o Depresie Anxietate Percepţia stresului psihologic Evenimente de viaţă semnificative Stigmatizare şi discriminare socioprofesionale o Status socio-economic Metodă o o o o o Chestionare Chestionare Chestionare Interviu Interviu o Interviu. Pentru screeningul lor se vor folosi chestionare sau instrumente psihometrice specifice. raportare la standardul societăţii (pragul de sărăcie) 145 . O altă indicaţie este monitorizarea după chirurgia bariatrică. evaluare. 19. Tabel 19. Particularităţile psihosociale şi ambientale Obiectivele analizei particularităţilor psihosociale sunt reprezentate de evidenţierea: • Depresiei şi/sau a anxietăţii • Scăderea stimei de sine (self-esteem) • Stigmatizării şi discriminării socio-profesionale • Stresului psihosocial cronic Evident. Analiza compoziţiei corporale nu este esenţială pentru managementul clinic dar are un cert rol în diagnosticarea şi evaluarea obezităţii normoponderale şi a obezităţilor genetice. endocrine sau hipotalamice care sunt în unele situaţii caracterizate prin scăderea dramatică a masei musculare. obiectivele îngrijirii Cadrul 19.3.).Obezitatea: screening. 3) ambientului poluat (tabel 19. Analiza ambientului este foarte dificil de realizat în practică.7. Identificarea factorilor psihosociali şi ambientali în diagnosticul obezităţii (sinteză a referinţelor [1.3.5. Ea vizează identificarea: 1) stresorilor psihosociali.7. 2) ambientului obezogen. diagnostic. realizarea acestor obiective necesită prezenţa psihologului şi eventual a psihiatrului. 7.4. aşa cum au fost descrise în capitolul 18. 19. 19. Diagnosticul va fi completat cu complicaţiile şi comorbidităţile. pot fi identificaţi prin metode specifice de analiză a mediului o Greu de cuantificat. Principalele obiective sunt reprezentate de: • Riscul cardiovascular • Riscul diabetogen 146 . având în vedere atât multitudinea riscurilor cât şi a factorilor determinanţi.Obezitatea: screening. a utilizării de mijloace de transport) Detalii asupra unor metode de cuantificare sunt prezentate în capitolul 4.3.Stilul de viaţă şi bolile metabolice. – continuare Ambient obezogen o Disponibilitatea în abundenţă a alimentelor palatabile şi cu densitate energetică mare la preţuri mici o Infrastructura de transport.4. dar cunoaşterea lor are o considerabilă importanţă în stabilirea obiectivelor îngrijirii sub forma suportului psihologic.6. Identificarea factorilor psihosociali şi a celor ambientali nu este esenţială pentru diagnostic. Cadrul 19. Diagnosticul complicaţiilor şi a comorbidităţilor Cadrul 19. pe cât posibil bazată pe evidenţe. social etc. Prioritatea va fi decisă de judecata clinică. obiectivele îngrijirii Tabel 19. evaluare. Pentru aceasta se vor folosi metode de investigaţie cunoscute. diagnostic. de la locul de muncă şi de petrecere a timpului liber care scad gradul de activitate fizică Ambient poluat o Fumatul pasiv o Toxine (compuşi organo-clorinici) o Virusuri o Permisivitatea fumatului în locuri publice (inclusiv aspecte legale) o Implicarea lor în patogeneza obezităţii este încă în curs de cercetare. EVALUAREA RISCULUI Evaluarea/stratificarea riscurilor obezităţii/supraponderii este foarte importantă dar şi complexă. se bazează mai ales pe percepţie o Anumite aspecte pot fi identificate prin interviu (anamneză) sau analize de preţuri (a alimentelor.5. 87 +4 ≥ 102 ≥ 88 147 .A şi 19. obezitatea este considerată ca un factor asociat frecvent cu majoritatea formelor de cancer. diagrame sau motor de calcul în acest sens. obiectivele îngrijirii • Riscul de cancer • Riscul global • Riscul de mortalitate. Riscul cardiovascular va fi cuantificat prin: • Scorul Framingham [13] • Diagramele SCORE [14] • UKPDS [15] • Diagrama „Lancet” [16]. Metodele de evaluare nu se bazează întotdeauna pe cuantificare deoarece nu există ecuaţii.A. evaluare. Prima ajustare a IMC în funcţie de circumferinţa abdominală [5] Talia (cm) Bărbaţi Femei 0 < 94 < 80 Scorul +2 94 . diagnostic.8.Obezitatea: screening.1). Alte aspecte ale evaluării riscului Se referă la ajustarea IMC în funcţie de circumferinţa abdominală şi de prezenţa unor parametrii clinico-metabolici prezentaţi în tabelele 19. Tabel 19.101 80 .8.8. motiv pentru care o includem în riscul oncogen (figura 49. Acestea au fost sugerate de Bray în anii ‛90 păstrându-şi importanţa şi azi. Riscul diabetogen poate fi evaluat prin diagrama „FINDRISK” [17] în care sunt incluse IMC şi circumferinţa abdominală (detalii în capitolul 55 şi capitolul 115). Riscul de mortalitate este evaluat prin diagramele SCORE pentru mortalitatea cardiovasculară şi prin datele prezentate în capitolul 49 pentru cancer. Riscul de cancer nu dispune încă de formule de cuantificare dar aşa cum este prezentat în capitolele 49 şi 51.B. • Diagnosticul formelor clinice (cadrul 17.Obezitatea: screening.5.8.1). Extrem de utilă este identificarea factorilor de risc obezogeni: stilul de viaţă pro-risc. Dacă IMC-ul iniţial este ≥ 30 kg/m2 se aplică doar corecţia a doua. • Identificarea tulburărilor de comportament alimentar.9 kg/m2 se aplică ambele corecţii. • Stratificarea riscului. evaluare. 148 .0 – 29. diagnostic. A doua ajustare a IMC în funcţie de parametrii clinico-biologici [5] Factori de risc asociaţi Câştig ponderal (kg) după 18-20 de ani Colesterol total/HDL col TA (mmHg) Glicemie Apnee în somn Probleme osteoarticulare 0 <5 <5 < 140/90 < 110 Scorul +1 5-15 5-8 140/90 – 160/95 110 . • Diagnosticul complicaţiilor şi a comorbidităţilor. analiza compoziţiei corporale este de neînlocuit. Acestea ar fi elementele diagnosticului ideal care în practică sunt greu de realizat. În acest sens elementele prioritare sunt: • Diagnosticul supraponderii şi a gradelor obezităţii pe baza IMC (ajustat) şi a circumferinţei abdominale. factorii psihologici/psihiatrici.125 prezente +3 > 15 >8 > 160/95 > 125 prezentă prezente IMC corectat final = IMC corectat iniţial + a doua corecţie a IMC În cazul IMC-ului iniţial cuprins între 25.B. Pentru rafinarea diagnosticului şi o monitorizare atentă a curbei ponderale. 19. precum şi a celor ambientali. SINTEZA DIAGNOSTICULUI ŞI A EVALUĂRII: STABILIREA OBIECTIVELOR ÎNGRIJIRII Sinteza diagnosticului şi a evaluărilor este necesară în vederea stabilirii obiectivelor îngrijirii. obiectivele îngrijirii Tabel 19. prin parametrii clinico-biologici. 5% . Obiectivele scăderii ponderale (sinteză din referinţa [1]) IMC (kg/m2) Circumferinţa abdominală (cm) Bărbaţi < 94 Femei < 80 Bărbaţi > 94 Femei > 80 . obiectivele îngrijirii Cadrul 19.9 ≥ 40 .15% 149 . colesterol HDL. Cadrul 19.5% . Obiectivele îngrijirii persoanelor cu obezitate sunt:  Controlul ponderal prin: • Scădere în greutate şi apoi • Menţinerea noii greutăţi • Prevenirea recidivelor pe termen lung  Controlul comportamentului alimentar  Controlul factorilor de risc obezogeni  Optimizarea factorilor psihologici şi ambientali  Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor  Reducerea riscurilor obezităţii Obiectivele scăderii ponderale se stabilesc în funcţie de IMC şi circumferinţa abdominală. colesterol LDL.0 – 34.5% . sindrom Cushing sau sindroame hipotalamice. diagnostic. circumferinţa abdominală • Glicemia bazală • Profilul lipidic: colesterol total.9 30. complicaţii şi comorbidităţi.20% 25.7.10% ≥ .0 – 39.9.5 – 10% . evaluare.6. Tabel 19.10% . În viaţa reală datele minime pentru diagnostic sunt [1]: • IMC.20% Complicaţii Comorbidităţi Factori de risc .Obezitatea: screening.9 35.0 – 29.20% ≥ . trigliceride • Uricemia • TSH • Enzimele hepatice • Dacă sunt elemente clinice se vor face investigaţii pentru bolile cardiovasculare. New York: Informa Healthcare. 1-19. et al. Evaluation of the overweight or obese patient.sign. World Health Organization. for the Obesity Management Task Force of 2. profesionale Cadrul 19. obiectivele îngrijirii Cadrul 19. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Penn: Health Care Co. 4. Criteriile menţionate sunt foarte importante în stabilirea obiectivelor dar JUDECATA CLINICĂ bazată pe evidenţe este suverană în individualizarea lor.Available at: http://www.II(supl. 2010. Boli Metabolice 2001. 2007. 8.8. Newtown. evaluare. et al. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Lindström J. A European evidence-based guideline for the 150 . 3rd ed. Referinţe: 1.1:106-16. Geneva 2000. 2008. Obesity Facts 2008. In: Bray GA. Hâncu N (coordonator).ac. Obesity-preventing and managing the global epidemic. diagnostic. Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii la Adulţi.pdf. Nutriţie. sociale.Obezitatea: screening. Handbook of obesity. Contemporary diagnosis and management of obesity. 3. editors. Basdevant A. Bray GA. 5. New York: Humana Press. Paulweber B. The Metabolic Syndrome and Obesity. A national clinical guideline. the European Association for the Study of Obesity. adaptate circumstanţelor clinice. 7. Management of obesity. Report of a WHO Consultation.7. Tsigos C. 6. Bray GA. Valensi P. 1998. Bray GA. Jurnalul Român de Diabet.uk/pdf/sign115. Obiectivele trebuie să fie:  Individualizate  Realiste  „Negociate” în funcţie de ce poate/ ce vrea/ ce posibilităţi sunt  Pe diferite termene • Scurte: până la proximul control – 1 lună • Medii: sfârşitul perioadei de scădere ponderală – 4-6 luni • Lungi: sfârşitul perioadei de menţinere – 8-12 luni  Flexibile. familiale. Hainer V. Bouchard C. I). p. Thorax 2006.50. Horm Metab Res 2010. Diabetes Care 2003. Nita C. Pyörälä K. Clinical Science 2001. Fitzgerald AP. Sargeant LA. on behalf of the SCORE project group. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Lancet 2008. Lindstrom J .42:S3-36. Cigarette smoking and glycaemia: the EPIC-Norfolk Study. Gaziano AT. Bingham S. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Kothari V.30:547-54. EHJ 2003. Int J Epidemiol 2001. NIH Publication No 01-3670. 9. Young CR.Obezitatea: screening. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). 13. 17.14:540-5. Cluj Napoca: Ed. evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Prevalence of obstructive sleep apnoea in men with type 2 diabetes. 15. diagnostic.26:725 – 31. Nicoll DJ. et al. European Prospective Investigation into Cancer. Laboratory-based versus non-laboratorybased method for assessment of cardiovascular disease risk: the NHANES I Follow-up Study cohort. Sleep 1991.61:945. 12. N Hancu. Detection. West SD. obiectivele îngrijirii prevention of type 2 diabetes. 10. 16. et al.371:923-31. et al. Stradling JR. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. Echinox. 11. Stevens RJ. Fitzmaurice G. Tuomilehto J. evaluare. 2001. Conroy RM. Adler AI. on behalf of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. 2008. 14.24:987-1003. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale.101:671–679. et al. 151 . Khaw KT. Introducere 20. Cuprins 20. evaluarea şi stabilirea obiectivelor îngrijirii • Managementul clinic al obezităţii/supraponderii. diagnosticul.1.menţinere” până la obţinerea celei mai convenabile greutăţi: • Cât mai apropiată de normal • Cu cel mai redus risc • Cu cea mai bună calitate a vieţii  Normalizarea greutăţii este excepţională dar beneficii semnificative apar şi la scăderi ponderale moderate. Optimizarea psihologică şi ambientală 152 .2.3. STRATEGIA ABORDĂRII ÎN PRACTICĂ: TRIADA ÎNGRIJIRII Nicolae Hâncu  În practică abordarea persoanelor cu obezitate se face conform „triadei îngrijirii”: • Screening-ul.Strategia abordării în practică: triada îngrijirii 20. Managementul clinic 20. complicaţiilor şi comorbidităţilor • Optimizarea psihologică şi ambientală  Strategia generală este formată din cicluri „scădere . 5.).).Strategia abordării în practică: triada îngrijirii 20.1. 20. abordarea persoanelor cu obezitate/suprapondere se face conform „triadei îngrijirii” [1] (figura 20. diagnosticul.1. evaluarea şi stratificarea riscului. 153 . Realizarea obiectivelor se face prin management clinic (componenta a doua a triadei) şi optimizarea psihologică şi ambientală (a treia componentă a triadei). Figura 20. Stabilirea obiectivelor este corolarul primei componente. INTRODUCERE În practică. diagnostic Evaluare Stratificarea riscului Obiectivele îngrijirii Management clinic Metodele TEME • Control ponderal • Complicaţii • Comorbidităţi • Factori de risc Optimizarea psihologică şi ambientală Prima componentă a triadei este prezentată în capitolul 19: screeningul. „Triada îngrijirii” persoanelor cu obezitate/suprapondere (după [1]) Screening. MANAGEMENTUL CLINIC Managementul clinic al persoanelor cu obezitate/suprapondere vizează realizarea obiectivelor prezentate în tabelul 19. prin metodele TEME [2] (tabelul 20.1.1.2. Strategia abordării în practică: triada îngrijirii Tabelul 20. Fiecare ciclu are o durată de 8-12 luni după care se poate repeta până la obţinerea greutăţii convenabile. adică: • Scădere ponderală de 5-20% în 4-6 luni (tabel 19. concomitent cu controlul factorilor de risc obezogeni. urmată de • Menţinerea noii greutăţi o perioadă aproximativ egală.menţinere” [3].1. Controlul ponderal înseamnă: • Scăderea ponderală • Menţinerea noii greutăţi • Prevenirea recidivelor pe termen lung Strategia controlului ponderal constă în cicluri „scădere .1 Managementul clinic al persoanelor cu obezitate/suprapondere vizează nu doar controlul ponderal. În felul acesta se realizează cel mai important obiectiv: SCĂDEREA RISCURILOR OBEZITĂŢII.5). adică: • Cea mai apropiată de normal 154 . ci toate complicaţiile şi comorbidităţile. Metodele TEME în managementul clinic al persoanelor cu obezitate/suprapondere Optimizarea stilului de viaţă – Dietele hipocalorice – Activitatea fizică – Controlul somnului – Abandonarea fumatului şi a consumului de alcool • Farmacoterapia – Orlistatul este unicul medicament recomandat în terapia obezităţii sub forma preparatelor de 120 mg (Xenical) sau de 60 mg (Alli) • Chirurgia bariatrică Ø Educaţia terapeutică şi terapia comportamentală • Individuală • În grup • În „cluburi anti-obezitate” Ø Monitorizarea curentă Ø Evaluarea • Scăderii / menţinerii greutăţii • Reducerii riscului obezităţii Ø Terapia prin: • Cadrul 20. opţiunea individuală fiind importantă. Durata „scăderii”. a „menţinerii”.9 35.9 ≥ 40 OSV – optimizarea stilului de viaţă OSV OSV OSV±Orlistat/ Alli OSV ± Orlistat/Alli ± chirurgie bariatrică Cadrul 20. se însoţeşte de ameliorarea calităţii vieţii. precum şi replicarea ciclurilor este strict individualizată.Strategia abordării în practică: triada îngrijirii • Care are cel mai redus risc şi • Cea care oferă cea mai bună calitate a vieţii.2 Standardizarea metodelor din tabelul 20. diabetul zaharat). Aplicarea metodelor TEME trebuie să fie flexibilă. Selectarea metodelor terapeutice se face în funcţie de IMC.0 – 39. complicaţiilor şi comorbidităţilor. dislipidemiile.2 este foarte importantă dar judecata clinică este suverană în individualizarea aplicării lor. riscul cardiovascular conform datelor din tabelul 20.0 – 34.2. circumferinţa abdominală. complicaţii/comorbidităţi. în permanentă adaptare la: • Feedback-urile rezultate din monitorizare şi evaluare • Modificările survenite în condiţia de sănătate a persoanei (efecte secundare.0 – 29. scăderea calităţii vieţii. simptomelor.9 30. Tabelul 20. a factorilor de risc asociaţi (hipertensiunea arterială. apariţia tulburărilor de comportament alimentar. a depresiei etc) sau ale ambientului (în 155 .2. Atingerea greutăţii normale este foarte rară dar o scădere moderată (5-20%). Selectarea metodelor terapeutice în managementul clinic al persoanelor cu obezitate/ suprapondere (modificat după [4]) IMC (kg/m2) Circumferinţa abdominală (cm) Bărbaţi < 94 Femei < 80 Bărbaţi > 94 Femei > 80 OSV OSV±Orlistat/ Alli OSV±Orlistat/ Alli Complicaţii Comorbidităţi Factori de risc OSV±Orlistat/Alli OSV±Orlistat/Alli OSV±Orlistat/Alli 25. Particularităţile îngrijirii diabetului zaharat. Deşi foarte importantă. Alteori. Niţă C. 5-27. Menţiune specială • În urma reglementărilor EMEA din anul 2010. 156 . Cadrul 20. Cauzele sunt: • Necunoaşterea şi • Neidentificarea lor • Dificultatea supotului psihologic individual sau familial • Lipsa psihologului din echipă • Lipsa posibilităţilor Referinţe: 1. Cadrul 20. Consecinţa va fi facilitarea scăderii şi menţinerii ponderale. • Preparatele nutritive ar putea fi recomandate numai dacă există dovezi certe de siguranţă referitoare la conţinutul lor.3. In: Hâncu N. este necesar controlul factorilor psihologici şi ambientali din care cel mai frecvent este stresul psihosocial.4. p. 20. Vereşiu IA. Hâncu N. se optimizează tonusul psihic. editors. a treia componentă a triadei îngrijirii este adesea neglijată sau ineficient aplicată. lipsa suportului familial. OPTIMIZAREA PSIHOLOGICĂ ŞI AMBIENTALĂ De regulă prin scăderea ponderală chiar şi moderată.Strategia abordării în practică: triada îngrijirii special noi stresori.3. 2008. social etc). Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox. singurul medicament recomandat în tratamentul obezităţii este Orlistatul sub forma preparatelor de 120 mg (Xenical) sau de 60 mg (Alli). Roman G. • Abordarea pe care a declanşat-o FDA în anul 2009 este semnificativă: ea semnalează existenţa produselor naturiste care conţin substanţe interzise dar nesemnalate pe prospect. editors. Roman G.1:106-16. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines.Strategia abordării în practică: triada îngrijirii 2. Roman G. 157 . Farmacoterapia diabetului zaharat. p. Basdevant A. et al. editor. for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Hainer V. a II-a ed. Cluj Napoca: Ed Echinox. Obesity Facts 2008. Farmacoterapia controlului ponderal şi a comportamentului alimentar. 4. 3. Farmacoterapia diabetului zaharat. In: Hâncu N. 2002. Vereşiu IA. Hâncu N. 365-75. In: Hâncu N. Tsigos C. Particularităţile managementului clinic în diabetul zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox. 2008. Niţă C. Hâncu N. medicaţie specifică. se obţine în 3-6 luni şi este urmată de perioada de menţinere de 6-9-12 luni. • Evaluare. . • controlul co-morbidităţii. prin: • reducere ponderală. • prevenirea recîştigului ponderal. Managementul controlului ponderal se bazează pe metodele „TEME”: • Terapie: . după care se poate repeta ciclul până la atingerea greutăţii optime dorite.terapie comportamentală şi controlul factorilor ambientali.chirurgie bariatrică. cu 5-10%. Scăderea ponderală. • Monitorizare. 158 . MANAGEMENTUL CLINIC AL CONTROLULUI PONDERAL Gabriela Roman. • controlul factorilor de risc. Abordarea în practică a persoanelor cu obezitate presupune existenţa unei reţele de asistenţă medicală. Chirurgia bariatrică este indicată în cazurile de obezitate severă şi risc crescut. eficienţa pe termen lung a controlului ponderal se bazează pe deficitul energetic global (realizat în principal pe seama lipidelor saturate) asociat activităţii fizice constante şi reglării comportamentului alimentar.Managementul clinical controlului ponderal 21. susţinută de o echipă medicală specializată. . Din punct de vedere al optimizării stilului de viaţă.optimizarea stilului de viaţă. Strategia generală a managementului clinic al obezităţii se bazează pe succesiunea de cicluri „scădere ponderală – menţinere”. informată şi bine organizată. Obiectivul major este reducerea riscului global şi ameliorarea stării de sănătate. Medicaţia specifică. . • Educaţie terapeutică. Principiul de bază al managementului controlului ponderal este individualizarea intervenţiei. • menţinerea pe termen lung a noii greutăţi. Nicolae Hâncu Managementul clinic al obezităţii presupune o abordare continuă. reprezentată în prezent doar de orlistat. care să asigure o intervenţie multifactorială şi continuă. se indică în cazul supragreutăţii şi obezităţii cu co-morbiditate prezentă. 1. - controlul tensiunii arteriale la cei hipertensivi. Menţinerea ponderală/prevenirea recâştigului ponderal 21. managementul clinic în obezitate trebuie să fie condus de o echipă medicală coordonată de specialistul în nutriţie. - optimizarea controlului glicemic la persoanele cu diabet zaharat tip 2. (detalii capitolul 20).2. ceea ce presupune o bună colaborare în vederea menţinerii motivaţiei şi aderenţei. • etiopatogenia complexă. Complexitatea rezultă din particularităţile clinicoevolutive ale obezităţii: • caracterul cronic al bolii ce implică o intervenţie de durată. 2] (detalii capitolul 19 şi 20): • reducerea ponderală • menţinerea pe termen lung a noii greutăţi • prevenirea recâştigului ponderal • controlul factorilor de risc . • necesitatea implicării persoanei în cauză.3. Stratificarea responsabilităţilor în managementul clinic al obezităţii Managementul clinic al obezităţii este unul din cele mai complexe din practica medicală. ce include multiplii şi diverşi factori genetici şi factori de risc din mediu. cu monitorizare continuă şi evaluări periodice.4. 159 .optimizarea factorilor psihologici şi ambientali • controlul co-morbidităţilor: - managementul dislipidemiei.Managementul clinical controlului ponderal Cuprins 21. • diversitatea manifestărilor clinice şi a co-morbidităţii. Pentru realizarea acestui deziderat. Obiectivul major al managementului clinic al obezităţii este reducerea riscului global şi ameliorarea stării de sănătate.optimizarea comportamentului alimentar . Reducerea ponderală 21. Dată fiind această complexitate. obiectivele terapeutice specifice sunt [1. Metode alternative în managementul clinic al obezităţii 21. ceea ce presupune o adaptare permanentă a intervenţiei. necesitând o abordare multifactorială. - managementul afecţiunilor psiho-emoţionale.Managementul clinical controlului ponderal Obiectivele scăderii ponderale trebuie să fie: (1) realiste.Terapia propriu-zisă: -a) optimizarea stilului de viaţă . care poate fi repetat de mai multe ori. mediu şi lung. ce durează 6-9-12 luni. Scăderea ponderală este prima etapă a managementului clinic. respectiv greutatea ce poate fi menţinută pe o perioadă lungă de timp.asigurarea duratei optime de somn . reprezentate de:[3] 1. obiectivele şi metodele se stabilesc de comun acord cu persoana în cauză şi vizează o reducere ponderală de 5-10% într-o perioadă de 3-6 luni. Monitorizare periodică 4. pe termen scurt. de comportament alimentar. Acesta este un ciclu „scădere ponderală-menţinere”. (2) individualizate şi (3) stabilite de comun acord cu persoana. . Educaţie terapeutică specifică 3.evitarea consumului de alcool . Evaluare globală 160 - managementul afecţiunilor pulmonare precum sindromul de apnee în somn (SAS).d) chirurgie bariatrică 2. în funcţie de obiectivele stabilite şi de posibilităţile persoanei. scăderea stimei de sine. - controlul durerii şi necesităţii de mobilizare în osteoartrite.activitate fizică .1) (detalii capitolul 20) Managementul controlului ponderal se bazează pe metodele „TEME”.dietă hipocalorică . Este urmată de perioada de menţinere a noii greutăţi.starea de nefumător . până se ajunge la greutatea considerată optimă pentru persoana în cauză.b) terapie comportamentală şi controlul factorilor ambientali . Strategia generală a managementului clinic al obezităţii se bazează pe succesiunea de cicluri „scădere ponderală – menţinere”. inclusiv afecţiunile afective. (Figura 21.c) medicaţie specifică . reduceri ce pot fi relativ uşor obţinute şi menţinute. (Tabelul 21.20 mmHg .1. pentru intervenţia terapeutică. de dorinţa şi posibilităţile pe care aceasta le are. ceea ce se asociază cu ameliorarea factorilor de risc cardiovascular (reducerea inflamaţiei. disfuncţiei endoteliale.creşterea toleranţei la exerciţiu fizic cu 33% .redus cu până la 30%. fără intervenţia chirurgicală.reducerea simptomatologiei de angină pectorală .ameliorează semnificativ controlul glicemic reducerea TAS si TAD cu 10 . Astfel. Numeroase studii arată însă că beneficii importante se obţin şi în cazul reducerilor ponderale de 5-10 %. revenirea la o greutate normală este mai greu de obţinut şi mai ales de menţinut. Ideal ar fi ca managementul obezităţii să realizeze obţinerea unei greutăţi corespunzătoare IMC-ului normoponderal. insulinorezistenţei.scade mortalitatea cu 44% . 21. stării protrombotice.reducerea mortalităţii prin cardiopatie ischemică cu 25% reducerea masei ventriculului stâng. 161 .Managementul clinical controlului ponderal Eficienţa managementului clinic şi aderenţa pe termen lung sunt puternic influenţate de motivaţia persoanei în cauză. .reducerea grosimii intima-media .1) (detalii capitolul 23) Tabelul 21.creşte speranţa de viaţă . sistolice şi diastolice HTA Cardiovasculară Cancerele Afecţiunile osteoarticulare Ţesut adipos visceral reducerea mortalităţii cu > 40% ameliorarea leziunilor şi a simptomatologiei dureroase . evaluarea iniţială a gradului de pregătire a persoanei.ameliorarea funcţiei ventriculare stângi. În practică însă. profilului lipidic pro-aterogen).reduce riscul de diabet zaharat tip 2 cu 50% . cu atât mai mult cu cât se porneşte de la valori mari ale greutăţii. REDUCEREA PONDERALĂ Reducerea ponderală se însoţeşte de beneficii clar dovedite. Beneficiile reducerii ponderale cu 5-10% [4-10] Patologie Diabetul zaharat tip 2 Reducerea riscului . este esenţială.1. Dieta hipocalorică Dietoterapia presupune în principal reducerea conţinutului caloric. mici. Prescrierea unei diete restricţionate energetic necesită intervenţia unui nutriţionist.1. – continuare . În funcţie de obiectivele propuse şi de acceptul şi aderenţa persoanei. reducerea aportului caloric se realizează prin: (Tabelul 21. termogenezei. alături de modificări ale tipului şi frecvenţei alimentelor sau băuturilor consumate. Acestea vor fi alese în funcţie de obiectivele terapeutice. băuturile cu densitate calorică mare (bogate în glucide. • Mesele trebuie să fie frecvente. de patologia asociată.creşterea adiponectinei (la reduceri ponderale de ≥ 10%) . activitatea fizică. fracţionate (5-6/zi). • Micul dejun este obligatoriu. Aportul caloric Stabilirea restricţiei calorice se face individualizat. • Alimentele. Există în prezent foarte multe discuţii referitoare la strategia optimă a dietoterapiei pentru reducerea ponderală.Managementul clinical controlului ponderal Tabelul 21. de posibilităţile şi aderenţa individului.1. Cert este însă că: • Reducerea aportului caloric global este obligatorie.reducerea leptinei Ficatul gras nonalcoolic .) 162 . lipide) şi alcoolul trebuie evitate. ţinîndu-se cont de obiceiurile nutriţionale.1. Încă foarte controversat este posibilul rol specific pe care diferiţii macronutrienţi sau ingrediente bioactive le au asupra apetitului. saţietăţii. comorbidităţile şi tentativele anterioare de dietă. • Controlul porţiilor şi selectarea produselor cu conţinut caloric redus sunt recomandate.2. disponibilităţii energetice şi aderenţei.ameliorarea biochimică şi histologică 21. De cele mai multe ori trebuie să fie redus global.aproximativ 20% din greutatea iniţială .în funcţie de aportul caloric anterior Indicaţii .Posibilităţi reduse de selectare a alimentelor Nivel educaţional scăzut. alimentele cu conţinut crescut de lipide au şi un 163 .Posibilităţi reduse de selectare a alimentelor sărace caloric .5 .Supragreutate .1300 kcal/zi Eficienţă în reducerea ponderală .aproximativ 5-10% din greutatea iniţială . . Reducerea aportului lipidic este conceptul pe care se bazează dietele „low-fat”: pe lângă bogăţia calorică. .Managementul clinical controlului ponderal Tabelul 21. 11-14] Aport caloric Deficit de 500 (600) kcal/zi (faţă de necesarul energetic.nu este menţinută în timp (peste un an) Aportul nutritiv şi compoziţia dietei [15-20] • Aportul lipidic trebuie controlat.5 . de 1200 . < 800 kcal/zi • Dietele lichide foarte hipocalorice cu substituire de preparate special formulate şi echilibrate nutriţional . Nivel educaţional scăzut. pe o durată scurtă de timp (maxim 1 . .scădere ponderală marcată şi rapidă.1 .poate induce modificări de comportament alimentar .Obezitate . Tipuri de diete hipocalorice [2.2 kg/ săpt.10 kg în 3 luni .pre-operator Reducerea cu 50% din aportul caloric anterior . . sau faţă de aportul caloric anterior) Deficit de 1000 kcal/zi (faţă de necesarul energetic.se aplică doar în situaţii speciale. .0. .Aderenţă redusă.2. pentru a realiza deficit energetic şi modificat calitativ.în funcţie de aportul caloric anterior • Diete foarte hipocalorice. . sau faţă de aportul caloric anterior) Dieta hipocalorică standard. echilibrată.1 kg/ săpt.2 luni) şi sub control specializat.Risc crescut şi foarte crescut .frecvent însoţită de efecte secundare.Risc moderat şi distribuţie abdominalã a ţesutului adipos . inclusiv din masa slabă. motiv pentru care se recomandă în majoritatea dietelor. alături de efectul energetic mai mic. urmate de carbohidraţi şi apoi de lipide.Managementul clinical controlului ponderal grad crescut de palatabilitate. cu reducerea lipidelor saturate provenite din alimentele de origine animală şi din alimentele intens procesate. pentru că riscul de a se asocia cu un aport concomitent crescut de lipide saturate sau colesterol este foarte mare. creşterea apetitului şi a riscului de dezinhibiţie şi pierdere a controlului asupra alimentaţiei. Alimentele cu index glicemic mare sunt de evitat. 164 . Formele complexe şi fibrele alimentare.5. Deşi studiile nu sunt unitare. fie de tip „high-carb”. provenite din cereale integrale.8 g/kg corp. au efect de saţietate. În dietele adresate scăderii ponderale consumul de alcool este descurajat. Proteinele au efect de promovare a saţietăţii. acesta nu este recomandat la persoane cu risc crescut pentru afecţiuni renale. (detalii subcapitolul 9. Alimentele cu conţinut crescut de proteine. fie standard. seminţe. Aportul deficitar de potasiu şi magneziu poate să aibă efecte negative asupra tensiunii arteriale. în plus s-a demonstrat că ingestia alimentelor cu grăsimi se însoţeşte de creşterea consumului lipidic la masa următoare. Din punct de vedere calitativ. Alt dezavantaj al acestor diete bazate pe proteine ar fi lipsa aportului suficient de fibre alimentare. comparativ cu cele bogate în glucide. bazate pe aport hiperproteic. uleiuri vegetale. vegetale. Deşi nu există dovezi clare ale efectului pe care aportul hiperproteic îl are asupra rinichiului. peşte. ceea ce. • Aportul de hidraţi de carbon asigură sursa imediată de energie. este recomandat aportul de lipide mono. Efectul asupra greutăţii depinde de cantitatea de carbohidraţi şi de tipul acestora. se pare că proteinele au efectul cel mai puternic pe saţietate. fibre alimentare şi apă au efectul cel mai mare de saţietate. motiv pentru care efectul macronutrienţilor a fost evaluat şi din acest aspect. dat fiind aportul de calorii inutile. profund aterogeni. ceea ce poate duce la supraconsum. vitamine şi minerale.2. care conţin şi acizi graşi „trans”. fructe. • Aportul proteic recomandat este în medie de 0. constituie conceptul de bază al dietelor „high-protein”. Selecţia alimentelor pentru acest tip de dietă trebuie să fie făcută extrem de atent. Senzaţia de foame este un factor important de reglare a aportului caloric.şi poli-nesaturate. Alimentele cu conţinut crescut de lipide au efect mai mic de saţietate. provenite din plante.). omega-3 şi omega-6 în proporţie optimă. Acest tip de dietă este foarte popular în rândul populaţiei. Este abordarea cea mai logică şi cea mai eficientă. Concomitent se descurajează consumul de glucide rafinate şi alimentele care le conţin (făină albă. respectiv un aport proteic de peste 25 % din raţia energetică. carenţe de vitamine (B12. Dezavantajele sunt că aderenţa pe termen lung este foarte mică. se recomandă şi un aport controlat de lipide şi mult redus de carbohidraţi. 165 . Sunt studii care au demonstrat că acest tip de dietă. sirop de porumb). bazate pe diverse concepte mai mult sau mai puţin fondate ştiinţific. Asociat aportului crescut de proteine. De fapt aceasta este recomandarea pentru aportul nutritiv optim. minerale (Fe) şi aport redus de acizi graşi omega.Managementul clinical controlului ponderal Tipuri de dietă În încercarea „disperată” şi permanentă de a găsi modalitatea optimă de alimentaţie cu scop de reducere ponderală. stând la baza celor mai multe diete. Exemple cunoscute ale acestui tip de abordare sunt dietele Ornish şi Pritikin. nu neapărat şi susţinute ştiinţific. - menţinere mai îndelungată a reducerii ponderale. Se pare că există unele avantaje ale aportului hiperproteic în detrimentul celui lipidic şi glucidic şi anume: - o reducere ponderală mai mare decât celelalte tipuri de dietă (diferenţe în medie de 4 kg). Cele mai reprezentative tipuri de dietă. - o reducere mai mică a ţesutului muscular. • Dieta hiperproteică. liposolubile). induce stare de oboseală. asociat cu optimizarea stilului de viaţă.3. dar raportat la aportul lipidic uzual (35-40% din raţia calorică). orez. poate determina regresia aterosclerozei coronariene. ouă. - reducerea ţesutului adipos intra-abdominal. legume şi legume boabe. sau a unui compus nutritiv.6 g/kg/zi. poate fi considerată hipocalorică şi hipolipidică. • Dieta hipolipidică. fructe. toate având ca numitor comun promovarea unui macronutrient în detrimentul altuia. sau 1. au fost dezvoltate foarte multe tipuri de dietă. sunt: • Dieta foarte hipolipidică. cu scop mai mult sau mai puţin comercial. cele mai cunoscute fiind dietele Atkins şi Zone. presupune un aport lipidic de sub 10% din raţia energetică. cantităţi mici de lactate degresate iar în cazul ultimei diete se recomandă şi peşte şi carne slabă în cantităţi mici. bazate în principal pe vegetale. ce asigură un aport lipidic de 25-30 % din raţia calorică. - un grad mai mare de saţietate.Managementul clinical controlului ponderal - dacă se produce recâştigul ponderal. - nu sunt asociate cu programe structurate de optimizare a stilului de 166 . - afecţiuni digestive. cu un aport admis de 20-100 g carbohidraţi / zi. Nu există o definire clară a nivelului de aport glucidic al acestor diete. • Dietele comerciale. South Beach. Reducerea glucidelor se face pe seama glucidelor rafinate şi a alimentelor cu index glicemic crescut. dieta bazată pe indexul glicemic nu a dovedit eficienţă pe termen lung mai mare decât celelalte tipuri de dietă. de la supa de varză şi până la dietele bazate pe grupe sanguine. uşor şi rapid de obţinut. - starea de oboseală. fibre. - nu sunt bazate pe studii şi dovezi. aportul caloric provenit din carbohidraţi este de 40%. Deşi cuprinde toate grupele alimentare şi asigură aderenţă bună. din proteine şi lipide câte 30%. care nu ţin cont de preferinţele persoanei. Dietele Atkins. • Dieta hipoglucidică. prin modificări mai mult sau mai puţin radicale de compoziţie. - aport scăzut de fructe şi consecutiv de vitamine. Ce au în comun aceste diete: - oferă meniuri rigide. sunt diverse tipuri de dietă promovate ca fiind eficiente. nu au fundament ştiinţific. minerale. - crampe musculare. sunt considerate foarte hipoglucidice. - depresie. deshidratare. - aderenţă redusă. Exemplele sunt multiple şi se extind pe o paletă largă. - risc de aport crescut de lipide. cu păstrarea alimentelor cu index glicemic mic. - tulburări de comportament alimentar (foame de dulciuri). glucide complexe şi fibre alimentare. Dieta hiperproteică are şi unele dezavantaje: - riscul de a nu asigura aportul minim de carbohidraţi de 150 g/zi. fiind recomandate produsele degresate. - limitarea exerciţiului fizic. În dietele bazate pe indexul glicemic. Efectul pe riscul cardiovascular este însă favorabil. se face mai ales pe seama ţesutului non-gras. - constipaţie / diaree. - osteoporoză. Activitatea fizică Reprezintă principala modalitate de consum energetic. eficienţa pe termen lung a scăderilor ponderale se bazează pe deficitul energetic global (realizat în principal pe seama lipidelor saturate) şi pe modificări susţinute ale comportamentului alimentar. Din punct de vedere al controlului ponderal.1. aceasta este datorată de fapt reducerii aportului caloric global şi nu modificărilor „calitative”. Deşi nu se poate spune că există dieta ideală sau o dietă care să fie potrivită tuturor.2. - facilitează reducerea ţesutului adipos cu menţinerea sau creşterea masei musculare. - dacă determină reducere ponderală. - promovează diverse produse sau suplimente alimentare. exerciţiul fizic: [2.Managementul clinical controlului ponderal viaţă şi a comportamentului alimentar. - îmbunătăţeşte starea de bine şi stima de sine. 21. doar prin exerciţiu fizic reducerea ponderală este 167 . Există deci foarte multe motive ca aceste diete să nu suscite interesul pe care din păcate încă îl au. nutritive şi tulburări de comportament alimentar. - fiind de cele mai multe ori unilaterale. Exerciţiul fizic nu poate susţine singur reducerea ponderală. nu doar datorită lipsei de eficienţă pe termen lung ci şi datorită riscului de a induce dezechilibre metabolice. sau de a temporiza şi amâna o intervenţie specializată. nu asigură aportul tuturor grupelor alimentare. - creşte tonusul psihic contribuind la ameliorarea calităţii vieţii. La acestea. - reduce obezitatea abdominală şi ţesutul adipos visceral. optimizarea stilului de viaţă şi menţinerea activităţii fizice sunt esenţiale. ceea ce creşte riscul deficitelor în micronutrienţi. - reduce anxietatea şi depresia. - îmbunătăţeşte complianţa la regimul alimentar şi are o influenţă pozitivă asupra menţinerii greutăţii pe termen lung. 21-23] - previne creşterea în greutate. ceea ce poate creşte mult costurile. - reduce insulinorezistenţa. - poate atenua scăderea metabolismului bazal indusă de scăderea ponderală. În absenţa unei diete corespunzătoare. în plus este asociată cu certe beneficii asupra stării de sănătate. Terapia comportamentală [1. Prescrierea exerciţiului fizic se face concomitent cu cea a dietei. urcatul scărilor în locul folosirii ascensorului). în urma negocierii cu pacientul. Dat fiind faptul că practicarea regulată a unui sport nu este aplicabilă la marea majoritate a persoanelor. poate fi nevoie şi de perioade de efort fizic intens. - pentru a obţine scădere ponderală este nevoie de un consum energetic de 1800-2500 kcal/săpt. efectuate în mod constant (zilnic sau de 3-6 ori/săptămână) şi de intensitate moderată. sau cognitiv-comportamentală (TCC). cu efecte foarte bune şi aderenţă maximă. asocierea exerciţiului fizic la dietă poate produce o scădere ponderală şi menţinerea acesteia cu 20 % mai mult decât se obţine doar prin dietă. înot). diferenţa fiind în medie de 4-5 kg.3. 31. îmbunătăţesc condiţia fizică generală şi cardiovasculară. plimbarea sau mersul cu bicicleta în locul maşinii. 24] Tipuri de exerciţiu fizic [2. 32] Terapia comportamentală.Managementul clinical controlului ponderal mică. Exerciţiul fizic trebuie introdus treptat în stilul de viaţă şi intensificat progresiv. determină o reducere a greutăţii şi masei adipoase.300 min/săpt. zilnic. 22. gimnastică. - exerciţiul fizic poate fi efectuat în mai multe reprize de minim 10 minute/zi. ceea ce corespunde cu efectuarea unei activităţi fizice de intensitate moderată.1. Trebuie descurajate activităţile comportamentale sedentare şi intensificate activităţile zilnice (de ex. tenis. dinamice. Recomandările anterioare de 150 – 250 min/săpt. [1] 21. Dar. ce cuprind largi grupe musculare (jogging. de 1-2 kg. aerobică. se recomandă mersul pe jos. iar activităţile trebuie alese astfel încât să poată fi susţinute pe termen lung şi relativ uşor. sunt în continuare valabile deşi eficienţa în reducerea ponderală nu este la fel de semnificativă. 23. are ca obiective: - inducerea şi susţinerea motivaţiei şi aderenţei la programul 168 . 30 – 60 minute. în ritm rapid. [2. în funcţie de dorinţă şi posibilităţi. 25-30] - exerciţiile fizice aerobice. - pentru reducerea insulinorezistenţei şi în mod specific a ţesutului adipos. de 60-90 minute zilnic sau aproximativ 250 . 2] Strategia de intervenţie cognitiv-comportamentală presupune următoarele tehnici: - automonitorizarea comportamentului alimentar. - orientare spre rezolvarea problemei. 34] - abordare empatică şi individualizată. precum şi înţelegerea gândurilor şi ideilor referitoare la scăderea ponderală. obezitatea şi consecinţele ei. - prevenirea recăderilor. anxietate). dieteticieni.Managementul clinical controlului ponderal intervenţional. Elementele TCC trebuie sa facă parte din abordarea nutriţională de rutină sau trebuie incluse în cadrul unor programe structurate ce realizează baza intervenţiei de specialitate. caz în care suportul şi/sau tratamentul psihologic. Există o serie de tehnici care stau la îndemâna practicienilor şi care s-au dovedit utile în menţinerea aderenţei şi auto-controlul comportamentului alimentar: [1. Pot fi utile grupurile terapeutice şi grupurile de tratament al obezităţii. - implementarea stilului de viaţă sănătos. va necesita intervenţia unui specialist. ca parte integrantă a managementului. - evitarea situaţiilor asociate cu consum crescut. ci şi de către membrii echipei medicale implicate în managementul clinic al obezităţii. 2. 33. cu evitarea catalogărilor. - controlul stimulilor. Se adresează de asemenea comportamentelor ce necesită schimbare pentru succesul scăderii ponderale şi menţinerii acesteia. antrenaţi în acest sens. - rezolvarea situaţiilor de stres. - întărirea respectului de sine şi a sentimentului de eficienţă. Abordarea cognitiv-comportamentală este reprezentată de tehnici ce vizează ajutarea pacientului în scopul modificării percepţiei sale. - formarea de deprinderi şi aptitudini pentru decizii optime.[1] TCC poate fi realizată nu numai de psihologi acreditaţi. [1. precum medici. - stabilirea de obiective clare. Intervenţiile cognitiv-comportamentale trebuie să fie individualizate. - găsirea de soluţii pentru optimizarea stilului de viaţă şi atenuarea influenţelor negative ale mediului. - susţinerea modificărilor şi a motivaţiei. Există însă situaţii în care trebuie să se identifice cazurile în care elementele psihiatrice sau psihologice interferă semnificativ cu managementul de succes al obezităţii (ex. 169 . depresie. - optimizarea somnului. evitaţi mesele cu auto-servire. nu puneţi porţii mari în farfurie. • nu cumpăraţi mâncare când sunteţi flămânzi.Managementul clinical controlului ponderal imputărilor. de preferat ca toţi membrii familiei să consume aceeaşi mâncare.3. • • • • • • mâncaţi în acelaşi loc (bucătărie). • nu lăsaţi la îndemână gustări hipercalorice (biscuiţi. fibre. etc). remarcilor negative sau dimpotrivă. plecaţi de la masă. a încurajării şi promisiunilor excesive.3. chipsuri. prăjituri. nu vizionaţi televizorul sau nu citiţi în timpul mesei. plictiseală. ciocolată. legume şi substituţia lactatelor şi cărnurilor bogate în grăsimi cu cele cu conţinut scăzut de grăsimi. • nu terminaţi mâncarea lăsată de copii. • pregătiţi şi păstraţi la îndemână (în frigider. depresie.). • gândiţi-vă la fiecare înghiţitură. Recomandări specifice pentru auto-controlul alimentar Comportament alimentar • mâncaţi încet. Locul şi atmosfera meselor Procurarea hranei • faceţi o listă de cumpărături pe care o respectaţi. - recomandări specifice (Tabelul 21. - asigurarea suportului familiei. după terminarea mesei. Tabelul 21. implicarea acesteia în alimentaţie şi activitate fizică. • faceţi diferenţa între foame şi apetit. sărbători. fructe. care s-a dovedit a avea efecte pozitive suplimentare pe scăderea ponderală. • organizaţi şi pregătiţi meniul zilnic. • identificaţi factorii şi situaţiile asociate cu consum caloric crescut (tristeţe. ieşiri cu prietenii etc) şi încercaţi găsirea de soluţii individualizate. cămară etc) legume şi fructe ce pot fi consumate rapid ca şi gustări. • mestecaţi suficient. ce permite o evaluare cantitativă şi calitativă a dietei (a se lua în considerare şi tendinţa de subraportare a aportului alimentar) şi a consumului energetic. • puneţi tacâmurile pe masă după fiecare înghiţitură. 170 . - încurajarea consumului de cereale. - utilizarea jurnalului alimentar şi de activitate fizică. (Tabelul 21.1. a fost exclusă de pe piaţă de către Agenţia Europeană a Medicamentului. În prezent. în care s-a constatat o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu placebo. De aceea este foarte important ca selecţia medicaţiei recomandate să se facă în funcţie de dovezile ştiinţifice clare legate de eficienţa şi siguranţa tratamentului.) 171 . sibutramina este încă utilizată. suplimente etc) care se pretind a fi ideale. după publicarea rezultatelor studiului SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial). problematica farmacoterapiei obezităţii. preparate. conform conceptului medicinii moderne bazate pe dovezi.Managementul clinical controlului ponderal Combinarea dietei cu activitatea fizică şi terapia comportamentală au dus la o reducere mai mare în greutate (4 kg) comparativ doar cu dieta. inhibitor de lipază gastrointestinală. Relativ recent. Mult doritul „magic bullet” nu este încă disponibil şi de altfel ar fi extrem de dificil de realizat. dat fiind etiopatogenia complexă a obezităţii. Rezultatele finale ale studiului urmează să fie publicate şi probabil decizia finală se va lua în funcţie de acestea. Agenţia Americană de medicamente (Food and Drug Adminsitration) atrage însă atenţia asupra multiplelor preparate aşazis de plante. [35] În Statele Unite ale Americii. la cei cu indice de masă corporală de peste 30 kg/m². sibutramina. Singurul reprezentant al farmacoterapiei controlului ponderal şi comportamentului alimentar este reprezentat de orlistat. Medicaţia ideală ar fi cea care pe lângă eficienţa pe termen lung este şi uşor disponibilă şi fără efecte adverse. fiind însă contraindicată la persoanele cu risc cardiovascular crescut. recomandate pentru slăbire şi eliberate fără prescripţie.4. este dublată de existenţa multor produse (medicamente. reprezentată de lipsa medicaţiei ideale.4. [2] 21. dar care pot conţine cantiăţi mari de sibutramină (uneori chiar mai mari decât în medicamentul original) generând astfel efecte adverse ca urmare a utilizării necontrolate. managementul clinic al obezităţii include şi farmacoterapie specifică în asociere cu optimizarea stilului de viaţă. fără alţi factori de risc cardiovascular şi de peste 27 kg/m² la cei cu co-morbiditate prezentă. cum este diabetul zaharat tip 2. inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei la nivelul receptorilor postsinaptici. [36] Ghidurile internaţionale includ farmacoterapia obezităţii în managementul pe termen scurt şi lung. Farmacoterapia Ca în orice boală cronică. M = medicaţie .6 kg). Nu s-au evidenţiat interacţiuni cu alte medicamente frecvent utilizate de persoanele cu obezitate (antidiabetice orale. aşa cum a fost demonstrat de XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects).Managementul clinical controlului ponderal Tabelul 21. independent de reducerea ponderală. ceea ce duce astfel la eliminarea a aproximativ 30 % din grăsimi. Cantitatea de grăsimi eliminate prin scaun depinde de cantitatea de lipide ingerate. - scade trigliceridele şi LDL-colesterolul. hipotensoare. lipemia postprandială. 172 .4 kg (3.0-29.9 35. Stratificarea intervenţiei terapeutice în obezitate (după [1]) IMC (kg/m2) 25. se împiedică hidroliza acestora. - reduce ţesutul adipos intra-abdominal cu 44% mai mult decât în cazul aceleiaşi scăderi ponderale obţinute doar prin dietă.0-34. - reduce cu 37 % progresia spre diabet zaharat tip 2. sub formă nedigerată.4. Prin blocarea acestei enzime cu rol major în digestia grăsimilor alimentare. Nu are efect inhibitor pe celelalte enzime intestinale. neafectând hidroliza şi absorbţia carbohidraţilor.0-39. statine.reduce tensiunea arterială şi ameliorează profilul lipidic (XENDOS) - reduce TNF-alfa. interleukin-6.0 Circumferinţa abdominală (cm) Bărbaţi <94 Femei < 80 OSV OSV OSV ± M OSV ± M ± Ch Bărbaţi ≥94 Femei ≥80 OSV OSV ± M OSV ± M OSV ± M ± Ch Prezenţă Comorbidităţi OSV ± M OSV ± M OSV ± M ± Ch OSV ± M ± Ch OSV = intervenţie asupra stilului de viaţă (dietă şi activitate fizică).9 > 40. puternic şi selectiv al lipazei gastrointestinale şi pancreatice. proteinelor şi fosfolipidelor. Rezultatele acestor studii au demonstrat că orlistat:[37-50] . Eficienţa acestui medicament a fost dovedită în studii ce au inclus persoane cu obezitate cu sau fără diabet zaharat. Ch = chirurgie ORLISTAT este un inhibitor non-sistemic. .9 30. fibraţi etc) sau cu alcoolul.3 – 10.reduce greutatea în medie cu 5. - reducerea dozelor de sulfonilureice. cu reducerea circumferinţei abdominale şi a IMC-ului.Managementul clinical controlului ponderal ameliorează steatoza hepatică. (Alli). - reducerea insulinemiei bazale. - o reducerea a greutăţii semnificativ mai mare de 2. - prevenirea sau întârzierea progresiei alterării toleranţei la glucoză. [55-57] Dacă după 12 săptămâni tratamentul medicamentos nu şi-a dovedit 173 - - - - . a trigliceridelor. a LDL-colesterolului şi a raportului LDL/HDL-colesterol. 51-54] - reducerea ponderală se face pe seama masei grase. reducerea riscului cardiovascular. utilizată în majoritatea studiilor şi de 60 mg. tranzit intestinal accelerat. de 120 mg (Xenical). creşte adiponectina.2 kg faţă de cei din grupul la care s-a administrat placebo şi în medie cu 6 %. 1 sau 2 ani de zile. la persoanele cu diabet zaharat tip 2. mai puţin decât în cazul celor fără diabet zaharat. prin scădere ponderală obţinută sub tratament cu orlistat. - reducerea semnificativă a colesterolului total. - ameliorează profilul metabolic în sindromul ovarelor polichistice Utilizarea orlistat în doză de 3 x 120 mg/zi. Doza de 60 mg orlistat are o eficienţă de reducere ponderală de peste 80% din doza de 120 mg şi oferă cu 50% mai multă reducere ponderală decât doar prin dietă. a demonstrat următoarele efecte: [39. Reacţiile adverse asociate tratamentului cu orlistat sunt reprezentate de fenomene digestive (flatulenţă. în cazul meselor fără conţinut lipidic nu este necesară administrarea tabletei. - creşterea nivelului postprandial de GLP-1. este util în tulburările de comportament alimentar. Orlistat se administrează la mesele principale. corectând episoadele de binge eating. Se prezintă sub două forme farmaceutice. - consecutiv. - reducerea semnificativă a glicemiei bazale şi a hemoglobinei glicate A1c. este eficient şi sigur la adolescenţi. independent de reducerea ponderală. steatoree) care apar mai ales atunci când nu sunt respectate indicaţiile de dietă hipolipidică. De asemenea are efect de reducere a adipozităţii abdominale.8-3. în general frecvenţa lor scade după 1-3 luni de tratament. care după un an de utilizare a determinat o reducere cu 10% a greutăţii. Foarte recent au fost prezentate date referitoare la eficienţa combinaţiei fentermin (supresor al apetitului) şi topiramat (anticonvulsant) cu eliberare prelungită.6.5. metabolismul şi lipogeneza (Tabelul 21. [58] De asemenea. respectiv nu s-a obţinut o reducere ponderală de minim 5%. care a determinat o reducere ponderală suplimentară comparativ cu placebo.) Tabelul 21. se întrerupe. 60]. prin pierderea masei grase cu prezervarea celei musculare. O serie de noi agenţi sunt testaţi pentru efectul lor asupra mecanismelor de reglare a balanţei energetice şi a circuitelor periferice şi centrale ce coordonează apetitul. Reacţiile adverse sunt nervozitate. în condiţiile în care nu au fost evidenţiate efecte adverse semnificative. existând multiple direcţii de cercetare şi molecule în testare. Chiar dacă ghidurile internaţionale recente nu menţionează decât orlistatul ca unică medicaţie. ar putea fi menţionată şi combinaţia efedrină/ cafeină – cu efect termogenetic. insomnie. agonist selectiv de receptor 5-HT2C. şi 21. Există date care atestă faptul că această combinaţie poate amplifica scăderea ponderală. rezultate promiţătoare au fost obţinute cu lorcaserin. Alte medicamente aflate deja pe piaţă au fost deocamdată înregistrate doar pentru utilizarea în managementul diabetului zaharat tip 2. creşterea insulino-sensibilităţii şi reducerea lipogenezei.Managementul clinical controlului ponderal eficienţa.5. creşteri de tensiune arterială. concomitent cu reducerea tensiunii arteriale. Tratamentul farmacologic al obezităţii suscită un interes deosebit. agitaţie. [59. Medicaţie cu acţiune centrală (după [59]) Ţintă NPY (neuropeptid Y) AgRP (agouti-related peptide) MCH (melaninconcentrating hormone) CCK (colecistokinin) Mecanism acţiune Y5-receptor antagonist AgRP inhibitor MCH-1-receptor antagonist Status cercetare Fază II Fază II Fază I/II CCK-A agonist selectiv Studii terminate 174 . NN9924 .Exenatid . cu acţiune prelungită Analog OXM cu acţiune prelungită Intranasal active PYY Ghrelin inactivator Ghrelin antagonist Y2/Y4-receptor agonist Y4-receptor agonist selectiv Analog sintetic Leptin /amylin analog 5 HT2C agonist selectiv (lorcaserin) H3-receptor antagonist H1-receptor agonist/H3-receptor antagonist Norepinefrine.dopamine inhibitor recaptare / μ-opioid-receptor antagonist Norepinefrine-dopamine inhibitor recaptare / activator GABA-receptor .Managementul clinical controlului ponderal Tabelul 21.agonist de receptor GLP-1 rezistent la proteoliză . dopaminergic şi GABA (ac gamaaminobutiric) Preclinic Fază I/II Preclinic Faza I/II Aprobat DZ 2 Faza II Faza III Faza II Faza III Faza III 175 .Exenatid cu acţiune prelungită .analog GLP-1 rezistent la proteoliză.analog GLP-1 rezistent la proteoliză .DPP-IV inhibitor .fază I OXM (oxyntomodulin) PYY (peptid YY) Ghrelin Polipeptid pancreatic Amylin Leptină 5 HT 2c receptor Histamin H1/H3 receptor Sistemul noradrenergic.agonist de receptor GLP-1 rezistent la proteoliză . – continuare GLP-1: .5.utilizat DZ tip 2 .Sitagliptin .fază III . dopaminergic şi opioid Sistemul noradrenergic.DPP-IV inhibitor .utilizat DZ tip 2 .Vildagliptin .utilizat DZ tip 2 .Liraglutid .în aprobare DZ 2 . • atât IMC-ul actual cât şi unul istoric de severitate pot fi criteriu de indicaţie: 176 . [60] 21. disfuncţie osteo-articulară. fiind metoda cu rezultatele cele mai spectaculoase şi de durată dar şi cea mai costisitoare şi nu întotdeauna fără riscuri. chirurgia bariatrică are ca obiectiv modificarea aparatului digestiv astfel încât aportul alimentar să fie redus. boli cardio-respiratorii. Medicaţie cu acţiune periferică (după [59]) Ţintă Lipaza gastrică/pancreatică (Cetilistat) Receptor adrenergic beta-3 Canale K-ATP (diazoxid) Angiogeneză SIRT-1 (sirtuine) Mecanism acţiune Inhibitor de lipaze Agonist de receptor adrenergic beta-3 Deschiderea canalelor Inhibitor angiogeneză/MMP inhibitor SIRT-1 activator Status cercetare Faza III Faza II Faza II/III Faza II Faza II Cercetări recente sunt orientate spre posibilitatea creşterii ţesutului adipos brun. cu eficienţă crescută în termogeneză.6. Utilizarea celulelor stem şi creşterea nivelului de COX-2 prin inginerie genetică ar putea fi metode ce generează ţesut adipos brun. Indicaţiile chirurgiei bariatrice pentru adulţi sunt:[61] • IMC ≥ 40 kg/m2. Se consideră că 50 gr ţesut adipos brun poate determina la un adult creşterea consumului energetic cu 20%. Chirurgia bariatrică În ultimii ani chirurgia bariatrică a câştigat un loc important în managementul obezităţii. disfuncţie psihologică severă datorată obezităţii).Managementul clinical controlului ponderal Tabelul 21. în speranţa limitării creşterii ponderale.1.5. Prin nanotehnologie se urmăreşte obţinerea unor alimente care să aibă efect de reducere a riscului de obezitate sau cancer.[59] Nanotehnologia este o altă direcţie spre care se orientează cercetarea ştiinţifică. La modul general. • IMC: 35–40 kg/m2 cu co-morbidităţi prezente care pot fi ameliorate sau tratate prin scădere ponderală semnificativă (diabet zaharat tip 2. inelul gastric . • aderenţă la programul de tratament multidisciplinar. • cel puţin 6 luni de program structurat de scădere ponderală într-un centru specializat.bandarea gastrică verticală . 61-63] • intervenţii restrictive ce limitează aportul caloric prin scăderea dimensiunii şi capacităţii rezervorului gastric: . • la cei care dovedesc aderenţă la tratament. de personalitate. droguri.la cei care au scăzut ponderal cu terapie conservativă dar au tendinţa de recâştig ponderal. • lipsa posibilităţii de a participa intr-un program prelungit de management clinic. • evaluare comprehensivă medicală şi psihologică pre-şi post-operator. caracterizate prin 177 . • patologie asociată severă.5 percentile pentru vârstă) şi cel puţin o comorbiditate.Managementul clinical controlului ponderal . Procedurile chirurgiei bariatrice pot fi clasificate în:[1.scăderea ponderală ca rezultat al unui tratament intensiv nu este o contraindicaţie . • tulburări psihice. psiholog). Contraindicaţiile chirurgiei bariatrice sunt:[61] • absenţa implicării într-un program anterior de management clinic.bandarea gastrică ajustabilă . depresie. În cazul copiilor indicaţiile pentru chirurgia bariatrică sunt:[61] • IMC > 40 kg/m2 (sau 99. • accesibilitate la un centru specializat (suport specializat pediatric.gastric sleeve . în ciuda terapiei corect conduse. • lipsa posibilităţilor de auto-îngrijire. • la pacienţii care nu au reuşit să scadă în greutate sau să se menţină. • maturitatea scheletului.by-pass gastric non-ajustabil • Intervenţii de limitare a absorbţiei nutrienţilor. • abuz de alcool. • Se preferă intervenţiile efectuate laparoscopic.mortalitatea prin boli cardiovasculare este mai mică cu 49 % .reduceri în greutate cu 50 . Eficienţa chirurgiei bariatrice.mortalitatea generală pe 10 ani este cu 25-40% mai mică comparativ cu cei care nu au avut intervenţie chirurgicală la acelaşi IMC . atât în termeni de reducere ponderală cât şi de menţinere pe termen lung.IMC < 35 kg/m² la 50 % după 2 ani . la 7 ani .reduceri ale IMC cu 8-10 puncte procentuale . lipidici.rezoluţie – 70-90 % .rezoluţia hiperlipidemiei – 50-60 % . este dovedită în foarte multe studii. iar experienţa deja acumulată confirmă că acest tip de intervenţie poate duce la remisia completă a diabetului zaharat tip 2.reducerea greutăţii cu 50-80 % mai mult decât metodele conservative .100% .rezoluţie – 80-90 % Îmbunătăţite semnificativ .prevenirea pe termen lung a dezvoltării diabetului zaharat tip 2 .ameliorare sau remisie a DZ 2 şi sindromului metabolic .reducerea sau dispariţia necesarului de medicaţie hipoglicemiantă . 64-69] Parametru/condiţie Greutate.mortalitatea prin cancer este mai mică cu 60 %. Eficienţa chirurgiei bariatrice în tratamentul obezităţii [2. • Intervenţii combinate prin diverse tehnici chirurgicale.64% . (Tabelul 21. 62. cu menţinere prelungită .risc redus comparativ cu beneficiile Riscuri operatorii 178 .ameliorarea/normalizarea parametrilor glicemici.reducerea semnificativă a insulinorezistenţei .7.7) Tabelul 21. calitatea vieţii Mortalitate Eficienţă terapeutică .rezoluţia hipertensiunii arteriale – 70-90% . IMC Diabet zaharat tip 2 Control tensional Control lipidic Patologie osteoarticulară Incontinenţă urinară Status psihoemoţional.75 % din excesul ponderal. tensionali .Managementul clinical controlului ponderal scăderea lungimii intestinului subţire – derivaţie bilio-pancreatică.reducerea greutăţii cu 38-55 % mai mult decât metodele conservative . aderenţei. atât preoperator cât şi postoperator. control şi monitorizare. activitate fizică. Educaţia terapeutică Este o metodă obligatorie a managementului clinic. care asigură implicarea activă a persoanei cu obezitate. în scopul motivării şi aderării la programul terapeutic. inducerea de cunoştinţe. se pot face doar prin educaţie specifică. determinarea şi menţinerea motivaţiei. sistematică şi continuă. riscurile şi implicaţiile multiple. (3) explicarea beneficiilor scăderii în greutate. gradului de implicare şi a posibilităţilor de a urma un program structurat • evaluare psihologică • controlul comportamentului alimentar • controlul co-morbidităţii • informare asupra beneficiilor. Optimizarea stilului de viaţă. efectuat de o echipă specializată. [11. 34] În faza iniţială. 179 . limitelor.1.6. Evaluarea şi pregătirea pre-operatorie trebuie să cuprindă:[61] • evaluarea completă a stării de sănătate şi a stării de nutriţie • evaluarea motivaţiei. a principiilor şi metodelor terapeutice. Urmărirea postoperatorie trebuie să vizeze:[61] • evoluţia ponderală • evoluţia co-morbidităţii • aderenţa la managementul clinic • gradul de optimizare a stilului de viaţă • statusul metabolic şi nutriţional şi eventualele suplimentări nutriţionale. farmacoterapie) conţinutul ei fiind adaptat şi individualizat. educaţia va fi reluată şi adaptată permanent. În funcţie de evoluţie şi necesităţi.Managementul clinical controlului ponderal Persoanele care sunt supuse unei intervenţii de chirurgie bariatrică trebuie să fie incluse într-un program structurat de evaluare. educaţia terapeutică trebuie să cuprindă: (1) informaţii generale despre obezitate. 21. de noi atitudini şi deprinderi. Educaţia terapeutică propriu-zisă va cuprinde noţiuni teoretice şi practice referitoare la metodele terapeutice (dietă. riscurilor. (2) definirea obezităţii ca boală cronică şi necesitatea unei intervenţii pe termen lung. Aceasta presupune o monitorizare frecventă.8. 21. 21.Managementul clinical controlului ponderal 21. la început săptămânal sau la două săptămâni. [70] Asigurarea succesului terapeutic pe termen îndelungat presupune continuarea tratamentului şi chiar intensificarea acestuia după perioada de reducere ponderală. Doar aproximativ 20% din persoanele care au avut o scădere ponderală de cel puţin 10% îşi menţin greutatea minim un an. la o greutate mai mare decât cea iniţială. Monitorizarea Contactul permanent al persoanei cu obezitate cu echipa medicală este foarte important pentru succesul intervenţiei. • ajustarea. Recâştigul ponderal este progresiv. ceea ce este considerat un succes terapeutic. Studiile efectuate până în prezent oferă date limitate referitoare 180 . după primele 6 luni de reducere ponderală. în funcţie de programul şi termenele stabilite cu persoana cu obezitate. adaptate la această perioadă de menţinere. în general. Obiectivele monitorizării sunt: • controlul evoluţiei parametrilor antropometrici. aproximativ 30–35% din greutatea pierdută fiind recâştigată în primul an. adaptarea.1. • verificarea aderenţei la dietă şi exerciţiu fizic. ci mai ales menţinerea noii greutăţi pe o perioadă cât mai lungă.menţinere”. se obţine rapid. Evaluarea Se face periodic. cum frecvent se întâmplă. Are drept scop conducerea pe termen mediu şi lung a managementului clinic. completarea recomandărilor. Metodologia terapeutică constă în aplicarea metodelor „TEME”.1. Frecvent însă. oportunitatea şi posibilitatea unui nou ciclu de „scădere ponderală. MENŢINEREA PONDERALĂ/PREVENIREA RECÂŞTIGULUI PONDERAL Controlul ponderal de durată implică nu doar reducerea ponderală. respectiv.7. sau. • asigurarea suportului psihologic. • conducerea educaţiei specifice în continuare. tendinţa este de recâştig ponderal. ulterior la câteva luni. după 5 ani se revine în general la greutatea de pornire.2. • controlul celorlalţi factori de risc şi ai co – morbidităţii. în funcţie de evoluţie. care. 181 . sau peste 200–300 min/săptămână. menţine deficitul caloric şi împiedică reducerea metabolismului bazal. Activitatea fizică este considerată ca fiind metoda esenţială în menţinerea reducerii ponderale. - tendinţa ca după o dietă restrictivă să se consume alimente intens palatabile (dulci. - evitarea consumului de alimente de tip fast-food. - medicaţie. - întreruperea contactului cu echipa medicală. - timp redus sub 10 ore/săpt de vizionare a televizorului. în condiţiile în care intensitatea activităţii fizice este menţinută. Este posibilă o suplimentare calorică moderată. - menţinerea contactelor frecvente cu echipa medicală (lunar sau chiar bilunar). stilul de viaţă a fost reprezentat de: - aport hipocaloric. - consum de mic dejun. - terapie comportamentală. - activitate fizică susţinută. grase). - auto-control şi măsurarea greutăţii zilnic. hipolipidic.[74] Riscul pentru recâştigul ponderal este determinat de interacţiunea complexă între factori fiziologici. - menţinerea unei diete moderat hipocalorice. cu adaos de proteine. ceea ce scade riscul de aport caloric suplimentar.Managementul clinical controlului ponderal la metodele de menţinere şi de prevenire ale recâştigului ponderal. În cazul persoanelor care au reuşit să menţină pe termen lung (peste 5 ani) reducerea ponderală semnificativă (în medie de 30 kg). - aderenţă la activitatea fizică susţinută. de peste 60 minute/zi. inclusiv cafeină la cei cu un consum mai mic de 300 mg/zi. sărate. - diete mai puţin variate. săracă în grăsimi. cu 24-29% lipide. Efecte benefice asupra menţinerii pe termen îndelungat au fost constatate în următoarele circumstanţe: [70-73] - realizarea obiectivelor realiste de scădere ponderală (10% din greutate). consumatoare de energie. psihologici şi de mediu:[72] - lipsa de cunoştinţe. consumatoare în medie a 2800 kcal/săpt. dat fiind că susţine masa musculară. pregătire insuficientă atât a personalului medical cât şi a persoanei cu obezitate. sau 2500-3300 kcal consum energetic pe săptămână. susţinere motivaţională. în medie de 1400 kcal. Repetarea ciclurilor "scădere ponderală .5-10% .Menţinerea noii greutăţi: . cu continuarea de noi cicluri "scădere ponderală . cu continuarea de noi cicluri "scădere ponderală . - aspecte fiziologice: reducerea adaptativă a ratei metabolice bazale de aproximativ 10-15% în condiţiile restricţionării aportului caloric.asigură calitate optimă a vieţii . Aceasta presupune în primul rând adoptarea de către asistenţa medicală. frecvent întâlnite atunci când sunt stabilite obiective nerealiste de reducere ponderală.menţinere": .Scădere ponderală .pe termen lung.menţinere": .menţinere" Greutate ţintă .3-6 luni . persoanele cu obezitate şi publicul larg a conceptului că obezitatea este o boală cronică şi extrem de complexă care poate fi controlată doar prin programe intensive de durată şi doar atâta timp cât acestea sunt implementate.5-10% .poate fi menţinută pe termen lung 182 .Primul ciclu "scădere ponderală . sau .cu risc minim .pe termen lung. insatisfacţia legată de gradul reducerii ponderale. Strategia generală de management clinic al obezităţii: ciclurile „scădere ponderalămenţinere” [după 11] Abordare iniţială .Menţinerea noii greutăţi: .1. Abordare continuă .menţinere" - augmentarea în cazul obezităţii a preferinţelor şi răspunsului senzorial la alimente cu conţinut crescut de glucide şi lipide. - prezenţa mediului „bogat” în alimente de tip fast-food.6-9-12 luni. creşterea grelinei şi a activităţii lipoproteinlipazei. sau .Scădere ponderală . - aspecte psihologice: sentimentul inutilităţii. Figura 21. concomitent cu senzaţia de foame.6-9-12 luni.greutatea optimă individualizată: .Managementul clinical controlului ponderal Se consideră că cea mai mare provocare în managementul clinic al obezităţii este menţinerea eficienţei pe termen îndelungat. modificări ale secreţiei de catecolamine şi ale funcţiei tiroidiene.3-6 luni . reprezentată de suplimente etnobotanice sau acupunctură. comparativ cu programele structurate şi farmacoterapia specifică. este oxidat în ficat fără a fi stocat în ţesutul adipos .creşterea saţietăţii şi consumului energetic . repartizării energetice la nivel muscular şi asigurării distensiei gastrice.creşterea termogenezei . saţietăţii.datorită lipsei a 2 acizi graşi esenţiali pentru sinteza trigliceridelor.8.anorexie .stimularea ţesutului adipos brun.3-Diacylglycerol – compus suplimentat în uleiuri Garcinia cambogia Bună – studii clinice Foarte bună Modestă – studii clinice Bună 183 .inhibarea diferenţierii preadipocitelor .inhibă enzima care catalizează prima etapă în sinteza acizilor graşi Eficienţă/nivel de evidenţă Bună – studii clinice Redusă Modestă Siguranţă Bună Foarte bună Foarte bună 1. a fost întotdeauna în atenţia publicului larg.creşterea termogenezei . METODE ALTERNATIVE ÎN MANAGEMENTUL CLINIC AL OBEZITĂŢII Medicina alternativă a obezităţii.3. apetitului.prevenţia adipogenezei . mecanismele şi siguranţa metodelor alternative etno-botanice în terapia obezităţii (după [73]) Metodă alternativă Cafeină & efedrină Ceai verde/negru – catechine Capsaicină Mecanism presupus . Relativ puţinele studii adresate evaluării eficienţei acestor metode alternative nu au reuşit însă să ofere date concludente. Accesibilitatea nerestricţionată. fac din metodele alternative o abordare atractivă. popularitatea şi acceptarea mult mai uşoară a acestor tratamente.8. Cunoştinţele actuale referitoare la cele mai discutate metode alternative cu oarecare eficienţă sunt sumarizate în Tabelul 21.Managementul clinical controlului ponderal 21. . Raţiunea utilizării unor plante sau extracte de plante se bazează pe efectele pe care acestea se presupune că le au asupra termogenezei. Eficienţa.stimularea apoptozei adipocitelor mature . Tabelul 21. creşte sensibilitatea la insulină .reducerea apetitului .glicozid steroidic P57) Cromium picolinat Calciu Unguente Bună Excelentă Excelentă L-Tyrozină Spirulina Fibre alimentare Acupunctură .aplicaţii locale cu aminofilină ce stimulează lipoliza şi reduce mărimea celulelor adipoase .supresia apetitului Redusă – studii preclinice Tendinţă de reducere ponderală.creşterea catecolaminelor şi a saţietăţii Ineficient – studii clinice Modestă – studii clinice Efect cosmetic Excelentă Bună Hoodia gordonii (metabolitul activ . Studii extensive şi bine conduse sunt necesare pentru a clarifica eficienţa şi oportunitatea utilizării acestor metode alternative în managementul obezităţii.beneficii asupra factorilor de risc cardiovascular . 184 .8.Managementul clinical controlului ponderal Tabelul 21. – continuare Cissus quadrangularis Bună – studii clinice Modestă – studii clinice . nedepăşind reduceri ponderale de 5% din greutate. dar rezultate neconcludente Bună – studii clinice Bună – studii clinice (1-4 kg pierdute suplimentar) Excelentă Bună Excelentă Bună De menţionat că „eficienţa” prezentată la unele din metodele alternative este de fapt modestă. 9. Prevalenţa extrem de crescută a supragreutăţii. durata şi evoluţia acesteia. Complexitatea patologiei determină o abordare multifactorială. şi a sistemului de asistenţă medicală. • • • • Supragreutate. Această stratificare a intervenţiilor.reducere ponderală moderată Monitorizare şi evaluare periodică • • • • Investigarea tuturor FRCV Investigarea co-morbidităţii Educaţie terapeutică Consiliere intensificată pentru optimizarea stilului de viaţă Responsabilităţi • Asistenţa medicală primară (medici de familie) • Alte specialităţi 1. Colaborările interdisciplinare sunt benefice chiar şi în cazurile necomplicate şi obligatorii în cazurile complexe. kinetoterapeutul şi specialişti în patologiile asociate. Stadializarea şi stratificarea intervenţiei şi a responsabilităţilor în managementul clinic al obezităţii [76] StaTablou clinic diul Intervenţie • Identificarea factorilor de risc pentru obezitate • Educaţie terapeutică • Consiliere pentru optimizarea stilului de viaţă • Obiective: . IGT etc) • Asistenţa medicală primară (medici de familie) • Alte specialităţi 185 . specialistul nutriţionist. cu risc crescut de complicaţii. care se poate face doar în echipă. respectiv gradul de obezitate. continuă. STRATIFICAREA RESPONSABILITĂŢILOR ÎN MANAGEMENTUL CLINIC AL OBEZITĂŢII Abordarea în practică a persoanelor cu obezitate presupune existenţa unei reţele de asistenţă medicală bine formată şi informată asupra problematicii obezităţii.prevenirea creşterii ponderale . a nivelului şi responsabilităţilor trebuie făcută în funcţie de severitatea cazului. I. formată în jurul persoanei cu obezitate şi compusă din medicul de familie. prezenţa sau absenţa co-morbidităţii şi a complicaţiilor. unde acestea să fie implementate.Managementul clinical controlului ponderal 21. Fără co-morbiditate Fără complicaţii 2. obezităţii şi evoluţia progresivă. Obezitate gr. dietetician şi în funcţie de necesităţi psihologul. • Obezitate • Prezenţa FRCV la nivel borderline (HTA.) Tabelul 21.9.4. impune o stratificare clară a intervenţiilor. (Tabelul 21. alte specialităţi în funcţie de caz psihiatru kinetoterapeut. • Monitorizare frecventă • Evaluare periodică • Management clinic structurat şi intensiv de „scădere ponderală-menţinere”. . apnee de somn. . afectări psiho-emoţionale.activitate fizică. osteoartropatii invalidante.prevenirea creşterii ponderale . . DZ 2. .activitate fizică. alte specialităţi în funcţie de caz Asistenţa medicală specializată: d i a b e t o l o g / n u t r iţionist cardiolog. – continuare • 3 Simptomatologie uşoară/moderată (dispnee de efort. dietetician psiholog/kinetoterapeut. Asistenţa medicală specializată: d i a b e t o l o g / n u t r iţionist cardiolog. limitări funcţionale severe. suport psihologic). complicaţii cronice ale diabetului zaharat. depresie etc) • Limitare moderată a activităţii cotidiene/ stării de bine • Obezitate cu risc foarte crescut prin • Patologie cardiovasculară (infarct miocardic. alterarea stării de bine • Handicap sever determinat de obezitate şi complicaţiile sale • Obiective: .dietă. chirurg. • Monitorizare frecventă • Evaluare periodică • Managementul intensiv al co-morbidităţii • Management clinic intensiv al obezităţii • Intervenţii paleative (terapia durerii. . limitarea activităţii fizice. .reducere ponderală moderată • Monitorizare şi evaluare periodică • Management clinic structurat de „scădere ponderală-menţinere”: . • Obezitate cu risc crescut prin comorbiditate şi complicaţii prezente (HTA.Managementul clinical controlului ponderal Tabelul 21.dietă. cu aplicarea tuturor metodelor: . insuficienţă cardiacă. chirurg.farmacoterapie.terapie comportamentală. patologie osteo-articulară. .chirurgie bariatrică. dureri osteo-articulare ocazionale etc). dietetician psiholog/psihiatru kinetoterapeut. . alte specialităţi în funcţie de caz 4 5 Asistenţa medicală specializată: diabetolog/nutriţionist cardiolog. dietetician psiholog/psihiatru kinetoterapeut. alte specialităţi în funcţie de caz 186 . terapie ocupaţională.farmacoterapie. anxietate. chirurg.9.terapie comportamentală.chirurgie bariatrică. . Editors. Effect of weight loss by a low-fat diet and a low-carbohydrate diet on peptide YY levels.. Informa Healthcare: New York... Informa Healthcare: New-York. J. Nutriţie. 14. Management of obesity in adults: European clinical practice guidelines.A. and F. Hâncu N. J Am Coll Cardiol. Makris. Early benefits from weight-loss surgery. et al.. C. Boli metabolice. 289(14): p. Obes Res. in Handbook of OBESITY.D. 55(16): p. L.A. I. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients.A.. and I. Effect of weight loss on nonalcoholic fatty liver disease. G. 2008. 187 . Astrup. et al. Taegtmeyer. Roman.. and R. 970-4.. D. 1999. Bolile metabolice... 269-291. Bolile metabolice Hâncu N. Nutriţia. Benefits of sustained moderate weight loss in obesity. Pasanisi.P.P. et al.A. Jurnalul Român de Diabet. 10. F. J Am Coll Cardiol. Esposito. 1754. JAMA. p. Sindromul X metabolic. N.A. Logue.. Management of obesity-A national clinical guideline 2010: p. Torres. 2008. Editors. BMJ..G. 7. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 9.. 4. et al. ECHINOX: Cluj-Napoca p.. 3 Suppl 2: p. I. Clinical Applications. 2376-81. G. 8. P. Obezitatea in Diabetul zaharat. 401-6.I. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. 1995. Bouchard. 2003. Int J Obes (Lond). 2001. Effect of moderate diet-induced weight loss and weight regain on cardiovascular structure and function. c154. S. 716-20. Effect of degree of weight loss on health benefits. Patel. 322(7288): p. 477-489. 269-291. 340: p.. 2008. Foster. 211s-216s. Angela P. and A. Tsigos. A.. G. Editura Naţional: Cluj-Napoca. 1999.M. 2001. 15. 43(10): p..A. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Bray and C. and D. 106-16. Gary D. de las Fuentes. 1(2): p. Recomandări pentru Managementul obezităţii şi supraponderii la adulţi... G. p. Essah. H. 2. p. 11(6): p. Diet Composition and Weight Loss. Nutriţia. 12. 2010. Editors.N. 1799-804. Obes Facts. Makris A. 5. 13. Bray and C. Blackburn. 2009. 2(supliment 1). 6. J. Diet Composition and Weight Loss. 16. Management of obesity: summary of SIGN guideline. Despres. K. Lemieux.... Veresiu. and V. 11. Editors. Hancu. 147-169. et al. J Clin Gastroenterol. 1-57.A. G. Harrison.Managementul clinical controlului ponderal Referinţe: 1. in Diabetul zaharat. Prud’homme.. 2001. et al. 2009. Bouchard. 3. and S. 54(25): p. BMJ. in Handbook of Obesity G. Hancu N. et al. Curioni.. 21.M. Appropriate physical activity intervention strategies for weight loss and prevention of weight regain for adults. Donnelly. Glycaemic index. 1510-30. Donald M.. American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. 41(2): p. Ford. 2010. 195-201. 41(7): p. and P. C. 199-203. J. National Lipid Association. et al. Association of Black Cardiologists. 20. and energy balance: a scientific statement from American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention. and Blood Institute. 459-71. 20(3): p. Efficacy and Safety of a High Protein. C. et al. 1168-74. 2009. Genotype-dependent response to energy-restricted diets in obese subjects: towards personalized nutrition.O. Martinez. 2008. W. 118(4): p..A. Med Sci Sports Exerc. American College of Preventive Medicine.H. 2009. Krebs. Chodzko-Zajko. Frost.. 119-22. Exercise and physical activity for older adults. Darwin Labarthe. Long-term weight loss after diet and exercise: a systematic review. 121: p. American Society of Hypertension. Lloyd-Jones. Circulation.N. et al. and Preventive Cardiovascular Nurses Association. 25.. Klemsdal. Lung. 69(2): p. Population-based prevention of obesity: the need for comprehensive promotion of healthful eating... Asia Pac J Clin Nutr.. et al. Proc Nutr Soc. 29(10): p. 2005.Managementul clinical controlului ponderal 17. 2010. ACCF/AHA/ACP 2009 competence and training statement: a curriculum on prevention of cardiovascular disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/American College of Physicians Task Force on Competence and Training (Writing Committee to Develop a Competence and Training Statement on Prevention of Cardiovascular Disease): developed in collaboration with the American Academy of Neurology. Interdisciplinary Committee for Prevention (formerly the expert panel on population and prevention science).F. 2009. Med Sci Sports Exerc.J. Dariush Mozaffarian. J. Lourenco. J Am Coll Cardiol. 23. 188 . Int J Obes (Lond). 26. American Diabetes Association. Low Carbohydrate Diet for Weight Loss in Severely Obese Adolescents.C. American College of Sports Medicine Position Stand. American College of Sports Medicine. 2009. 54(14): p. 19.E. American College of Sports Medicine position stand.. H.K.. Effects of a low glycemic load diet versus a low-fat diet in subjects with and without the metabolic syndrome. 17 Suppl 1: p. et al. Kumanyika. Y. T. 24. 22.. Centers for Disease Control and Prevention.. J Pediatr. Nutr Metab Cardiovasc Dis. appetite and body weight. 1336-63. S. 428-64. Bairey Merz. National Heart. 2008.. et al. Circulation 2010. N. physical activity.. 18. and G. et al.. 586-613. Defining and Setting National Goals for Cardiovascular Health Promotion and Disease Reduction The American Heart Association’s Strategic Impact Goal Through 2020 and beyond. . et al.E. et al. 28. 30. Mittendorfer B. and C. (2009) FDA Warns Consumers Against Dietary Supplement Containing Undeclared Drug. Phys Sportsmed.. (2010) European Medicines Agency Questions and answers on the suspension of medicines containing sibutramine 36. P. 37(2): p.. Swencionis. Endocrinol Metab Clin North Am. J Am Coll Cardiol. 1364-405. 10. i112-5.. Physical activity recommendations for health: what should Europe do? BMC Public Health. American College of Sports Medicine.L.F.A.M. Med Sci Sports Exerc. Donnelly. 54(14): p. Orlistat inhibits dietary cholesterol absorption. Cognitive and behavioral approaches in the treatment of obesity. Arq Bras Endocrinol Metabol. 53(2): p. 31.D. Educaţia structurată în Sindromul metabolic 2003. Van Dorsten. .A. W. Klein S. 2010. The first decade of sibutramine and orlistat: a reappraisal of their expanding roles in the treatment of obesity and associated conditions. 2009. F. 34. . Westcott. et al. 37-48. 2008. et al.. 32. W. Cognitive-behavioral approaches in the management of obesity. 2009. 29. 33. 37. 905-22. Prescribing physical activity: applying the ACSM protocols for exercise type. 2009. for American College of Sports Medicine. W. Oja. Roman. and Preventive Cardiovascular Nurses Association: endorsed by the American College of Preventive Medicine. Universitatea „Iuliu Haţieganu”: Cluj-Napoca.. The development of a minimal intervention strategy to address overweight and obesity in adult primary care patients in The Netherlands. Fam Pract. and Society for Women’s Health Research. and E. B. 262-70.. G. American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. 10: p. Sjostrom I. and duration across 3 training frequencies. Coutinho. Ostlund RE. ACCF/AHA 2009 performance measures for primary prevention of cardiovascular disease in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Performance Measures (Writing Committee to Develop Performance Measures for Primary Prevention of Cardiovascular Disease) developed in collaboration with the American Academy of Family Physicians. et al. 2001. 2003. 41(2):: p. Appropriate Physical Activity Intervention Strategies for Weight Loss and Prevention of Weight Regain for Adults. 37(4): p. Wisotsky. 2008. J.. G. Lindley. Adolesc Med. 35. Obes Res. 2009. Andersen I. Patterson BW. Redberg. R.. 459-71. 25 Suppl 1: p..Managementul clinical controlului ponderal 27. 38. 14(1): p.. 51-8.9(10):599-604. Randomised placebo-controlled trial of orlistat 189 .. 39. intensity.. Rissanen A. Fransen. 2003. placebocontrolled trial. double-blind. Salminen I. 40. Farmakiotis D.79(1):22-30. Lewis H. Salant SL. Intern. Vettera W.Managementul clinical controlului ponderal for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Krassas G. Riemsma R. Segal K. R. Kelley. Tung SC. and the polycystic ovary syndrome: effect of treatment with diet and orlistat for 24 weeks on insulin resistance and androgen levels. David E. Sutera PM. 2004. 50. Tamminen M. Hauptman J. et al. 48. Diabetes Care.13(10):1701-8. Shirran L. . 2008.180(1):127-35. O’Meara S. . Changes in body weight and serum lipid profile in obese patients treated with orlistat in addition to a hypocaloric diet: a systematic review of randomized clinical trials. 356.R.. Sjostrom. Obesity. 2005. Habicht F. Lancet. Laurent-Jaccard A. 2005.352:167-172. 52. ter Riet G. Cognitive behavioral therapy guided self-help and orlistat for the treatment of binge eating disorder: a randomized. 12 Suppl 1: p. 44. Kourtis A. Golay A. 43. Hanselerc E. Bergholm R. 5(5): p.57(10):1193-201. 2006. Effects of equal weight loss with orlistat and placebo on body fat and serum fatty acid composition and insulin resistance in obese women. 49. Diabetes Res Clin Pract. Obes Res. Veya-Linderb C. L. Effect of orlistat on postprandial lipemia. Marmiera G.. Rissanen A. 2000. Biol Psychiatry. Atherosclerosis. Boldrin MN. McKolanis. 41. Panidis D. et al. A systematic review of the clinical effectiveness of orlistat used for the management of obesity.. Torgerson JS. Mather L.21 (8). Liu RT.B. Changes in effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Chabloz M. Tiikkainen M. 1998. 160:1361-1369. Juliet Mancino. Hauptman J.5(1):51-68.27(1):155-61. Orlistat for obesity: benefits beyond weight loss.. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Holt. weight loss. Analysis of the XENDOS study (Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects). 2005. Am J Clin Nutr. Wang PW. Therese M.80(6):1461-8. Role of orlistat in the tratment of obese patients with type 2 diabetes: a 1-year randomized double-blind study.67(1):78-83. 1998. Med. 46. Gachoud JP. Obes Rev. Hollander P.. Am J Clin Nutr. Chen JF. 51. et al. Orlistat reduces features of the metabolic syndrome: the XENDOS study. Patricia Harper. Fertil Steril. Katsikis I. Hutton B. Hsieh CJ. Arch. 31-3. Masheb RM. et al.. şi colab. Diabetes Obes Metab. Heymsfield S. Kuller. Lentzb J.89(4):899-906. Fergusson D. Kammer A. 2004. Aro A. Elbein S. Sjostrom L. Rousso D. NMR lipoprotein subclass profiles and particle size. Effect of orlistat in obese patients with binge eating disorder. 42. 47. 190 . 2004. Diabetes Care. Chien WY. et al. Endocr Pract. 2004. 45. 53. Grilo CM. 2005. 52-59. F. et al. Poster presented at: 1st International Congress on Abdominal Obesity. Blackburn. Nainggolan. 2009. Q. H. 1(1): p. Poster presented at: 1st International Congress on Abdominal Obesity. Diabetes Care. Curr Diab Rep. 1005-10. Yalin S. Murray K et al. Beaver J.. and D.. and Q. 191 . 2008. Abbatini.. 2008. 10(7): p. 63. Smith SR. and S. Bariatric Surgery as Treatment for Type 2 Diabetes. 2010. L. 57. 2004. 67.com/ alliClinicalEvidence. S. A. 65. Wollner. M. 64. S93-7. L. et al. Korugan U. Regional Adiposity. 62. 32 Suppl 7: p. Bariatric surgery and reduction in morbidity and mortality: experiences from the SOS study. 653-62. 87(6): p... 27: 33-40. 363(3): p. and Fatty Acids in Type 2 Diabetes Diabetes Care.. Interdisciplinary European Guidelines on Surgery of Severe Obesity. Lin. 56. Int J Obes (Lond). Ozyazer M. 251(3): p. Surg Endosc. J Food Sci. R50-7. Effects of bariatric surgery on cancer incidence in obese patients in Sweden (Swedish Obese Subjects Study): a prospective. 2009. 66.A. Hong Kong. et al. L..allihcp. F. Drug Management of Obesity -. M. Huang. Orlistat augments postprandial increases in glucagon-like peptide 1 in obese type 2 diabetic patients.Efficacy versus Safety. gastric bypass.R. 24(5): p. Jones. Placebo-Controlled Trial of Lorcaserin for Weight Management..Managementul clinical controlului ponderal and Satish Kalhan Effects of Moderate Weight Loss and Orlistat on Insulin Resistance. Orlistat 60 mg demonstrates a significant reduction in visceral adipose tissue at 24 weeks compared with placebo. Ann Surg.. Obes Facts. 68. Damci T. Medscape 2010. Multicenter. Valentino. 55. Yu. Astrup.L. 54. 2004.B. J. controlled intervention trial... Bell JD. Fried.A. alli Product Label. New Weight-Loss Drug Combo on the Horizon. Clin Pharmacol Ther. S. Lancet Oncol. Central and peripheral molecular targets for antiobesity pharmacotherapy. 60.. Waldman. Bioavailability and delivery of nutraceuticals using nanotechnology. Smith. GlaxoSmithKline Consumer Health. 75(1): p. 2009. et al.E. www. et al. Sjostrom. 2010. and adjustable gastric banding on type 2 diabetes. 245-256. Thomas EL et al. GSK. 59. 61. Greenway F... N Engl J Med. G. Orlistat 60 mg in conjunction with diet provides significant reduction in visceral adipose tissue. Hong Kong. et al. Rubino.aspx. 363(3): p.. Osar Z.27(5):1077-80. The Diabetes Surgery Summit consensus conference: recommendations for the evaluation and use of gastrointestinal surgery to treat type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 288-90.B. Long-term effects of laparoscopic sleeve gastrectomy.. 399-405. Ru. Sjostrom. 652-62. Balci H. 58. 425-453. A proposed clinical staging system for obesity. T. Randomized clinical trials of weight loss maintenance: a review. Bray and C. Ten-year trends in health-related quality of life after surgical and conventional treatment for severe obesity: the SOS intervention study. Exercise and Weight Management. 289-95. Overweight and Obesity related health issues (research report). Bouchard.A. 227-249. Church.A.. 2008. 73. Bray and C. 76. Turk. p. Editors. 75. John P. Health Technology Assessment 2009. Heber.. 77. Report No. Wing. p. Sharma.W. and D. 2007. Bouchard. A Strategy for Europe on Nutrition. 17(1): p. Bouchard.. Bouchard. Bray and C. Informa Healthcare: New-York. et al. Perri. A. Basdevant. Editors. G. 249-269. R. Int J Obes (Lond). p. J. 2007.. 58-80. Commission of the European Communities. M.M. 2008.. Brussels: European Commission. Preventing Weight Regain After Weight Loss. et al. 70. Anton.. 78. Greenway F. Foreyt. 72.D. 2008. Obes Surg. in Handbook of Obesity G. et al. et al. Kushner. A nationwide survey on bariatric surgery in France: two years prospective follow-up. 74. 291-303. and R.. A. 71. 33(3): p. p. in Handbook of Obesity. 31(8): p. in Handbook of Obesity George A. and S. 2007. 2009. Karlsson. Editors. Picot J. 192 . The clinical effectiveness and costeffectiveness of bariatric (weight loss) surgery for obesity: a systematic review and economic evaluation. Informa Healthcare: New-York. 1-77.F.. Bray and C. 39-44. J Cardiovasc Nurs. in Handbook of Obesity George A. 2009. 13(41): p. Informa Healthcare: New York. Behavioral Approaches to the Treatment of Obesity..Managementul clinical controlului ponderal 69. 279. Herbal and Alternative Approaches to Obesity. Editors. Michael G. 2008. Int J Obes (Lond)..R. 24(1): p. Informa Healthcare: NewYork. 1248-61. Cuprins 22. (2) managementul specific al fiecărei complicaţii. ceea ce presupune o colaborare interdisciplinară cu o sferă largă de specialităţi medicochirurgicale. Concluzii 193 . • Managementul specific al complicaţiilor obezităţii se face după principiile comune tratamentului patologiilor respective. MANAGEMENTUL CLINIC AL COMPLICAŢIILOR ŞI COMORBIDITĂŢILOR Cornelia Bala • Complicaţiile şi comorbidităţile obezităţii includ domenii extrem de diverse ale patologiei. Principii ale managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii asociate obezităţii 22.1. beneficii. există recomandări specifice pentru pacienţii cu obezitate.2. în unele situaţii.3. care are efecte favorabile asupra controlului complicaţiilor şi comorbidităţii (detalii în capitolul 23. riscuri şi dificultăţi în controlul ponderal). • Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii presupune două aspecte: (1) controlul ponderal. Este o măsură obligatorie şi esenţială în managementul oricărei complicaţii a obezităţii. Introducere 22.Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor 22.Eficienţă. Tratamentul diabetului zaharat tip 2 se face conform ghidurilor în vigoare. metforminul este indicat şi în prevenţia diabetului zaharat tip 2 la anumite subgrupuri cu risc crescut [14]. acolo unde acestea există. Utilizarea lor este restrânsă în prezent la tratamentul antihiperglicemiant din diabetul zaharat tip 2. Principiile managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor obezităţii Complicaţia/ comorbiditatea Complicaţii metabolice Insulinorezistenţă. Diabet zaharat tip 2 194 . ci doar al comorbidităţilor pe care aceasta le determină si care sunt frecvent incluse în sindromul metabolic (detalii în capitolul 43).Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor 22. PRINCIPII ALE MANAGEMENTULUI CLINIC AL COMPLICAŢIILOR ŞI COMORBIDITĂŢII ASOCIATE OBEZITĂŢII În tabelul 22. ceea ce presupune o colaborare interdisciplinară cu o sferă largă de specialităţi medicochirurgicale.2. care are efecte favorabile asupra controlului complicaţiilor şi comorbidităţii (detalii în capitolul 18).1.1. Este o măsură obligatorie şi esenţială în managementul oricărei complicaţii a obezităţii. sunt prezentate succint principiile managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor obezităţii. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii presupune două aspecte: (1) controlul ponderal.tiazolidindionele şi metforminul. Există două clase de medicamente cu acţiune favorabilă asupra insulinorezistenţei. INTRODUCERE Complicaţiile şi comorbidităţile obezităţii includ domenii extrem de diverse ale patologiei. (2) managementul specific al fiecărei complicaţii. sindrom metabolic Principii de management clinic Nu există recomandări specifice de tratament al insulinorezistenţei per se (cu excepţia optimizării stilului de viaţă). 22. aşa cum rezultă din capitolul 18. Tabelul 22. cu sublinierea.1. a unor recomandări specifice pentru persoanele cu obezitate. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor Tabelul 22.1. Tiazolidindionele. per ansamblu. – continuare Clasele terapeutice utilizate în tratamentul DZ tip 2 au efecte diferite asupra statusului ponderal. inhibitori de DPP-IV.în caz de intoleranţă la allopurinol şi clearence la creatinină­ >60 ml/ min • febuxostat (inhibitor selectiv de xantin-oxidază).sunt asociate cu creşterea greutăţii corporale cu 2-3 kg pentru fiecare reducere cu 1% a A1c. 8]: • allopurinol (inhibitor al sintezei de acid uric). urolitiază.de primă intenţie • probenecid sau benzbromarone (uricozurice). gută 195 . Se recomandă o strategie în trei trepte [1]: (1) atingerea ţintei de LDL-colesterol (care se stabileşte în funcţie de riscul cardiovascular) (2) managementul obezităţii şi combaterea sedentarismului (3) farmacoterapia dislipidemiei aterogene (frecvent este necesară asocierea statine-fibraţi) Detalii asupra managementului dislipidemiei aterogene în capitolul 98.Diabetul zaharat. Hiperuricemia asimptomatică nu are indicaţii de tratament farmacologic. Detalii legate de tratamentul diabetului zaharat tip 2 vor fi prezentate în Partea a 7-a. Tratament specific al hiperuricemiei când se asociază cu manifestări articulare (gută). creşterea greutăţii se asociază cu redistribuirea ţesutului adipos de la nivel visceral spre ţesutul adipos subcutanat superficial şi profund. Se vor aplica măsuri de optimizarea a stilului de viaţă. Medicaţia cu efect ponderal neutru/favorabil: metformin. Dislipidemia aterogenă (trigliceride ≥150 mg/dL. efecte care. tofi [7. analogi de GLP-1. inhibitorii de α-glucozidază. mai ales în cadrul sindromului metabolic. control ponderal [7].în caz de ineficienţă a allopurinolului la doza maximă tolerată Obiectivul tratamentului: acid uric< 6 mg/dL (pe perioade scurte la pacienţi cu forme severe de gută sau tofi invalidanţi se recomandă acid uric < 4 mg/dL) Dislipidemie Hiperuricemie. sunt benefice pentru scăderea riscului cardiovascular (RCV) [6]. LDL mici şi HDL colesterol< 40 mg/dL) este frecvent asociată obezităţii. analogii de insulină [5]. combinaţia tiazide-betablocante • moxonidina. Mai multe studii longitudinale au găsit o corelaţie inversă între IMC şi mortalitate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (fenomen numit paradoxul obezităţii) care sugerează că obezitatea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă ar avea efect protector. Detalii au fost prezentate în capitolul 18. • se vor evita diureticele tiazidice în monoterapie sau doze mari. indicaţie off-label) • profilaxia atacurilor de gută: doze mici de colchicină Nu există recomandări specifice de tratament antiinflamator la pacienţii cu obezitate. betablocantele dacă nu există indicaţii specifice. Se vor urmări indicaţiile de tratament cu aspirină şi/sau clopidogrel din prevenţia cardiovasculară primară şi secundară [10]. antagonişti de receptori de interleukina-1: anakinra şi rilonacept (pentru cazuri refractare.1. antihipertensiv cu acţiune centrală. dar evidenţele sunt încă limitate [13]. Management conform ghidurilor în vigoare. Management conform ghidurilor în vigoare. a demonstrat efecte favorabile la pacienţii cu obezitate prin reducerea hiperactivităţii sistemului nervos simpatic. comorbiditate Management conform ghidurilor în vigoare. complicaţii. – continuare Tratamentul manifestărilor artritei gutoase [7-9]: • atacul acut: antiinflamatorii nesteroidiene.blocanţi de calciu sau betablocante cu efect vasodilatator. La pacienţii cu sindrom metabolic [12] : • tratamentul se va iniţia la valori ale TA > 130/85 mmHg. ţinta terapeutică< 130/80 mmHg • se recomandă ca primă linie medicaţia antihipertensivă care nu creşte riscul de diabet zaharat (inhibitorii enzimei de conversie sau blocanţii ai receptorilor de angiotensină) • linia a doua.agonist de receptor de imidazolină. Inflamaţie subclinică Boli cardiovasculare Hipertensiune Boală coronariană Insuficienţă cardiacă congestivă Accident vascular cerebral 196 . glucocorticoizi.Riscurile obezităţii. Tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu obezitate se va face conform ghidurilor în vigoare [11]. colchicină.Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor Tabelul 22. situaţie în care pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru efecte adverse (care includ creşterea în greutate.1. Unele stadii necesită corticoterapie orală. (2) Oxigenoterapie pe termen lung (> 18 ore/zi) asociată la CPAP sau BiPAP la pacienţii cu hipoxemie permanentă. hipertensiune. Principiile managementului sunt reprezentate de următoarele măsuri [16]: (1) Ventilaţia pe mască cu presiune pozitivă (CPAP. – continuare Tromboembolism venos Management conform ghidurilor în vigoare. diabet. Boli respiratorii Astm Bronhopneumopatie cronică obstructivă Sindrom de apnee în somn de tip obstructiv Sindrom de hipoventilaţie (sindrom Pickwick) Cancere Patologie osteoarticulară 197 .Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor Tabelul 22. În funcţie de nivelul de control al simptomelor. În profilaxia tromboembolismului venos. un indice de masă corporală ≥ 30 kg/m2 este considerat ca factor de risc şi are indicaţii de profilaxie cu heparină sc independent de prezenţa altor factori de risc la [14]: • pacienţi imobilizaţi pe o perioadă de peste 3 zile sau • în caz de proceduri chirurgicale cu anestezie generală şi durată peste 90 minute (sau peste 60 minute dacă intervenţia este la nivel pelvian sau la nivelul membrelor inferioare) Conform ghidurilor. Management conform ghidurilor. etc) [15]. osteoporoză.continuous pozitive airways pressure) sau ventilaţie de tip bi-level (BiPAP) în timpul somnului. În treapta a 5-a se recomandă glucocorticoizi orali în doza minimă eficientă. are efect de stimulare a respiraţiei) • modafinil (pentru somnolenţa diurnă necontrolată cu CPAP) • traheotomie (cazuri care nu răspund la terapiile medicale şi care dezvoltă cord pulmonar şi aritmii severe nocturne) Tratament specific localizării şi formei anatomopatologice Tratament medicamentos decontracturante) Artroplastie în cazuri severe. specific (antiinflamatorii. (4) Alte intervenţii (cu evidenţe restrânse): • acetazolamidă (la pacienţi cu respiraţie periodică sau apnee de tip central) • medroxiprogesteron (la femei cu sindrom de hipoventilaţie. (3) Controlul comorbidităţilor (în special insuficienţa cardiacă şi alte cauze de sindrom edematos). există cinci trepte de tratament al astmului. Prevenţia litiazei biliare la pacienţii cu obezitate [17]: • Screeningul pentru litiaza biliară înainte de programul de reducere ponderală • Colecistectomia profilactică concomitent cu chirurgia bariatrică. Măsuri generale [19. 22]: • Sfat preconcepţional.Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor Tabelul 22. Metformin la femeile cu scăderea toleranţei la glucoză/ insulinorezistenţă. Medicaţie de inducere a ovulaţiei (clomifen citrat. hipolipemiantă. prokinetice) Scăderea în greutate are efecte de reglare a ciclurilor menstruale şi normalizarea hormonilor sexuali. tiazolidindione). Tratament conform recomandărilor generale (antisecretorii. lipidic. 21. tiazolidindione • Terapia hipoglicemiantă (metformin.1. urmat de gonadotropine în doze mici) [20]. cu ameliorarea fertilităţii [19]. Precauţii [17]: • Scăderea rapidă în greutate este asociată cu risc mai mare de formare a calculilor. • Ciclurile repetate de scădere ponderală predispun la formarea de calculi. – continuare Gastrointestinale Litiaza biliară Tratamentul litiazei biliare se face conform recomandărilor generale. nu este recomandată în cazul dietelor hipocalorice • Administrarea de acizi biliari (acid ursodezoxicolic) în timpul scăderii ponderale (prin dietă sau chirurgie bariatrică) Steatoză hepatică sau steatohepatită nonalcoolică (ficatul gras nonalcoolic) Obiectivele tratamentului sunt [18]: • Ameliorarea parametrilor biochimici şi histologici hepatici • Controlul tuturor componentelor sindromului metabolic asociate ficatului gras non-alcoolic: control ponderal. includerea într-un program de management ponderal înainte de sarcină Reflux gastroesofagian Infertilitate Sindromul ovarelor polichistice (SOPC) Tulburări ale funcţiei de reproducere Complicaţii maternofetale în sarcină 198 . tensional Metode [18]: • Optimizarea stilului de viaţă • Farmacoterapia obezităţii • Chirurgia bariatrică • Reducerea insulinorezistenţei: metformin. Nu este recomandat de rutină pentru inducerea ovulaţiei la femeile cu SOPC [20]. hipotensoare. glicemic. 199 . mitrazepina.1. Tratamentul depresiei (când este cazul). psihoterapie. La bupropion şi sertalină există date că sunt asociate chiar cu reducerea greutăţii [24]. Unele antidepresive sunt asociate cu creştere în greutate (amitriptilina. Tratament conform recomandărilor generale.şi post-operatorie cu tratamentul prompt al complicaţiilor acute Utilizare de CPAP post-operator la pacienţii cu apnee de somn de tip obstructiv [23]. Terapie comportamentală. diabet gestaţional. paroxetina) şi ar trebui evitate la persoanele cu obezitate. – continuare • • • Monitorizarea şi limitarea creşterii ponderale în cursul sarcinii (7 kg în caz de obezitate preconcepţională. Managementul ponderal este o componentă obligatorie şi esenţială în tratamentul complicaţiilor cronice. sertalina. Boală periodontală Boala cronică de rinichi Consecinţe psihologice şi sociale DPP-IV. fluoxetina. 7-11 kg în caz de suprapondere) Monitorizarea frecventă pentru screening-ul complicaţiilor sarcinii Management ponderal pe termen lung post-partum Tratamentul specific al complicaţiilor (eclampsie. nortriptilina. bupropion. în special cele cardio-respiratorii Monitorizare atentă intra.3 CONCLUZII Cadrul 22. complicaţii fetale) conform recomandărilor generale Alte complicaţii Complicaţii anestezice Evaluarea preoperatorie a comorbidităţilor. dipeptidil-peptidaza 4 22. Tratament stomatologic şi chirurgical. imipramina.1. Managementul complicaţiilor şi comorbidităţii obezităţii este extrem de complex.Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor Tabelul 22. implicând o largă paletă de specialităţi medico-chirurgicale. nefazadona. care ideal ar trebui să facă parte dintr-o echipă multidisciplinară de îngrijire a pacientului cu obezitate şi complicaţii/comorbidităţi. Alternative de antidepresive care nu cresc greutatea: protriptilina. cu beneficii semnificative asupra morbidităţii prin suprapondere/obezitate. 469-484 2.137-156 7. 8. Arthritis Rheum. Tausche AK.1):S3-S36 5. p.Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor Referinţe: 1. on behalf of the IMAGE Study Group. International Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetes prevention. Dtsch Arztebl Int. Editura Echinox Cluj-Napoca. Niţă C. A European evidence-based guideline for the prevention of type 2 diabetes. 26:1891–1900 13. Zimmet P.42(Suppl. Roman G. noncontrolled hypertension in obese. Lindstrom J. Renata Cifkova. Farmacoterapia controlului ponderal şi a comportamentului alimentar. Handbook of obesity : clinical applications 3rd ed. Vereşiu IA. Roman G. In Hancu N.28:1462-1536 12. p.6:30-38 9. Grundy SM. Tiazolidindionele. 2008. 2008. 2008.14:E1-E40 11. 67(Suppl 93): S20–S24. Valnsi P. 2009. DeFronzo. Farmacoterapia diabetului zaharat. 2008. Terkeltaub RA.. Nature Reviews Rheumatology 2010. on behalf of the Scientific Council of the European Society of Hypertension. et al. Fourth Joint Task Force of the European Socety of Cardiology and Other Societies n Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implications for care. Colchicine Update: 2008. et al. p. 200 . Journal of Hypertension 2008. Vereşiu IA. Prevention and Management of Dyslipidemia and the Metabolic Syndrome in Obese Patients. For the Writing Group. Paulweber B. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and European Socety of Cardiology. et al. Kidney Int 2005. Update on gout: new therapeutic strategies and options.Executive Summary. noncontrolled hypertensive patients.365-375 6. Schröder HE. Farmacoterapia diabetului zaharat. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. 24:451-463 3. European Guidelines On Cardiovascular Disease Prevention. Eur Heart J 2007. Alberti KGMM. In Bray GA. Bouchard C. Diabetic Medicine 2007. The metabolic syndrome in hypertension: European society of hypertension position statement. editors. Josep Redon. Gout--current diagnosis and treatment. New York: Informa Healthcare. Nathan DM. Diabetes Care 2007. Terkeltaub R. Roman G. Stephane Laurent. Editura Echinox Cluj-Napoca. et al. Jansen TL. et al.106:549-555. Cerghizan A. Abellan J. Semin. Horm Metab Res 2010.30:753–759 4. In Hancu N.38:411–419 10. Davidson MB. Efficacy of moxonidine in the treatment of hypertension in obese. Eur J Card Prev Rehab 2007. Shaw J. 2006. Jindal S. Dig Dis Sci 1992. Schwartz TL. Morbid obesity is an independent determinant of death among surgical critically ill patients. Yang H. Optimizing the outcome of pregnancy in obese women: from pregestational to long-term management. Farmacoterapia ficatului gras non-alcoolic. Etiology and pathophysiology.455-469 19. Bouchard C. În Bray GA. 22. Bouchard C. 935-952 17.ginasthma. Doi : 10. Strohl KP. Rössner S.pdf 15. Galtier F. 2008. January 2010. Obstet Gynaecol Can. Raingeard I. Psychiatric medication-induced obesity: a review. Gruslin AJ. Qiu Q.34(1):19-25. Handbook of obesity. pregnancy and infertility.5:115-21 201 .1016/j. In Bray GA. 2008. Donnelly AM.03. Echinox Cluj-Napoca. Diabetes Metab.006 21. Second Edition. Albert M. Treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome.uk/nicemedia/pdf/ CG92QuickRefGuide%20LR%20FINAL. Venous thromboembolism: Reducing the risk [quick guide]. În Hâncu N. Farmacoterapia diabetului zaharat. Vereşiu IA. Informa Healthcare New York 2007:967-982 20. et al.30:477-88.2010. GINA Pocket Guide for Asthma Management and Prevention 2009 available at http:// www. 2010. p. Roman G. Ann Endocrinol (Paris). et al. Obes Rev. Nihalani N. Handbook of obesity. Fodor A. 2008. editors. Crit Care Med.37:912-918 18. 2004.Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor 14. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hâncu N. Obesity.ando. 3rd ed. Obesity and pulmonary function. 2008. New York: Informa Healthcare. et al. Nasraway SA Jr. Risk factors for gallstone formation during rapid weight loss.nice.org. et al. Obesity in pregnancy: pre-conceptional to postpartum consequences.34:964-70 24. Roth MP. Available at http://www. Renard E. Arendas K. 23. Bouchard P. Petersen GM. Subramanian S. p.com 16. Cuantificarea eficienţei controlului ponderal (sinteză a datelor din referinţele [1-7]) Termen Scurt: 1 lună Mediu: 4-6 luni Lung: 8-12 luni Parametrii Scădere ponderală 1-2 kg Scădere ponderală conform datelor din tabelul 19.1. insuccese şi bariere 23. • Riscurile controlului ponderal sunt minime. Greşeli. la fel şi efectele adverse.1 prezentăm cuantificarea eficienţei în termeni de kg (%) raportată la termenii menţionaţi. GREŞELI ŞI DIFICULTĂŢI ÎN CONTROLUL PONDERAL Nicolae Hâncu • Eficienţa controlului ponderal se apreciază în termeni de scădere ponderală şi a circumferinţei abdominale şi în menţinerea lor. barierele sunt şi ele o problemă.Eficienţă. beneficii. Riscuri. greşeli şi dificultăţi în controlul ponderal 23.1. Tabel 23. • Greşelile sunt însă numeroase. Menţinerea noii greutăţi: este permis un câştig ponderal de 3% 202 . ceea ce explică insuccesele.9. a complicaţiilor şi a calităţii vieţii. BENEFICII. efecte adverse 23. RISCURI. Cuprins 23.3. • Beneficiile controlului ponderal se evaluează prin ameliorarea simptomelor. riscuri. Eficienţă şi beneficii 23.1.2. EFICIENŢĂ. EFICIENŢĂ ŞI BENEFICII Eficienţa controlului ponderal se evaluează pe termen: • Scurt: până la primul control – 1 lună • Mediu: până la sfârşitul perioadei de scădere ponderală – 4-6 luni • Lung: până la sfârşitul perioadei de menţinere – 8-12 luni În tabelul 23. 203 .1.2. trebuie să fie individualizată. Tabel 23. În acest caz. beneficii. parametrii sunt identici. este vorba de evaluarea pe termen foarte lung. riscuri. Factori de predicţie pozitivă şi negativă în controlul ponderal (sinteză a datelor din referinţele [1-8]) Predicţie pozitivă Favorizează „controlul” • Prima cură de slăbire • Vârsta < 50-60 ani în cazul bărbaţilor şi < 40 ani în cazul femeilor • Absenţa stresului psihosocial • Activitatea fizică regulată • Absenţa complicaţiilor şi comorbidităţilor • Absenţa tulburărilor de comportament alimentar • IMC > 35-40 kg/m2 • „Doreşte şi poate” • Motivaţie puternică • Nivel educaţional crescut • Debutul obezităţii > 25-30 ani • Aderenţa / complianţa adecvată Predicţie negativă Barierele „controlului” • Repetate cure de slăbire.2). greşeli şi dificultăţi în controlul ponderal Aceasta este evaluarea eficienţei în cazul unui ciclu „scăderemenţinere”. apărând la primele kilograme pierdute (tabel 23.3. Cadrul 23.Eficienţă. Dacă ciclul se repetă. raportată la factorii de predicţie pozitivă şi negativă (tabel 23. Aprecierea eficienţei.). în istoria personală • Greutate ciclică • Tulburări de comportament alimentar • Consum crescut de alcool • Stres psihosocial cronic • Depresie • • • • • • Sedentarism Abandonarea fumatului Complicaţii şi comorbidităţi Medicamente „Nu doreşte şi nu poate” Absenţa motivaţiei Beneficiile scăderii ponderale la adult sunt complexe şi semnificative. ).06 – 4.4 mmHg şi a TAD cu 3. • Scăderea în greutate de 5-10 kg se asociază cu reducerea mortalităţii prin diverse forme de cancer. Tensiune arterială • O scădere în greutate de aproximativ 5 kg este sociată cu reducerea TAS cu 3.4. mentală şi socială Optimizarea somnului (o reducere a tulburărilor respiratorii din timpul somnului şi a sforăitului) Aceste beneficii sunt bazate pe evidenţe [2]. colesterolului total.8-4. • Scăderea în greutate determină reducerea cu 58% a riscului de diabet în cazul persoanelor cu STG. Control glicemic şi incidenţa diabetului zaharat • În cazul pacienţilor cu DZ tip 2 o scădere în greutate de aproximativ 5 kg este asociată cu reducerea glicemiei bazale cu 3.24% / săptămână). scăderea moderată în greutate (≥ 5 kg) se asociază cu reducerea mortalităţii generale. Dizabilităţile osteo-articulare • Scăderea ponderală moderată (aproximativ 5% din greutatea corporală) este asociată cu reducerea disabilităţii în cazul femeilor cu obezitate şi gonartroză (cu condiţia ca pierderea ponderală să fie de 0.28%.32 mg/dl şi a HbA1c cu 0. riscuri. Beneficiile scăderii ponderale bazate pe evidenţe (modificat după [2]) Mortalitate • În cazul adulţilor. Starea de bine şi optimizarea fizică. 204 . Profilul lipidic • O scădere în greutate de 5-10 kg este asociată cu reducerea valorilor LDL colesterolului. dar care nu are în totalitate suportul evidenţelor (tabel 23. în cazul pacienţilor cu obezitate şi astm bronşic.3.Eficienţă. greşeli şi dificultăţi în controlul ponderal Tabel 23.0-3. Astmul bronşic • Există dovezi limitate provenite din studii clinice care arată că scăderea în greutate cu ≥10 kg se asociază cu ameliorarea funcţiilor pulmonare. beneficii. Există şi o altă evaluare a beneficiilor scăderii ponderale. cu obezitate şi diabet zaharat. trigliceridelor şi creşterea nivelului HDL colesterolului. în cazul femeilor cu suprapondere/obezitate.6 mmHg. Eficienţă. greşeli şi dificultăţi în controlul ponderal Tabel 23. riscuri. boli cardiovasculare şi mortalitatea generală cu 25% • Speranţa de viaţă în diabetul zaharat creşte cu 3-4 luni. angina pectorală • Insuficienţa respiratorie • Tulburările respiratorii în timpul somnului • Transpiraţia excesivă • Tulburările menstruale. la fiecare kilogram pierdut • Scăderea ponderală cu 0.5-0. polifagia • Dispneea. beneficii.4. Beneficiile scăderii ponderale (modificat după [9-11]) Simptome şi semne care se ameliorează la o scădere ponderală ≥ 5 kg • Fatigabilitatea • Durerile lombare.9 kg scade mortalitatea asociată diabetului zaharat cu 44% Ameliorarea riscului cardiovascular Scăderea în greutate cu 5-10% se asociază cu reducerea: • LDL colesterolului cu 5% • Trigliceridelor cu 20-40% • Tensiunii arteriale cu 5-10% • PAI-1 cu 42% • Glicemiei bazale cu 50% şi a HbA1c cu 15% • Reducerea stresului oxidativ prin reducerea consumului de lipide • Creşterea HDL colesterolului cu 10-15% • Reducerea dimensiunilor plăcilor de aterom Alte beneficii pe termen lung • Reducerea frecvenţei infecţiilor respiratorii • Reducerea frecvenţei tromembolismului • Ameliorarea leziunilor artrozice • Ameliorarea calităţii vieţii • Reducerea costurilor îngrijirii 205 . infertilitatea • Celulita • Hirsutismul • Refluxul gastro-esofagian • Incontinenţa urinară • Impactul cu stresul psihosocial Reducerea morbidităţii şi a mortalităţii • Scăderea ponderală cu 7% din greutatea corporală reduce riscul de diabet zaharat cu 58% • Scăderea ponderală > 9 kg reduce mortalitatea prin cancer. la nivelul articulaţiei genunchiului şi la nivelul articulaţiei coxofemurale • Simptomele diabetului zaharat: poliuria. Eficienţă, beneficii, riscuri, greşeli şi dificultăţi în controlul ponderal 23.2. RISCURI, EFECTE ADVERSE Potenţialele riscuri şi efecte secundare ale scăderii ponderale sunt redate în tabelul 23.5. Cauzele lor sunt explicate în parte prin greşelile care vor fi analizate în capitolul 23.3. Tabelul 23.5. Riscuri şi efecte secundare potenţiale în cura de slăbire (după [11, 12]) În cazul unor diete foarte restrictive („înfometarea” = deficit de 2500-2700 kcal/zi)  Risc crescut de decese de cauză cardiovasculară datorită: • Exacerbării afecţiunilor cardiace pre-existente ca urmare a reducerii masei miocardului • Aritmii ventriculare, secundare creşterii acizilor graşi liberi Alte efecte secundare • Carenţe vitaminice şi nutritive • Tulburări de comportament alimentar • Depresie, apatie, tulburări cognitive • Insomnii • Irascibilitate, anxietate • Osteoporoză • Căderea părului • Friabilitatea unghiilor • Fatigabilitate extremă • Hipotensiune arterială • Litiază biliară • Infertilitate în cazul femeilor • Disfuncţie erectilă în cazul bărbaţilor 23.3. GREŞELI, INSUCCESE ŞI BARIERE Acesta este un capitol rar întâlnit în publicaţiile medicale de specialitate. Noi considerăm totuşi util ca medicul practician să fie bine informat asupra aspectelor mai „delicate” ale managementului clinic în suprapondere/obezitate. 23.3.1. Greşeli frecvente [11] • Lipsa individualizării, datorită evaluării insuficiente, stabilirii unor obiective nerealiste şi adaptării neadecvate a metodelor, de regulă, nenegociate cu persoana cu obezitate. • Metode neadecvate de management, între care cităm regimul de „zero 206 Eficienţă, beneficii, riscuri, greşeli şi dificultăţi în controlul ponderal • • • • • • • • calorii”, regimurile comerciale, dieta foarte hipocalorică (< 800 kcal/ zi) aplicată persoanelor supraponderale. Regimul de „zero calorii” sau dietele comerciale trebuie proscrise şi nu prescrise, ele fiind cauza principală a insucceselor terapeutice pe termen lung. Necunoaşterea şi nerespectarea contraindicaţiilor pentru scăderea în greutate. Neincluderea, în managementul clinic, a perioadei de menţinere. Scurtarea perioadei de menţinere şi repetarea imediată a perioadei de scădere ponderală. Acceptarea prescrierii dietelor hipocalorice persoanelor normoponderale, în marea majoritate fete tinere, care doresc să slăbească pentru a atinge parametrii „top modelelor”. Motivaţia acestor pretenţii nu trebuie neglijată. Acceptarea comodităţii persoanei şi a deciziei de a nu practica exerciţiul fizic. Neincluderea în management, a educaţiei specifice, a terapiei comportamentale şi a familiei, care ar trebui să fie un puternic suport pentru persoana cu obezitate. Monitorizarea neadecvată, fără obiective globale, bine precizate , cu distanţierea controalelor, peste limitele programate. La aceasta, s-ar adăuga, lipsa evaluării globale la 6 luni de la începerea managementului. Practicarea unor metode inutile sau chiar dăunătoare. În prima categorie ar fi masajul care nu produce scădere ponderală. Masajul slăbeşte pe maseur, nu pe obez! În cea de a doua categorie ar fi utilizarea diureticelor, curelor cu oţet sau lămâie. Diureticele produc scădere ponderală prin deshidratare masivă, cu pierderi electrolitice, care aduc serioase prejudicii. Ele nu contribuie la reducerea masei grase!!! Oţetul şi lămâia consumate în exces produc tulburări digestive. 23.3.2. Insuccesele [11] Succesul managementului clinic se apreciază conform criteriilor prezentate în tabelul 23.1. Se consideră insuccese toate situaţiile care nu îndeplinesc aceste criterii. Trebuie, să recunoaştem, că insuccesele sunt numeroase, în special atunci când aprecierea o facem pe termen lung. 207 Eficienţă, beneficii, riscuri, greşeli şi dificultăţi în controlul ponderal Cauzele insucceselor sunt datorate: • Medicului • Pacientului • Societăţii. Dar cel mai adesea cauzele sunt intricate. Medicul contribuie la insuccese datorită greşelilor prezentate anterior. Pacientul este vinovat de insuccese prin: • Lipsa unei culturi nutriţionale • Neaderenţa la managementul clinic Ambele pot fi corectate prin educaţie specifică. Societatea este răspunzătoare în mare măsură de insuccesele terapeutice şi de extinderea prevalenţei obezităţii. S-a spus chiar că „obezitatea reprezintă o criză a societăţii”. Nu dorim să intrăm în detalii, pentru că ele nu vizează medicul practician, decât parţial. El nu le va putea corecta, dar e bine să le cunoască. Amintim, doar câteva aspecte: • Marginalizarea socială a obezului, în special a celor cu IMC > 35 kg/m2. • Accesul redus la alimente cu densitate calorică mică (legume, fructe), pe perioada de iarnă, datorită preţurilor crescute. • Participarea insuficientă şi doar sporadică, a mass-mediei, la promovarea stilului de viaţă sănătos. • Lipsa programelor de promovare a stilului de viaţă sănătos în şcoli sau chiar în învăţământul preşcolar, când obiceiurile alimentare pot fi corectate. Asamblând greşelile cu insuccesele În figura 23.1. este redat cercul vicios, care apare în situaţia în care, spre exemplu, se aplică o dietă foarte hipocalorică, total neadecvată. Se obţine o scădere ponderală rapidă şi accentuată. Dar aceasta se face şi prin reducerea semnificativă a masei slabe. În consecinţă, apar tulburări de comportament alimentar, cu perioade cu ingestie calorică crescută, ceea ce va determina creşterea masei grase, masa slabă rămânând proporţional redusă. Rezultatul este că obezitatea se agravează prin: creşterea masei grase, scăderea masei slabe şi persistenţa tulburărilor de comportament alimentar [11]. 208 Eficienţă, beneficii, riscuri, greşeli şi dificultăţi în controlul ponderal Figura 23.1. Cercul vicios prin care se agravează obezitatea în urma greşelilor terapeutice [11] OBEZITATE Slăbire rapidă şi accentuată prin diete neadecvate Creşterea masei grase Masa slabă rămâne redusă Tulburări de coportament alimentar Reducerea masei slabe Hiperingestie calorică Tulburări de comportament alimentar Referinţe: 1. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity. A national clinical guideline. 2010;Available at: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf. Bray GA. Evaluation of the overweight or obese patient. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 1-19. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. Newtown, Penn: Health Care Co; 1998. Bray GA. The Metabolic Syndrome and Obesity. New York: Humana Press; 2007. Hâncu N (coordonator). Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii la Adulţi. Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). Paulweber B, Valensi P, Lindström J, et al. A European evidence-based guideline for the prevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res 2010;42:S3-36. National Heart Lung, and Blood Institute in cooperation with The National Institute of 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 209 Eficienţă, beneficii, riscuri, greşeli şi dificultăţi în controlul ponderal Diabetes and Digestive and Kidney, Diseases. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. The Evidence Report: NIH Publication; 1998. 9. Lean MEJ. Obesity a clinical issue. London: Science Press; 1996. 10. Wolf AM, Manson JE, Colditz GA. The economic impact of overweight, obesity and weight loss. In: Eckel R, editor. Obesity: Mechanisms and clinical management: Lippincott, Williams & Williams; 2003. 11. Hâncu N. Obezitatea şi dislipidemiile în practica medicala. Ghid de buzunar pentru medicul practician. Bucureşti: Infomedica; 1998. 12. Lean MEJ, Hankey CR. Benefits and risks of weight loss: obesity and weight cycling. In: Kopelman MP, Stock MJ, editors. Clinical Obesity. Oxford: Blackwell Science; 1998. p. 564-97. 210 Profilaxia obezităţii 24. PROFILAXIA OBEZITĂŢII Gabriela Roman Impactul deosebit pe care obezitatea şi patologia asociată acesteia îl au, atât la nivel de individ cât şi de societate, impun acţiuni de prevenţie, susţinute de domeniul medical, social, economic şi politic. Intervenţiile trebuie să fie intensive şi structurate, aplicate atât la nivel populaţional cât şi individual. Obiectivul major al intervenţiilor de prevenţie este promovarea sănătăţii, prin adoptarea unui stil de viaţă sănătos care să menţină greutatea în limitele optime. În funcţie de categoria vizată, strategiile de prevenţie sunt: • menţinerea greutăţii în limite normale sau o minimă creştere în greutate (maxim 5 kg), • limitarea creşterii ponderale în cazul persoanelor cu supragreutate deja prezentă, • prevenţia recâştigului ponderal la persoanele cu obezitate care în urma tratamentului au scăzut semnificativ în greutate (peste 5%). Metodele de prevenţie se adaptează în funcţie de populaţia vizată şi de obiective: • la nivelul populaţiei generale, promovarea stilului sănătos de viaţă şi asigurarea condiţiilor pentru adoptarea acestuia, • la nivelul populaţiei aflate la risc, organizarea de programe de screening şi monitorizare a factorilor de risc şi de acţiuni educaţionale specifice, • la nivelul persoanelor cu patologie prezentă, asigurarea de programe de îngrijire integrată şi specializată. Categoriile de persoane cu risc crescut, frecvent întâlnite în practică, sunt: • Gravidele, • Femeile la menopauză, • Persoanele cu situaţie socio-economică precară, • Persoanele cu istoric familial sau personal de obezitate sau diabet zaharat tip 2. Un obiectiv important este profilaxia obezităţii în rândul copiilor, prin promovarea unei alimentaţii sănătoase şi a activităţii fizice, atât la nivel şcolar cât şi comunitar. Profilaxia obezităţii este un deziderat major susţinut de toate ghidurile de practică medicală ce vizează starea de sănătate, prevenţia şi controlul bolilor metabolice, cardiovasculare, neoplazice, osteoarticulare. Este o metodă logică şi eficientă de a reduce impactul deosebit pe care obezitatea şi asocierile ei morbide le au, la toate nivelurile, asupra 211 Profilaxia obezităţii societăţii mileniului 3. Nurses Health Study a demonstrat că femeile care în perioada de adult tânăr cresc în greutate peste 20 kg, au în următorii ani un risc de 70% de a dezvolta diabet zaharat tip 2. Relaţii similare au fost demonstrate şi între creşterea în greutate şi litiaza biliară, patologia cardiacă, hipertensiune arterială, dat fiind că de cele mai multe ori, creşterea în greutate la vârstă adultă se face pe seama ţesutului adipos. [1-4] Necesitatea unei profilaxii eficiente a obezităţii este amplificată şi de posibilităţile limitate pe care le oferă metodele de control şi tratament existente în prezent. În plus, există dovezi care atestă faptul că modificări comportamentale şi ale stilului de viaţă care să asigure menţinerea ponderală în limite optime sunt mult mai uşor de adoptat pe termen lung, comparativ cu modificările necesare reducerii ponderale şi menţinerii pe termen lung a noii greutăţi. [5, 6] Un alt aspect este şi faptul că o greutate mare şi de durată este mult mai greu de influenţat şi controlat. Acestea sunt şi motivele pentru care profilaxia obezităţii se bazează pe conceptul de prevenire a creşterii în greutate. [7] Problema profilaxiei obezităţii este percepută tot mai serios în ultimii ani ca urmare a multiplelor dovezi ce atestă creşterea prevalenţei obezităţii, patologia complexă pe care aceasta o generează şi costurile mari implicate. Eforturile de a implementa cu succes acţiunile de prevenţie a obezităţii pot fi limitate de o serie de factori cum ar fi neacceptarea obezităţii ca problemă importantă de sănătate publică, setarea unor obiective sau strategii nerealiste, subfinanţarea programelor preventive, identificarea deficitară a populaţiei la risc. [7] Organizaţia Mondială a Sănătăţii stratifică factorii de risc şi de protecţie pentru creşterea în greutate şi obezitate: (Tabelul 24.1.) 212 Profilaxia obezităţii Tabelul 24.1. Stratificarea factorilor de risc şi de protecţie pentru obezitate. [8, 9] Grad evidenţă Dovedită Factori de protecţie - Activitate fizică regulată - Consum crescut de fibre alimentare - Mediul comunitar, şcolar, familial, care promovează şi susţine stilul sănătos de viaţă - Alăptarea la sân Factori de risc - Sedentarism - Aport caloric crescut - Publicitate la alimente de tip „fast-food” - Consum crescut de băuturi îndulcite cu zahăr - Condiţii socio-economice deficitare - Porţii mari de mâncare - Consum preferenţial de alimente intens procesate, semipreparate - Comportament alimentar restrictiv rigid asociat cu perioade de dezinhibiţie - Consum de alcool Probabilă Posibilă - Alimente cu index glicemic mic Insuficientă - Mese frecvente Există suficiente dovezi care să incrimineze alimentaţia hipercalorică, hiperlipidică şi lipsa de activitate fizică ca şi cauze de creştere în greutate. În cazul persoanelor cu activitate fizică redusă, aportul lipidic care să evite creşterea ponderală printr-un exces caloric nerecunoscut trebuie să fie de 2025% din raţia calorică. La un consum lipidic de peste 35% din raţia calorică, cum frecvent se întâmplă, este nevoie de activitate fizică zilnică de cel puţin 60-80 minute pentru a evita creşterea excesivă în greutate.[10, 11] Intervenţiile de prevenţie a obezităţii presupun coordonarea permanentă de acţiuni din domeniul medical, socio-economic, politic, aplicate atât la nivel populaţional cât şi individual. Obiectivul major al acestor intervenţii de prevenţie este promovarea sănătăţii, vizat fiind stilul de viaţă sănătos, care să menţină greutatea în limitele optime. (detalii cap. 4) Modelele realizate pe baza analizelor epidemiologice şi de cost-eficienţă sugerează că, la nivel populaţional, prevenţia obezităţii este mult mai benefică decât încercările şi acţiunile de reducere ponderală. Mult mai avantajoasă se pare că este prevenţia trecerii persoanelor cu supragreutate în categoria de obezitate, comparativ cu reducerea la nivel populaţional a valorii medii a IMC-ului. [7, 12] Ca orice acţiune profilactică, prevenţia obezităţii presupune intervenţia 213 Profilaxia obezităţii precoce asupra factorilor de risc. În practică, imposibilitatea intervenţiilor genetice determină orientarea atenţiei şi eforturilor spre factorii de risc modificabili la nivel populaţional şi individual. Cunoaşterea acestora oferă, cel puţin teoretic, posibilitatea prevenţiei. Aceasta presupune: (1) evaluarea frecvenţei fenomenului patologic şi a impactului acestuia, (2) prioritizarea necesităţilor, (3) identificarea grupurilor populaţionale ce trebuie ţintite, (4) ierarhizarea obiectivelor, (5) planificarea strategiilor şi (6) responsabilizarea departamentelor.[13] Raportul consultativ O.M.S. în problema obezităţii recomandă trei niveluri de intervenţie: A. Populaţia generală, unde se doreşte promovarea sănătăţii, prin implementarea stilului de viaţă sănătos, B. Populaţia aflată la risc, unde intervenţia este specifică; C. Populaţia cu patologie prezentă, la care obiectivul este prevenirea creşterii în continuare în greutate, mai ales la cei cu supragreutate. [14] Strategiile de prevenţie pot fi organizate în trei sensuri: [7] • strategii ce permit menţinerea IMC-ului în limitele normale sau o eventuală creştere în greutate de maxim 5 kg, • strategii ce vizează limitarea creşterii ponderale în cazul persoanelor cu supragreutate deja prezentă; • strategii ce împiedică recâştigul ponderal în cazul persoanelor cu obezitate care în urma tratamentului au scăzut semnificativ în greutate (peste 5%). Metodele de intervenţie depind de populaţia căreia i se adresează şi de obiectivele propuse. Considerând categoriile de populaţie mai sus menţionate, metodele pot fi structurate astfel: [13] • A. La nivel populaţional: - informarea populaţiei, prin acţiuni de popularizare mass-media, prin instituţiile de învăţământ, etc.; - adoptarea unor politici de siguranţă a mediului şi de sănătate la locul de muncă; - organizarea mediului şi asigurarea condiţiilor pentru stilul sănătos de viaţă: acces la alimentaţie sănătoasă, facilităţi de activitate fizică, etc. • B. La nivelul populaţiei aflate la risc: - includerea acesteia într-un program de screening şi monitorizare a factorilor de risc, la nivelul asistenţei medicale primare sau specializate, - acţiuni educaţionale, cu certe valenţe profilactice şi terapeutice specifice, 214 Profilaxia obezităţii ce vizează modificări comportamentale care să reducă sau să elimine elementele negative, nesănătoase ale stilului de viaţă. • C. La nivelul persoanelor cu patologie deja prezentă: - includerea acestora într-un program de îngrijire integrată de către „echipa” medicală (medic de familie, specialist nutriţionist, dietetician şi psiholog unde este cazul), ce presupune informare şi intervenţie specializată pentru optimizarea stilului de viaţă, farmacoterapie specifică. Există câteva aspecte şi grupuri populaţionale incluse în categoria „la risc”, ce trebuie luate în considerare pentru ierarhizarea şi eficientizarea intervenţiei profilactice: • Vârsta care s-a dovedit a fi la risc de creştere rapidă în greutate a coborât la cea de adult tânăr, considerat în prezent generaţia care nu va supravieţui părinţilor, datorită riscului crescut de patologie cardiometabolică;[7, 1518] • Gravidele, care au un risc crescut de creştere în greutate. Alături de riscul diabetului gestaţional şi a menţinerii supragreutăţii post-partum, trebuie considerat şi efectul negativ asupra „programării fetale”, dovedit fiind că riscul copiilor de a avea obezitate şi diabet zaharat tip 2 în viaţa de adult este cu atât mai mare cu cât mama a avut o greutate mai mare în timpul sarcinii; [19-23] • Modificarea greutăţii şi a compoziţiei corporale la vârstnici. Datele epidemiologice arată o reducere a greutăţii începând cu decada a şasea, dar şi o creştere progresivă a procentului de masă grasă, în detrimentul masei musculare, la orice valoare a IMC-ului, ca urmare a reducerii activităţii fizice şi posibil datorită alimentaţiei nesănătoase;[7] • Preponderenţa obezităţii abdominale la bărbaţi, la vârste mai înaintate şi la unele grupuri etnice (aborigenii din Australia, hispanicii, indienii);[7] • Creşterea riscului de obezitate la femeile intrate în menopauză; • Riscul crescut de obezitate, de patologie cardiometabolică şi neoplazică la persoanele cu situaţie socio-economică precară; • Necesitatea modificării „mediului obezogenic”, element important atât în abordarea populaţională cât şi în cea individuală. O atenţie specială trebuie acordată persoanelor care fac parte din familii cu istoric de obezitate sau diabet zaharat tip 2, sau copiilor care provin din familii în care există una sau mai multe persoane cu obezitate, caz în care riscul 215 Profilaxia obezităţii acestora de a adopta un stil de viaţă nesănătos şi de a deveni obezi este foarte mare; [7] Literatura ştiinţifică internaţională este foarte bogată în ultimii ani de date referitoare la managementul clinic al obezităţii. Studii referitoare la prevenţia obezităţii sunt mult mai puţine, iar rezultatele nu pe deplin concludente.[24] Încercările efectuate în sensul prevenţiei pe termen lung a creşterii ponderale, la nivelul populaţiei adulte, s-au soldat cu rezultate modeste. Marea majoritate a persoanelor incluse în diversele programe, desfăşurate pe diverse perioade de timp (în medie de 3 ani), nu au reuşit reduceri ponderale semnificative (doar de 1-3 kg) şi nu au putut să le menţină pe termen lung, recâştigând rapid în greutate în scurt timp după terminarea programelor intervenţionale (1 unitate IMC sau în medie 3,2 kg). Reprezentative pentru aceste rezultate sunt studiile: • „Pound of Prevention” Study, cu o durată de 2 ani, [25] • The Minnesota Heart Health Program, cu o durată de 6 ani, [26] • Programul de modificări comportamentale LEARN, [27] • Programe comunitare cuprinzând indicaţii de dietă şi activitate fizică, la recomandarea asistenţei medicale primare. Majoritatea studiilor la nivel populaţional au vizat intervenţii de prevenţie şi reducere a riscului de boli cronice cardiovasculare. Cele mai multe intervenţii de prevenţie, fie a creşterii ponderale fie a patologiei cardiovasculare sau a diabetului zaharat tip 2, au fost adresate populaţiei cu risc crescut. Metodele de intervenţie cu rezultate pozitive au fost: • Consiliere individuală sau în grupuri mici de persoane cu risc de creştere în greutate, asupra optimizării stilului de viaţă (nutriţie optimă) asociată cu includerea activităţii fizice intense;[28, 29] • Introducerea unei activităţi fizice zilnice, de intensitate moderată şi cu o durată de 45-60 minute;[30] • Campanii susţinute mass-media, asociate cu programe de suport la nivel comunitar; [31, 32] • Programe intensive şi structurate de optimizare a stilului de viaţă alături de facilitarea activităţii fizice şi alimentaţiei sănătoase, după modelul Diabetes Prevetion Program (DPP) sau Diabetes Prevention Study, care au redus riscul de dezvoltare a diabetului zaharat tip 2 cu 58% şi a mortalităţii cu peste 50%; [33-35] • Programe structurate, cu multiple niveluri de intervenţie (comunitară, 216 Profilaxia obezităţii mass-media, şcoli, loc de muncă etc) ce vizează în mod prioritar creşterea activităţii fizice; [7] • Reducerea aportului energetic prin evitarea consumului de alimente înalt calorice (cu conţinut crescut de lipide, zahăr, sucuri dulci), a meselor servite în oraş şi reducerea porţiilor. [36, 37] O bună eficienţă s-au dovedit a avea intervenţiile în rândul copiilor, mai ales când au fost însoţite de programe adresate întregii familii.(7) Prevenţia obezităţii la această categorie de vârstă trebuie să fie un obiectiv important. Recomandările O.M.S. în acest sens sunt: [9] • Pentru sugari şi preşcolari: - promovarea alăptării la sân, - evitarea preparatelor îndulcite cu zahăr sau cu conţinut crescut de amidon, - instruirea mamelor de a permite copiilor auto-reglarea aportului alimentar, - asigurarea aportului de micronutrienţi ce asigură dezvoltarea normală • Pentru şcolari şi adolescenţi: - promovarea activităţii fizice concomitent cu modificarea mediului care să permită acest lucru (în şcoli, comunitate) - promovarea nutriţiei sănătoase, a consumului de fructe şi legume, evitarea contactului cu reclame pentru alimentele calorigene, - limitarea timpului de vizionare a televizorului - restricţionarea aportului şi accesului la alimente bogate caloric, la băuturi cu adaos de zahăr. În concluzie, profilaxia obezităţii trebuie să fie un obiectiv important al programelor de sănătate. Pornind de la cunoaşterea situaţiei existente şi a posibilelor resurse se stabilesc obiective clare şi se stratifică populaţia ţintă. Metodele complexe ce vizează concomitent optimizarea stilului de viaţă şi modificarea mediului s-au dovedit a avea cele mai mari şanse de reuşită pe termen lung. Din punct de vedere al cost-eficienţei, intervenţiile care se adresează populaţiei cu risc crescut de creştere în greutate şi patologie cardiometabolică sunt mai avantajoase. 217 Profilaxia obezităţii Referinţe: 1. Shai I., Jiang R., Manson J. E., et al. Ethnicity, obesity, and risk of type 2 diabetes in women: a 20-year follow-up study. Diabetes Care. 2006;29(7):1585-1590 2. Field A. E., Manson J. E., Laird N., Williamson D. F., Willett W. C., Colditz G. A. Weight cycling and the risk of developing type 2 diabetes among adult women in the United States. Obes Res. 2004;12(2):267-274 3. Colditz G. A., Coakley E. Weight, weight gain, activity, and major illnesses: the Nurses’ Health Study. Int J Sports Med. 1997;18 Suppl 3:S162-170 4. Colditz G. A., Willett W. C., Rotnitzky A., Manson J. E. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med. 1995;122(7):481-486 5. Jeffery R. W., French S. A. Preventing weight gain in adults: design, methods and one year results from the Pound of Prevention study. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997;21(6):457-464 6. Sherwood N. E., Jeffery R. W., French S. A., Hannan P. J., Murray D. M. Predictors of weight gain in the Pound of Prevention study. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24(4):395-403 7. James W.P.T., T.P. G. Prevention of Obesity. In: Bray G. A., Bouchard C., editors. Handbook of Obesity. 3rd ed. New-York: Informa Healthcare; 2008. p. 157-177. 8. Waxman A. Prevention of chronic diseases: WHO global strategy on diet, physical activity and health. Food Nutr Bull. 2003;24(3):281-284 9. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. World Health Organ Tech Rep Ser. 2003;916:i-viii, 1-149 10. James W. P. T. European diet and public health: The continuing challenge. Public Health Nutrition. 2000; 4(2A): 275-292 11. Keys A., Menotti A., Karvonen M. J., et al. The diet and 15-year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol. 1986;124(6):903-915 12. Butland B, Jebb S, P K. Foresight. Tackling Obesities: Future Choices-Project Report. In: Government Office for Science, editor. London2007. 13. Roman G. Educaţia structurată în Sindromul metabolic [Teză de doctorat]. Cluj-Napoca: Universitatea „Iuliu Haţieganu”; 2003. 14. World Health Organization. Preventing chronic disease: a vital investment: WHO global report. Geneva: WHO:56. www.who.int/chp/chronic_disease_report/contents/en/index. html (accessed 7.05.2010). 15. Mctigue K. M., Harris R., Hemphill B., et al. Screening and interventions for obesity in adults: summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern 218 Profilaxia obezităţii Med. 2003;139(11):933-949 16. Allman-Farinelli M. A., Chey T., Merom D., Bowles H., Bauman A. E. The effects of age, birth cohort and survey period on leisure-time physical activity by Australian adults: 1990-2005. Br J Nutr. 2009;101(4):609-617 17. Alberti G., Zimmet P., Shaw J., Bloomgarden Z., Kaufman F., Silink M. Type 2 diabetes in the young: the evolving epidemic: the international diabetes federation consensus workshop. Diabetes Care. 2004;27(7):1798-1811 18. Adams K. F., Schatzkin A., Harris T. B., et al. Overweight, obesity, and mortality in a large prospective cohort of persons 50 to 71 years old. N Engl J Med. 2006;355(8):763-778 19. Motte E., Beauval B., Laurent M., et al. [Programming nutritional and metabolic disorders: the diabetic environment during gestation]. Arch Pediatr. 2009;17(1):60-70 20. Nelson S. M., Matthews P., Poston L. Maternal metabolism and obesity: modifiable determinants of pregnancy outcome. Hum Reprod Update. 2009;16(3):255-275 21. Sullivan E. L., Grove K. L. Metabolic imprinting in obesity. Forum Nutr. 2009;63:186-194 22. Wojcicki J. M., Heyman M. B. Let’s Move--childhood obesity prevention from pregnancy and infancy onward. N Engl J Med. 2010;362(16):1457-1459 23. Bloomgarden Z. T. Gestational diabetes mellitus and obesity. Diabetes Care. 33(5):e60-65 24. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (SBU). Interventions to prevent obesity: a systematic review. An update of the chapter on preventing obesity in the SBU Report “Treating and Preventing Obesity—An Evidence Based Review.” Stockholm: SBU. 2005; 25. R.W. J. Community approaches to obesity treatment and prevention: the Minessota experience. In: Guy-Grand B. A. G., editor. Progress in Obesity Research 8 Londra John Libbey & Co.Ltd, ; 1999. p. 837-843. 26. Jeffery R. W. Community programs for obesity prevention: the Minnesota Heart Health Program. Obes Res. 1995;3 Suppl 2:283s-288s 27. Brownell K.D., T.A. W. The LEARN Program for Weight Control. American Health Publishing Company. 1998; 28. Slentz C. A., Duscha B. D., Johnson J. L., et al. Effects of the amount of exercise on body weight, body composition, and measures of central obesity: STRRIDE--a randomized controlled study. Arch Intern Med. 2004;164(1):31-39 29. Schmitz K. H., Jensen M. D., Kugler K. C., Jeffery R. W., Leon A. S. Strength training for obesity prevention in midlife women. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(3):326-333 30. Logue J., Thompson L., Romanes F., Wilson D. C., Thompson J., Sattar N. Management of obesity: summary of SIGN guideline. BMJ. 340:c154 31. Miles A., Rapoport L., Wardle J., Afuape T., Duman M. Using the mass-media to target 219 Profilaxia obezităţii obesity: an analysis of the characteristics and reported behaviour change of participants in the BBC’s ‚Fighting Fat, Fighting Fit’ campaign. Health Educ Res. 2001;16(3):357-372 32. Wardle J., Rapoport L., Miles A., Afuape T., Duman M. Mass education for obesity prevention: the penetration of the BBC’s ‚Fighting Fat, Fighting Fit’ campaign. Health Educ Res. 2001;16(3):343-355 33. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J. G., et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344(18):1343-1350 34. Knowler W. C., Barrett-Connor E., Fowler S. E., et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403 35. Eriksson K. F., Lindgarde F. No excess 12-year mortality in men with impaired glucose tolerance who participated in the Malmo Preventive Trial with diet and exercise. Diabetologia. 1998;41(9):1010-1016 36. Reeder Ba K. P., and Canadian Task Force on Preventive Health Care. . Prevention of Weight Gain and Obesity in Adults: a Systematic Review. London, Ontario:Canadian Task Force on Preventive Health Care. 2007; 37. Howard B. V., Van Horn L., Hsia J., et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006;295(6):655-666 220 Aspecte familiale, sociale şi organizatorice – impactul economic al obezităţii 25. ASPECTE FAMILIALE, SOCIALE ŞI ORGANIZATORICE - IMPACTUL ECONOMIC AL OBEZITĂŢII Anca Cerghizan Excesul ponderal - manifestat clinic prin suprapondere/obezitate - este o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate prematură care generează efecte impresionante suportate de persoanele în cauză, de familiile acestora şi de întreaga societate. Obezitatea nu este doar o problemă de sănătate ci şi o problemă economică majoră. În acest capitol aspectele familiale, sociale şi economico-organizatorice sunt abordate prin prisma aspectelor economice globale ale obezităţii, numite generic “economia obezităţii”. Ar trebui realizate analize economice specifice şi individualizate în fiecare ţară, care să stea la baza implementării unor politici sanitare “sănătoase” susţinute prin: 1. alocarea de bugete destinate abordării multifactoriale a obezităţii, 2. legi specifice, 3. programe de prevenire-educaţie, 4. crearea de instituţii şi servicii adaptate nevoilor sanitare, sociale şi educative. Cuprins 25.1. Introducere 25.2. Aspecte epidemiologice ale obezităţii 25.3. Impactul economic al obezităţii 25.4. Aspecte cost-eficienţă 25.1. INTRODUCERE Excesul ponderal - manifestat clinic prin suprapondere/obezitate - este o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate prematură care generează efecte impresionante suportate de persoanele în cauză, de familiile acestora şi de întreaga societate. Implicaţiile obezităţii pot fi stratificate în trei nivele [1]: 1. Nivel personal/familial, 2. Nivel social/macroeconomic, 221 25. Creşterea numărului de persoane care mănâncă în afara casei. judecând prin prisma economiei. Reducerea nivelului de activitate fizică. Economia sanitară este o disciplină care utilizează principiile şi teoriile economiei. 5. sociale şi economicoorganizatorice vor fi abordate prin prisma aspectelor economice globale ale obezităţii. pe care le aplică sectorului sanitar. În acest capitol vor fi amintite trei aspecte epidemiologice relevante din punct de vedere al economiei obezităţii.Aspecte familiale. Astfel. cele mai importante cauze ale epidemiei de obezitate sunt: 1. sociale şi organizatorice – impactul economic al obezităţii 3. 222 . Creşterea oportunităţilor de muncă pentru femei. iar analizele economice sanitare reprezintă doar o parte a ei. într-un moment în care. 4. 2. numite în continuare generic “economia obezităţii”. Între cauzele care contribuie la creşterea incidenţei problemelor ponderale la nivel mondial. pe de o parte. iar pe de altă parte toate ţările tind să facă economii. Într-un articol publicat în anul 2006 se sugera că “ supraponderea şi obezitatea au pentru diabet aceeaşi semnificaţie pe care o are fumatul pentru cancerul pulmonar” [2]. politice. 3. mai precis la diabetul zaharat. Nivel instituţional/guvernamental. Practic. se numără şi cauze economice. În acest capitol aspectele familiale. comparativ cu cele nesănătoase (“disfuncţionale”).2. pe lângă cauze biologice. Este vorba de fapt de utilizarea corectă a metodelor economiei sanitare. în contextul urbanizării şi tehnologizării economiei [1]. Creşterea consumului caloric în paralel cu reducerea bugetului alocat alimentelor. ASPECTE EPIDEMIOLOGICE ALE OBEZITĂŢII Epidemia de obezitate reprezintă o disfuncţie socială cu costuri imense. cheltuielile destinate sectorului sanitar cresc mult mai repede decât nivelul stării de sănătate. Creşterea preţului la alimentele sănătoase (cu aport nutriţional crescut). Practic. Despre epidemiologia obezităţii s-a discutat pe larg în Capitolul 15. 60 % din incidenţa în creştere a diabetului zaharat tip 2 poate fi atribuită direct epidemiei de obezitate. culturale. toate aceste nivele sunt luate în considerare atunci când se realizează o analiză ştiinţifică a aspectelor economice ale obezităţii. Un alt aspect epidemiologic important al obezităţii se referă la comorbiditate. sociale şi organizatorice – impactul economic al obezităţii Al treilea aspect epidemiologic important din punct de vedere al economiei obezităţii constă în stabilirea corectă a grupului “ţintă” atunci când se realizează analiza economică a problemelor poderale. Cel mai mare impact din punct de vedere economic îl au diabetul zaharat tip 2. 25. Cost total al obezităţii Efecte asupra stării de sănătate (QALY) 25. Figura 25. Este vorba despre afecţiunile asociate şi complicaţiile obezităţii.1. Componentele “economiei obezităţii”. sindromul metabolic şi afecţiunile cerebrovasculare [3-6]. Costurile non-medicale indirecte. Costurile medicale indirecte.): 1.Aspecte familiale.2.1. despre care s-a vorbit pe larg în capitolul 18. 2.1. Costurile obezităţii Costul economic total al obezităţii are 4 componente (vezi figura 25. IMPACTUL ECONOMIC AL OBEZITĂŢII Economia obezităţii are 2 componente majore: aspectele legate de cost şi efectele asupra stării de sănătate (vezi figura 25. 3.). 4. Costurile medicale directe. Costurile non-medicale directe. 223 .3.3. Costuri medicale directe Costuri medicale indirecte Costuri non-medicale directe Costuri non-medicale indirecte Costurile medicale directe sunt cel mai uşor de cuantificat şi centralizat. Ele sunt suportate în cea mai mare parte de către întreaga societate. care va fi detaliat într-un subcapitol următor. de către sistemele de asigurări şi de către stat. atât cele legate de medicamente/materiale sanitare cât şi cele aferente procedurilor chirugicale. respectiv de tratamentul medical şi chirurgical al comorbidităţilor şi al complicaţiilor. de transport pentru îngrijire etc. printr-un mecanism complex. în SUA 48% din aceste costuri sunt datorate insuficienţei cardiace. Costurile medicale indirecte sunt cele legate de evoluţia pe termen lung a obezităţii.Aspecte familiale. de îngrijire. De exemplu. Sunt direct proporţionale cu gradul de severitate al obezităţii. Costurile non-medicale indirecte sunt cele legate de productivitate şi calitatea vieţii. în timp ce în Germania 50% dintre ele sunt atribuibile infarctului miocardic acut [7]. Ele reprezintă acele cheltuieli legate în mod direct de tratament şi suportate de către pacienţi. Costurile non-medicale directe sunt costuri legate de menţinerea unui stil de viaţă sănătos. Se estimează că o persoană obeză cheltuieşte pentru sănătate cu 36% mai mult decât o persoană normoponderală [7]. Componentele costului total al obezităţii. 224 . Cea mai mare parte a acestor cheltuieli este aferentă diabetului zaharat şi bolilor cardiovasculare.2. Sunt în general suportate de către sistemele de asigurări şi de către stat. Sunt de obicei suportate de către pacient şi familie. sociale şi organizatorice – impactul economic al obezităţii Figura 25. Nu există un consens în ceea ce priveşte proporţia dintre aceste tipuri de costuri ale obezităţii şi nu există studii care să determine valoarea lor absolută. QALY este un indicator de satisfacţie. • Creşterea absenteismului de la locul de muncă. se vorbea despre suma de 147 miliarde dolari plătiţi de către companiile de asigurări americane în anul 2008 pentru tratamentul (medical şi chirurgical) al obezităţii. sumă reprezentând 9. Numeroase studii au încercat să estimeze/determine costul obezităţii în diferite ţări. sociale şi organizatorice – impactul economic al obezităţii Sunt cel mai dificil de cuantificat şi derivă din implicaţiile la nivel individual a obezităţii: • Reducerea aptitudinilor legate de muncă. cele mai multe dintre ele fiind bazate pe datele provenite din SUA. costurile medicale directe reprezentau doar 12% din total costuri pentru obezitate [8]. Într-o analiză publicată în anul 2006. • Reducerea ratei de angajare. • Reducerea productivităţii datorită absenteismului şi a disabilităţilor. • Afectarea integrării sociale. Într-o analiză publicată în anul 2009 şi bazată pe datele provenite din sistemele de asigurări din SUA. un concept care îmbină cantitatea cu calitatea vieţii. Aceeaşi analiză estima pentru anul 2025 – în baza previziunilor legate de evoluţia prevalenţei obezităţii şi a afecţiunilor asociate – o dublare a costului total. dar şi o modificare a proporţiei între costurile medicale directe şi restul tipului de costuri: 5% vs 95%. • Reducerea speranţei de viaţă. Este recunoscut însă că partea de costuri medicale indirecte împreună cu cele non-medicale (directe şi indirecte) pot fi mult mai importante din punct de vedere financiar decât cele medicale directe. • Reducerea capacităţii de auto-îngrijire. Aspecte legate de calitatea vieţii.3.2. 25.Aspecte familiale. fie omise cele ocupaţionale. ci felul în 225 . El nu măsoară starea de sănătate a unei persoane. Cel mai cunoscut dintre aceştia este QALY (Quality Adjusted Life Years). Efectele unei anumite afecţiuni asupra stării de sănătate/de bine se realizează prin utilizarea unor chestionare şi a unor indicatori standardizaţi. În general sunt determinate costurile individuale şi cele instituţionale/ guvernamentale şi fie estimate.1% din totalul cheltuielilor medicale ale respectivelor companii [9]. productivitatea şi implicit consumul în cadrul unei societăţi. Relaţia Macroeconomie – Stare de bine. sociale şi organizatorice – impactul economic al obezităţii care aceasta este percepută – cu alte cuvinte starea de bine.4. de reducerea abilităţilor sociale şi afectarea integrării în societate. şi datorită interdependenţei dintre aceste elemente. de durere şi suferinţă exprimate deseori prin anxietate/depresie. fiind luat în considerare la stabilirea intervenţiilor în domeniul sanitar. Alte aspecte Un aspect important al economiei obezităţii este conexiunea bidirecţională între excesul ponderal şi nivelul de sărăcie – vezi figura 25. În cazul persoanelor obeze. Producţie Consum Stare de bine/calitatea vieţii 25. Este utilizată percepţia individuală asupra durerii. calitatea vieţii este afectată de limitarea capacităţii de deplasare şi îngrijire. de relaţionare etc.3. implicit duce la afectarea stării de bine la nivelul întregii societăţi– vezi figura 25. care determină costurile non-medicale indirecte. mobilităţii. QALY este un parametru de eficienţă. obiectivul oricărei măsuri de politică sanitară trebuie realizat în cadrul unui anumit buget. Este vorba despre acele componente care pot fi cu greu evaluate financiar. 226 . obezitatea privită ca o disfuncţie socială duce la scăderea productivităţii şi reducerea consumului.3. dar care influenţează starea de bine. de discriminarea profesională şi socială.3. Astfel. Rezumând.Aspecte familiale. Figura 25. În termeni economici.3. cu obţinerea unui număr maxim de QALY. capacităţii de autoîngrijire. în special a celor cu obezitate morbidă. problemele ponderale sunt mai frecvente le cei cu nivel educaţional scăzut şi cu venituri mici [1]. şi în paralel o creştere cu 50% a preţului la fructe şi legume [10]. dar cu creşterea consecutivă a aportului caloric prin introducerea alimentelor disfuncţionale.4. În cele mai multe cazuri reducerea veniturilor este urmată de scăderea bugetului alocat alimentaţiei. Educaţie Venit Suprapondere/ Obezitate 227 . Figura 25. Această interdependenţă explică în parte prevalenţa în creştere a obezităţii în ţările sărace şi în cele în curs de dezvoltare. în SUA. sociale şi organizatorice – impactul economic al obezităţii Cu alte cuvinte. s-a produs o scădere cu 15-34% a preţului la alimentele procesate (bogate în grăsimi şi zahăr). Relaţia obezitate – educaţie – venit. Unele voci susţin educaţia la aceste grupuri populaţionale. Preţul mai mic al alimentelor de acest tip este explicat în parte de viziunea mai puţin inspirată a unor guverne asupra politicilor de dezvoltare în domeniul agriculturii şi al industriei alimentare – prin stimularea agriculturii industriale în defavoarea celei familiale. în urma unor astfel de decizii luate între anii 1982 şi 2008.Aspecte familiale. în timp ce alte opinii consideră creşterea nivelului de trai singura soluţie de a influenţa pozitiv această conexiune [1]. Paradoxal dificultăţile financiare sunt însoţite de reducerea aportului caloric doar în cazuri extreme (venituri foarte mici). Există o dezbatere activă asupra modalităţii de abordare a acestei relaţii dintre venit şi greutate. Astfel. ASPECTE COST-EFICIENŢĂ O parte importantă a economiei obezităţiii se referă la analizele costeficienţă. în conformitate cu principiile moderne ale sănătăţii publice: • costul intervenţiei doar în mod excepţional este recuperat prin economii rezultate din reducerea morbidităţii. complicaţiilor şi a efectelor secundare. prin cheltuieli adiţionale generate de apariţia altor afecţiuni. Din păcate există puţine ţări în care factorii politici decizionali au generat în domeniul prevenirii excesului ponderal politici sanitare bazate pe analize cost-eficienţă corect realizate şi care au luat în considerare calitatea 228 . respectiv prevenirea unor afecţiuni letale şi apariţia unor alte afecţiuni cu prognostic mai bun. De fapt. În acest capitol vor fi prezentate aspecte cost-eficienţă legate de modalităţile de prevenţie. care folosind metode econometrice a simulat o proiecţie financiară în cazul realizării cu succes a prevenţiei obezităţii [11]. datorată în principiu prevenirii diabetului zaharat tip 2. Informaţiile provenite din aceste analize ar trebui să stea la baza deciziilor clinice şi politice referitoare la abordarea obezităţii. Această constatare este explicată de autori prin creşterea speranţei de viaţă. dar pe termen mediu şi lung duce la o creştere a costurilor destinate sănătăţii. Acest studiu întăreşte convingerea mai veche a epidemiologilor. • scopul politicilor în domeniul sanitar nu ar trebui să fie realizarea de economii. Există câteva studii care au încercat să ofere o viziune realistă asupra acestor aspecte. s-a constatat o reducere a cheltuielilor. dar care la rândul lor necesită tratament [11]. ci creşterea calităţii vieţii şi a stării de bine a pacienţilor. Felul în care implementarea unor măsuri eficiente şi eficace de prevenţie a obezităţii acţionează din punct de vedere financiar pe termen lung nu este suficient analizat în literatura de specialitate. sociale şi organizatorice – impactul economic al obezităţii 25.4. că în general intervenţiile conduc la creşteri ale cheltuielilor în sănătate [12]. Analizele cost-eficienţă (cost-beneficiu) evaluează “profitabilitatea” implementării metodelor terapeutice/de prevenţie.Aspecte familiale. Unul dintre cele mai cunoscute este un studiu olandez. Ulterior însă s-a produs o creştere a costului. În primii 50 după implementarea metodelor de prevenţie. Autorii au concluzionat că prevenţia obezităţii produce economii pe termen scurt. Există chiar o percepţie greşită că acest lucru ar putea duce la economii importante instituţionale prin evitarea exprimării afecţiunilor asociate şi a complicaţiilor. 1. Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical Practice. Members Task Force. and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Handbook of obesity. 7. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection. 8. 3. 2.social al obezităţii. Zang Ping and Li Rui. JAMA 2001. sociale şi guvernamentale ale obezităţii. New York : Informa Healthcare. 3. care să stea la baza implementării unor politici sanitare “sănătoase” susţinute prin: 1. legi specifice. Eur. Ford Runge C. J Cardiovasc Prev Rehab 2003. European Guidelines On CVD Prevention.Aspecte familiale. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular disease of the ESC and EASD. O concluzie realistă ar fi că ar trebui realizate analize economice specifice şi individualizate în fiecare ţară. doi:10. and cardiovascular disease. Diabetes 2003. sociale şi educative. crearea de instituţii şi servicii adaptate nevoilor sanitare. GA Bray and C Bouchard. Epidemiological and economic consequences of the global epidemics of obesity and diabetes. physical activityand obesity 229 . sociale şi organizatorice – impactul economic al obezităţii vieţii persoanelor cu obezitate sau impactul macroeconomic . Economic aspects of obesity. Stuckler S and Brownell D. alocarea de bugete destinate abordării multifactoriale a obezităţii. Alexander CM. Expert Panel on Detection Evaluation. and Treatment of High Blood Cholesterolin Adults (Adult Treatment Panel III). pre-diabetes. 56: 2668-2672. NCEP-defined metabolic syndrome. 2. combătute respectiv prevenite implicaţiile familiale. Diabetes 2007. Nat Med 2006. 10 (suppl. diabetes and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 and older. Yach D. 607-630.Guidelines on diabetes. 2008. 52(5):1210-1214. 6. Eur Heart J 2007. 4. programe de prevenire-educaţie. 5. Evaluation. Doar prin acest fel de abordare pot fi atenuate. 4. Popkin BM et al.1093/eurheartj/ehl261. Referinţe: 1. Economic consequences of obesity.1): S1-S78. 285: 2486–2497. Cadrul 25.12:62-66. Measuring the full economic costs of diet. 230 . BMJ 1998.Aspecte familiale. Health Aff 2009. 28:822-831. Lifetime medical costs of obesity: Prevention no cure for increasing healtth expenditure.Obesity and economy. 12. 316:26-29. Finkelstein EA et al. Ludwig DS and Pollack HA. Bonneux L et al. van Baal HM et al.com/viewarticle/571715_print. www. From crisis to oportunity. sociale şi organizatorice – impactul economic al obezităţii related chrronic disease. Annual medical spending attributable to obesity: payer and specific service estimates. 7:271-293. Preventing fatal disease increases healthcare costs: cause elimination life table approach. JAMA 2009. 9. 301:533-536.medscape. 10. Obes Rev 2006. 11. istoric. fiziopatologia. beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor 36. morfopatologia dislipidemiilor 29. Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor 30. Dislipidemia şi cardiologia preventivă 37. Screeningul. Riscurile dislipidemiilor. comorbidităţi 31.PARTEA A PATRA DISLIPIDEMIILE Cuprins 26. Epidemiologia dislipidemiilor 28. Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii 33. Nozologie. Eficienţă. Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice 231 . Etiologia. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică 27. Managementul clinic al dislipidemiilor 34. taxonomie. complicaţii. diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor 32. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor dislipidemiilor 35. 1. ISTORIC. Nicolae Hâncu • Dislipidemia reprezintă o perturbare a nivelului lipidelor/lipoproteinelor plasmatice. Importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică 26. IMPORTANŢA ACTUALĂ: DISLIPIDEMIILE O PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ Cristina Niţă. 232 . NOZOLOGIE 26. precum şi modificări în compoziţia acestor particule. Istoric 26. cât şi cele prea mari (hiperlipidemia/ hiperlipoproteinemia).1.1. precum şi asupra faptului că simpla dozare a lipoproteinelor plasmatice şi managementul corespunzător al factorilor de risc lipidici pot oferi şansa prevenţiei precoce a celei mai devastatoare probleme mondiale de sănătate publică: ateroscleroza şi consecinţele sale dramatice Cuprins 26. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică 26. Nozologie 26. Recunoaşterea nivelului redus de HDL colesterol. epidemiologice şi clinice aduc dovezi incontestabile asupra importanţei dislipidemiilor în patologia cardiovasculară şi metabolică. Hiperlipidemia Hiperlipidemia este definită prin creşterea concentraţiei lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice. TAXONOMIE.3. termenul reflectând atât concentraţiile prea mici (hipolipidemia/hipolipoproteinemia).2. istoric.4. • Nu există o clasificare unitară a dislipidemiilor.1. Taxonomie 26. NOZOLOGIE.Nozologie. precum şi a acumulării de particule de LDL mici şi dense ca importanţi factori de risc cardiovascular. cele mai utilizate în practică fiind clasificările pe criterii etiologice şi clinice • Evidenţe extinse din studii genetice. taxonomie. a determinat utilizarea termenului de dislipidemie pentru a reflecta mai complet tabloul lipidic. liganzi sau enzime. sfingolipidele sau cerurile. situaţie când se numesc acizi graşi liberi (AGL). Acizii graşi Sunt acizi care au în structură o grupare hidrocarbon legată de o grupare carboxil. Vom defini în continuare cele mai importante elemente implicate în patogeneza dislipidemiilor. 26. acizii graşi se împart în nesaturaţi (legătură dublă) sau saturaţi (legătură simplă) [4]. glicerofosfolipidele. o mare parte din perturbările monogenice.1.3. termenul reflectând atât concentraţiile prea mici (hipolipidemia/hipolipoproteinemia). iar pe de altă parte are o contribuţie majoră în patogeneza aterosclerozei. Dislipidemia Reprezintă o perturbare a nivelului lipidelor/lipoproteinelor plasmatice. sinteza trigliceridelor şi VLDL în ficat şi în depozitele de ţesut adipos. Lipidele Reprezintă un grup heterogen de substanţe caracterizate prin solubilitatea scăzută în apă şi solubilitatea crescută în solvenţi organici sau în mixturi de cloroform şi metanol. istoric. ereditare ale metabolismului lipidic pot fi definite azi ca mutaţii specifice responsabile de disfuncţionalitatea unor receptori. principala cauză de mortalitate în ţările dezvoltate [3]. 2]. 26. Definiţia dislipidemiilor a suferit modificări consistente. 233 . Lipidele cuprind atât substanţe în care acizii graşi reprezintă componenta esenţială. dar şi substanţe cu structură variată cum sunt colesterolul sau alţi steroizi.4. terpenele sau prostaglandinele [4]. precum şi modificări în compoziţia acestor particule [1.Nozologie. Ei pot circula legaţi de albumină. Acizii graşi participă la esterificarea colesterolului. pe măsura înţelegerii mecanismelor patogenetice. cum sunt trigliceridele. O menţiune aparte o merită colesterolul. substanţă care pe de o parte este indispensabilă vieţii deoarece intră în componenţa tuturor membranelor celulare. pe baza unor valori cuprinse între percentilele 5 şi 95 ale distribuţiei concentraţiilor lipidelor şi lipoproteinelor în populaţia generală [3. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică 26. taxonomie. Pe de altă parte.1. cât şi cele prea mari (hiperlipidemia/ hiperlipoproteinemia). acestea fiind descrise în detaliu în capitolul 2. formele de dislipidemie secundară sau poligenică sunt încă definite arbitrar.1. În funcţie de tipul de legătură din lanţul hidrocarbon. Astfel.2. 4]. LDL. atât în organismele sănătoase. Chilomicronii. Această apolipoproteină prezintă omologie structurală cu plasminogenul. Clasificarea lipoproteinelor se face în funcţie de densitatea lor plasmatică la ultracentrifugare. au origine hepatică şi transportă acizi graşi la nivel muscular sau în ţesutul adipos pentru a fi utilizaţi ca substrat energetic.este lipoproteina cu cele mai reduse dimensiuni şi conţine până la o treime din colesterolul seric. Aceste lipoproteine de dimensiuni relativ mici.5. Componentele lipoproteinelor interacţionează cu diferiţi receptori şi enzime aflate la suprafaţa complexelor sau la nivel endotelial.006 gm/ ml sunt cele bogate în trigliceride. cât şi prin mecanisme trombogene [8. HDL. istoric. fapt care conferă lipoproteinei (a) un statut aparte de factor de risc cardiovascular ce acţionează atât prin mecanisme aterogene. taxonomie. cum ar 234 . dar mai ales în diferite stări patologice [4].sunt de asemenea lipoproteine bogate în trigliceride. cu structură apropiată de cea a LDL. 7]. VLDL. 5]. penetrează uşor endoteliul şi sunt puternic aterogene [3. 9].1. Cele cu densitate mai mare sunt reprezentate de LDL (low density lipoprotein).este o lipoproteină bogată în colesterol. HDL (high density lipoprotein) şi lipoproteina (a) [6]. determinând reglarea nivelului seric al lipidelor [5]. dar care conţine în plus apolipoproteina (a). Lipoproteinele Sunt complexe macromoleculare de lipide şi proteine. Lipoproteina (a).sunt lipoproteine de dimensiuni mari. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică 26. Principalul lor rol este de a transporta grăsimile alimentare din tubul digestiv în sânge [1.reprezintă produsul final al descompunerii VLDL. O mare diversitate a compoziţiei acestor complexe se poate întâlni. respectiv pentru a fi stocaţi [1].Nozologie. cât şi intratisular. transportă cantităţi reduse de trigliceride şi cantităţi importante de esteri de colesterol. sintetizate la nivelul intestinului subţire. sub forma esterilor de colesterol. HDL transportă excesul de colesterol din ţesuturi spre ficat sau spre alte lipoproteine. respectiv: chilomicroni şi VLDL (very low density lipoprotein). bogate în trigliceride. Astfel lipoproteinele cu densitate mai mică de 1. Interacţiunile se produc atât în compartimentul vascular. 1. taxonomie. legarea de receptori specifici sau blocarea acestora în scopul preluării 235 . importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică fi VLDL. altele modulează răspunsul imunologic şi hemostatic. 11]. La nivelul metabolismului lipidic.Nozologie.6. iar altele au un rol structural major [4]. Rolul lor este de asemenea extrem de variat: unele sunt implicate în reglarea diferitelor căi metabolice. Apolipoproteinele Reprezintă componentele proteice ale lipoproteinelor şi au o diversitate structurală imensă. apo C3) 4. apolipoproteinele au însă patru funcţii esenţiale [6]: 1. apo C2. 4. apo E. Compoziţia principalelor lipoproteine plasmatice este descrisă în figura 26. apo A2) 3. Figura 26. 10]. integritatea structurală a lipoproteinelor (apo B. funcţia de coactivator sau inhibitor al unor enzime (apo A1. proces numit transport revers al colesterolului [3. Compoziţia principalelor lipoproteine plasmatice (după [1. Prin acest mecanism HDL are rol anti-aterogen.1 [1.1. istoric. 11]) 7% 2% 3% 2% 18% 55% 8% Chilomicroni 86% VLDL 7% 12% 22% 6% 45% 4% 14% 4% LDL 42% 22% 8% HDL 33% Trigliceride Colesterol Proteine Esteri de colesterol Fosfolipide 26. 4. apo B48) 2. construcţia şi secreţia lipoproteinelor (apo B100. apo A1. C3. Trebuie menţionat faptul că există o corelaţie directă între concentraţia plasmatică a LDL colesterolului şi cea a apo B. LDL-low density lipoprotein. fosfolipide Clase majore de apolipoproteine A1. având un rol important în transportul revers al colesterolului [12]. Interacţiunile principale şi implicarea în patologie a claselor majore de lipoproteine. taxonomie.1. HDL-high density lipoprotein 236 . Tabelul 26. Clasele majore de lipoproteine.Nozologie.1. E B100 A1. C2. motiv pentru care raportul Apo B/Apo A1 este considerat ca un predictor extrem de important al riscului cardiovascular (detalii în capitolul 30) [13]. fiind considerată ca cel mai util parametru lipidic pentru evaluarea riscului cardiovascular [7]. E B 100. • Apolipoproteina A1 (apo A1) este proteina majoră din structura HDL colesterolului şi reflectă proprietăţile anti-aterogene ale metabolismului lipidic. lipide şi apolipoproteine sunt descrise sumar în tabelul 26. O menţiune aparte trebuie făcută referitor la două apolipoproteine cu importanţă deosebită în patologia cardiovasculară: • Apolipoproteina B (apo B) care este proteina majoră din structura tuturor lipoproteinelor aterogene: LDL. Din acest motiv concentraţia plasmatică a apoB reprezintă o măsură exactă a numărului de lipoproteine aterogene. fiind parametrul lipidic pentru evaluarea protecţiei contra aterosclerozei. [1]. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică intracelulare integrale sau selective a unei fracţiuni lipidice (apo A1. B48. apo E). precum şi între concentraţia HDL colesterolului şi cea a apoA1. A4. apo B100. A2 Implicare în patologie Pancreatita Ateroscleroza Ateroscleroza Protecţie contra aterosclerozei VLDL. C2.very low density lipoprotein. C3. A2. istoric. VLDL şi chilomicroni. lipide şi apolipoproteine (modificat după [1]) Clase majore de lipoproteine Chilomicroni VLDL LDL HDL Clase majore de lipide Trigliceride Trigliceride Colesterol Colesterol. istoric. În stare postprandială.1. taxonomie. TAXONOMIE Clasificarea dislipidemiilor a evoluat în ultimii 30 de ani. Tabelul 26.7. manifestată clinic prin infarct miocardic sau accident vascular cerebral [7]. care. bazată pe fenotipul lipoproteinelor şi utilizată curent în era pregenomică. 237 . urmată de o reducere după aproximativ 4 ore. 2.Nozologie. Aceste interacţiuni determină iniţial apariţia unor leziuni endoteliale complexe. nivelul seric al trigliceridelor prezintă o iniţială creştere importantă. În etape mai avansate ale bolii aterosclerotice. componente imune native şi reactive. Concentraţia plasmatică a lipidelor Concentraţia plasmatică a lipidelor şi lipoproteinelor prezintă o mare variabilitate intra. Detalii referitoare la rolul dislipidemiilor în procesul de aterogeneză sunt descrise în capitolul 45. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică 26. ca variabile continue. placa devine vulnerabilă şi se poate rupe. la rândul său produce alterarea morfologiei lumenului vascular. macrofage.2. 15]. de la clasificarea Frederickson [13]. ducând la tromboza intravasculară.2) [14].8. apoi a plăcii aterosclerotice. Concentraţia plasmatică a lipidelor în condiţii bazale nepatologice [14] Componenta lipidică Colesterol total Colesterol liber Esteri de colesterol Fosfolipide Trigliceride Acizi graşi liberi Concentraţia plasmatică (mg/dl) 200 54 250 230 140 11 26. Ateroscleroza Este forma cronică de inflamaţie ce rezultă din interacţiuni complexe între lipoproteine.1. şi elemente celulare din structura peretelui arterial [7. În condiţii bazale.şi interindividuală în funcţie de statusul nutriţional şi genetic. la simpla evaluare a concentraţiilor LDL colesterolului. HDL colesterolului sau a trigliceridelor serice. 26. fosfolipidele şi trigliceridele (tabelul 26. cea mai mare concentraţie o au esterii de colesterol. 2.Nozologie. însă pentru a simplifica încadrarea acestora în practica medicală.900 mg/dl) şi valori normale ale LDL colesterolului • hipertrigliceridemie severă. 238 .Clasificarea clinică şi etiologică a dislipidemiilor Cadrul 26. dislipidemiile se clasifică. deoarece acesta din urmă poate reflecta atât creşterea colesterolului total. cu valori normale ale trigliceridelor. Astfel.1.2. în funcţie de anomaliile lipoproteinice majore ce le caracterizează. ce se referă la caracterul primar sau secundar al dislipidemiei. cât şi a HDL colesterolului. 26. propunem utilizarea unei clasificări bazate pe criterii clinice şi etiologice.2.Clasificarea etiologică a dislipidemiilor Este o clasificare cu o mare utilitate practică. istoric. Termenul de ” hiperLDL colesterolemie” este preferat celui de ”hipercolesterolemie”. În plus. În prezent nu există o clasificare unitară a dislipidemiilor. dislipidemiile pot fi [16]: • primare (având drept cauză diferite anomalii genetice) • secundare stilului de viaţă. în [16. 26. unor medicamente sau a unor anomalii metabolice sau enodcrine asociate • o combinaţie de cauze primare şi secundare.2.1.caracterizată prin valori moderat crescute ale trigliceridelor (150. conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii şi a Societăţii Europene de Ateroscleroză.3.Clasificarea clinică a dislipidemiilor Din punct de vedere clinic. care este redată în tabelul 26.caracterizată prin valori ale trigliceridelor mai mari de 900 mg/dl • hipo HDL-emie (izolată sau asociată cu o formă de hiperlipidemie). trebuie să ţinem cont de faptul că reducerea LDL colesterolului reprezintă obiectivul primar al managementului terapeutic în majoritatea cazurilor de dislipidemie. 17]: • hiper LDLcolesterolemie (poligenică sau familială).3. • hiperlipidemie mixtă – caracterizată prin valori crescute ale LDL colesterolului şi trigliceridelor • hipertrigliceridemie moderată. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică 26. taxonomie. lecithin:cholesterol acyltransferase 239 . Clasificarea dislipidemiilor pe criterii clinice şi etiologice (modificat după [1]) Hipercolesterolemia Hiper LDL colesterolemia: • Primară o Hipercolesterolemia poligenică o Hipercolesterolemia monogenică: hipercolesterolemia familială datorată mutaţiilor la nivelul genelor ce codifică receptorul LDL. istoric. LCAT. hiper chilomicronemie sau ambele • Primară: o Hipertrigliceridemia familială • Secundară: o Boli asociate. medicamente (detalii în capitolul 28) HiperHDL colesterolemia • Moderată (sexul feminin) • Severă (deficitul CETP) Dislipidemia mixtă Dislipidemia aterogenă: • trigliceride crescute.Nozologie. HDL colesterol scăzut • LDL colesterol normal sau crescut. prezenţa particulelor LDL mici şi dense • caracteristică diabetului zaharat şi sindromului metabolic Trigliceride crescute. medicamente (detalii în capitolul 28) Trigliceride crescute. colesterol total crescut: • Primară o Hiperlipidemia familială combinată o Disbetalipoproteinemia • Secundară o Boli asociate. apo B sau alte proteine implicate în metabolismul lipidic • Secundară o Boli asociate. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică Tabelul 26. medicamente (detalii în capitolul 28). medicamente (detalii în capitolul 28) o Alcool. sarcină Hipolipidemia HDL colesterol scăzut: • Primară: o Deficit de LCAT. deficit de apo A • Secundară: o Boli asociate. hiperestrogenism Hipertrigliceridemia VLDL crescute.proteina de transport a esterilor de colesterol. taxonomie. boala Tangier. sedentarism LDL colesterol scăzut: • Abetalipoproteinemia. HDL colesterol crescut: • Consum de alcool. hipobetalipoproteinemia CETP.3. 26. Condiţia apare ca urmare a deficitului congenital de lipoprotein lipază sau de apo C2. Clasificarea are în prezent o minimă relevanţă practică. apolipoproteine. hipercolesterolemia poligenică. Principalele manifestări clinice sunt xantoamele eruptive sau pancreatita acută • Tipul II A. Principalele anomalii genetice ale lipoproteinelor se datorează mutaţiilor la nivelul genelor responsabile de expresia clinică a diferitelor tipuri de lipoproteine. istoric.5. Condiţiile genetice asociate cu acest tip de dislipidemie sunt hipercolesterolemia familială. Cadrul 26. Clasificarea Frederickson nu poate fi utilizată în scop diagnostic deoarece nu specifică natura primară sau secundară a anomaliei lipidice şi nu face nici o referire la concentraţia colesterolului HDL [20].2. Clasificarea genetică a dislipidemiilor Această clasificare necesită determinarea fenotipului biochimic.Nozologie. Cele mai importante dislipidemii genetice sunt: hipercolesterolemia familială. Conform clasificării Frederickson există 5 tipuri de dislipidemii [6.2. apolipoproteina necesară activării lipoprotein lipazei.caracterizat prin creşterea izolată a LDL colesterolului. în funcţie de fenotipul lipoproteinelor şi de acumularea lor plasmatică. Clasificarea Frederickson Conform acestei clasificări se descriu 5 anomalii lipidice. 20]: • Tipul I.caracterizat prin creşterea importantă a chilomicronilor şi hipertrigliceridemie severă consecutivă (trigliceride peste 1000 mg/ dl). 240 .2. dar păstrează o anumită importanţă în special în biochimie. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică 26. hiperlipidemia familială mixtă şi anomalii genetice ale apo B100. deoarece identificarea diferitelor tipuri de dislipidemie poate fi realizată în unele cazuri doar prin inspectarea vizuală a plasmei [11]. Factorii genetici sunt responsabili pentru aproximativ 40-60% din determinismul concentraţiei lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice. enzime sau receptori implicaţi în metabolismul lipidic [19]. hiperlipidemia mixtă familială şi hipoHDLmia primară.4. acest procent crescând la peste 90% în cazul Lp(a) [18]. taxonomie. cât şi boala coronariană. Din anul 1845 datează prima documentare. 26. ISTORIC Prima descriere a lipoproteinelor a fost făcută în anul 1771 de către Hewson. unele medicamente.caracterizat prin concentraţii crescute ale LDL colesterolului şi ale trigliceridelor serice.caracterizat de hipertrigliceridemie moderată cu valori cuprinse în general între 250-500 mg/dl.Nozologie. taxonomie. care comportă de asemenea un risc crescut de boală coronariană. care descria la acea vreme apariţia chilomicronilor în sistemul limfatic consecutiv unei mese bogate în lipide. Tipul II B.E. Chevreul este considerat cercetătorul care a descris pentru prima dată în 1816 molecula de colesterol [22]. cu etiologie genetică sau secundară diabetului zaharat. iar în 1830 R. factori dietetici. Ancel Keys a documentat faptul că există o diferenţă substanţială de mortalitate de cauză cardiovasculară între diferite ţări [25]. obezităţii sau consumului de alcool. La începutul anilor 1950. Apare datorită lipolizei ineficiente şi a hiperproducţiei de VLDL. Tipul III (disbetalipoproteinemia familială). iar în anii ’70 rezultatele studiului Seven Countries au confirmat această observaţie. Vogel. istoric. M. Ca manifestări clinice sunt comune atât xantoamele. nefropatie). urmată de trecerea acestor lipoproteine în fluxul sangvin [21]. Tipul IV. a faptului că unul dintre constituenţii majori ai plăcii ateromatoase este colesterolul [24].3. precum şi prin hipertrigliceridemie severă. Până la jumătatea secolului trecut comunitatea medicală considera că ateroscleroza reprezintă o condiţie degenerativă apărută ca rezultat inevitabil al procesului de îmbătrânire.caracterizat prin valori crescute ale chilomicronilor şi VLDL. comorbidităţi (diabet.caracterizat prin valori crescute ale colesterolului şi trigliceridelor serice apare datorită unui defect în clearance-ul particulelor de VLDL remnant. aparţinând savantului german J. demonstrând totodată că 241 . Tipul V. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică • • • • Persoanele care prezintă acest tip de dislipidemie au un risc crescut de boală coronariană prematură. Hiperlipidemia familială mixtă este cea mai comună cauză genetică a acestui tip de dislipidemie. Cauzele sunt variate: genetice. Christison de la Universitatea din Edinburgh a descoperit lipoproteinele transportatoare de colesterol [23]. Se manifestă clinic prin xantoame eruptive şi pancreatită acută. istoric. De atunci şi până în prezent s-au acumulat evidenţe covârşitoare care susţin importanţa managementului agresiv al dislipidemiilor în prevenţia bolii aterosclerotice şi a consecinţelor sale. şi se făceau recomandări precise referitoare la identificarea dislipidemiilor. accidentele vasculare cerebrale.NCEP). mortalitatea de cauză cardiovasculară. and Blood Institute (NHLBI) din Statele Unite a lansat Programul Naţional pentru Educaţie privind Colesterolul ( National Cholesterol Education Program. Framingham Heart Study. Un studiu de referinţă. taxonomie. Lung. tratamentul şi monitorizarea persoanei pe parcursul observaţiei [30]. În anul 1985 National Heart. Încă din anii ’60-’70 au fost publicate rezultatele primelor trialuri clinice randomizate care au demonstrat că reducerea colesterolului prin dietă hipolipidică [28] sau prin medicaţie antihiperlipidemiantă [29] se asociază cu scăderea ratei de evenimente cardiovasculare. pentru prima dată în istoria medicală. a fost iniţiat în 1948 şi a fundamentat ideea conform căreia variabilitatea ratei bolilor cardiovasculare este prezisă de o serie de factori de risc. Evaluation and Treatment of High CholesterolNCEP ATP I) [30]. se defineau criteriile lipidice pe baza cărora o persoană necesita intervenţie terapeutică antihiperlipidemiantă. arteriopatia periferică şi. Recomandările ghidului subliniau importanţa dozării acurate a colesterolului şi metodele de laborator care trebuiesc utilizate pentru efectuarea măsurătorilor corecte. în final. în 1988 a fost publicat primul Ghid pentru evaluarea şi managementul hipercolesterolemiei (The US National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel I Guidelines for the Detection. 242 . respectiv infarctul miocardic şi sindromul coronarian acut. având ca scop principal reducerea prevalenţei hipercolesterolemiei în populaţia americană. Programul îşi propunea sensibilizarea medicilor.000 de vieţi. Se estima la acea dată că aplicarea în practică a ghidului va avea un impact major asupra a 40 de milioane de adulţi din Statele Unite şi că ar putea salva anual aproximativ 300. De asemenea. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică există o asociere puternică între media concentraţiei colesterolului plasmatic şi rata mortalităţii cardiovasculare [26].Nozologie. a pacienţilor şi a comunităţii cu privire la riscul cardiovascular asociat cu concentraţia plasmatică crescută a colesterolului. După primii 3 ani de desfăşurare a programului. stabilirea obiectivelor terapeutice. Termenul „factor de risc” a fost utilizat pentru prima dată în 1961 în contextul publicării rezultatelor studiului după 6 ani de urmărire a celor 5000 de persoane incluse [27]. dar şi din cercetarea fundamentală.Nozologie. Necesitatea informării şi a educaţiei medicale referitoare la dislipidemii a fost demonstrată de rezultatele unor studii observaţionale de mare anvergură care au demonstrat existenţa unor diferenţe esenţiale între recomandările ghidurilor şi managementul dislipidemiilor în practica clinică. au apărut ghiduri şi recomandări noi. materializat în monografia cu acelaşi nume (I. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică Din acel moment de răscruce şi până în prezent. 2). Figura. au fost incluse în recomandări şi alte fracţiuni lipidice. utilitatea acestor ghiduri şi a programelor de prevenţie cardiovasculară este incontestabilă dacă ţinem cont de rezultatele aceloraşi studii observaţionale care demonstrează ameliorarea semnificativă şi continuă a parametrilor lipidici la nivel populaţional. Monografia „Lipidologie clinică. problematica dislipidemiilor şi importanţa lor în prevenţia cardiovasculară a căpătat o amploare considerabilă. Din cunoştinţele pe care le avem cei doi autori au fost primii în lume care au încadrat interesul pentru dislipidemie sub forma acestui concept clinic. preocuparea asupra dislipidemiilor a cunoscut un moment marcant prin elaborarea conceptului de “lipidologie clinică”. 26. cum sunt cele ale Societăţii Europene de Ateroscleroză sau ale Societăţii Europene de Cardiologie. Dislipidemiile” publicată în anul 1976 243 . au fost modificate obiectivele şi metodele terapeutice de obţinere a acestor obiective. Mincu. De asemenea. N. Pe de altă parte. taxonomie. Hâncu) (figura 26. istoric. ghidul NCEP ATP a fost reactualizat şi completat în funcţie de informaţiile nou apărute din studii clinice.2. începând cu anul 1997 şi până în prezent. Monografia a apărut în 1976 şi a fost premiată de Academia Română în 1978. În România. 000 de persoane pe o perioadă de 6 ani. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică Apropierea conceptelor teoretice descrise în literatura de specialitate de practica medicală s-a concretizat în anul 1998. s-a înregistrat o altă apariţie editorială valoroasă în domeniu: „Actualităţi în lipidologie”. 26. la care şi-au adus contribuţia experţi internaţionali şi români în domeniu. taxonomie. managementul corespunzător al factorilor de risc lipidici este esenţial. Ateroscleroza reprezintă un stadiu avansat al bolii cardiovasculare.4. evaluând influenţa mai multor factori de risc asupra 244 . Hâncu şi colaboratorii a unui „Ghid de buzunar pentru medicul practician” intitulat „Obezitatea şi dislipidemiile în practica medicală”. respectiv a leziunilor aterosclerotice. Evidenţe extinse din studii genetice. fiind responsabile pentru 43% din decese în rândul bărbaţilor şi pentru 55% din decese la femei [18]. s-au acumulat încă din anii 1950. Tot din acest studiu au provenit unele din primele dovezi care demonstrau rolul protector al HDL colesterolului. În acest context.Nozologie. care dovedesc rolul primar al lipoproteinelor plasmatice în apariţia bolii cardiovasculare. În 1999. • Un alt trial extrem de important este MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) care a urmărit peste 300. istoric. sub redacţia D. Dabelea. fiind totodată cea mai frecventă anomalie lipidică la persoanele cu boală cardiovasculară şi vârsta sub 60 de ani [32]. dacă ţinem cont de impactul lor major în producerea bolii cardiovasculare. din această cauză este absolut necesar ca tratamentul factorilor de risc să se efectueze înainte de apariţia leziunilor. Rezultatele sale au dovedit că riscul de boală coronariană la 5 ani se triplează în condiţiile creşterii colesterolului total cu 40 mg/dl (de la 200 mg/dl la 240 mg/ dl) [31]. prin publicarea de către N.O PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ Bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate la nivel mondial. şi faptul că hipoHDL-mia (<35 mg/dl) este un factor de risc independent pentru boala coronariană. IMPORTANŢA ACTUALĂ: DISLIPIDEMIILE. epidemiologice şi clinice. În continuare vom reda câteva dintre cele mai relevante dovezi în acest sens: • Unul din studiile observaţionale de referinţă care a demonstrat relaţia predictivă dintre concentraţia colesterolului şi riscul de boală cardiovasculară este Framingham Heart Study [31]. • Cele mai importante dovezi ale faptului că între nivelul HDL colesterolului şi atât boala cardiovasculară. cum sunt diabetul zaharat. Pe baza acestor rezultate autorii sugerează că atât trigliceridele. • Mai multe meta-analize ale unor studii populaţionale care au inclus mii de pacienţi au demonstrat că asocierea dintre concentraţia trigliceridelor serice şi evenimentele cardiovasculare este semnificativă şi independentă de valoarea HDL colesterolului această relaţie fiind mai puternică în cazul persoanelor cu risc cardiovascular moderat şi scăzut [37. în cazul creşterii cu ~80 mg/dl (1 mmol/l) a trigliceridelor plasmatice [38]. cât şi HDL colesterolul. cât şi prin asocierea cu alţi factori de risc. 245 . cât şi mortalitatea de cauză cardiovasculară. există o relaţie inversă puternică. atât în mod direct. comparativ cu rata de apariţie a bolii coronariene la valori ale colesterolului sub 200 mg/dl [33]. Astfel. Rezultatele studiului au demonstrat că între concentraţia colesterolului seric şi riscul de deces de cauză coronariană există o relaţie graduală şi continuă. s-a demonstrat că riscul de boală coronariană se dublează la valori ale colesterolului total de 250 mg/dl şi este de 4 ori mai crescut când colesterolul total depăşeşte 300 mg/dl. s-a demonstrat că riscul de boală cardiovasculară creşte cu 32% la bărbaţi şi cu 76% la femei. cât şi la bărbaţi [34].Nozologie. obezitatea sau sindromul metabolic [35]. 38]. au fost publicate în anul 2009 ca rezultate ale unui studiu prospectiv ce a inclus peste 100. 46% din mortalitatea cardiovasculară din acest trial fiind atribuită valorilor colesterolului total peste 180 mg/dl [33]. taxonomie. Studiul PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster) a demonstrat că hipertrigliceridemia moderată reprezintă un factor de risc independent pentru infarctul miocardic şi mortalitatea cardiovasculară [36]. De asemenea.000 de persoane fără antecedente de boală coronariană. istoric. Concluzia acestui trial a fost că rolul protector al HDL colesterolului se exercită indiferent de nivelul de risc cardiovascular. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică mortalităţii cardiovasculare. ar trebui luate în calcul pentru cuantificarea riscului cardiovascular şi că ar trebui stabilite obiective terapeutice specifice pentru ambele fracţiuni lipoproteice [37]. • Concentraţiile plasmatice crescute ale trigliceridelor contribuie la creşterea riscului de boală cardiovasculară. graduală şi independentă. atât la femei. care explică peste 90% din variaţia ratei de infarct miocardic. date provenite din studii observaţionale sugerează o scădere chiar mai importantă. ci şi pentru alte comorbidităţi.Nozologie.2%) din riscul atributabil pentru boala cardiovasculară la nivel populaţional [40]. Mai mult. • Numeroase trialuri clinice randomizate demonstrează că reducerea cu 1% a LDL colesterolului se asociază cu o reducere similară a riscului cardiovascular [47]. nu doar pentru apariţia leziunilor aterosclerotice. • Printre cele mai importante studii în domeniul dislipidemiilor publicate în ultimii ani este JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică • Hipertrigliceridemia reprezintă totodată un factor de risc major pentru pancreatita acută. • Acumularea intracitoplasmică a esterilor de colesterol şi a trigliceridelor reprezintă un factor de risc important. IDEAL (Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering) [45] şi SEARCH (Study for the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) [46] au demonstrat că fiecare 40 mg/dl reducere a LDL colesterolului se asociază cu scăderea cu 23% a evenimentelor cardiovasculare majore [19]. dacă noua valoare se menţine pentru o perioadă de câţiva ani [25]. fiind responsabilă pentru 1-4% din cazurile de pancreatită [39]. care a evaluat relaţia dintre factorii de risc majori identificaţi în studii epidemiologice şi boala cardiovasculară [40]. În urma analizei datelor din acest mare trial au fost identificaţi 9 factori de risc potenţial modificabili. taxonomie. În acest context. cu 3% a riscului de boală coronariană pentru fiecare procent cu care se reduce valoarea LDL colesterolului. TNT (Treating to New Targets) [44]. incluzând diabetul zaharat. istoric. primul studiu prospectiv amplu care a examinat rolul 246 . obezitatea sau steatohepatita non-alcoolică [41]. • Date cumulative din 5 mari trialuri intervenţionale: A to Z (Aggrastat to Zocor) [42]. PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) [43]. atât la femei. raportul crescut apoB/apoA1 explică aproape jumătate (49. cât şi la bărbaţi. • Impactul factorilor lipidici în exprimarea riscului cardiovascular a fost demonstrat şi de studiul INTERHEART. 7. 2007. Oxidative stress. Durrington PN. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică terapiei de lungă durată cu rosuvastatin la indivizi cu niveluri mici/ normale de LDL-C. Philadelphia: Saunders. Referinţe: 1. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. In: Rice-Evans CA. taxonomie. Thomson G. 71-94. Brunzell JD. Braunwald’s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. Genest J. et al. London: Elsevier Science Ltd. 2002. Davidson M. Bruckdorfer KR. comparativ cu placebo. 6. • Hipercolesterolemia familială este una din cele mai frecvente boli genetice. In: Libby P et al. London: Portland Press. Lipoprotein transport and metabolism. Dyslipidemia. 5. istoric.Nozologie. iar impactul său asupra mortalităţii cardiovasculare este covârşitor: în absenţa tratamentului aproape 60% din heterozigoţi decedează înainte de 60 de ani [4]. Durrington PN. Dean J. p. 2007. Libby P. editors. 2003. Clinical lipidology A companion to Braunwald’s heart disease. Genetic dyslipidemia. precum şi asupra faptului că simpla dozare a lipoproteinelor plasmatice şi managementul corespunzător al factorilor de risc lipidici pot oferi şansa prevenţiei precoce a celei mai devastatoare probleme mondiale de sănătate publică: ateroscleroza şi consecinţele sale dramatice. Toate aceste date aduc dovezi incontestabile asupra importanţei dislipidemiilor în patologia cardiovasculară şi metabolică. p. având o prevalenţă similară cu diabetul zaharat tip 1. Rezultatele au demonstrat reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore. Brunzell JD. London: Martin Dunitz Ltd. Philadelphia: Saunders/Elsevier. un rezultat unic pentru terapia cu statine în populaţia fără boală cardiovasculară diagnosticată. Faegelman O. identificat prin creşterea proteinei C-reactive. Mackness MI. Lipoprotein management in patients with 247 . 2009. In: Ballantyne CM. 33-53. 3. Furberg CD. Grundy S. lipoproteins and cardiovascular disease. 8th ed. 1071-92. editor. dar cu risc cardiovascular crescut. 2. Wilson P. Lipoprotein disorders and cardiovascular disease. Dyslipidemia in clinical practice. p. 4. 3rd ed: Hodder Arnold Publication. 2007. editor. precum şi reducerea cu 20% a mortalităţii totale la pacienţii care primeau rosuvastatin 20 mg. 14. Fast facts: hyperlipidemia. 2003.208:3-9. Pownall H. Am J Medicine 2009. Davidson MH. Journal of Clinical Epidemiology 2001. Galton D. taxonomie. Jossa F et al. 15. Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications. Shpilberg O. Reducing the risk for coronary heart disease. Assman G. Risk factors for atherothrombotic disease. 13. p. Ridker PM. Genest J.: International Lipid Information Bureau. Awan Z.31:811-22. Hegele RA. Dyslipidemia. The pathology of atherosclerosis: plaque development and plaque response to medical treatment. 10. Coronary Heart Disease: Reducing the Risk : The Scientific Background to Primary and Secondary Prevention of Coronary Heart Disease A Worldwide View. 21. Atherosclerosis 2010.19:1819-24. Gotto AMJr. 11. Sniderman A. 20. PN Durrington. Fourth ed. Fotiadou EH et al. 9. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Assmann G. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007. Cullen P. editor.16:132-40.54:51-7. London: Elsevier Science Health Science div.32:482-86. New York. Gotto A. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. 1999. 248 . Hewson W. 1003-26. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins. An experimental inquiry into the properties of the blood with remarks on some of its morbid appearances and an appendix relating to the discovery of the lymphatic system in birds. Libby P. 1771. Brinkmeier MS. Approach to the diagnosis and management of lipoprotein disorders.Y. 17. istoric. 8. Philadelphia: Saunders/Elsevier. 2008. 2003.14(suppl 2):S1-S113. Alwaili K. Second ed. HDL biogenesis and functions: Role of HDL quality and quantity in atherosclerosis. Apolipoprotein measurements: is more widespread use clinically indicated? Clin Cardiol 2009. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Amarenco P. In: Libby P et al. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. Oxford: Health Press Ltd. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică cardiometabolic risk. 3rd ed. Braunwald’s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. 18.Nozologie. Nature Reviews Genetics 2009. Diabetes Care 2008. Shanten BJ et al. Manual of lipid disorders. N. Tsompanidi EM. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999. 16. 19. Prospective association of lipoprotein (a) concentrations and apo (a) size with coronary heart disease among men in Multiple Risk Factor Intervention Trial. et al. Insull W. Evans RW. London: Cadell.122:S3-S14. fish and the animals called amphibious. Alrasadi K. 2007. 12.10:109-21. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009. Schulte H. Morrison A. Wilson P et al. 2008. Eur Heart J 1998. Am J Medicine 1977. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease: the Framingham Heart Study. 24. HDL cholesterol protects against cardiovascular disease in both genders. 33. Long-term cholesterol-lowering effect of colestipol resin in humans. Cullen P. 38. de mouton. 27. Wentworth D. Toth PP. Garrison RJ. taxonomie. Hokanson JE. Hjortland MC et al. de jaguar et d’oie. Hokanson JE. CMAJ 2007. The effect of plasma-cholesterol-lowering diet in male survivors of myocardial infarction. Hypertriglyceridemia: its etiology. I. de Bacquer D et al. Austin MA. Results of follow-up ay 8 years. Gordon T. Assman G. Circulation 1970. New guidelines and recommendations on the detection. and treatment of patients with undesirable cholesterol levels. Leren P. The Framingham Study. Vogel J. Examen des grasses d’homme. istoric. Bull N Y Acad Med 1968. First ed. Figueredo R. Chevreul ME. effects and treatment.5:89–95. Castelli WP. 29.2:339-72. J Am Geriatr Soc 1973. 36. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of 249 . Am J Clin Pathol 1988. Coronary heart disease in seven countries. On the cause of the milky and whey-like appearance sometimes observed in the blood. Neaton JD for the MRFIT Research Group Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? JAMA 1986. at all ages and at all levels of risk. Kannel WB.62:707-14. The Munster Heart Study (PROCAM).206:611-6.33:276-80. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels. Practical lipid management: concepts and controversies. The Framingham Heart Study. Factors of risk in the development of coronary heart disease--six year follow-up experience. The independent relationship between triglycerides and coronary heart disease. Maki KC. London: Bailliere. Hegele RA. Kagan A et al. Stamler J. A controlled clinical trial. JAMA 1986. Dudina A. Gross L. The pathological anatomy of the human body.176:1113-20.256:2823-8.19(suppl A):A2-A11. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică 22. Ann Chimie Phys 1816.44:1012-20. Atherosclerosis 2009. 37. Dawber TR. 25. Vascular Health and Risk Management 2009.55:53-60. Christison R.Nozologie. Oxford: Willey-Blackwell.256:2835-38. 35. evaluation. 23. Yuan G. 26. Cooney MT. Naito HK.90:358-61.21:552-6. Ann Intern Med 1961. Edinb Med Surg J 1830. Keys A.41(suppl1):1-211. de boeuf. Al-Shali KZ. 28. 1845. The study program and objectives. 32. 31. 34. 30. Castelli WP. Nozologie. taxonomie. Lee DT. Lancet 2004. INTERHEART Study Investigators. Grundy SM.350:1495-504. Cleeman JI.the IDEAL study: a randomized controlled trial. Study of the effectiveness of additional reductions in cholesterol and homocysteine (SEARCH): characteristics of a randomized trial among 12064 myocardial infarction survivors. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. Armitage J et al. Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy . JAMA 2004. JAMA 2005. 250 . Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. Circulation 2004. et al. Sturley SL. Braunwald E. 41. Hypertriglyceridemia.3:213-9. de Lemos JA. Bowman L. J Am Board Fam Med 2006. Yusuf S. Cannon CP. Turkish AR. Blazing MA. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. 46.352:1425-35. for the A to Z Investigator. 42. Ounpuu S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică population-based prospective studies European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation 1996.297:E19-E27. Wiviott SD et al. Am Heart J 2007. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009.thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Hawken S. Grundy SM. Waters DD et al. N Engl J Med 2004. LaRosa J. Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. 45.110:227-39. N Engl J Med 2005. 39. 43. SEARCH Study Collaborative Group.19:310-6. Pedersen TR.154:815-23. McCabe CH et al. istoric. Kastelein JJP et al. Pejic RN.364:937-52.292:1307-16. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. 44. The genetics of neutral lipid biosynthesis: an evolutionary perspective.usual dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction . 47. Faergeman O.294:2437-45. Phase Z of the A to Z trial. 40. High-dose atorvastatin vs. probabil atât din cauză că în ghidurile de prevenţie cardiovasculară nu este considerată ca obiectiv primar al managementului clinic. presupunând existenţa unui repaus alimentar nocturn de minim 6 ore înaintea recoltării.3. în special saturate.2. cât şi datorită faptului că screening-ul hipertrigliceridemiei este mai dificil. INTRODUCERE Există o mare variabilitate a concentraţiei lipidelor şi lipoproteinelor sangvine în diferite populaţii.1. Epidemiologia dislipidemiei în România 27. cea mai crescută prevalenţă a dislipidemiilor se constată în rândul populaţiilor cu consum crescut de lipide. care au totodată şi o prevalenţă crescută a obezităţii. EPIDEMIOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă • Există o mare variabilitate a concentraţiei lipidelor şi lipoproteinelor sangvine în diferite populaţii.5.Epidemologia dislipidemiilor 27. datorată în special pattern-ului alimentar specific fiecărei zone geografice. • HipoHDL-emia reprezintă o anomalie metabolică frecventă în populaţia generală. dar şi a altor factori de risc cardiovascular. Epidemiologia hipercolesterolemiei 27. fiind totodată cea mai comună formă de manifestare a dislipidemiei la persoane cu dislipoproteinemii familiale • Prelucrarea informaţiilor înregistrate în urma derulării Programului de evaluare a stării de sănătate a populaţiei ar fi deosebit de utilă pentru stabilirea concretă a datelor de prevalenţă a dislipidemiei în România.1. Epidemiologia hipertrigliceridemiei 27.4. Introducere 27. Un alt element care influenţează major 251 . Astfel. datorată în special pattern-ului alimentar specific fiecărei zone geografice • Există mai puţine date referitoare la prevalenţa hipertrigliceridemiei. Epidemiologia hipoHDL-miei 27. Cuprins 27. vom discuta câteva din cele mai importante rezultate ale marilor trialuri populaţionale desfăşurate în Statele Unite. Vom analiza în continuare cele mai relevante date de prevalenţă a principalelor forme de dislipidemie investigate prin studii populaţionale.7% din adulţii americani prezentau valori ale colesterolului total cuprinse între 200 mg/dl şi 240 mg/dl. Astfel.5% la femei. 47. Influenţa genotipului în manifestarea clinică a diverselor anomalii lipidice/lipoproteice este de prea mică amploare (1-2%) pentru a putea fi considerată un factor de impact în variabilitatea prevalenţei dislipidemiilor [1]. 32.Epidemologia dislipidemiilor rezultatele studiilor epidemiologice este chiar definiţia anomaliilor lipidice utilizate în diferitele trialuri. 6]. iar 17.8% în Beijing [4]. Hipercolesterolemia. desfăşurat în perioada 2000-2002 şi care a inclus aproape 3000 persoane. studiul Minnesota Heart Survey.8% aveau colesterolul total ≥ 240 mg/dl. sedentarismul.4% în Iran [3].7% la bărbaţi şi de 53. acesta s-a redus de la 31.7% în Portugalia [7].1. Prevalenţa totală a hipercolesterolemiei a fost de 55. obezitatea şi screening-ul insuficient sunt în cea mai mare parte responsabile pentru prevalenţa crescută a hipercolesterolemiei la nivel mondial. 27. În ceea ce priveşte procentul persoanelor cu valori crescute ale LDL colesterolului (definite în funcţie de clasa clinică de risc).2% în perioada 2005-2006 [10]. 65% în Cipru [8] şi 76% în Germania [9].2. 35. rezultatele studiilor epidemiologice au demonstrat prevalenţe ale hipercolesterolemiei de 24-29% în Tunisia [2]. Prin comparaţie. Deoarece cele mai multe date de prevalenţă a hipercolesterolemiei se referă la populaţia nord-americană. 56. 29-50% în SUA [5. Alimentaţia nesănătoasă. EPIDEMIOLOGIA HIPERCOLESTEROLEMIEI Cadrul 27. definită prin valori crescute ale colestrolului total sau ale LDL colesterolului. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [6] a demonstrat că în perioada 1999-2000. în funcţie de populaţia evaluată. afectează între o treime şi două treimi din indivizi. Un studiu epidemiologic de referinţă.5% în perioada 1999-2000 la 21. indică o 252 . Rezultate interesante s-au obţinut în studiul SHIELD (Study to Help Improve Early evaluation and management of risk factors Leading to Diabetes) [11].5% la bărbaţi şi 75% la femei. cât şi cea a valorilor mari ale LDL colesterolului au fost semnificativ mai reduse în SHIELD. Atât prevalenţa auto-raportată a valorilor crescute ale colesterolului total. se datorează faptului că raportatea prezenţei dislipidemiei în studiul GEMCAS s-a făcut pe baza obiectivelor recomandate de Ghidul European de Prevenţie a Bolilor Cardiovasculare [13].5% la femei [5]. rezultatele studiului German Metabolic and Cardiovascular Risk Project (GEMCAS) [9]. În aceste condiţii. respectiv 10 vs. ca fiind datorată nivelului mai crescut de şcolarizare şi accesibilităţii mai mari la serviciile medicale. comparativ cu NHANES: 17 vs. 35% pentru hipercolesterolemie. 13]. ci şi definiţiilor utilizate pentru identificarea condiţiei respective. care a inclus peste 35. comparativ cu populaţia generală a SUA. precum şi orice persoană cu diabet zaharat sau boală cardiovasculară şi valori ale colesterolului total ≥175 mg/dl sau ale LDL colesterolului ≥ 100mg/dl [9. s-au desfăşurat 3 studii epidemiologice multinaţionale conduse de grupul de lucru în epidemiologie al Societăţii Europene de Cardiologie: EUROASPIRE I.000 participanţi) cu cea obţinută în NHANES. Astfel. 14% pentru hiper LDL colesterol. După cum am menţionat anterior.9% la bărbaţi şi de 46. aceste rezultate demonstrând că populaţia nu este suficient de bine informată referitor la importanţa dislipidemiei şi la riscurile pe care le comportă prezenţa acestei afecţiuni [11]. începând cu anul 1996 şi până în 2007. care a avut ca obiectiv compararea prevalenţei dislipidemiei raportate de către persoanele incluse în studiu (peste 200. dislipidemia a fost diagnosticată la orice persoană fără istoric de boală cardiovasculară sau diabet zaharat tip 2 cu valori ale colesterolului total ≥190 mg/dl sau ale LDL colesterolului ≥ 115 mg/dl. diferenţele relativ mari de prevalenţă a hipercolesterolemiei raportate în diferite studii se datorează nu doar caracteristicilor alimentaţiei în diferite populaţii. au demonstrat una din cele mai crescute prevalenţe ale hipercolesterolemiei raportate la nivel mondial: 78. 1999-2000 [12]. Aceste rezultate. Pentru a evalua prevalenţa hipercolesterolemiei la pacienţii cu sindrom coronarian acut. Autorii studiului au interpretat prevalenţa mai mică a hipercolesterolemiei în rândul femeilor din Minnesota. 253 . aparent surprinzătoare.Epidemologia dislipidemiilor prevalenţă a hipercolesterolemiei (colesterol total ≥200 mg/dl) de 54.000 persoane aflate în evidenţa medicilor de familie din Germania. presupunând existenţa unui repaus alimentar nocturn de minim 6 ore înaintea recoltării. Analiza finală a rezultatele celor trei trialuri a demonstrat o reducere semnificativă la această categorie de pacienţi a prevalenţei hipercolesterolemiei (colesterol total ≥180 mg/dl.5% în EUROASPIRE III (p<0·0001) [17]. aproape jumătate din pacienţii cu risc cardiovascular foarte crescut nu ating obiectivele lipidice. Analize provenite din acelaşi studiu demonstrează că media concentraţiei plasmatice a trigliceridelor a crescut de la 114 mg/dl în perioada 19761980 la 122 mg/dl în perioada 1999-2000 şi ulterior la 129. cât şi datorită faptului că screening-ul hipertrigliceridemiei este mai dificil.1% în EUROASPIRE II şi la 46. 30% în SUA [19] şi 46% în Cipru [8]. 17. O menţiune aparte trebuie făcută pentru hipercolesterolemiile primare a căror prevalenţă este incomparabil mai redusă.7%. probabil atât din cauză că în ghidurile de prevenţie cardiovasculară nu este considerată ca obiectiv primar al managementului clinic. Date mai detaliate despre prevalenţa hipertrigliceridemiei în populaţia nord-americană provin din sub-studiul NHANES publicat în anul 2009 [20].5%. Observăm că deşi proporţia pacienţilor cu hipercolesterolemie s-a redus practic la 50% pe parcursul celor 10 ani de urmărire. 27.7% din cazuri (valori peste 500 mg/dl).4% din cazuri (valori peste 1000 mg/dl) [20].5 mg/dl în perioada 2003-2004 [21. Din analiza studiilor populaţionale care au evaluat prevalenţa hipertrigliceridemiei rezultă că valori ale trigliceridelor serice≥150 mg/dl sunt prezente în proporţie de: 21% în Tunisia [2].1% din cazuri concentraţia trigliceridelor serice depăşeşte 150 mg/dl. 254 . Rezultatele demonstrează că în 33.4% în EUROASPIRE I.Epidemologia dislipidemiilor II şi III (European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events) [14-16]. LDL colesterol ≥100 mg/dl) de la 94.9% din persoanele incluse în studiu au prezentat valori ale trigliceridelor peste 200 mg/dl.2%. fiind cuprinsă între 0. respectiv 96. 22].2% în cazul hipercolesterolemiei poligenice [18]. respectiv în 0. respectiv 47. respectiv 78. la 76.2% în cazul hipercolesterolemiei familiale şi 4.3. EPIDEMIOLOGIA HIPERTRIGLICERIDEMIEI Există mai puţine date referitoare la prevalenţa hipertrigliceridemiei. iar hipertrigliceridemii severe s-au înregistrat în 1. procentul persoanelor cu valori ale HDL-colesterolului mai mici decât cele recomandate de ghiduri (< 35mg/ dl sau <40mg/dl) variază între 7-75%. 30% în Canada [31]. fiind demonstrată existenţa unei relaţii inverse între valorile HDL şi ale trigliceridelor plasmatice.000 de persoane din Mexic. 25].000 de persoane cu dislipidemie din 11 ţări europene au demonstrat că. 18% în Brazilia [30]. Astfel. cu vârste cuprinse între 20 şi 69 ani. 15% în Mexic [26]. malnutriţiei. Restul de 50% din cazuri (hipoHDL-emia izolată) a fost explicată de prezenţa insulinorezistenţei. 40% din femeile şi 33% din bărbaţii incluşi în studiu prezentau valori reduse ale HDL colesterolului. fumatului sau unor factori genetici [37]. a demonstrat că această populaţie prezintă una din cele mai crescute prevalenţe ale hipoHDL-emiei: 53% la bărbaţi şi 26% la femei [37]. 73% în Iran [3] şi 75% în Tailanda [35]. 17% în Anglia [29]. atrăgând atenţia asupra necesităţii abordării farmacologice distincte a HDL colesterolului scăzut ca factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare [36]. dietei sărace în lipide.Epidemologia dislipidemiilor 27. fiind totodată cea mai comună formă de manifestare a dislipidemiei la persoane cu dislipoproteinemii familiale [23]. EPIDEMIOLOGIA HIPO HDL-MIEI Evidenţe epidemiologice extinse sugerează faptul că hipoHDLemia reprezintă o anomalie metabolică frecventă în populaţia generală. 15% în Germania [27]. cu următoarea distribuţie geografică: 7-9% în Franţa [24. 7-38% în SUA [32-34]. Datele provenite din studiul Pan-European Survey [36. în pofida terapiei cu agenţi antihiperlipidemianţi. 38] care a inclus peste 9. Aceste diferenţe ale prevalenţei hipoHDL-emiei pot fi explicate de caracteristicile etnice ale populaţiilor incluse în studii şi de diferenţele de design ale respectivelor studii [36]. 15-23% în Olanda [28]. Valori foarte reduse (HDL colesterol< 35 mg/dl) s-au înregistrat în 14% din pacienţii trataţi cu statine şi în proporţie similară în cazul pacienţilor netrataţi.4. în pofida optimizării stilului de viaţă şi a administrării terapiei antihiperlipidemiante.000 persoane cu 255 . Studiul a demonstrat astfel o prevalenţă extrem de crescută a hipo-HDL-miei în populaţia europeană. Un studiu transversal care a inclus peste 15. Un alt studiu epidemiologic care a inclus peste 7. Studiul a demonstrat că aproximativ 50% din cazurile cu valori reduse ale HDL-colesterolului sunt asociate cu prezenţa unor valori crescute ale trigliceridelor serice. EPIDEMIOLOGIA DISLIPIDEMIEI ÎN ROMÂNIA În ceea ce priveşte prevalenţa dislipidemiei în România.2.259 persoane cu dislipidemie din Belgia şi care a avut ca obiectiv evaluarea prevalenţei hipoHDL-miei înainte şi după terapia normolipidemiantă [40] au demonstrat prezenţa valorilor scăzute ale HDL colesterolului înainte de iniţierea terapiei la 7% din pacienţii trataţi cu statine şi la 11% din cei trataţi cu fibraţi. publicate în anul 2008 au demonstrat o prevalenţă de 40% a hipercolesterolemiei în populaţia generală [42]. rasa caucaziană şi valorile crescute al hemoglobinei glicate (A1c) [39]. În timpul tratamentului 10% din lotul tratat cu statine şi 13% din cel tratat cu fibraţi au prezentat valori scăzute ale HDL colesterolului. Studiile epidemiologice aduc dovezi suficiente pentru a sugera faptul că hipoHDL-emia este o problemă clinică semnificativă în majoritatea regiunilor lumii 27. Rezultate similare s-au înregistrat într-un alt studiu care a evaluat distribuţia factorilor de risc cardiovascular în populaţia generală din judeţul Iaşi şi care a demonstrat o prevalenţă a hipercolesterolemiei (colesterol total >190 mg/dl) de 47. statusul de fumător.5%) prezentau valori reduse ale HDL colesterolului (<40 mg/dl la bărbaţi şi <50 mg/dl la femei). Aceste rezultate oarecum contradictorii.5. trag un semnal de alarmă asupra faptului că efectele de creştere a HDL colesterolului prin terapiile antihiperlipidemiante disponibile în momentul actual nu se exercită în cazul tuturor pacienţilor.Epidemologia dislipidemiilor diabet zaharat tip 2 din Statele Unite a demonstrat că aproape jumătate din aceştia (49. Studiul a evidenţiat de asemenea că hipoHDLmia s-a asociat independent cu prevalenţa crescută a bolilor cardiovasculare. fiind cunoscut faptul că polimorfismul genelor responsabile de exprimarea beta-fibrinogenului.2% [43]. a lipazei hepatice şi a lipoprotein lipazei poate influenţa efectul statinelor asupra modificării parametrilor lipidici [41]. Rezultatele studiului efectuat de colectivul Centrului de Diabet 256 . Date provenite dintr-un studiu care a inclus 2. Cadrul 27. Acest efect „non-responders” ar putea fi explicat prin profilul genetic al pacientului. date din studiul SEPHAR. vârsta mai tânără. Bouguerra R.32:215-21. Serum lipid concentrations and prevalence of dyslipidemia in a large professional population in Beijing. Clin Chem 2005. Alberti H et al. Twenty-year trends in serum cholesterol.0% din persoanele înrolate în studiu [44] . Xia T. Diabetes Metab 2006. Luepker RV et al. Şi în cazul ţării noastre diferenţele înregistrate în prevalenţa hipercolesterolemiei în diferitele zone geografice se datorează atât obiceiurilor alimentare specifice fiecărei regiuni. Part I.112:3884-91. 5. Cadrul 27. care au în fost incluse 1. 2. Sharifi F. Li Z.9%. 6. hypercholesterolemia. Jacobs DR. Soruri R et al. 1999-2000.6:187-95. The Minnesota Heart Survey. High prevalence of low high-density lipoprotein cholesterol concentrations and other dyslipidemic phenotypes in an Iranian population Metabolic Syndrome and Related Disorders 2008. Circulation 2003. 3. Salem LB. 257 . Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications.51:1-7. treatment and control of hypercholesterolemia among US adults: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey. cât şi valorilor prag diferite utilizate pentru definirea anomaliilor lipidice. iar hipercolesterolemia (colesterol total ≥ 200 mg/dl) la 32. Borges M. Ford ES. 1980-1982 to 2000-2002. Yang R. Guobing X. Hegele RA. 4. Serum total cholesterol concentrations and awareness.107(2185-2189). and cholesterol medication use. Rev Port Cardiol 2003. Nature Reviews Genetics 2009. 7. Prevalence of metabolic abnormalities in the Tunisian adults: a population based study. Mokdad AH. cu vârste cuprinse între 19 şi 88 ani au demonstrat că hipertrigliceridemia (valori ale trigliceridelor serice ≥150 mg/dl) a fost prezentă la 31.Epidemologia dislipidemiilor Cluj Napoca. Mousavinasab SN. Costa J. Arnett DK.10:109-21. Incidence and prevalence of hypercholesterolemia in Portugal: a systematic review.22:569-77. Giles WH et al. Oliveira E et al. Circulation 2005. Referinţe: 1.3 Prelucrarea informaţiilor înregistrate în urma derulării Programului de evaluare a stării de sănătate a populaţiei ar fi deosebit de utilă pentru stabilirea concretă a datelor de prevalenţă a dislipidemiei în România.294 persoane din populaţia generală a judeţului Cluj. Bays HE.7:31. EUROASPIRE. 10. 17. JAMA 2009. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. 11. Kotseva K.18:1569-82. Dietz WH. recognition. Lipids in Health and Disease 2005. 9. De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. codebooks. De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. 2002.22:554–72. Giles WH. SAS code. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Cardiovascular Diabetology 2008. 16. Keenan NL. Panagiotakos DB. 12. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2009. 1999-2006. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Kotseva K. Available at: http://wwwcdcgov/nchs/about/major/nhanes/ nhanes01-02htm Accessed February 22. 13.373:929-40 18. JAMA 2002. docs. Euro Heart Survey Programme. Ford ES. Wood D. 14. National Center for Health Statistics. 15. 20. Principal results from EUROASPIRE II. Wilson P. 19. European Heart J 1997. Steinhagen-Thiessen E. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle. Kuklina EV. Ford S. Polychronopoulos E. Dyslipidemia in primary care: prevalence. Wood D. and III surveys in eight European countries Lancet 2009. European Heart J 2001. risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries.16:121-37. EUROASPIRE II Study Group. A European Society of Cardiology survey of secondary prevention of coronary heart disease: Principal results. Losch C et al. Curr Med Res Opin 2008. Li C. Polystipioti A. Chapman RH.14(suppl 2):S1-S113. Comparison of self-reported survey (SHIELD) versus NHANES data in estimating prevalence of dyslipidemia.302:2104-10.287:356-9. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007. Yoon PW. treatment and control: data from the German Metabolic and Cardiovascular Risk Project (GEMCAS). Diet. London: Martin Dunitz Ltd. II. Dean J.24(1179-1186). Zhao G et al. Hypertrigliceridemia and its pharmacologic treatment among 258 . Fox KM et al.4:17. Trends in high levels of low-density lipoprotein cholesterol in the United States. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I. NHANES 2001-2002 data files: Data. 2008. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Bramlage P.Epidemologia dislipidemiilor 8. Dyslipidemia in clinical practice. lifestyle factors and hypercholesterolemia in erderly men and women from Cyprus. EUROASPIRE Study Group. Thomson G. Chapter 4. Balkau K.29:526-32. Curr Opin Cardiol 2009.156:112-9. Atherosclerosis 1996. 27.26:2021 – 6. 23. 28. Marques-Vidal P. High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. al Gomez-Perez FJ et. Vernay M. Collins T et al.81:249-62.357:1301-10. de Souza LJ.R study. Rubins HB. and Cardiovacular Events. Schulte H. Results from the Quebec Cardiovascular Study.I. Souto Filho JT. Arch Intern Med 2009. Vasan RS. HDL Cholesterol. Kannel WB.124:S11-S20. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Am 259 . 29. Gandehari H. al Bongard V et. Robins SJ. Int J Epidemiol 1994. Mhamdi L et al D. The French D. Study Group The incidence and persitence of the NCEP (National Cholesterol Education Program) metabolic syndrome. Diabetes Care 2002. Diabetes Care 2003. Kamal-Bahl S. Despres JP.23:948-56. .S. Very Low Levels of LDL Cholesterol. Characteristics of Patients With Type 2 Diabetes in Mexico: Results from a large population-based nationwide survey.25:1371-7. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. http://wwwarchiveofficial-documentscouk/document/doh/survey98/ hse98htm (1 February 2005) 1998.R. Lamarche B. Moorjani S et al. Primatesta P Relationship of CVD to risk factors and socio-demographic factors. 25. Wong ND. 22. Triglicerides and HDL-cholesterol as risk factors for ischemic heart disease.E. Aguilar-Salinas CA. Barter P. 31. in the Brazilian state of Rio de Janiero.E. Mazoyer E.Epidemologia dislipidemiilor US adulst.S. Diabetes Metab 2003. Gotto AM et al. Prevalnce of insulin resisntence syndrome in southwestern French and its relationship with inflamatory and haemostatic markers. Kromhaut D Total and HDL-cholesterol in The Netherlands: 1987-1992. 32. Verschuren WM. High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. Monroy OV. 30. Am Heart J 2008. Prevalence and extent of dyslipidemia and recommended lipid levels in US adults with and without cardiovascular comorbidities: tha National Health and Nutrition Examination Survey 2003/2004. N Engl J Med 2007. 24. de Souza TF et al . Levels and changes over time in relation to age. Health survey for England. Assmann G. 26. gender and educational level. 21. Boerma GJ.119:235-45. Department of Veterans Affairs HDL Intervention Trial Study Group.I. von Eckardstein A et al. Arq Bras Cardiol 2003.169:572-78. Triglycerides as vascular risk factors: new epidemiologic insights. Atherosclerosis 1996. Prevalence of dyslipidemia and risk factors in Campos dos Goytacazes. Distributionof lipids in 8500 men with coronary artery disease.24:345-50. Bhuripanyo K. Dorobantu M. Grant RW. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009. Rom J Intern Med 2008. Valles V et al. The prevalence of Low Levels of HighDensity Lipoprotein Cholesterol Among Patients Treated With Lipid-Lowering Drugs. J Lipid Res 2001. Kartounian J. Cluj Napoca: Universitatea de Medicina si Farmacie „Iuliu Hatieganu” Cluj Napoca. Wilson PW. High prevalence of low HDLcholesterol in a pan-European survey of 8545 dyslipidaemic patients.30:479-84. J Med Assoc Thai 1993. 40. al Nathan DM et. Diabetes 2003. Stoffers HE. Devroey D. Eur J Gen Pract 2008. van den Akker M. Defining the prevalence of low HDL-C in a European cohort of dyslipidaemic patients.16:156-62.75:1196-201. McCoy F. Pamphile R. Jan Dinant G. Bruckert E.Epidemologia dislipidemiilor J Cardiol 1995.52:2160-7. Data from the SEPHAR study. Bunescu DM. Tatsanavivat P. Meigs JB.46:29-37. European Heart Journal Supplements 2005. as seen in Romanian primary healthcare. Olaiz G. Chapman J.11:50-5. Curr Med Res Opin 2005. Coronary heart disease and cardiovascular risk factors among people aged 25-65 years. Feng H. 33. 41. Cupples LA. Bădilă E. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004. 2009. High density prevalence in male participants of the Framingham Offspring Study.7: F23-F6 37.76:101-8. Bruckert E. Aguilar-Salinas CA. 34. Betz W. Prevalence and charasteristics of the metabolic syndrome in the San Antonio Heart and Framingham Offspring Studies. Baccara-Dinet M. Nita C.24:2181-7. Khon Kaen. Total cardiovascular risk estimation in Romania. 39.21:1927-34. Matrakool B et al A prevalence survey of lipids abnormalities of rural area in Amphoe Phon. 35. Prevalence and Treatment of Low HDL Cholesterol Among Primary Care Patients With Type 2 Diabetes. Ghiorghe S et al. 44. An unmet challenge for cardiovascular risk reduction. Prescreening-ul sindromului metabolic şi al riscului cardiometabolic: rolul taliei hipertensive. 43. Dysfunctional high-density lipoprotein. 260 . Velkeniers B. 42.42:1298-307 38. Li XA. Br J Cardiol 2004. André P. High prevalence of low HDL-cholesterol concentrations and mixed hyperlipidemia in a Mexican nationwide survey. 36. Asztalos BF. Diabetes Care 2007. Demissie S et al. McCoy F.14:56-64. Meigs JB. aproximativ 50% din variabilitatea concentraţiei lipoproteinelor plasmatice este codificată genetic. Aceste modificări ale metabolismului lipidic determină apariţia celor mai importante forme clinice de dislipidemie. arcul cornean. FIZIOPATOLOGIA.1. care cuprinde alimentaţia pro-risc. cât şi factori dobândiţi. • Principalele mecanisme fiziopatologice ce determină apariţia dislipidemiilor sunt: creşterea sintezei sau a producţiei de lipoproteine. Fiziopatologia dislipidemiilor 28. sedentarismul şi consumul crescut de alcool. • Leziunile specifice din dislipidemii sunt xantoamele. MORFOPATOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă • Determinismul dislipidemiilor este complex. fumatul. Morfopatologia dislipidemiilor 261 . • Mecanismele generale de producere a dislipidemiilor implică creşterea sintezei de lipoproteine şi scăderea catabolismului acestora sub acţiunea factorilor de risc genetici şi/sau dobândiţi. fiind implicaţi atât factori genetici. Cuprins 28. Etiologia dislipidemiilor 28. respectiv: hipercolesterolemia. steatoza hepatică şi ateroscleroza. alterarea transportului revers al colesterolului. fiziopatologia. morfopatologia dislipidemiilor 28. Astfel.Etiologia. diabetul zaharat tip 2 şi sindromul metabolic. • Apariţia unor mutaţii la nivelul genelor implicate în metabolismul lipidic determină modificări importante în concentraţiile plasmatice ale diferitelor lipoproteine.2. hipertrigliceridemia. scăderea catabolismului lipoproteinelor. iar 50% depinde de stilul de viaţă. hiperlipidemia mixtă sau hipoHDL-mia. obezitatea. lipemia retinalis. • Factorii dobândiţi cu cel mai mare impact în producerea dislipidemiilor sunt: stilul de viaţă pro-risc. pancreatita acută.3. anumite clase de medicamente. ETIOLOGIA. cu atât componenta genetică este mai exprimată. sunt descrişi principalii factori de risc pentru dislipidemiile secundare şi felul în care aceştia influenţează principalele fracţiuni lipidice.1.1. glucide simple şi produşi finali avansaţi de glicozilare o Hiperglicemiantă: alimente cu index glicemic crescut o Obezogenă: hipercalorică o Hipertensinogenă: hipersodată o Hiperuricemiantă: bogată în carne roşie. Factorii dobândiţi Dintre aceştia cel mai mare impact în producerea dislipidemiilor îl au: • Stilul de viaţă pro-risc. în timp ce la vârstnici predomină impactul factorilor dobândiţi [1]. În general. Alimentaţia pro-risc are următoarele caracteristici [2]: o Proaterogenă: bogată în lipide saturate şi acizi graşi forma trans-. fiziopatologia. sedentarismul şi consumul crescut de alcool [2]. 262 . fumatul. 28.Etiologia. În tabelul 28. morfopatologia dislipidemiilor 28. cât şi factori dobândiţi. glucoză. iar 50% depinde de stilul de viaţă.1.1. aproximativ 50% din variabilitatea concentraţiei lipoproteinelor plasmatice este codificată genetic. Astfel. ETIOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Determinismul dislipidemiilor este complex. cu cât alterarea metabolismului lipidic este mai severă. viscere. care cuprinde alimentaţia pro-risc. fiind implicaţi atât factori genetici. Factorii de risc genetici au o pondere mai mare în cazul dislipidemiilor apărute la vârste tinere. fructoză o Trombogenă: bogată în lipide saturate şi acizi graşi forma transo Determină creşterea stresului oxidativ: toate tipurile de alimentaţie descrise anterior • Obezitatea. bogată în colesterol. diabetul zaharat tip 2 şi sindromul metabolic • Anumite clase de medicamente. 5]. morfopatologia dislipidemiilor Tabelul 28.1. Factorii genetici Pot fi luaţi în considerare în cazul agregării familiale a dislipidemiilor.2. Principalele mutaţii implicate în apariţia dislipidemiilor primare afectează genele receptorului de LDL. Factori care influenţează fracţiunile lipidice (modificat după [3. lipoproteinlipazei sau ale celor mai importante apolipoproteine (tabelul 28.2) [3. Apariţia unor mutaţii la nivelul genelor implicate în metabolismul lipidic determină modificări importante în concentraţiile plasmatice ale diferitelor lipoproteine. 4]) Factori dobândiţi Stil de viaţă pro-risc • Alimentaţie pro-risc • Consum de alcool • Fumat • Sedentarism Condiţii asociate • Obezitatea • Diabetul zaharat tip 2 • Diabetul zaharat tip 1 • Sindromul metabolic • Hipotiroidism • Insuficienţa renală • Sindromul nefrotic • Colestaza • Insuficienţa hepatică • Hiperuricemia Medicamente • Beta blocante • Corticoizi • Estrogen • Terapia antivirală (HIV) • Diuretice tiazidice Colesterol total ↑ ↑ ­ ↑­ ↑ ­ ↑ ­ ↑ ­ ­ ↑ -/↓ ↑ ­ ↑ ­ ­ Trigliceride LDL colesterol ↑ ­ -/­­­­­­­­ ↓ ­­­­­­ ↑ ­ -/­ ↑ ↑ ­ -/↓ HDL colesterol ­ ↓ ↑ ­ ↓ ↓ ↓ ↓ -/­ ↑ ↓ ↓ ↓ -/↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ­ ↑ ­ ↓ - ­ ↑ ↑ ­ ↑ ­ ↑ ­ ↑↑ ­­ ↑ ­ ↑ ­ -/­ ↑ ↑ ­ ↑ ­ ↑ ­ ↑ ­ ↑ ­ -/­ ↑ ↑ ­ ↑ ­ ­ ↑ Particule mici şi dense ­ ↑ ­­ ↑↑ ­­↑↑ ­ ↑ -/↓ ↑­ ­ ↑ 28.Etiologia. fiziopatologia.1. Diagnosticul de dislipidemie primară se stabileşte după excluderea cauzelor secundare. 263 . Defectele genetice pure (dislipidemiile monogenice) sunt foarte rare.Etiologia. hiperlipidemia mixtă familială şi hipertrigliceridemia familială [3]. 5]) Gena LDL-R ApoB PCSK9 ARH () MTP Apo (a) ApoE HL LPL ApoC II ApoA I ABCA CETP Anomalia lipidică Hipercolesterolemia familială Defectul familial al apoB100 Hipobetalipoproteinemia Hipercolesterolemia autosomal dominantă Hipercolesterolemia autosomal recesivă Abetalipoproteinemia Hiperlipoproteinemia (a) familială Disbetalipoproteinemia tip III Deficitul de lipază hepatică Deficitul de lipoproteinlipază Deficitul de ApoC II Deficitul de ApoA I Boala Tangier/ deficitul familial de HDL Deficitul de CETP Legendă: PCSK9-Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. motiv pentru care sunt numite dislipidemii poligenice [1]. ARH. Cele mai importante dislipidemii poligenice sunt hipercolesterolemia poligenică. cel mai adesea dislipidemiile fiind rezultatul interacţiunilor complexe dintre mutaţiile genetice şi factorii de mediu.autosomal recessive hzpercholesterolemia. CETP-cholesterol ester transfer protein. Genele implicate în dislipidemiile primare (modificat după [3.microsomal trygliceride transfer protein. morfopatologia dislipidemiilor Tabelul 28. fiziopatologia.lecithin-cholesterol acyltransferase Cadrul 28.2. LCAT.1. MPT. 264 . ) [6]. FIZIOPATOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Mecanismele generale de producere a dislipidemiilor implică creşterea sintezei de lipoproteine şi scăderea catabolismului acestora sub acţiunea factorilor de risc genetici şi/sau dobândiţi. IDL. hipertrigliceridemia. Figura 28. fiziopatologia.1.Etiologia. HDL  Efecte Hipercolesterolemie prin creşterea LDL Metabolismul lipidic implică procese de o complexitate extraordinară care sunt descrise în capitolul 2.1. respectiv: hipercolesterolemia.2. morfopatologia dislipidemiilor 28. Aceste modificări ale metabolismului lipidic determină apariţia celor mai importante forme clinice de dislipidemie. LDL. hiperlipidemia mixtă sau hipoHDL-mia (figura 28. 265 . VLDL. Mecanisme generale de producere a dislipidemiilor (modificat după [6]) Genetici Factori de risc Dobândiţi  Mecanisme induse Creşterea sintezei de chilomicroni. Etiologia. Pe parcursul acestor procese. Excesul de chilomicroni se acumulează în schimb la nivel tegumentar. numite chilomicroni remnanţi. în schimb chilomicronii remnanţi sunt suficient de mici pentru a traversa endoteliul şi a-şi exercita proprietăţile aterogene. fiind hidrolizaţi de către lipoproteinlipază. hiperuricemie. inflamaţie cronică. insulinorezistenţă. Această situaţie se întâlneşte când valoarea trigliceridelor este peste 500 mg/dl şi defineşte chilomicronemia [8]. insulinorezistenţă. unde. transportul revers al colesterolului care cuprinde procesele prin care excesul de colesterol este transportat din periferie spre ficat. Chilomicronii preiau grăsimile alimentare din tubul digestiv şi le transportă în sânge. chilomicronii se transformă în lipoproteine de dimensiuni mai reduse. sedentarism). datorită dimensiunilor mari nu pot penetra peretele aterial. calea endogenă. Sub acţiunea acestei enzime. Chilomicronii nu sunt particule aterogene deoarece. calea exogenă. mutaţii ale genei apoB) [10]. În condiţiile care determină o activitate ineficientă a lipoprotein lipazei (mutaţii ale genei lipoproteinlipazei sau ale genei apoC II. Acest tip de hipertrigliceridemie este profund aterogen deoarece reflectă atât creşterea secreţiei de VLDL. ci hiperproducţiei hepatice de VLDL (stil de viaţă prorisc. determinând xantomatoza eruptivă.2. Un alt risc major al chilomicronemiei este cel de pancreatită acută. obezitate. în plasmă se pot acumula cantităţi foarte mari de chilomicroni.care descrie metabolismul lipoproteinelor sintetizate în intestin după ingestia alimentară de grăsimi 2. morfopatologia dislipidemiilor Cadrul 28. care sunt preluate şi metabolizate la nivel hepatic [9]. în condiţii normale au o durată scurtă de viaţă. pentru catabolizare. Aceştia din urmă sunt preluaţi de către ţesutul muscular şi utilizaţi ca substrat energetic sau de către ţesutul adipos şi stocaţi (după reesterificare cu glicerol pentru a re-forma trigliceride). fiziopatologia. Hipertrigliceridemia moderată nu se datorează de obicei deficitului de lipoproteinlipază. propunem simplificarea căilor metabolice ale lipoproteinelor astfel [7]: 1.care cuprinde metabolismul lipoproteinelor implicate în transportul lipidelor hepatice către ţesuturile periferice 3. cât şi acumularea plasmatică de VLDL şi de chilomicroni 266 . Pentru a uşura abordarea fiziopatologică. trigliceridele din chilomicroni sunt transformate în glicerol şi acizi graşi [8]. creşterii numărului de particule lipoproteice sau combinaţiei acestor mecanisme. formânduse particulele de HDL 3 şi HDL 2 bogate în esteri de colesterol. Concomitent cu transferul esterilor de colesterol în lipoproteinele aterogene. proteine care se regăsesc la suprafaţa tuturor structurilor celulare. particulele de HDL produse în prezenţa hipertrigliceridemiei au proprietăţi antiaterogene reduse [11]. fie sub formă de acizi biliari. în mod fiziologic. VLDL sau HDL. fiziopatologia. dar bogate în apoA1 al cărei efect antiaterogen a fost 267 . excesul de colesterol din ţesuturile periferice (fibroblaste. În plus. Oricare din aceste modificări poate apărea datorită creşterii concentraţiei de colesterol în lipoproteinele respective. se produce mai puţin HDL. dar care au cea mai mare concentraţie la nivel hepatic. pe de o parte. HDL se produce atunci când VLDL este metabolizat în LDL. principala proteină din HDL. Când concentraţia trigliceridelor este mare. macrofage) este extras de HDL nativ şi esterificat în prezenţa lecitin colesterol acil transferazei (LCAT). Toate aceste acţiuni determină formarea particulelor de HDL mici şi sărace în lipide. În circumstanţe normale. morfopatologia dislipidemiilor remnanţi. CETP determină creşterea conţinutului de trigliceride al HDL colesterolului [12]. dar cea mai frecventă cauză a hipercolesterolemiei este creşterea LDL colesterolului [9]. Frecvent. Un rol esenţial în îndepărtarea LDL din plasmă îl au receptorii de LDL. este responsabilă de mobilizarea esterilor de colesterol depozitaţi în macrofage şi în alte celule. Hipercolesterolemia se asociază astfel cu creşterea nivelelor serice de LDL. ApoA1. Sub această formă colesterolul este transportat la ficat şi apoi excretat. hipertrigliceridemia se asociază cu valori scăzute ale HDL colesterolului. mai puţine particule de VLDL sunt convertite în LDL şi implicit. Prin procesul de transport revers al colesterolului. aceste particule să fie la rândul lor metabolizate la nivel hepatic. aproximativ 70-80% din colesterolul total se găseşte în particulele de LDL a căror concentraţie depinde de reglarea balanţei între producţia hepatică de LDL din VLDL. fie direct. Acestea reprezintă substratul pentru formarea lipazei hepatice. şi catabolizarea LDL pe de altă parte.Etiologia. Explicaţia acestei asocieri constă în faptul că. Sub acţiunea proteinei de transfer a esterilor de colesterol (CETP) aproximativ 50% din esterii de colesterol stocaţi în HDL sunt transferaţi în VLDL şi în LDL urmând ca ulterior. Sub acţiunea unor factori etiologici genetici sau dobândiţi se poate produce scăderea sau chiar absenţa acestor receptori sau o reducere semnificativă a activităţii lor. ambele fiind lipoproteine aterogene [8]. O menţiune aparte. care determină creşterea concentraţiei de LDL o anomalii ale lipoproteinei E care fac ca receptorii de LDL să nu mai recunoască particulele IDL ce vor avea o concentraţie plasmatică mare. determinând hiperlipidemia mixtă • alterarea transportului revers al colesterolului cu scăderea concentraţiei sau a funcţionalităţii HDL. la rândul său duce la creşterea concentraţiei de LDL şi VLDL. bogată în glucide simple şi creşterea fluxului de acizi graşi liberi spre ficat. cu creşterea consecutivă a IDL sau LDL • scăderea catabolismului lipoproteinelor prin: o scăderea activităţii lipoproteinlipazei. datorită prevalenţei crescute şi a riscului cardiovascular extrem de important pe care le determină. Numeroase defecte genetice (tabelul 28. 268 . trebuie făcută referitor la patogeneza dislipidemiei aterogene. câştigată sau ereditară. care produce hiperchilomicronemie şi/sau creşterea VLDL o absenţa receptorilor LDL sau scăderea activităţii lor. determinând reducerea cantităţii sau disfuncţionalitatea HDL care. cauzată de hiperlipoliza trigliceridelor din ţesutul adipos o aceste mecanisme produc creşterea VLDL. Aceste mecanisme sunt redate schematic în figura 28.2.3. studii genetice şi de studii clinice [13-15]. Aceste aspecte sunt detaliate în capitolul 59. Sumarizând. hiperlipidică. care determină creşterea LDL şi VLDL. de cauză genetică sau câştigată.1) pot altera transportul revers al colesterolului la diferite nivele.Etiologia.) sau factori de risc dobândiţi (tabelul 28. specifice diabetului zaharat tip 2 şi sindromului metabolic. fiziopatologia. putem spune că principalele mecanisme fiziopatologice ce determină apariţia dislipidemiilor sunt [16]: • creşterea sintezei sau a producţiei de lipoproteine determinate de: o dieta hipercalorică. morfopatologia dislipidemiilor demonstrat de experimente pe modele animale. fiziopatologia. În concluzie. 269 . rezultând din interacţiunea multiplilor factori genetici şi dobândiţi.high density lipoproteins. VLDL  chilomicroni  VLDL  HDL Hipertrigliceridemie HipoHDL-mie Factori genetici şi/sau dobândiţi  numărul şi/sau funcţia receptorilor LDL  LDL Hipercolesterolemie Factori genetici şi/sau dobândiţi Sinteza  de VLDL LPL normală Receptori LDL normali Receptori LDL normali  VLDL  LDL  HDL Hiperlipidemie mixtă cu hipoHDL-mie Defect de ApoE Factori genetici şi/sau dobândiţi  Transport revers al colesterolului  IDL Hiperlipidemie mixtă cu hipoHDL-mie LCAT CETP  VLDL  LDL  HDL Hiperlipidemie mixtă cu hipoHDL-mie Hipercolesterolemie VLDL-very low density lipoproteins. LDL-low density lipoproteins. patogeneza dislipidemiilor este foarte complexă.intermediate density lipoproteins. IDL. LCATlecitin colesterol acil transferaza. LPL-lipoprotein lipaza.3. care acţionând prin multiple mecanisme la diferite nivele ale metabolismului lipidic. HDL. ApoE-apolipoproteina E. Fiziopatologia principalelor forme de dislipidemie (modificat după [16]) Alimentaţie pro-risc Obezitate  LPL Sinteza  de chilomicroni. morfopatologia dislipidemiilor Figura 28. determină apariţia diferitelor forme de dislipidemie.Etiologia. CETP-proteina de transfer a esterilor de colesterol Cadrul 28.3. cu leziuni oculare (depuneri gălbui pe pleoape. xantoamele eruptive pot conţine infiltrate limfocitare şi tipic pot prezenta lipide extracelulare. Se descriu mai multe tipuri de xantom: Xantomul eruptiv este o pată proeminentă de 1-4 milimetri în diametru. Este asociat cu hipertrigliceridemie severă. Afectează îndeosebi adultul tânăr şi se asociază adesea cu o atingere a mucoasei căilor aerodigestive superioare (esofag. Histiocitele “spumoase” au în general un nucleu. steatoza hepatică şi ateroscleroza. gălbuie sau roşiatică. mai ales în diabet. fiziopatologia. Aceste macrofage conţin picături de grăsime. uneori roşie sau brună. apoi brun-închisă. Xantomul Este definit ca o mică tumoră benignă ce formeaza pete sau noduli subcutanaţi. 28. piesele îngheţate pot conţine lipide. precum şi pe feţele extensoare ale membrelor. Localizarea acestora poate fi pe fese. Uneori poate fi afectată mucoasa bucală. IV şi V (unde se întâlnesc valori crescute ale VLDL şi chilomicronilor). Xantomul papulonodular diseminat este o leziune foarte proeminentă. pancreatita acută. iar leziunea se poate indura. 270 . Pruritul este adeseori întâlnit. lipemia retinalis şi pancreatita acută. lipemia retinalis. care sunt dizolvate şi îndepărtate din ţesut în timpul prelucrării histologice. arcul cornean.3. nervi şi oase. umeri. dar histiocitele multinucleate (celulele Touton gigante) pot fi adesea observate . pe mucoasele gurii si laringelui. El apare brusc şi poate să dispară spontan în câteva săptămâni. adesea de culoare galbenă. În contrast. Morfologia leziunilor de ateroscleroză este discutată în capitolul 45. modificările tegumentului şi tendoanelor sunt caracterizate prin prezenţa macrofagelor vacuolate (macrofage “spumoase”). înconjurată de un halou roşu. mai ales tipurile I. Poate să apară de asemenea în hiperlipidemii secundare. iar cea a steatozei hepatice este detaliată în capitolul 66 . MORFOPATOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Leziunile specifice din dislipidemii sunt xantoamele. Din punct de vedere histologic. Vom discuta în continuare cele mai relevante aspecte ce caracterizează xantoamele. trahee). El este amplasat pe zonele de flexie. morfopatologia dislipidemiilor 28.1. Din punct de vedere histologic.Etiologia. arcul cornean. abdomen sau pe spate.3. De obicei leziunea evoluează câteva luni. Ea debuteaza la unghiul intern al pleoapele superioare. ultrasonografia este cea care pune diagnosticul în practica curentă [18]. Xantoamele tendinoase sunt formate din particulele de LDL colesterol care se acumulează în tendon. Deşi examenul clinic poate pune în evidenţă prezenţa xantomului tendinos. nedureros. fiziopatologia. formând tumorete multilobate. conjunctive) şi cu un diabet insipid. fermă. de culoare galben-roşiatică. fiind de consistenţă moale. • Xantomul plan difuz. sub formă de papule poligonale. iar heterozigoţii după vârsta de 20 de ani. mobilă sub piele. 271 . Xantomul plan este o leziune plană. Xantomul tuberos este o leziune care apare prin coalescenţa mai multor noduli.Etiologia. homozigoţii dezvoltând xantoame încă din copilărie. Din punct de vedere histologic. Mărimea xantomului se corelează cu severitatea dislipidemiei. galbenă sau galben-portocalie. • Xantomul striat palmar este o pată gălbuie lineară care se localizează în adânciturile pliurilor de flexie a mâinii. galbenă. Xantomul tuberos este ferm. gât şi torace. ia forma unei pete gălbui care este amplasată de cele mai multe ori pe faţă. morfopatologia dislipidemiilor cornee. care afectează mai ales tendoanele extensoare ale degetelor. fiind ulterior oxidate şi preluate de către macrofage [17]. aderentă la tendoane. Leziunea este asimptomatică şi adeseori simetrică. de dimensiuni variabile. cele ale încheieturii mâinii şi tendonul lui Ahile. crescând progresiv de la o mică papulă. el este întotdeauna asociat cu tulburări ale metabolismului lipidelor. Xantoamele tendonului lui Achile sunt patognomonice pentru hipercolesterolemia familială. el există în mai multe varietăţi: • Xantomul plan al pleoapelor sau xantelasma este cea mai frecvent întâlnită formă de xantom. xantelasma diferă de alte xantoame prin localizarea superficială a celulelor “spumoase” şi prezenţa caracteristică pe pleoapa superioară. Xantomul tendinos este o tumefacţie subcutanată. plană. Apare mai ales pe zonele de presiune. El este asociat întotdeauna cu tulburări ale metabolismului lipidelor. Xantelasma poate să se asocieze cu o hipercolesterolemie (nivel sangvin de colesterol anormal de ridicat) la subiecţii tineri sau tulburări ale metabolismului lipidelor dupa vârsta de 50 ani. mult mai rar. care par a fi responsabili de inflamaţia pancretică [22]. cum ar fi LDL [19]. Chilomicronii sunt particule de lipoproteine bogate în trigliceride. În anumite condiţii se pot forma exudate lipidice la nivelul retinei. Arcul cornean este mai des întâlnit la bărbaţi decât la femei. Pancreatita acută Hipertrigliceridemia este cauza a 1-4% dintre pancreatitele acute. Acizii graşi neesterificaţi proinflamatori rezultaţi din degradarea enzimatică ar putea duce mai departe la leziuni microvasculare 272 . Depunerea de colesterol la periferia corneei şi în peretele arterial este accelerată de nivele serice crescute de lipoproteine aterogene. morfopatologia dislipidemiilor cum ar fi suprafeţele extensoare ale coatelor. la nivelul feselor şi palmelor. Ei sunt prezenţi în circulaţie când valoarea trigliceridelor depăşeşte 80 mg/dl. fiind a treia cauză după consumul de alcool şi calculi biliari. genunchilor. expunând aceste particule bogate în trigliceride la acţiunea lipazei pancretice [23]. Încă nu este stabilit dacă prezenţa arcului cornean este factor independent de risc pentru boala cardio-vasculară. Aceste lipoproteine foarte voluminoase ar putea afecta circulaţia sanguină prin capilare.3.Etiologia. Acest aspect se datorează acumulării de lipoproteinele bogate în trigliceride la nivelul capilarelor retiniene. 28. Arcul corneean Arcul cornean sau gerontoxonul ia forma unei pete cenuşii sau gălbui care înconjoară irisul şi apare frecvent asociat cu hipercolesterolemiile severe. fiziopatologia.3. Lipemia retinalis Este definită ca un aspect “cremos” al vaselor retiniene care apare atunci când nivelul sangvin al lipidelor serice este foarte crescut [20]. iar dacă aceste exudate se formează la nivel macular apare alterarea acuităţii vizuale [21].2. Mecanismul prin care hipertrigliceridemia induce pancretita acută nu este bine definit. aceasta ar putea să ducă la modificări structurale ale acinilor pancreatici. iar prevalenţa sa creşte cu vârsta. Xantoamele veruciforme reprezintă o hiperplazie proeminentă a epiteliului scuamos şi macrofage “spumoase” în papilele dermice. 28.4. Apare în contextul hipercolesterolemiei sau hipertrigliceridemiei. Prezenţa arcului cornean la o persoană impune screeningul pentru dislipidemii şi inţierea tratamentului hipolipemiant [19].3.3. 28. dacă ischemia apare la nivelul pancreasului. Această ipoteză a secvenţei de evenimete morfopatologice este susţinută de studii care au arătat că trigliceridele şi acizii graşi liberi pot induce edem.10:386-90. PN Durrington. Curr Opin Cardiol 2010. London: Elsevier Science Ltd. Echinox. 4. Roman G. In: Hancu N. Grundy S.58:2711-17. Diabetul zaharat. bolile metabolice. 10. 2008. nutritia. Curr Atheroscler Rep 2008. Braunwald‘s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. Nita C. In: Libby P et al.47:1620–30. editors.338:b92. Jameson JL et al. 2005. 3. hemoragie şi creşterea amilazelor [23]. Longo DL. Faergeman O. 14. and therapy. Braunwald E. Kathiresan S. Lipoprotein disorders and cardiovascular disease. Genest J. 2003. Oxford: Health Press Ltd. Triglycerides and risk for coronary artery disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009. 2008. Referinţe: 1. editor. Parhofer KG. Anantharamaiah GM. Dyslipidemia. Genetic Influences on Blood Lipids and Cardiovascular Risk In: Coulston A.Etiologia. Diabetes 2009. Navab M.Epub ahead of print. 6. Dislipidemiile. 273 . In: Kasper DL. Fauci AS. 8th ed. HDL as a biomarker. p. What we have learned about VLDL and LDL metabolism from human kinetics studies. 9. 8. 485-513. Cluj Napoca: Ed. Hauser SL.. Nutrition in the Prevention and Treatment of Disease. Sniderman A. J Lipid Res 2006. Veresiu IA. Hancu N. ST Reddy. Amplificarea eliberării de mediatori ai inflamaţiei şi radicali liberi va duce în final la necroză. McBride P. 2. 13. Hardbound: Elsevier. fiziopatologia. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. p. Awan Z. Briel M. 151-204. 2003. Alwaili K. Fast facts: hyperlipidemia. Disorders of lipoprotein metabolism. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression analysis. Fourth ed. 12. BMJ 2009. N Hancu.16:132-40. 2008. Rader DJ. Ordovas JM. Barrett PHR. 11. potential therapeutic target. Pirruccello J. 7. Approach to the diagnosis and management of lipoprotein disorders. Faegelman O. Libby P. Genest J. Boushey. p. 5. Bucuresti: Editura National. 1071-92. Philadelphia: Saunders/Elsevier. Grundy S. Alrasadi K. Genetics of lipid disorders. Dyslipidemia. Hobbs HH. editors. You JJ et al. 2007. morfopatologia dislipidemiilor şi acinare. New York: McGraw-Hill. editors. Harrison’s principles of internal medicine. Ferreira-Gonzalez I. London: Elsevier Science Ltd. 1999. 23. Tsouli SG. Atherosclerosis 2001. Is high HDL cholesterol always good? Ann Med 2009.41:11-8.10:603-8. Pathogenesis. Symonds CJ. Tsuang W. Van Leuven F. Rayner S. Hancu N. 1998. Leslie D. detection and treatment of Achilles tendon xanthomas. 16. Corneal arcus as coronary artery disease risk factor.157:514–8. Olsson AG. 274 . Thompson PD. Tompson G. Sorokin A. World J Gastroenterol 2006. 19. Heller FR. Navaneethan U.104:984-91. 17. Kiortsis DN. morfopatologia dislipidemiilor 15. London: Elsevier Science Health Science div. Obezitatea si dislipidemiile in practica medicala. Atherosclerosis 2007. Beck PL. 22. Leysen X. Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis: A case-based review. Galton D. Fernandez A.35:236-44. Dyslipidemia. The use of Achilles tendon ultrasonography for the diagnosis of familial hypercholesterolemia. Ruiz L et al. European Journal of Clinical Investigation 2005. Hypertriglyceridemic pancreatitis: presentation and management. Argyropoulou MI et al. Ghid de buzunar pentru medicul practician.12:7197-202. Am j Gastroenterol 2009. Lipemia retinalis: a question of chylomicrons? Eye 1996. 2003. Lee N.Etiologia. Edwards AL. 20. fiziopatologia. Gan IS. 21. Descamps OS. 18. Bucuresti: Infomedica.193:235–40. 1. LDL colesterolul. trigliceridele. non-HDL colesterolul. sau tabloul clinic poate fi cel al complicaţiilor specifice. • Cele mai importante forme clinice de dislipidemie sunt: hipercolesterolemia poligenică.2. raportul colesterol total/HDL colesterol. Nicolae Hâncu • Persoanele cu dislipidemie pot fi asimptomatice. • Hipertrigliceridemia moderată reprezintă un important factor de risc cardiovascular. pot agrava evoluţia bolii care le-a cauzat. ateroscleroză carotidiană. • Parametrii lipidici care trebuie obligatoriu măsuraţi/calculaţi pentru evaluarea completă a dislipidemiilor sunt: colesterolul total. hipertrigliceridemia moderată şi severă. • Hiperlipidemia mixtă reprezintă cea mai comună cauză pentru bolile cardiovasculare precoce. hipercolesterolemia familială.Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor 29. TABLOUL CLINIC ŞI FORMELE CLINICE ALE DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă. respectiv al bolii cardiovasculare sau al pancreatitei acute. de asemenea. pot prezenta semne caracteristice cum sunt xantoamele. Tabloul clinic al dislipidemiilor 29. Importanţa lor este deosebită deoarece reprezintă factori de risc pentru bolile cardiovasculare şi. raportul colesterol total/trigliceride. Cuprins 29. arcul cornean sau xantelasma. fiind cea mai frecventă formă de dislipidemie întâlnită la supravieţuitorii infarctelor miocardice • Dislipidemiile secundare sau asociate reprezintă până la 40% din totalul dislipidemiilor şi sunt în general reversibile în condiţiile managementului corect al factorilor etiologici. Forme clinice de dislipidemie 275 . hiperlipidemia mixtă. arteriopatii obliterante ale membrelor inferioare. HDL colesterolul. cu această ocazie se pot obţine informaţii valoroase referitoare la simptomatologia specifică de: • boală cardiovasculară.deşi dislipidemiile sunt de cele mai multe ori asimptomatice. anticoncepţionalele orale sau corticosteroizii pot fi cauza dislipidemiilor secundare 276 . litiaza biliară sau boala renală.pacientul va fi întrebat dacă a prezentat episoade de dureri abdominale severe Istoricul personal poate aduce date referitoare la: • dozări anterioare ale lipidelor plasmatice • antecedente de evenimente clinice semnificative: infarct miocardic.sau hipertiroidismul.1. obezitatea. Vom descrie în continuare tabloul clinic al dislipidemiilor aşa cum rezultă din anamneză. Astfel.1. persoanele cu dislipidemie pot fi asimptomatice. colecistectomie • prezenţa unor boli asociate cum sunt: diabetul zaharat. repectiv: Istoricul bolii. sau tabloul clinic poate fi cel al complicaţiilor specifice. boala Cushing. 29.TABLOUL CLINIC AL DISLIPIDEMIILOR Tabloul clinic al dislipidemiilor este polimorf. Anamneza Anamneza în dislipidemii va cuprinde toate etapele uzuale. examenul obiectiv şi explorările paraclinice. guta. beta blocantele.1. respectiv al bolii cardiovasculare sau al pancreatitei acute. sindromul ovarelor polichistice • prezenţa sindromului metabolic • medicaţia concomitentă. intervenţii de revascularizare. accident vascular cerebral. ţinând cont de faptul că diureticele tiazidice. pot prezenta semne caracteristice cum sunt xantoamele. arcul cornean sau xantelasma.în acest scop pacientul va fi chestionat despre prezenţa episoadelor de: o angină pectorală o claudicaţie intermitentă o simptome specifice accidentelor ischemice tranzitorii • pancreatită. hipo.Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor 29. 3]. 29. Cadrul 29. În acest context se vor analiza detaliat toate componentele stilului de viaţă pro-risc. genunchii şi fesele pentru identificarea xantoamelor cutanate • faţa dorsală a mâinilor şi picioarelor. hipertrigliceridemia familială sau hiperapobetalipoproteinemia [2.2. gută) la rudele de gradul I Istoricul personal şi investigarea lipidologică a rudelor de gradul I sunt importante în diagnosticul dislipidemiilor genetice.1. Examenul clinic Examenul obiectiv trebuie efectuat cu atenţie şi va fi centrat în special pe depistarea unor semne specifice de dislipidemie.2. fumat. hipertensiune arterială. consum de alcool. Polimorfismul dislipidemiilor într-o familie se pare că s-ar datora unor mutaţii neidentificate până în prezent în genele care codifică lipoproteinlipaza şi care pot avea ca expresie clinică hiperlipidemia mixtă familială. tuberozitatea pretibială şi tendoanele achiliene pentru depistarea xantoamelor tendinoase. Cadrul 29. coatele. Tot în contextul anamnezei se vor discuta aspectele legate de stilul de viaţă (obiceiuri alimentare. insistându-se asupra vârstei la debutul bolii sau a vârstei la care a survenit decesul de cauză cardiovasculară • moartea subită la vârste sub 45 de ani la rude de gradul I • prezenţa dislipidemiilor sau a xantomatozei la rudele de gradul I şi II • prezenţa altor boli asociate (diabet zaharat.1. precum şi statusul socio-economic al persoanei. xantelasma sau xantoamele. 277 . care este descris în capitolul 28. exerciţiu fizic). cum sunt arcul cornean. În contextul examenului clinic anumite zone vor fi inspectate cu precădere [1]: • regiunea feţei pentru depistarea arcului cornean sau a xantelasmei • palmele.Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor Istoricul familial are o importanţă deosebită în evaluarea persoanei cu dislipidemie care va fi chestionată cu privire la [1]: • prezenţa bolilor cardiovasculare la rudele de gradul I. circumferinţa abdominală. în caz contrar acesta va fi calculat prin formula Friedewald (capitolul 31). dozările apo B. Dacă este posibil se va doza şi LDL colesterolul.3. trigliceridele. dilatarea arterială mediată de flux. importanţa determinării profilului lipidic constă în folosirea valorilor obţinute pentru încadrarea persoanei într-o clasă de risc cardiovascular. înălţime.ocazie cu care se pot depista zgomote cardiace patologice. În general. Parametrii lipidici care trebuie măsuraţi pentru evaluarea completă a dislipidemiilor sunt: colesterolul total.3. Investigaţiile paraclinice Pentru conturarea tabloului dislipidemiilor sunt necesare analizele biochimice şi electrocardiograma/ecografia cardiacă. 29. apo A1 şi lipoproteina (a) pot aduce informaţii care să completeze diagnosticul dislipidemiei. Dacă avem la dispoziţie un laborator performant. Cadrul 29. sufluri aortice sau femurale. test de efort. hipotiroidism). HDL colesterolul. indice de masă corporală. pentru diagnosticarea obezităţii • palparea ficatului care ar putea sugera prezenţa steatozei hepatice • evidenţe clinice care să sugereze prezenţa unor boli endocrine (sindrom Cushing.Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor Examenul obiectiv va mai cuprinde [1]: • examenul complet al sistemului cardiovascular. în funcţie de clasa de risc cardiovascular în care se încadrează cele două persoane. se va măsura tensiunea arterială • evaluarea parametrilor antropometrici: greutate. Cadrul 29. completate atunci când este cazul de investigaţii mai complexe pentru depistarea aterosclerozei subclinice: ecografie carotidiană.1.4. 278 . prin prisma căreia o anumită valoare absolută poate fi normală pentru un individ şi mult peste normal pentru un altul. Dificultatea stabilirii unor valori prag pentru lipidele şi lipoproteinele serice derivă tocmai din interrelaţia profil lipidic-risc cardiovascular. Se pot întâlni următoarele situaţii [4]: • Plasma clară indică valori ale trigliceridelor sub 250 mg/dl • Plasma difuz opalescentă indică valori ale trigliceridelor între 250-500 mg/dl • Plasma difuz lactescentă indică valori ale trigliceridelor peste 500 mg/dl. Din punct de vedere biochimic dislipidemiile pot fi însoţite de: • valori anormale ale parametrilor care evaluează funcţia renală şi hepatică (creatinina. Modificarea turbidităţii plasmei este dată doar de creşterea trigliceridemiei datorate VLDL. • Plasma clară şi supernatantul lactescent (dat de chilomicroni) indică un nivel al trigliceridelor peste 1000 mg/dl (în aceste condiţii testul chilomicronic este considerat pozitiv) • Plasma cu supernatant chilomicronic şi infranatant opalescent indică valori ale triglieridelor peste 1000 mg/dl. Plasma păstrată timp de 24 h la +4°C capătă un aspect particular în funcţie de nivelul lipoproteinelor bogate în trigliceride.Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor Orice anomalie lipidică identificată prin investigaţiii biochimice va fi corelată cu clasa de risc cardiovascular în care se încadrează persoana respectivă (detalii în capitolul 31). O menţiune aparte trebuie făcută cu privire la testul chilomicronic. Ultimele două situaţii sunt determinate de prezenţa VLDL şi/sau IDL crescute. precum şi ale acidului uric • concentraţii crescute ale glicemiei bazale sau postprandiale sau ale hemoglobinei glicozilate (A1c) • anomalii ale testelor funcţionale tiroidiene (TSH. IDL sau chilomicronilor. gamma-glutamil transpeptidaza). în timp ce hipercolesterolemia nu modifică aspectul plasmei. 279 . explicate de VLDL crescut şi prezenţa chilomicronilor. free T4) • valori crescute ale proteinei C reactive înalt specifice (hs CRP) Alte modificări paraclinice ce pot fi frecvent prezente în dislipidemii sunt: • anomalii electrocardiografice/ ecocardiografice • imagini ecografice sugestive pentru steatoza hepatică. albuminuria. transaminaze. Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor 29. cu conţinut redus de trigliceride [5]. Hipercolesterolemia familială Are o prevalenţă de aproximativ 0.2. Diagnosticarea hipercolesterolemiei poligenice presupune excluderea altor cauze de hipercolesterolemie. Hipercolesterolemia poligenică Reprezintă cauza cea mai frecventă de creştere a colesterolemiei (1 :250 persoane). hipercolesterolemia poligenică se caracterizează prin: • valori moderat crescute ale colesterolului total. hipercolesterolemia poligenică se caracterizează prin [5]: • absenţa xantoamelor • ocazional pot fi prezente xantelasme sau arc cornean • risc cardiovascular crescut. Pe plan clinic. Defectul vizează receptorii LDL.2. Principalele mecanisme prin care obezitatea şi aportul crescut de acizi graşi saturaţi contribuie la apariţia hipercolesterolemiei poligenice sunt creşterea producţiei de apoB şi de VLDL.2.1. LDL colesterolului şi ale apoB • valori normale ale trigliceridelor serice • particule de LDL de dimensiuni şi densitate normală Variaţiile în prevalenţa acestei forme de hipercolesterolemie determină şi diferenţele dintre diferite ţări în ceea ce priveşte prevalenţa bolilor cardiovasculare [2]. cum sunt obezitatea sau bolile cardiovasculare 29.2% şi este determinată genetic prin transmitere autosomal dominantă. pe plan biochimic. FORME CLINICE DE DISLIPIDEMIE 29. fiind rezultatul interacţiunii dintre multiple gene (inclusiv cele de codificare a apo E şi B) şi factori ce ţin de stilul de viaţă. În aceste condiţii.2.5. Cadrul 29. dar mai mic decât în cazul persoanelor cu hiperlipidemie mixtă • prezenţa unor comorbidităţi. 280 . apar la vârste mult mai tinere în cazul celor cu hipercolesterolemie familială (chiar din adolescenţă) • tenosinovita. Xantoamele sunt de obicei localizate în profunzime. sunt semne clinice frecvente. 6]: • apariţia prematură a bolilor cardiovasculare. Deşi prezenţa lor este comună şi în alte forme de hipercolesterolemie. Japonia şi Statele Unite. Din punct de vedere biochimic. În formele heterozigote. dar nu obligatorii. persoanele cu hipercolesterolemie 281 Formele heterozigote.Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor fiind descrise până în prezent peste 1000 de mutaţii distincte la nivelul genei receptorului de LDL [6]. afectând 1:500 de persoane. iar culoarea tegumentelor suprajacente este normală. Exprimarea sau funcţionarea deficitară a receptorilor determină acumularea particulelor de LDL şi apariţia hipercolesterolemiei încă de la naştere. cu un risc de 20 ori mai mare pentru infarct miocardic sau morţi subite la bărbaţi şi un risc cardiovascular crescut de 6 ori la femei • dezvoltarea de ateroame coronariene la vârste tinere • xantoamele tendinoase sunt patognomonice pentru hipercolesterolemia familială şi se localizează predilect la nivelul tendonului achilean sau a articulaţiilor. au consistenţă fermă. genetică în Europa. Se datorează mobilizării masive a colesterolului din depozitele tendinoase sau periarticulare • din punct de vedere al statusului ponderal. hipercolesterolemia familială se caracterizează prin [1]: • concentraţii crescute ale colesterolului plasmatic ce variază între 250-600 mg/dl la adulţii heterozigoţi şi între 600-1200 mg/dl în cazul celor homozigoţi • valori normale ale trigliceridelor la copiii • valori normale sau moderat crescute ale trigliceridelor la adulţi • valori normale sau scăzute ale HDL colesterolului. Pe plan clinic se caracterizează prin [2. este o manifestare relativ frecventă în hipercolesterolemiile familiale şi apare în special când concentraţia colesterolului este redusă brusc prin diferite intervenţii terapeutice. reprezintă cea mai frecventă anomalie . aceste xantoame apar în general după vârsta de 20 de ani • arcul cornean şi xantelasma. Anamneza corectă a istoricului familial în cazul hipercolesterolemiei familiale are o importanţă deosebită în decizia terapeutică [6]. Pe lângă xantomul tendinos.000. Patologia cardiovasculară severă este prezentă de la vârste sub 20 ani. Vom prezenta sumar un caz de hipercolesterolemie familială homozigotă 282 . De exemplu.000) şi se însoţesc de un risc cardiovascular foarte mare. hipercolesterolemia familială homozigotă se caracterizează prin [6]: • apariţia anginei pectorale sau chiar a infarctului miocardic încă din copilărie. Formele homozigote sunt mult mai rare (1  :1. frecvent la vârste tinere. Pe plan clinic. în formele homozigote apar frecvent xantoame cutanate plane. în cazul unei femei cu antecedente heredocolaterale mai puţine pentru boli cardiovasculare.Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor familială sunt în general normoponderale. localizate cu predilecţie în fosele poplitee sau cubitală. Apariţia obezităţii la un astfel de pacient se însoţeşte de creşterea importantă a colestrolului şi o creştere minoră a trigliceridelor plasmatice. xantelasmă. de culoare galben-portocaliu. În schimb. ca expresie a stenozei aortice şi a ateroamelor coronariene • xantomatoza apare de asemenea din copilărie. hipertensiune arterială sau cu hiperuricemie. precum şi de decese premature de cauză coronariană • valori crescute ale colesterolului plasmatic • prezenţa semnelor clinice specifice la mai mulţi membrii ai familiei: xantoame tendinoase. dacă un pacient de sex masculin are un istoric familial bogat în evenimente cardiovasculare. iniţierea farmacoterapiei antihiperlipidemiante se va face chiar din adolescenţă. la nivelul feselor sau interdigital • arcul cornean sau xantelasma sunt prezente în marea majoritate a cazurilor • durerile articulare sunt de asemenea frecvente şi precoce Istoricul familial al persoanelor cu hipercolesterolemie familială relevă: • agregare importantă de boli cardiovasculare. arc cornean. decizia iniţierii farmacoterapiei poate fi amânată până după vârsta de 30 de ani. • nu se asociază cu diabet zaharat. descris anterior. Istoricul familial este extrem de sugestiv pentru caracterul ereditar homozigot al hipercolesterolemiei în condiţiile în care ambii părinţi prezentau valori ale colesterolului de aproximativ 400 mg/dl şi ateroscleroză sistemică [7]. cu stenoză arterei coronare drepte şi stenoză aortică [7]. De asemenea. Popescu). urmat de întreruperea tratamentului cu statine. Este vorba despre o pacientă care a fost diagnosticată la vârsta de 7 ani. pacienta prezenta xantom tendinos achilean. coatelor şi genunchilor. cu valori ale colesterolului total cuprinse între 500 mg/dl (sub tratament cu simvastatin) şi 800 mg/dl (în absenţa tratamentului). iar evaluarea cardiologică a identificat ateroscleroza coronariană. Valoarea colesterolului seric la 30 de zile post-transplant a fost de 116 mg/dl şi s-a menţinut în limite normale la 7 ani după intervenţia chirurgicală (182 mg/dl în 2008) [8].1).1. c) xantoame la nivelul coatelor. xantoame la nivelul feselor. 283 .Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor aflat în observaţia Centrului de Diabet. d) xantom tendinos achilean a) b) c) d) În anul 2001 pacienta a fost supusă unui transplant hepatic (intervenţie efectuată de Profesor Dr. Nutriţie. b) xantoame la nivelul genunchilor. care la 1 an erau practic inexistente. s-a înregistrat regresia spectaculoasă a xantoamelor şi xantelasmei. I. La vârsta de 21 de ani. Boli Metabolice din Cluj Napoca. Figura 29. Pacientă cu hipercolesterolemie familială homozigotă: a) xantelasma şi arc cornean. xantelasmă şi arc cornean (figura 29. context ideal pentru generarea în exces a particulelor de LDL mici şi dense şi a creşterii concentraţiei de apoB [6]. cele secundare apar frecvent asociate cu obezitate şi sindrom metabolic. Producţia hepatică de VLDL bogate în trigliceride este crescută. precum şi clearance-ul LDL şi IDL pot fi alterate. în timp ce formele secundare apar cel mai adesea asociat obezităţii abdominale. Este de asemenea cea mai frecventă formă de dislipidemie întâlnită la persoanele cu diabet zaharat tip 2 şi /sau obezitate abdominală [2. Hipertrigliceridemia moderată şi severă Formele primare cu determinism genetic sunt autosomal dominante. abuzului de 284 . clearance-ul postprandial al lipoproteinelor bogate în trigliceride. determinând acumularea în exces a acestor particule [2].3. în special cea abdominală. Formele primare sunt poligenice şi autosomal dominante. Hiperlipidemia mixtă reprezintă cea mai comună cauză pentru bolile cardiovasculare precoce.Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor 29. diabetului zaharat.2. şi diabetul zaharat acompaniază frecvent acest tip de dislipidemie 29. ateroscleroză carotidiană.2. De asemenea. Hiperlipidemia mixtă Cadrul 29. • • • • • • • • • Pe plan biochimic se caracterizează prin [6]: valori normale sau moderat crescute ale colesterolului total valori normale sau moderat crescute ale trigliceridelor valori normale sau scăzute ale HDL colesterolului valori crescute ale apoB concentraţie crescută a particulelor de LDL mici şi dense.4. prevalenţa lor fiind de aproximativ 1%. în hiperlipidemiile mixte se pot întâlni [6]: xantoame palmare şi la nivelul coatelor xantomatoză eruptivă atunci când se asociază concentraţii crescute ale trigliceridelor şi chilomicronilor xantelasmă şi arc cornean obezitatea. diabet zaharat. Pe plan clinic. hipotiroidism. 6].6. arteriopatii obliterante ale membrelor inferioare. Deşi nu există un fenotip specific al persoanelor cu hipertrigliceridemie moderată. însoţită de imaginea ecografică de steatoză hepatică 285 .caracteristice în hipertrigliceridemiile severe (figura 29. fese sau spate • hepatosplenomegalia este de asemenea frecventă. Importanţa hipertrigliceridemiilor constă în asocierea lor cu bolile cardiovasculare. localizate pe braţe. obezitatea. hiperglicemia. Istoricul familial poate fi pozitiv pentru o formă clinică de dislipidemie. Hipertrigliceridemia moderată reprezintă un important factor de risc cardiovascular. asociere susţinută cu argumente incontestabile în ultimii ani [2. obezitate. această formă de hipertrigliceridemie se caracterizează prin pozitivitatea testului chilomicronilor. în general aceştia au un istoric personal pozitiv pentru: diabet zaharat. dar şi în riscul crescut de pancreatită acută [10. sindrom metabolic (valori ale trigliceridelor ≥150 mg/dl fiind chiar unul din criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic). caracterizate prin valori ale trigliceridelor serice între 150-900 mg/dl şi cele severe. cel mai frecvent pentru hiperlipidemia mixtă. Nu se poate face o diferenţiere netă între hipertrigliceridemiile moderate.2). Valorile moderat crescute ale trigliceridelor se corelează pozitiv cu alţi factori de risc cardiovascular cum sunt colesterolul. cu concentraţii ale trigliceridelor de peste 900 mg/dl. fiind cea mai frecventă formă de dislipidemie întâlnită la supravieţuitorii infarctelor miocardice. pot fi prezente următoarele semne şi simptome [6]: • xantoamele eruptive. abuzului de alcool) se asociază cu scăderea clearance-ului pentru trigliceride [11]. gambe. Pe plan clinic. gută/hiperuricemie asimptomatică. Cu toate aceste le vom discuta separat deoarece implicaţiile lor clinice sunt diferite. diabetului zaharat. Hipertrigliceridemia severă apare în general când hiperproducţia hepatică de VLDL (de cauză genetică sau secundară obezităţii. Pe plan biochimic. deoarece în anumite circumstanţe orice hipertrigliceridemie moderată se poate transforma în formă severă. hiperuricemia sau fumatul şi negativ cu HDL colesterolul [2].Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor alcool sau utilizării de beta-blocante [2]. 11]. 9]. şi se asociază în general cu nivele ale HDL colesterolului sub 20 mg/dl. hemipareză.HipoHDL-mia primară (familială) Este rară. Reducerea sau chiar absenţa sintezei de apoA1 apare ca urmare a unor defecte genetice incomplet elucidate până în acest moment. deficit de atenţie şi de memorare. Xantoame eruptive la un pacient de 56 ani cu hipertrigliceridemie severă 29.5. deficitul parţial de LCAT. caracterizată prin deficitul absolut sau extrem de marcat al HDL colesterolului (valori de obicei sub 5 mg/dl) • Alte cauze: deficitul familial de apoC-III.2. care în cazul hipertrigliceridemiei severe poate fi adesea însoţită de valori normale ale amilazelor serice • dureri abdominale recurente.2. Acestea apar datorită ischemiei cerebrale cauzate de concentraţiile mari de chilomicroni în microcirculaţie • dureri articulare Figura 29. sub 5% din cazuri.Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor • lipaemia retinalis. caracterizată prin aspectul palid al vaselor de sânge retiniene • pancreatita acută. de intensitate moderată • pseudohiponatremia • simptome neurologice: parestezii. 286 . fiind incriminate mai multe posibile cauze [12]: • Deficienţa familială însoţită de mutaţii în structura apoA1 • Deficienţa familială a LCAT • Boala Tangier.Scăderea izolată a HDL colesterolului. autosomal dominantă. se poate face diferenţa între dislipidemia secundară sau asociată unei alte condiţii. apoA1 Marburg. Trebuie făcută diferenţa între dislipidemiile secundare sau asociate unor condiţii. Dislipidemiile secundare sau asociate Sunt anomalii frecvente.6. coloraţia portocalie a tonsilelor 29. Pe plan clinic. cele două afecţiuni se intercondiţionează. apoA1 Giessen. Anomaliile lipidice în aceste cazuri au drept cauză factori metabolici. dar fără a se putea stabili o relaţie cauză-efect. În practică. Astfel. în anumite situaţii. Din punct de vedere biochimic. dietetici sau diferite medicamente. În cazul dislipidemiilor asociate altor condiţii. alteori nu. Dislipidemiile secundare sau asociate au o importanţă deosebită deoarece [6]: 287 . hepatosplenomegalie şi. 2) prin excluderea bolilor sau factorilor de risc care produc hipo-HDL-mie secundară. în prezenţa unor valori normale ale VLDL şi LDL colesterol. în mod caracteristic.2. cât şi asociată (dislipidemia aterogenă). Un exemplu în acest sens este dislipidemia din diabetul zaharat care poate fi atât secundară (lipemia din diabetul zaharat). reprezentând până la 40% din totalul dislipidemiilor. diagnosticul hipo-HDL-miei primare se realizează atunci când: 1) sunt prezente valori scăzute ale HDL colesterolului. dislipidemiile secundare pot co-exista cu cele primare. hipoHDL-mia se manifestă prin: • boli cardiovasculare • în cazul bolii Tangier pot fi prezente neuropatie periferică. 3) în prezenţa unor anomalii similare ale profilului lipidic la rudele de gradul 1. În anumite situaţii. apoA1 Munster) [13].Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor existenţa unor variante nefuncţionale ale apoA1 (apoA1 Milano. Cele mai frecvente cauze ale dislipidemiilor secundare sunt detaliate în capitolul 28. dislipidemiile secundare sau asociate se caracterizează nu doar prin valori anormale ale lipoproteinelor serice. dislipidemiile secundare au o cauză evidentă şi sunt reversibile în condiţiile managementului corect al factorului etiologic [14]. În majoritatea cazurilor. dar şi prin modificări ale compoziţiei acestora [2]. Hipotiroidismul se asociază cu valori crescute ale LDL colesterolului şi.Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor • reprezintă factori de risc pentru bolile cardiovasculare • pot agrava evoluţia bolii care le-a cauzat (insuficienţa renală sau hepatică) Vom discuta în continuare aspectele cele mai relevante ale principalelor dislipidemii secundare sau asociate. Obezitatea abdominală determină prin mecanisme complexe apariţia hipertrigliceridemiei şi a concentraţiilor crescute ale apoB [15]. Severitatea hipercolesterolemiei este adesea direct proporţională cu scăderea albuminelor plasmatice. Concentraţia HDL colesterolului este de obicei crescută datorită alterării transportului revers. • insuficienţa renală cronică determină apariţia hipertrigliceridemiei. explicând astfel hipertrigliceridemia asociată cu obezitatea abdominală [16]. 288 . Există ipoteze conform cărora ţesutul adipos visceral determină un flux crescut de AGL care ajunge la nivel hepatic pe cale portală. există studii care au demonstrat că adipocitele viscerale hipertrofiate sunt hiperlipolitice şi rezistente la acţiunea antilipolitică a insulinei [17. Catabolismul mediat de receptori al LDL este scăzut. Pe de altă parte. Aceste anomalii se corectează în general în condiţiile unei substituţii corecte cu tiroxină [6]. 18]. Hemodializa accentuează hipertrigliceridemia deoarece heparina distruge lipoproteinlipaza. mai rar. cu hipertrigliceridemie. Bolile renale: • sindromul nefrotic determină creşterea concentraţiei de LDL colesterol prin creşterea producţiei de VLDL sau chiar de LDL la nivel hepatic. Nivelul apoB este normal sau chiar scăzut. este îndepărtată din circulaţie [6]. iar HDL colesterolul este de asemenea scăzut. Nivelul HDL colesterolului este în general normal sau scăzut [6]. activatorul lipoproteinlipazei. Principalele mecanisme incriminate sunt reducerea activităţii lipoproteinlipazei şi a lipazei hepatice. iar catabolismul trigliceridelor şi activitatea lipoproteinlipazei pot fi de asemenea reduse. iar apoC II. pentru facilitarea clasificării. o lipoproteină ce conţine 25% colesterol liber şi 60% fosfolipide. 71-94. In: Ballantyne CM. 2009. În majoritatea literaturii de specialitate dislipidemia din diabet şi sindromul metabolic este catalogată ca o formă secundară. Această formă de dislipidemie este discutată în detaliu în capitolul 59. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. se caracterizează prin valori crescute ale trigliceridelor. Brunzell JD. • insuficienţa hepatică se asociază în general cu hipertrigliceridemie moderată care reflectă prezenţa de VLDL şi LDL bogate în trigliceride. 2002. Durrington PN. 3. 3rd ed: Hodder Arnold Publication. De asemenea se acumulează particulele mici de HDL. Această fracţiune dispare din circulaţie după îndepărtarea obstacolului biliar. Se pare că alterarea metabolismului lipidic se datorează deficitului de lipază hepatică şi defectelor în mecanismul de îndepărtare a particulelor remnante [2]. Philadelphia: Saunders. Pe baza mecanismelor fiziopatologice prin care se produce dislipidemia aterogenă. Thomson G. 289 .Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor • colestaza cu funcţie hepatică nealterată.7. Dyslipidemia in clinical practice. precum şi valori scăzute ale HDL colesterolului. Dean J. Bolile hepatice: Diabetul zaharat şi sindromul metabolic. uneori. 2007. noi considerăm că reprezintă o condiţie asociată diabetului zaharat sau sindromului metabolic.aşa-numita dislipidemie aterogenă. 2. Wilson P.determină hipercolesterolemie şi. ale particulelor de LDL mici şi dense şi. Genetic dyslipidemia. iar în unele cazuri pot fi prezente chiar xantoame eruptive sau tendinoase [2]. Xantomatoza cutanată şi xantelasma sunt relativ frecvente. hipertrigliceridemie moderată. Cadrul 29. În mod specific sunt prezente cantităţi crescute de lipoproteină X. p. editor. London: Martin Dunitz Ltd. Referinţe: 1. implicit ale apoB. Clinical lipidology A companion to Braunwald’s heart disease. 8. 5. UK. Kollerits B et al.76:1345-50. PN Durrington. 2004. Lipids and lipid disorders. Obezitatea si dislipidemiile in practica medicala. Tchernof A. 1998. Diabetes. Domino liver transplantation using a graft from a donor with familial hypercholesterolemia: seven-yr follow-up. Fruchart JC et al. 2001. Genetic-epidemiological evidence on genes associated with HDL cholesterol levels: a systematic in-depth review. 7. Sniderman A.10:49-52. Severe Hypertriglyceridemia: An indication for apheresis? Atheroscler Suppl. Yuan G. The visceral adipocyte and cardiometabolic risk factors.20:1253-68. Point: visceral adiposity is causally related to insulin resistance. 2003. Chapman MJ. Hegele RA.3rd ed:Health Press Limited. Assman G. 12. 18. Raising high-density lipoprotein choleterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid. 2009. Hardt PD. second ed. 2007. Banerji MA. 2009.a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C. 2009. Boes E. 9. London: Mosby Int Ltd. Lebovitz HE. effects and treatment. Curr Opin Lipidol. 16. Tulbure D et al. 15. Simionescu M. 13. Ewald N. 10. Durrington PN. Richmond W. Severe hypertriglyceridemia and pancreatitis: presentation and management. Hancu N. Homozygous familial hypercholesterolemia: specific indication for domino liver transplantation. Diabetes Care. Kloer HU.23:565-70.51:755-61. Ghid de buzunar pentru medicul practician. Al-Shali KZ.176:1113-20. Clin Transplant. Habib N. 1997. Fast facts-hyperlipidemia.28:2322-5. 2009. Kirkman EL et al. 11.44:136-60. Coassin S. Hypertriglyceridemia: its etiology. Transplantation.Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor 4. Hancu N et al. Popescu I. Fatty acid regulation of very low density lipoprotein production. Fourth ed. Mittelman S. Popescu I. CMR@Journal. 2008. 2005. Curr Opin Lipidology. Fast facts: hyperlipidemia. 17. Extreme insulin resistance of the central adipose depot in vovi. 2002. Sniderman A.20:497-504. Van Citters GW. CMAJ. 290 . Ewald N.8:146-53. 6. Lewis GF.1:10-3. Exp Gerontol. Oxford. Bucuresti: Infomedica. Kloer HU. 2005. 2008. 14. Curr Med Res Opin. Oxford: Health Press Ltd. Feher MD. Dima S. 291 . în special factorii de risc lipidici tradiţionali care includ valorile crescute ale colesterolului total. chiar dacă valorile celorlalte fracţiuni lipidice se încadrează în obiectivele terapeutice. RISCURILE DISLIPIDEMIILOR. complicaţii. COMORBIDITĂŢI Cristina Niţă.Riscurile dislipidemiilor. participarea lor fiind în sens aterogen sau antiaterogen. atât prin mecanisme directe. • Hipertrigliceridemia reprezintă un factor de risc cardiovascular. se asociază cu o serie de riscuri. indiferent de valoarea iniţială a LDL colesterolului. complicaţii şi comorbidităţi. precum şi valorile scăzute ale HDL colesterolului. cât şi prin asociere cu alte anomalii lipoproteice care. LDL colesterolului şi a trigliceridelor. reprezentând a treia cauză etiologică a pancreatitelor acute. comorbidităţi 30. COMPLICAŢII. cât şi o cauză a acestei boli sau a progresiei sale. • HipoHDL-emia reprezintă cea mai frecventă anomalie lipidică la pacienţii cu boală cardiovasculară. • Relaţia dintre scăderea concentraţiei LDL colesterolului şi scăderea riscului cardiovascular este continuă şi graduală. sunt implicate în dezvoltarea procesului de aterogeneză. • Dislipidemia la pacienţii cu boală renală cronică poate fi atât o consecinţă. la rândul lor. Nicolae Hâncu • Anomaliile lipidice. însă aceste ipoteze trebuie confirmate prin studii epidemiologice de mai mare amploare. Prezenţa sa se asociază cu un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare. • Toate fracţiunile lipidice sunt implicate în procesul de aterogeneză. • Se sugerează că dislipidemiile reprezintă factori de risc pentru diabetul zaharat tip 2 şi pentru diferite forme de cancer. • Hipertrigliceridemia este un important factor de risc pentru pancreatita acută. • Riscul cardiovascular se corelează mai mult cu numărul şi dimensiunile lipoproteinelor aterogene circulante. decât cu conţinutul acestora în esteri de colesterol. cu implicaţii majore pentru starea de sănătate a persoanei. • Boala ficatului gras non-alcoolic reprezintă una din cele mai frecvente complicaţii/condiţii asociate a hipertrigliceridemiei şi a dislipidemiei aterogene. 1. în special factorii de risc lipidici tradiţionali care includ valorile crescute ale colesterolului total. complicaţii şi comorbidităţi cu implicaţii majore pentru starea de sănătate a persoanei. Introducere 30. Factorii de risc lipidici relevanţi pentru acest aspect sunt nonHDL colesterolul. Riscul de diabet zaharat 30.5. Aceste afirmaţii au ca fundament numeroase trialuri clinice observaţionale şi intervenţionale 292 . fiind responsabile pentru 16.Riscurile dislipidemiilor. apo B. LDL colesterolului şi a trigliceridelor. comorbidităţi Cuprins 30.7 milioane de decese anual. Factorii de risc non-tradiţionali şi biomarkerii sunt de asemenea importanţi în special pentru reclasificarea categoriei de risc cardiovascular. precum şi valorile scăzute ale HDL colesterolului. dar şi alte apolipoproteine mai puţin utilizate în practica medicală [1]. complicaţii. Riscul pentru boala ficatului gras non-alcoolic 30.6.4. INTRODUCERE Anomaliile lipidice. fiind responsabile pentru aproximativ 50% din riscul populaţional de apariţie a bolilor cardiovasculare [3]. RISCUL CARDIOVASCULAR AL DISLIPIDEMIILOR Bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate la nivel mondial. Riscul de progresie a bolii renale cronice 30. iar estimările pentru anul 2020 indică o creştere a numărului de decese de cauză cardiovasculară la 25 milioane anual [2]. precum şi contribuţia diferitelor componente lipidice la apariţia acestora.7.2. diferitele rapoarte dintre fracţiunile lipidice. Riscul cardiovascular al dislipidemiilor 30. anomaliile metabolismului lipidic reprezintă un factor cheie în dezvoltarea acestui proces.1.2. Vom descrie în continuare principalele riscuri/complicaţii ale dislipidemiilor.3. Lp (a). Deşi aterogeneza este un proces multifactorial. apo A1. Riscul de cancer 30. se asociază cu o serie de riscuri. Riscul de pancreatită acută 30. 30. fără a se putea stabili o valoare prag a colesterolemiei care să marcheze creşterea riscului.2.000 de persoane. Analiza combinată a celor 61 de trialuri a demonstrat că relaţia dintre colesterolul total şi mortalitatea prin boală coronariană este puternică. perioada medie de urmărire fiind de aproximativ 13 ani [9]. comparativ cu quintila 1 (valori ale colesterolului total <182 mg/dl) [4]. 73%.1. comorbidităţi care demonstrează implicarea majoră a diferitelor fracţiuni lipoproteice în apariţia bolilor cardiovasculare. Datele din MRFIT demonstrau la acea vreme că relaţia dintre colsterolul total şi boala coronariană este continuă şi graduală. Rezultatele studiului au demonstrat că mortalitatea de cauză coronariană a fost mai mare cu 29%. 30. respectiv ≥245 mg/dl).Riscurile dislipidemiilor. confirmă existenţa relaţiei continue şi graduale între valoarea colesterolului şi riscul de mortalitate de cauză coronariană [5]. graduală. 4 şi 5 (valori ale colesterolului cuprinse între 182-202 mg/dl. cât şi la bărbaţi. obezitate). riscul de mortalitate coronariană creşte cu 17%. Raportul cercetătorilor de la Universitatea Oxford a demonstrat de asemenea că reducerea cu 40 mg/ dl a colesterolului total determină scăderea cu 50% a riscului de mortalitate 293 . 203-220 mg/dl. marea lor majoritate fiind cuprinse într-o meta-analiză efectuată de Universitatea Oxford. cu 7% (23. în toate regiunile geografice ale lumii. publicat în anul 1986 şi care a reprezentat cea mai mare cohortă (356. fumat.222 bărbaţi) la care a fost determinat colesterolul seric şi a fost urmărită pe termen lung (6 ani) pentru evaluarea mortalităţii cardiovasculare [4]. 3. Aceasta a analizat datele din 61 de studii în care au fost înrolate peste 900. Regresia logistică a datelor a demonstrat de asemenea că pentru fiecare creştere cu 20% a colesterolului total. Aceste rezultate au fost confirmate până în prezent de numeroase alte trialuri. 121% şi 242% pentru cei cu valori ale colesterolului total în quintilele 2.382) decese de cauză cardiovasculară înregistrate în acest interval de timp. 221-244 mg/dl. Datele din MRFIT au stat la baza clasificării valorilor colesterolului total de către National Cholesterol Education Program (NCEP) [6-8] (detalii în capitolul 31). continuă şi independentă de alţi factori de risc cardiovascular (hipertensiunea arterială. Colesterolul total şi riscul cardiovascular Unele dintre primele evidenţe incontestabile ale impactului hipercolesterolemiei asupra bolii coronariene provin din Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). complicaţii. Reevaluarea rezultatelor din MRFIT după 25 de ani de urmărire a cohortei. atât la femei. Analiza datelor a demonstrat că şi în cazul tinerilor creşterea cu 40 mg/dl a colesterolului total determină triplarea riscului de mortalitate coronariană. comorbidităţi coronariană la persoanele cu vârste cuprinse între 40-49 ani. reprezintă un important predictor pentru apariţia şi progresia bolii coronariene. şi reducerea cu aproximativ 15% a riscului la persoanele peste 70 de ani [9]. creşterea conţinutului de acizi graşi polinesaturaţi şi alterarea funcţiei stratului exterior al acestor particule [11].2. LDL colesterolul şi riscul cardiovascular Evidenţe extinse demonstrează că LDL colesterolul. au demonstrat că determinarea concentraţiei particulelor de LDL mici şi dense prin rezonanţă magnetică nucleară a fost un predictor mai puternic al evenimentelor cardiovasculare. comparativ cu cei care prezentau valori ale colesterolului total peste 240 mg/dl [10]. Între valoarea colesterolului total şi riscul de mortalitate de cauză coronariană există o relaţie continuă şi graduală 30. reducerea cu o treime a riscului la cei cu vârste între 50-69 ani. complicaţii. Mai multe studii.Riscurile dislipidemiilor. creşte susceptibilitatea lor la oxidare. şi în special particulele mici şi dense. Cadrul 30. De asemenea se pare că aceste particule au o afinitate mai redusă pentru legarea de receptorii specifici şi o afinitate crescută pentru legarea de proteoglicani. Pentru a evalua impactul colesterolului total asupra mortalităţii cardiovasculare la persoanele tinere au fost selectate grupele de populaţie cu vârste cuprinse între 18-39 de ani din 3 studii prospective.8 până la 8. Evidenţe 294 .2. din care amintim Women’Health Study [12] şi Cardiovascular Health Study [13]. motiv pentru care valorile crescute ale LDL colesterolului au fost acceptate ca factor de risc de către NCEP-ATP III [6-8].1.7 ani mai mare în cazul celor cu valori ale colesterolului sub 200 mg/dl. iar speranţa de viaţă este cu 3. pe măsura reducerii dimensiunii particulelor de LDL. În acelaşi timp. prin mecanisme ce implică scăderea conţinutului de esteri de colesterol. Explicaţia aterogenicităţii crescute a particulelor de LDL mici şi dense constă în dimensiunile lor reduse care le permit traversarea facilă a endoteliului arterial. comparativ cu măsurarea standardizată a LDL colesterolului. dar şi între concentraţia particulelor de LDL mici şi dense şi riscul de boală cardiovasculară [15]. a demonstrat că reducerea cu 10 mg/dl a LDL colesterolului a determinat scăderea riscului relativ de mortalitate de cauză coronariană cu 7. În majoritatea cazurilor. Aceste rezultate echivalează cu reducerea cu 10% a riscului de boală coronariană pentru fiecare scădere cu 10% a valorii LDL colesterolului [16]. dar mai ales în faptul că. în cadrul „dislipidemiei aterogene” [14].2% şi scăderea riscului relativ de mortalitate de orice cauză cu 4. în care au fost incluse aproape 300. Amplitudinea reducerii LDL colesterolului a fost catalogată ca mică (<40 mg/dl).611 persoane. prezenţa particulelor de LDL mici şi dense se însoţeşte de hipertrigliceridemie şi de valori scăzute ale HDL colesterolului. urmărite retrospectiv pe o perioadă de 3.9 ani. indiferent de valoarea iniţială a LDL colesterolului [17]. Importanţa acestor date constă atât în confirmarea reducerii cu 10% a riscului de boală cardiovasculară pentru fiecare 10% scădere a LDL. Relaţia dintre scăderea concentraţiei LDL colesterolului şi scăderea riscului cardiovascular este continuă şi graduală. ci şi la cei cu boală vasculară periferică. Se punea însă întrebarea dacă scăderea riscului cardiovascular este proporţională cu amplitudinea reducerii LDL colesterolului sau doar cu obţinerea unei concentraţii cât mai scăzute a acestuia. datele reflectă importanţa reducerii LDL în „viaţa reală”. O meta-analiză care a inclus 108 trialuri clinice randomizate.Riscurile dislipidemiilor. anevrisme aortice. Răspunsul a venit în anul 2009 prin publicarea rezultatelor unui studiu ce a analizat datele a 54. fiind un studiu retrospectiv. 295 . Rezultatele au demonstrat că relaţia dintre scăderea concentraţiei LDL colesterolului şi scăderea riscului cardiovascular este continuă şi graduală. comorbidităţi recente sugerează că particulele de LDL mici şi dense sunt prezente nu doar la persoanele cu boală coronariană şi cu diabet zaharat. sindrom metabolic sau sindrom de ovar polichistic [11].000 de persoane. neintervenţional. indiferent de valoarea iniţială a LDL colesterolului. complicaţii. moderată (≥40 mg/dl şi <70 mg/dl) sau mare (≥70 mg/dl). Peste 50 de trialuri clinice şi epidemiologice au demonstrat existenţa unei asocieri semnificative şi independente între concentraţia totală a LDL colesterolului.4%.2. Cadrul 30. 770). chiar la valori ale LDL colesterolului sub 70 mg/dl [25]. Rezultatele trialurilor clinice randomizate care au utilizat terapia cu statine aduc argumente consistente care susţin creşterea ratei de evenimente cardiovasculare la pacienţii cu hipo-HDL-emie. valori reduse ale HDL colesterolului şi valori crescute ale trigliceridelor serice. independent de concentraţia LDL colesterolului [24]. comparativ cu pacienţii cu LDL colesterol ≥ 125 mg/dl la includere. O serie de studii observaţionale au demonstrat că reducerea HDL colesterolului cu 1 mg/dl se asociază cu o creştere cu 2-3% a riscului de boală cardiovasculară şi că o creştere a valorii HDL colesterolului cu 1 mg/ dl se asociază cu reducerea cu 6% a riscului de evenimente coronariene fatale. complicaţii. reinfarct sau de angină instabilă. independent de valoarea LDL colesterolului [19.961 persoane. HDL colesterolul şi riscul cardiovascular Evidenţe ample provenite din studii epidemiologice şi din trialuri clinice intervenţionale au demonstrat că hipoHDL-emia reprezintă cea mai frecventă anomalie lipidică la pacienţii cu boală cardiovasculară şi că prezenţa sa se asociază cu un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare.2. există o relaţie inversă.3. Acest studiu confirmă importanţa HDL 296 . comorbidităţi 30. puternică şi graduală [21]. Analiza combinată a datelor din studiile CARE şi LIPID [23] a demonstrat că pacienţii cu valori reduse ale LDL colesterolului la includerea în studii (LDL colesterol< 125 mg/dl) aveau o prevalenţă mai mare a diabetului zaharat. chiar dacă valorile celorlalte fracţiuni lipidice se încadrează în obiectivele terapeutice [18]. efectuat pe un număr mare de pacienţi (9. studii in vivo şi in vitro sugerează rolul protector al HDL împotriva apariţiei şi progresiei aterosclerozei. Analiza post-hoc a studiului Treating to New Targets (TNT). a confirmat de asemenea că între concentraţia HDL colesterolului şi atât boala cardiovasculară. cuprinzând 104. cât şi mortalitatea de cauză coronariană. 20]. trataţi cu atorvastatină sau placebo pe o perioadă de 16 săptămâni după eveniment. Studiul MIRACLE (Myocardial Ischemia Reduction with Aggresive Cholesterol Lowering) a examinat peste 3000 de pacienţi cu sindrom coronarian acut. independentă.Riscurile dislipidemiilor. comparativ cu cei cu valori normale ale HDL colesterolului [22]. a demonstrat de asemenea că nivelul HDL colesterolului este predictiv pentru evenimentele cardiovasculare la pacienţii trataţi cu statine. Valoarea HDL colesterolului la internare a reprezentat un predictor semnificativ a riscului de mortalitate. Analiza prospectivă a datelor din proiectul SCORE. Mai mult. iar această relaţie este independentă de valoarea LDL colesterolului [27]. Rezultatele studiului VA-HIT [26] care a inclus un lot consistent de persoane cu sindrom metabolic şi diabet zaharat tip 2 cărora li s-a administrat gemfibrozil au demonstrat că o creştere a HDL colesterolului la această categorie de persoane (cu risc cardiovascular crescut) se asociază cu reducerea semnificativă a riscului de evenimente coronariene majore. în special LDL colesterolul sunt în obiective. Trigliceridele şi riscul cardiovascular Rolul trigliceridelor în patologia cardiovasculară a constituit un subiect de controverse ştiinţifice încă de acum 60 de ani. Astfel.2. Deşi ghidurile actuale de prevenţie cardiovasculară recomandă statinoterapia ca primă intervenţie terapeutică pentru normalizarea LDL colesterolului.sau anti-inflamatorii ale diferitelor particule de HDL colesterol sunt predictori mai importanţi ai riscului cardiovascular crescut. este responsabilă de creşterea riscului de evenimente cardiovasculare. studiul a demonstrat că proprietăţile pro. comorbidităţi colesterolului ca factor independent de risc cardiovascular. Mai mult. considerându-se că ateroscleroza este o boală postprandială 297 . când a fost pentru prima dată adus în discuţie. prezenţa particulelor de HDL mari. complicaţii. Toate aceste evidenţe susţin importanţa hipoHDL-emiei ca factor de risc major şi independent pentru bolile cardiovasculare şi explică recunoaşterea sa ca obiectiv terapeutic de către NCEP ATP III [6-8]. atrăgând atenţia asupra necesităţii creşterii valorilor HDL colesterolului în scopul reducerii riscului de evenimente cardiovasculare. Cadrul 30. chiar dacă ceilalţi parametri lipidici.Riscurile dislipidemiilor. pacienţii cu hipoHDL-emie sub tratament cu statine continuă să aibă un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare.3. decât valoarea absolută a HDL. Prospective Cardiovascular Munster Study (PROCAM) a demonstrat de asemenea că excesul de risc cardiovascular asociat cu reducerea HDL este independent de valorile trigliceridelor serice [29]. 30. În studiul Framingham s-a constatat că riscul pentru boală coronariană creşte progresiv cu reducerea HDL colesterolului la valori sub 40 mg/dl.4. Quebec Cardiovascular Study a demonstrat o creştere cu 13% a riscului de boală coronariană pentru fiecare 10% reducere a HDL colesterolului [28]. bogate în colesterol (HDLa). fie în cazul unei diete bogate în lipide sau hidraţi de carbon. concentraţiile crescute ale lipoproteinelor bogate în trigliceride sunt factori determinanţi ai mărimii particulelor de LDL care se coreleză invers cu nivelul trigliceridelor plasmatice [34]. Numeroase studii epidemiologice. Majoritatea controverselor legate de recunoaşterea hipertrigliceridemiei ca factor de risc cardiovascular au avut la bază rezultatele studiilor populaţionale care au demonstrat că după. În mod normal. atrage de asemenea şi migrarea transendotelială a particulelor de LDL colesterol mici şi dense. cu cât aceasta este mai crescută. Există o strânsă legătură între efectul trigliceridelor la nivel vascular şi nivelele crescute de LDL mici şi dense. activarea cascadei coagulării şi inhibarea fibrinolizei. cât şi postprandial. iar date recente demonstrează cert rolul trigliceridelor. atât în condiţii bazale. Astfel. stimularea chemotaxismului macrofagelor şi creşterea expresiei moleculelor de adeziune endoteliale [32]. Hipertrigliceridemia contribuie la accelerarea procesului de aterogeneză prin promovarea inflamaţiei. prin creşterea concentraţiei de chilomicroni. aceste anomalii lipidice coexistând cel mai adesea. limitând eficienţa acestuia în transportul revers al colesterolului [33]. însă în anumite condiţii (detalii în capitolul 28) acestea rămân crescute în circulaţie. Astfel. 31]. agravarea disfuncţiei endoteliale. comorbidităţi [30. concentraţia trigliceridelor este un indicator indirect al proporţiei de LDL mici şi dense. valorile crescute ale lipoproteinelor bogate în trigliceride determină accelerarea catabolizării HDL colesterolului. profund aterogene [33]. În mod specific trigliceridele pătrund în peretele arterial unde sunt înglobate în macrofage care se transformă astfel în celule spumoase. 298 . excesul de trigliceride este metabolizat la nivel hepatic. reprezentate în principal de VLDL şi chilomicroni. Există mai multe mecanisme prin care lipoproteinele bogate în trigliceride.Riscurile dislipidemiilor. cu atât riscul cardiovascular este mai mare [33]. Acest proces de înglobare a trigliceridelor în macrofage. intervenţionale şi observaţionale au avut ca obiectiv stabilirea unei relaţii certe între hipertrigliceridemie şi riscul de boală cardiovasculară. oferind relaţii despre riscul cardiovascular: persoane cu aceeaşi valoare a LDL colesterolului au nivele diferite de risc în funcţie de concentraţia trigliceridelor. ca factor de risc cardiovascular. precum şi valorile scăzute ale HDL colesterolului. De asemenea. complicaţii. ajustarea pentru HDL colesterol. sunt implicate în aterogeneză. Valori crescute ale lipoproteinelor bogate în trigliceride apar în cazul hiperproducţiei hepatice de VLDL. Date provenite din Copenhagen Population Study au dovedit că există o corelaţie puternică între nivelul bazal şi postprandial al trigliceridelor. pro-aterogen şi de creşterea numărului de particule LDL mici şi dense. Situaţia diferă însă în condiţiile prezenţei insulinorezistenţei.5.Riscurile dislipidemiilor. Opţiunea este logică dacă ţinem cont de concentraţia crescută postprandial a lipoproteinelor bogate în trigliceride şi de rolul lor pro-inflamator. complicaţii. în care peste 26. În aceest context. se sugerează că posibila subestimare a impactului trigliceridelor asupra riscului cardiovascular s-ar putea datora variaţiei biologice în măsurarea trigliceridelor şi dificultăţii de a efectua această determinare în condiţii bazale.000 de femei sănătoase la înrolare au fost urmărite pe o perioadă de 11 ani pentru apariţia bolii 299 . Cu toate acestea determinarea trigliceridelor postprandiale nu este recomandată datorită absenţei metodelor standardizate referitoare la interpretarea valorilor în funcţie de conţinutul meselor şi de momentul recoltării de sânge. variaţia postprandială fiind minoră. ţinând cont de interdependenţa care există între aceste două fracţiuni lipidice [33]. În ultimii ani cercetătorii pun la îndoială corectitudinea ajustării efectului trigliceridelor în funcţie de HDL colesterol. Date provenite din Women’s Health Study. atenţia cercetătorilor s-a îndreptat asupra analizării asocierii trigliceridelor postprandiale cu riscul cardiovascular. cu o creştere maximă înregistrată de 27 mg/dl în condiţiile meselor obişnuite şi revenire la valorile bazale după 4-6 ore [38].4. Cadrul 30. 36]. comorbidităţi trigliceridele îşi pierd calitatea de predictor independent al evenimentelor cardiovasculare [35. În plus. când nivele crescute ale trigliceridelor pot persista până la 12-20 de ore după o masă bogată în lipide [39]. Cadrul 30. în special în studiile populaţionale [37]. Vom prezenta în continuare rezultatele unora din cele mai importante studii şi meta-analize care au investigat rolul trigliceridelor serice ca factor de risc cardiovascular. după ajustare pentru alţi factori de risc. persoanele la care concentraţia trigliceridelor a crescut pe parcursul primilor 5 ani de urmărire. la ambele sexe şi că riscul maxim se înregistrează la valori ale trigliceridelor postprandiale peste 400 mg/dl [39]. inclusiv HDL colesterol [43]. a demonstrat că nivelul trigliceridelor postprandiale este un predictor puternic atât pentru bolile coronariene.5 ani. Un alt studiu prospectiv care a inclus 7587 femei şi 6394 bărbaţi din Copenhaga. Însă chiar şi după această ajustare trigliceridele postprandiale au rămas un predictor puternic şi independent al riscului de apariţie a bolii cardiovasculare. În plus. a demonstrat că cei cu valori ale trigliceridelor în quintila superioară au avut un risc relativ de apariţie a bolii coronariene de 4 ori mai crescut. O analiză din anul 2008 a rezultatelor studiului PROVE IT-TIMI 22 a evaluat impactul combinaţiei valorilor LDL colesterolului şi ale trigliceridelor serice asupra riscului cardiovascular la pacienţii cu evenimente coronariene acute [42]. se asociază semnificativ cu apariţia bolii cardiovasculare. atât în condiţii bazale. au demonstrat că nivelul trigliceridelor. după ajustarea pentru vârstă.Riscurile dislipidemiilor. cât şi postprandial.953 bărbaţi cu vârste cuprinse între 26-45 ani. La fel ca în alte studii. au avut un risc de 3 ori mai crescut pentru apariţia bolii coronariene. tensiunea arterială. comparativ cu cei la care valoarea trigliceridelor a rămas scăzută. fumat şi terapia hormonală [40]. asocierea trigliceridelor bazale cu riscul de boală cardiovasculară a fost mult mai slabă în urma ajustării pentru colesterol total şi HDL colesterol. comparativ cu cei care aveau valori ale trigliceridelor în quintila inferioară. a demonstrat că hipertrigliceridemia este un factor de risc semnificativ pentru evenimentele coronariene. urmăriţi pe o perioadă de 10. independent de nivelul HDL şi LDL colesterolului [41]. Rezultatele au demonstrat că pacienţii cu valori ale LDL colesterolului sub 70 mg/dl şi trigliceride sub 150 mg/dl au avut o rată a evenimentelor coronariene cu 15% mai redusă. comorbidităţi cardiovasculare. Impactul trigliceridelor asupra riscului cardiovascular a fost analizat 300 . comparativ cu cei care la acelaşi nivel al LDL prezentau concentraţii ale trigliceridelor peste 150 mg/dl [42]. Studiul PROCAM. în care au fost urmăriţi pe o perioadă de 8 ani 4639 de bărbaţi fără istoric de boală cardiovasculară. complicaţii. urmăriţi pe o perioadă de aproximativ 25 de ani. Un alt studiu prospectiv în care au fost înrolaţi 13. riscul maxim înregistrându-se când au fost luate în calcul valorile trigliceridelor măsurate la 4 ore postprandial [40]. cât şi pentru accidentele vasculare cerebrale. Pe de altă parte. cât şi prin asociere cu alte anomalii lipoproteice care la rândul lor sunt implicate în dezvoltarea procesului de aterogeneză (concentraţii crescute de LDL mici şi dense.5. fără a se putea stabili o valoare prag pentru creşterea riscului [44]. LDL şi HDL colesterolului. comorbidităţi mai recent într-o meta-analiză a 29 de studii prospective care au înrolat peste 260. Cadrul 30. Cadrul 30. Rezultatele au demonstrat existenţa unui risc de apariţie a bolii cardiovasculare cu 30% mai crescut în cazul celor cu valori ale trigliceridelor bazale sau postprandiale în tertila superioară. În plus. astfel încât concentraţia acesteia reflectă practic numărul total de particule aterogene [45].000 de cazuri de boală coronariană. relaţia dintre trigliceride şi riscul de boală coronariană este continuă şi graduală. Apolipoproteina B şi riscul cardiovascular Evidenţele acumulate în ultimele decenii sugerează superioritatea ApoB în predicţia riscului cardiovascular.000 de participanţi. la fel ca în cazul colesterolului total. cât şi la bărbaţi [44]. exprimându-se chiar la valori ale trigliceridelor aflate în limite normale. atât la femei. comparativ cu tertila inferioară.Riscurile dislipidemiilor.7 Potenţiala dezvoltare a unei metode standardizate pentru evaluarea trigliceridelor postprandiale (de exemplu un „test de toleranţă la trigliceride” prin administrarea unui prânz standardizat) ar putea aduce informaţii mai precise despre impactul trigliceridelor asupra riscului de boală cardiovasculară [40]. 30. riscul cardiovascular se corelează mai mult cu numărul şi dimensiunile lipoproteinelor aterogene circulante. complicaţii. Cercetările au avut ca fundament fiziopatologic faptul că toate fracţiunile lipoproteice cu potenţial aterogen (VLDL. decât cu conţinutul acestora în esteri de colesterol. o dovadă în 301 . a fost demonstrat faptul că. incluzând peste 10. Toate aceste evidenţe susţin importanţa hipertrigliceridemiei ca factor de risc cardiovascular. atât prin mecanisme directe. comparativ cu parametrii lipidici convenţionali.6. IDL şi LDL) conţin o moleculă de Apo B.2. valori scăzute ale HDL colesterolului). comparativ cu cei cu LDL crescut şi Apo B scăzut [48]. Studiul IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) a comparat asocierea Apo B şi a LDL colesterolului cu alţi factori de risc cardiovascular. într-un interval de 5 ani [47]. indică prezenţa unui risc cardiovascular crescut. complicaţii. Analiza datelor după 13 ani de urmărire a persoanelor înrolate a confirmat faptul că cel mai crescut risc de boală coronariană pe termen scurt îl au cei care prezintă atât valori crescute ale Apo B. În plus. CARE (Cholesterol and Reccurent Events) [52] şi LIPID (Long-term intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) [53]. în care s-au determinat valorile diferitelor fracţiuni lipoproteice la peste 2000 bărbaţi fără boli cardiovasculare la includerea în studiu. dislipidemia. comorbidităţi acest sens fiind potenţialul aterogen deosebit de crescut al particulelor de LDL mici şi dense [46].4 pentru apariţia bolii coronariene. Aceste rezultate au fost confirmate de cele obţinute în studiul AMORIS (Apolipoprotein-related Mortality Risk). Cadrul 30.8. Cercetătorii au demonstrat că nivelul crescut al Apo B se asociază cu un risc relativ de 1. comparativ cu LDL colesterolul [46]. hiperinsulinemia şi statusul protrombotic [50]. cât şi o concentraţie mare de LDL mici şi dense. aceste studii au demonstrat că Apo B este un indicator mai fidel al riscului cardiovascular rezidual după terapia cu statine.Riscurile dislipidemiilor. O altă analiză post-hoc a datelor din studiile TNT (Treating to New Target) şi IDEAL [54] a confirmat aceste 302 . Mai multe evidenţe despre valoarea prognostică a Apo B provin din analiza post-hoc a studiilor AFCAPS/TexCAPS (Air Force/ Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) [51]. astfel încât persoanele cu valori crescute ale LDL şi ale Apo B prezentau un risc de două ori mai mai mare pentru boala coronariană. demonstrând că nivelele crescute de Apo B se asociază semnificativ mai puternic decât valorile crescute ale LDL cu obezitatea abdominală. Per ansamblu. Măsurarea unui nivel crescut de Apo B la o persoană cu LDL colesterol în limite normale. care a demonstrat corelaţia pozitivă puternică dintre Apo B şi riscul de infarct miocardic [49]. Printre primele evidenţe solide care atestă implicarea ApoB în riscul cardiovascular sunt rezultatele Quebec Heart Study. se pare că Apo B modulează riscul indus de valorile mari ale LDL colesterolului. 2. în care au fost urmărite prospectiv peste 175.000 de persoane. demonstrând de asemenea că Apo B este un predictor mai bun al evenimentelor cardiovasculare. Studiul AMORIS. Quebec study [47] şi ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) [58] au infirmat rolul de 303 . ale cărui rezultate au demonstrat că persoanele cu nivele reduse ale Apo A1 (<120 mg/dl) au o prevalenţă a bolilor cardiovasculare de 3 ori mai crescută. are un preţ rezonabil şi nu necesită recoltare în condiţii bazale. în special la persoanele cu valori normale sau chiar reduse ale LDL colesterolului [49]. comparativ cu cele cu valori crescute ale Apo A1 (≥160 mg/dl) [56]. În acest context. Per ansamblu.6. comparativ cu LDL colesterolul la persoanele tratate cu statine. a demonstrat de asemenea că valorile scăzute ale Apo A1 se corelează puternic şi pozitiv cu riscul de infarct miocardic. rezultatele studiilor efectuate pe persoane sănătoase. Un avantaj în plus al determinării Apo B pentru evaluarea riscului cardiovascular este faptul că metoda de dozare este standardizată. Cadrul 30. Unele dintre primele dovezi ale implicării Apo A1 în riscul cardiovascular provin din Framingham Offspring Study. un Consens recent al American Diabetes Association (ADA) şi American College of Cardiology (ACC) recomandă includerea Apo B în evaluarea riscului cardiovascular la persoanele cu risc cardiometabolic crescut. au demonstrat că Apo B este superior LDL colesterolului în estimarea riscului cardiovascular. În schimb. persoane cu antecedente de boli cardiovasculare sau de dislipidemii. rezultatele studiilor MONICA/KORA [57]. complicaţii. Apolipoproteina A1 şi riscul cardiovascular Toate particulele de HDL conţin 2-3 molecule de Apo A1. precum şi potenţialul anti-aterosclerotic al metabolismului lipidic [46]. 30.Riscurile dislipidemiilor. comorbidităţi rezultate. stabilind totodată obiective specifice pentru Apo B în cazul acestor persoane [55]. astfel încât concentraţia serică a acestei apolipoproteine reflectă numărul particulelor de HDL.9. autorii sugerând includerea acestei apolipoproteine în diagnosticul dislipidemiilor şi în evaluarea răspunsului la tratamentul antihiperlipidemiant. 61]. În plus. acest fapt datorându-se în mare măsură cuantificării mai exacte a numărului de particule aterogene şi protectoare prin dozarea Apo B.1 pentru raportul colesterol total/HDL colesterol şi 3. comparativ cu parametrii lipidici uzuali. comparativ cu raportul Apo B/ Apo A1 în predicţia evenimentelor cardiovasculare [60.2. nu sunt influenţate de condiţiile de stres cauzate de infarctul miocardic acut şi sunt reproductibile în timp. utilizarea sa în special în conjuncţie cu Apo B este deosebit de utilă în evaluarea echilibrului dintre capacitatea aterogenă şi anti-aterogenă a transportului de colesterol [46]. comparativ cu celelate rapoarte în predicţia riscului de infarct miocardic (riscul relativ 3. 30. Rezultatele studiului au demonstrat superioritatea raportului Apo B/Apo A1. comparativ cu 3. Rezultatele obţinute în acest studiu nu sunt însă confirmate de alte două studii care au demonstrat echivalenţa sau chiar superioritatea raportului colesterol total/HDL colesterol şi a non-HDL colesterolului. comparativ cu cea a rapoartelor LDL colesterol/ HDL colesterol şi colesterol total/HDL colesterol la 3510 persoane cu infarct miocardic şi 9805 persoane din populaţia generală [59]. HDL colesterol şi trigliceride. precum şi raportul lor. Deşi până în prezent datele referitoare la rolul Apo A1 în patologia cardiovasculară sunt contradictorii. mai multe studii clinice şi-au propus să evalueze dacă raportul celor două lipoproteine este superior altor rapoarte ale diferitelor fracţiuni lipoproteice în predicţia riscului de evenimente cardiovasculare.7. Raportul Apo B/ Apo A1 şi riscul cardiovascular Ţinând cont de importanţa pe care Apo B şi Apo A1 o au ca factori independenţi de risc cardiovascular.26 pentru raportul LDL colesterol/ HDL colesterol). spre deosebire de parametrii lipidici convenţionali.Riscurile dislipidemiilor. Concluzia autorilor studiului a fost că măsurarea directă a celor două apolipoproteine şi calcularea raportului lor aduce informaţii mai precise referitoare la riscul coronarian.8. Un studiu prospectiv. a evaluat puterea predictivă a 304 . comorbidităţi factor predictiv independent al Apo A1. complicaţii. respectiv Apo A1 [59]. Apo B şi Apo A1. Un studiu publicat în anul 2009 a investigat puterea predictivă a raportului Apo B/Apo A1. cu durata de 6 luni. după ajustarea pentru LDL colesterol. neexistând dovezi ferme care să ateste rolul său de factor de risc independent sau doar de biomarker asociat HDL colesterolului. 30.2. Apo B. complicaţii. după ajustarea pentru alţi factori de risc cardiovascular [63]. Rezultatele studiului au demonstrat că aproape 50% din riscul populaţional de infarct miocardic poate fi atribuit raportului Apo B/Apo A1 [3]. Deşi nu se cunosc cu exactitate mecanismele patogenetice prin care Lp(a) este implicată în procesul de ateroscleroză. Dar cele mai importante evidenţe care susţin puterea de predicţie a raportului Apo B/ Apo A1 provin din studiul INTERHEART în care au fost incluse aproximativ 30. Rezultatele au demonstrat că scăderea raportului. Rezultatele au demonstrat că deşi toate componentele lipidice sunt semnificativ asociate cu riscul de apariţie a insuficienţei cardiace. raportul Apo B/Apo A1 şi trigliceridele serice sunt cei mai puternici predictori ai acestui risc. comorbidităţi raportului Apo B/Apo A1 asupra progresiei plăcii aterosclerotice coronariene la pacienţi trataţi cu statine [62]. în care 84. în scopul unei mai bune estimări a riscului cardiovascular. consecutiv statinoterapiei. sugerează posibila interacţiune a acesteia cu elementele plăcii aterosclerotice [64]. incluzând cardiopatia ischemică. Apo A1 şi raportul lor trebuie determinate ori de câte ori este posibil.8 ani. Atunci când parametrii lipidici uzuali se încadrează în limite normale sau moderat crescute la persoane cu risc cardiometabolic. Relaţia dintre raportul Apo B/ Apo A1 şi riscul de apariţie a insuficienţei cardiace congestive a fost investigată în studiul AMORIS. faptul că în leziunile vasculare se găsesc depozite de Lp(a).000 de persoane din 52 de ţări.8.740 persoane au fost urmărite prospectiv timp de 11. arteriopatia periferică sau boala cerebrovasculară [64]. Lipoproteina (a) şi riscul cardiovascular Numeroase studii au demonstrat că valorile crescute ale Lp(a) se asociază cu diferite manifestări ale bolii cardiovasculare. O meta-analiză a 27 de studii prospective a demonstrat că persoanele cu valori ale Lp(a) cuprinse în tertila superioară au avut un risc de boală coronariană cu 70% mai crescut. 305 .Riscurile dislipidemiilor. este un excelent predictor independent al regresiei aterosclerozei coronariene. Cadrul 30.10. comparativ cu cei cu valori ale Lp(a) în tertila inferioară [65]. O analiză cross-secţională a două studii epidemiologice. Un studiu prospectiv cu durata de 7. Experţii europeni recomandă pentru prima dată screening-ul Lp(a) la persoanele cu risc cardiovascular moderat şi crescut. comorbidităţi Puterea predictivă a Lp(a) pentru boala coronariană a fost evaluată şi în studiul ARIC [58] în care. Rezultatele acestui trial au demonstrat doar o asociere modestă a Lp (a) cu riscul coronarian. Lp(a) reprezintă un predictor independent şi puternic al riscului de boală coronariană. a demonstrat că valori ale Lp(a) peste 300 mg/dl sunt sugestive pentru creşterea riscului de morbiditate şi de mortalitate cardiovasculară.Riscurile dislipidemiilor. 306 . au apărut 725 evenimente cardiovasculare.2. după o perioadă de urmărire de 10 ani. Penn Diabetes Heart Study (1299 persoane cu diabet zaharat tip 2) şi Study of Inherited Risk of Coronary Atherosclerosis (860 persoane fără diabet zaharat) a demonstrat că în cazul femeilor cu diabet zaharat. pe baza evidenţelor acumulate care demonstrează calitatea acestei lipoproteine ca factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare [69]. Cadrul 30.11. evaluat prin scorul de calcificare arterială [66]. a demonstrat că cei cu valori ale Lp(a) în quintila superioară prezentau. în care au fost înrolate aproape 6. rapoartele colesterol total/ HDL colesterol. Non-HDL colesterolul. au fost comunicate cele mai importante concluzii ale Consensului acestei societăţi referitoare la Lp(a). un risc de 3 ori mai crescut pentru accident vascular cerebral şi mortalitate de cauză vasculară şi risc dublu pentru mortalitatea de orice cauză [67].7 ani. în cadrul Congresului Societăţii Europene de Ateroscleroză.4 ani. fără istoric personal de boală cardiovasculară.9. Un studiu prospectiv care a înrolat 1216 persoane urmărite pe o perioadă de 6. 30. LDL colesterol/HDL colesterol şi trigliceride/ HDL colesterol şi riscul cardiovascular Este unanim acceptat în momentul actual faptul că evaluarea riscului cardiovascular bazată doar pe valorile LDL colesterolului este suboptimală. comparativ cu cei ale căror valori se încadrau în quintila inferioară. În 23 iunie 2010. complicaţii. putând fi utilizate pentru identificarea pacienţilor la care programele intensive de prevenţie secundară ar aduce beneficii suplimentare [68].000 de vârstnici. 5 ani. în care peste 4. iar în acest sens diferitele rapoarte dintre fracţiunile lipoproteice par a reflecta cu mai multă acurateţe interacţiunile clinico-metabolice dintre factorii de risc lipidici convenţionali. putând fi calculat atât la pacienţii cu valori ale trigliceridelor peste 400 mg/dl. În plus.Riscurile dislipidemiilor. VLDL şi Lp (a). după ajustări pentru alţi factori de risc [73]. comparativ cu LDL colesterolul şi cu trigliceridele la ambele sexe. Evidenţe puternice referitoare la impactul non-HDL colesterolului în riscului cardiovascular provin din Strong Heart Study. non-HDL colesterolul s-a dovedit a fi un excelent predictor independent al bolii cardiovasculare. după o urmărire de 4. 71. Rezultatele studiului SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) în care mai mulţi parametrii lipidici au fost evaluaţi din punct de vedere al predicţiei evenimentelor cardiovasculare. determinarea nonHDL colesterolului prezintă o serie de avantaje practice. cât şi în condiţii postprandiale. Din această cauză eforturile cercetătorilor se îndreaptă în ultimii ani spre identificarea unor noi factori de risc sau biomarkeri cu o mai bună putere predictivă a riscului de boală cardiovasculară. comorbidităţi în special în cazul persoanelor cu risc cardiovascular intermediar [70]. Non-HDL colesterolul Non-HDL colesterolul (colesterol total minus HDL colesterol) este o măsură a conţinutului de colesterol din particulele de LDL. fiind astfel un marker sugorat al concentraţiei Apo B [70]. 61. complicaţii. au demonstrat că.500 persoane cu diabet zaharat au fost urmărite prospectiv pe o perioadă de aproximativ 9 ani [71]. Mai multe studii au demonstrat că non-HDL colesterolul este un predictor al riscului cardiovascular mai puternic decât LDL colesterolul. şi mai puternic decât raportul colesterol total/HDL colesterol la femeile cu diabet. IDL. în special în cazul celor cu diabet zaharat. fiind astfel un excelent marker al cuantificării eficienţei terapiei [51. Avantajele calculării non-HDL colesterolului constau în faptul că valoarea sa nu depinde de relaţia dintre VLDL şi trigliceride care poate fi alterată în cazul unor categorii de persoane. 72]. în special la persoanele tratate cu statine. Rezultatele studiului au demonstrat că non-HDL colesterolul este un predictor mai puternic al bolii cardiovasculare. ducând la valori fals scăzute ale LDL colesterolului calculat. în care aproape 300 de persoane au fost urmărite 307 . Studiul Gubbio [74]. Rezultatele au demonstrat că reducerea cu 1% a nonHDL colesterolului prin terapie cu statine sau fibraţi determină scăderea similară (1%) a riscului de boală coronariană. Cadrul 30. Astfel. reprezintă o componentă şi un indicator important al riscului cardiovascular. complicaţii. comorbidităţi pentru o perioadă de 6 ani. un individ cu o concentraţie a colesterolului total de 231 mg/dl şi un HDL colesterol de 42 mg/dl prezintă o valoare a 308 . cunoscut şi sub denumirea de indicele Castelli. Astfel. a demonstrat că riscul relativ asociat cu creşterea non-HDL colesterolului cu 40 mg/dl variază între 1. recomandă utilizarea non-HDL colesterolului ca obiectiv secundar de tratament la persoanele cu valori ale trigliceridelor >200 mg/dl. ca o măsură adiţională a riscului cardiovascular rezidual. oferind astfel evidenţe concrete şi puternice în ceea ce priveşte riscul cardiovascular al non-HDL colesterolului.Riscurile dislipidemiilor. în timp ce reducerea HDL colesterolului se corelează nu doar cu scăderea protecţiei anti-aterosclerotice. Aceleaşi foruri recomadă raportarea non-HDL colesterolului de către laboratoarele care efectuaeză dozarea profilului lipidic.15 şi 1.12. în special la cei cu risc cardiometabolic crescut [7].27. Raportul colesterol total/HDL colesterol Raportul colesterol total/HDL colesterol. creşterea colesterolului total reprezintă un marker proaterogen. valoarea sa predictivă fiind mai mare decât a componentelor sale luate separat [70]. Consensul ADA/ACC [55] şi Ghidul Societăţii Canadiene de Cardiologie [1]. dar şi cu alţi factori de risc cardiovascular. în scopul evaluării incidenţei evenimentelor cardiovasculare. O meta-analiză a 29 de studii randomizate controlate care au investigat diferiţi agenţi antihiperlipidemianţi a fost efectuată în scopul investigării relaţiei dintre scăderea non-HDL colesterolului şi scăderea riscului de boală cardiovasculară [75]. Pe baza acestor evidenţe cele mai importante foruri internaţionale pentru managementul dislipidemiei: NCEP ATP III [7]. Importanţa raportului rezidă în special din posibilitatea reclasificării riscului la persoane cu valori ale parametrilor lipidici convenţionali în limite normale sau moderat modificate. inclusiv cu componentele sindromului metabolic [70]. urmărite prospectiv pe o perioadă de 12. care indică un risc aterogenic redus.916 persoane înrolate în Physicians Health Study [82]. comparativ cu colesterolul total. LRCP-CPPT (Lipid Research Clinics Prevalence Cohort) [78] şi PROCAM [29]. Alte studii au dovedit că acest raport reprezintă parametrul lipidic cu cea mai mare putere predictivă legată de prezenţa. Rezultate similare au fost obţinute în the Women’s Health Study în care 28. Pe de altă parte. Aceste observaţii au stat la baza includerii raportului colesterol total/HDL colesterol în ecuaţia de evaluare a riscului cardiovascular Framingham [79]. comorbidităţi raportului colesterol total/HDL colesterol de 5. demonstrând totodată puterea crescută a raportului colesterol total/HDL colesterol în predicţia 309 . LDL sau HDL colesterolul utilizate ca factori de risc independenţi. un individ cu HDL colesterolul de 60 mg/dl prezintă un raport de 3.263 femei post-menopauză au fost urmărite prospectiv pe o perioadă de 3 ani.5. atunci când LDL colesterolul nu poate fi calculat prin formula Friedewald (la valori ale trigliceridelor peste 400 mg/dl). complicaţii. De asemenea studiile WOSCOPS [80]. raportul colesterol total/HDL colesterol poate fi utilizat pentru evaluarea riscului de boală cardiovasculară. sugerează că raportul colesterol total/HDL colesterol este un predictor mai puternic al riscului coronarian.8. severitatea şi progresia aterosclerozei la femei [84. demonstrânduse superioritatea raportului colesterol total/HDL colesterol asupra altor parametrii lipidici în evaluarea riscului cardiovascular [78]. la acelaşi nivel al colesterolului total. AFCAPS/TexCAPS [51] şi 4S [81] au dovedit de asemenea că valoarea predictivă pentru apariţia evenimentelor coronariene a rapoartelor colesterol total/HDL colesterol şi LDL/HDL colesterol este mai mare decât a altor parametrii lipidici. indicând un risc aterogenic moderat [76]. În studiul LRCP-CPPT au fost analizate datele a 4. Astfel. 85]. Rezultatele unor studii observaţionale de mare amploare.Riscurile dislipidemiilor.3 ani. demonstrându-se că raportul colesterol toatal/HDL colesterol şi proteina C reactivă au fost singurii predictori independenţi ai riscului de evenimente cardiovasculare [83]. De asemenea. Raportul colesterol total/HDL colesterol a fost cel mai bun predictor al riscului de boală cardiovasculară într-o subanaliză a cohortei de 14. în analize multivariate. incluzând Framingham Study [77].500 persoane. creşterea raportului cu o unitate s-a asociat cu o creşterea cu 53% a riscului de infarct miocardic. Raportul LDL/HDL colesterol Mai multe studii epidemiologice şi clinice au demonstrat că raportul LDL/HDL colesterol este un excelent predictor al riscului cardiovascular şi un mijloc foarte bun de monitorizare a eficienţei terapiei antihiperlipidemiante [86].6% a riscului de boală coronariană. O analiză a studiului PROSPER. Rezultatele au demonstrat că raportul LDL/HDL colesterol a avut valoare prognostică mai mare decât LDL sau HDL colesterolul. Cadrul 30. un trial randomizat. comparativ cu alte fracţiuni sau rapoarte lipoproteice. Toate aceste evidenţe care demonstrează că raportul colesterol total/ HDL colesterol este un indicator mai sensibil şi mai specific al riscului cardiovascular. a demonstrat de asemenea că raportul LDL/HDL colesterol are cea mai mare putere de predicţie a riscului de boală coronariană la persoanele cu vârsta peste 70 de ani.13. în care au fost înrolaţi peste 4. reducerea cu 1 unitate a raportului fiind asociată cu scăderea cu 17. în Ghidul Societăţii Canadiene de Cardiologie publicat în 2009 [1]. fiind deosebit de eficient în predicţia riscului de boală coronariană în special la persoane cu valori crescute ale trigliceridelor.Riscurile dislipidemiilor. cu durata de 5 ani. Rezultatele studiului 4S [81] au indicat că acest raport este cel mai bun marker al evaluării eficienţei tratamentului cu statine. comorbidităţi raportului intima-media carotidian. alături de non-HDL colesterol şi de raportul Apo B/Apo A1. s-a demonstrat că prin combinarea valorilor acestui raport cu cele ale trigliceridelor serice este posibilă identificarea unui grup de persoane care pot beneficia cel mai mult de tratamentul cu fibraţi (atingând reduceri de peste 70% ale riscului de boală coronariană). De asemenea. Unele din cele mai timpurii evidenţe în acest sens provin din Helsinki Heart Study [87]. a căror selecţie pentru iniţierea tratamentului antihiperlipidemiant pe baza altor parametrii lipidici a creat controverse datorită 310 .000 de bărbaţi. au dus la includerea sa ca obiectiv lipidic secundar. în care s-au analizat retrospectiv datele a peste 6000 de pacienţi cu boală cardiovasculară sau cu risc cardiovascular crescut. Aceste rezultate au fost confirmate şi de cele obţinute în Framingham Heart Study [88]. complicaţii. controlat. precum şi cu insulinorezistenţa. în care persoanele cu valori ale raportului trigliceride/HDL colesterol în quartila superioară prezentau un risc de 16 ori mai crescut pentru apariţia infarctului miocardic. Aceste rezultate au fost confirmate prin alte studii de cohortă care au demonstrat de asemenea că raportul trigliceride/HDL colesterol este un predictor puternic şi independent al incidenţei bolii coronariene. HDL colesterol. urmărite pe o perioadă de 6 ani [97]. comparativ cu ceilalţi parametrii lipidici izolaţi (colesterol total. care au arătat că fiecare creştere cu 1 unitate a raportului LDL/HDL colesterol determină creşterea cu 75% a riscului de infarct miocardic [90]. Importanţa acestui raport la persoanele vârstnice a fost demonstrată şi de rezultatele Boston Area Health Study. Studiul PROCAM [29] a demonstrat de asemenea existenţa unei relaţii continue şi graduale între raportul LDL/HDL colesterol şi mortalitatea cardiovasculară. Rezultatele acestui studiu au demonstrat 311 . având o rată a evenimentelor cardiovasculare de 6 ori mai mare decât cele cu valori ale raportului < 5. trigliceride) sau cu alte rapoarte dintre aceste fracţiuni lipidice [94]. O confirmare importantă a riscului cardiovascular indus de raportul trigliceride/HDL provine din studiul WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation). corelându-se totodată cu modificările angiografice de stenoză coronariană [95. a demonstrat că raportul trigliceride/HDL este cel mai important predictor independent al riscului de infarct miocardic. comparativ cu cei care aveau valori ale raportului în quartila inferioară. comorbidităţi incertitudinilor legate de beneficiul terapeutic [89].Riscurile dislipidemiilor. s-a propus utilizarea unei valori a raportului ≥ 3 sa ca marker aterogen [91-93]. mortalităţii de cauză cardiovasculară şi al mortalităţii totale. Printre primele studii care au demonstrat că acest raport este un puternic predictor al riscului de infarct miocardic este cel condus de Gaziano şi colaboratorii în anul 1997 [90]. O meta-analiză a 17 studii de cohortă desfăşurate în regiunea Asia Pacific. în care au fost înrolate 544 femei fără istoric de boală coronariană. în care au fost incluse 58. LDL colesterol. 96]. complicaţii. Raportul trigliceride/HDL colesterol Ţinând cont de faptul că raportul trigliceride/HDL colesterol se corelează cu concentraţia de particule de LDL şi de HDL mici şi dense.386 persoane. persoanele cu valoarea raportului ≥ 5. putem spune că numeroase studii clinice au demonstrat faptul că LDL colesterolul. Pe baza acestor evidenţe se sugerează calcularea raportului şi monitorizarea sa la persoanele cu risc scăzut şi moderat.) [70].Riscurile dislipidemiilor. pentru reclasificarea categorie de risc cardiovascular [97]. În concluzie. dense ApoB HDL ApoA1 Particule aterogene  Risc cardiovascular Particule anti-aterogene --- În concluzie. Cadrul 30.1. De asemenea s-a demonstrat că acest raport se corelează puternic cu severitatea bolii coronariene şi cu incidenţa evenimentelor cardiovasculare. după ajustare pentru alţi factori de risc.000 de pacienţi înrolaţi) a dovedit că scăderea LDL colesterolului cu 39 mg/dl reduce cu 20% riscul unui eveniment cardiovascular major în următorii 5 ani [98] 312 .14.1. Figura 30. trigliceridele serice şi HDL colesterolul reprezintă factori de risc independenţi pentru bolile cardiovasculare: • Meta-analiza a 14 studii în care au fost utilizate statine (peste 90. toate fracţiunile lipidice sunt implicate în procesul de aterogeneză. Principalele lipoproteine aterogene şi antiaterogene şi rolul lor în riscul cardiovascular (modificat după [70] Ficat Transport revers al colesterolului VLDL ApoB IDL ApoB LDL mari ApoB LDL mici. complicaţii. comorbidităţi că raportul trigliceride/HDL colesterol este un predictor independent al mortalităţii totale şi de cauză cardiovasculară. participarea lor fiind în sens aterogen sau antiaterogen (figura 30. 3. o sinteză a evidenţelor rezultate din trialurile clinice indică faptul că puterea lor predictivă este maximă în cazul raportului colesterol total/HDL colesterol (figura 30. independent de valoarea LDL colesterolului [20]. complicaţii. Figura 30. cât şi în monitorizarea eficienţei terapiei antihiperlipidemiante şi în intensificarea managementului clinic.2. Hâncu. Componentele riscului rezidual lipidic: predictori independenţi ai riscului cardiovascular (N.) au demonstrat de asemenea că sunt predictori puternici şi independenţi ai riscului cardiovascular.) [99].2.Riscurile dislipidemiilor.000 de persoane incluse) a demonstrat că riscul de boală coronariană a fost cu 72% mai crescut în cazul persoanelor cu valori ale trigliceridelor în tertila superioară. în special la persoanele cu risc cardiovascular scăzut şi moderat. Pe lângă aceşti factori de risc lipidici tradiţionali. 2009) Apo B Trigliceridele postprandiale Apo B/Apo A1 Lp(a) Risc rezidual dislipidemic TG/HDL col Col-total/ HDL col LDL/HDL colesterol Non-HDL colesterol Apo A1 În ceea ce priveşte riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare asociat cu lipoproteinele şi rapoartele lipoproteice descrise anterior. pentru fiecare creştere cu 1 mg/dl a HDL colesterolului. determinarea lor fiind deosebit de utilă atât în reclasificarea categoriei de risc. 313 . componentele riscului rezidual lipidic (figura 30. riscul coronarian scade cu 2-3%. comorbidităţi • Meta-analiza a 29 de studii prospective (peste 260. comparativ cu cele din tertila inferioară [44] • Meta-analiza a 4 studii prospective a demonstrat că. antecedentelor de pancreatită sau antecedente personale şi/sau familiale de hiperlipidemie [100]. alcoolismului. În majoritatea cazurilor hipertrigliceridemia la pacienţii cu pancreatită acută nu este izolată. RISCUL DE PANCREATITĂ ACUTĂ Hipertrigliceridemia este un important factor de risc pentru pancreatita acută. ca lipemia retinalis sau xantoamele eruptive (detalii în capitolul 29). complicaţii. Asociat pot fi prezente semne specifice hipertrigliceridemiei.5 0 3.81 2. cum ar fi abuzul de alimente cu conţinut crescut de grăsimi sau de carbohidraţi. Riscul de pancreatită este precipitat de orice factor care determină creşterea trigliceridelor la valori mai mari de 800 mg/dl. ci se însoţeşte şi de alte anomalii ale metabolismului lipoproteic.01 3. istoricul personal relevă adesea prezenţa diabetului zaharat necontrolat. abuzul de alcool.18 1. Pancreatitele secundare hipertrigliceridemiei pot fi precedate de episoade de greţuri şi dureri abdominale intermitente în timpul cărora nivelul seric al amilazelor este normal [102].32 2. Riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare asociat cu diferiţi factori de risc lipidici (modificat după [99]) 4 3.3. Astfel. obezităţii.5 2 1.5 2.75 2. riscul devine clinic semnificativ la valori > 1000 mg/dl [101]. deficitul de insulină sau insulinorezistenţa marcată [102]. 314 .Riscurile dislipidemiilor. fiind responsabilă pentru 1-4% din totalul cazurilor şi reprezentând a treia cauză etiologică a pancreatitelor acute. după abuzul de alcool şi litiaza biliară [100].5 3 2.62 1.3.08 LDL colesterol Colesterol total Apo B Apo B/ Apo A1 Colesterol total/HDL colesterol 30. Deşi pancreatita poate apărea şi la valori ale trigliceridelor > 500 mg/dl. Există unele aspecte clinice şi paraclinice care pot sugera etiologia hipertrigliceridemică a unei pancreatite.5 1 0. comorbidităţi Figura 30. precum şi de tabloul clinic al sindromului metabolic.51 3. Aceste rezultate erau într-un fel previzibile.Riscurile dislipidemiilor. sepsis sau insuficienţa renală. Rezultatele studiului au demonstrat că incidenţa diabetului se asociază semnificativ cu nivelul iniţial al trigliceridelor serice. se asociază semnificativ cu incidenţa diabetului zaharat. cât şi a dimensiunilor lipoproteinelor. fiind maxim în cazul prezenţei LDL şi HDL mici şi dense. formarea de abcese. 30. sau valori crescute ale LDL colesterolului şi non-HDL 315 . urmărite pe o perioadă de 13 ani. Astfel. definită atât prin modificarea concentraţiilor. chiar şi după ajustarea pentru alţi factori de risc [104]. ci şi un factor de risc pentru diabetul zaharat tip 2. RISCUL DE DIABET ZAHARAT Evidenţe recente sugerează faptul că dislipidemia nu este doar o posibilă consecinţă a diabetului zaharat sau o patologie asociată. un studiu prospectiv. în care au fost înrolate 26. motiv pentru care la începutul anilor 1980 a fost formulată ipoteza „nefrotoxicităţii lipidice” [106]. şi-a propus să evalueze asocierea dintre concentraţia şi dimensiunile particulelor lipoproteice (determinate prin rezonanţă magnetică nucleară) şi riscul de apariţie a diabetului zaharat tip 2 [104]. precum şi cu dimensiunile şi concentraţia particulelor de LDL. Asocierea acestora cu riscul de apariţie a diabetului variază considerabil în funcţie de dimensiunile particulelor.5. deşi mortalitatea raportată nu este mai crescută decât în cazul pancreatitelor cu alte etiologii [103]. RISCUL DE PROGRESIE A BOLII RENALE CRONICE Numeroase studii clinice şi pe modele animale sugerează faptul că dislipidemia contribuie la progresia bolii renale cronice. complicaţii. Asocierea progresiei bolii renale cronice cu valori scăzute ale HDL colesterolului. IDL. 30. HDL şi VLDL. comorbidităţi Pancreatitele acute cu etiologie hipertrigliceridemică se asociază mai frecvent decât în cazul altor etiologii cu complicaţii specifice cum sunt necroza pancreatică.836 femei sănătoase. ţinând cont de faptul că există numeroase studii clinice şi experimentale care atestă asocierea dintre valorile crescute ale trigliceridelor sau ale raportului trigliceride/HDL colesterol şi insulinorezistenţă [105].4. Concluzia autorilor acestui studiu este că dislipidemia. indusă de asocierea dintre dislipidemie şi boala renală cronică [106] . De asemenea.6. Astfel. Aceste alterări ale structurii şi funcţiei renale induse de dislipidemie la pacienţii cu boală renală cronică se reflectă şi în răspunsul la tratament. 30. fiind necesare doze mai mari decât cele uzuale pentru reducerea concentraţiei LDL colesterolului şi scăderea riscului cardiovascular [111-113]. Pe de altă parte. 316 . Dislipidemia la pacienţii cu boală renală cronică poate fi atât o consecinţă. hipertrigliceridemia este considerată ca fiind un factor de risc independent pentru apariţia şi progresia bolii renale cronice [110].15. care determină apoptoza celulelor endoteliale şi a podocitelor • alterarea funcţionalităţii reticulului endoplasmic • disfuncţia endotelială • activarea sistemului renină-angiotensină. complicaţii. mai multe studii cu statine au demonstrat că există în cazul acestor persoane o anumită rezistenţă la statinoterapie. Vom reda în continuare câteva din cele mai relevante rezultate care atestă existenţa acestei asocieri morbide. care produce calcificare la nivelul intimei şi mediei din arteriolele renale • stresul oxidativ. RISCUL DE CANCER Relaţia dintre dislipidemii şi diferite forme de cancer a fost investigată în special pe parcursul ultimelor decenii. comorbidităţi colesterolului au fost demonstrate în mai multe trialuri clinice [107-109]. cât şi o cauză a acestei boli sau a progresiei sale.Riscurile dislipidemiilor. Cadrul 30. motiv pentru care pacienţii care prezintă ambele afecţiuni trebuie investigaţi cu maximă de atenţie în scopul aplicării managementului clinic adecvat. Principalele modificări induse de dislipidemia aterogenă la nivelul sistemului renal includ [106]: • stresul inflamator. administrarea concomitentă a tratamentului anti-inflamator poate avea efecte benefice de reducere a rezistenţei la statine. Rezultatele sunt însă contradictorii.2. independent de terapia cu statine. comorbidităţi 30. complicaţii.000 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 a demonstrat existenţa unei relaţii de tip „V” între riscul de cancere de orice tip şi concentraţia LDL colesterolului. care atestă existenţa unei relaţii inverse între concentraţia HDL colesterolului şi diferite tipuri de cancer. HDL colesterol sau trigliceride. Într-un studiu prospectiv de cohortă. demonstrând că nivelul redus al colesterolului total (<200 mg/dl) se asociază nu doar cu cel mai scăzut risc pentru neoplazia de prostată. proliferarea şi apoptoza celulară.1. HDL colesterolul şi riscul de cancer Există o serie de dovezi. colesterol total. de sân) în care alterarea nivelului hormonilor gonadotropi are un rol cert [114]. date din studiul EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) [117] au infirmat existenţa unei asocieri între riscul crescut de cancer şi LDL colesterol.6. Printre cele mai importante dovezi în acest sens stă un studiu populaţional prospectiv în care au fost incluse peste 38. ci şi cu cele mai uşoare forme clinice ale acestui tip de cancer. Colesterolul şi riscul de cancer Pe parcursul proceselor metabolice implicate în producţia de colesterolul se pot sintetiza diferiţi compuşi tumorali. Mondul şi colaboratorii [119] au investigat relaţia dintre colesterolemie şi riscul pentru cancerul de prostată. cel mai mic risc fiind înregistrat la valori ale LDL cuprinse între 110 şi 150 mg/dl [118]. Pe de altă parte. Complexitatea acestei relaţii a determinat desfăşurarea unor trialuri care să confirme asocierea hipercolesterolemiei cu diferitele forme de cancer. cum sunt proteinele isoprenilate (Ras şi Rho). implicate în creşterea. 30. limitate însă ca număr şi putere statistică. Un alt studiu epidemiologic în care au fost înrolaţi peste 6. urmărite pe o perioadă de peste 17 ani. ovarian.6.000 de femei norvegiene. 116] au sugerat existenţa unei relaţii inverse între riscul de cancer şi concentraţia colesterolului măsurat cu 5 ani înaintea diagnosticării malignităţii. Studii epidemiologice importante [115. de endometru. şi care a demonstrat că 317 . a fost formulată ipoteza patogenetică conform căreia hipercolesterolemia ar fi implicată în anumite tipuri de cancer (de prostată. Deoarece colesterolul reprezintă un precursor al hormonilor sexuali.Riscurile dislipidemiilor. 123]. mecanismele incriminate fiind activarea protein kinazei mitogen-activate (MAPK) şi transducţia semnalului Akt. 125]. acumularea hepatică excesivă de trigliceride reprezintă unul din cei mai importanţi factori etiologici ai bolii hepatice non-alcoolice care. RISCUL PENTRU BOALA FICATULUI GRAS NON-ALCOOLIC Boala ficatului gras non-alcoolic. statusul pro-inflamator) [125]. care determină proliferarea celulelor prostatice PC-3 [122. complicaţii.Riscurile dislipidemiilor. colesterolul total. iar HDL colesterolul având un rol protector. 30. şi în special steatoza hepatică. Un alt studiu a pornit de la ipoteza că valorile scăzute ale HDL colesterolului ar putea fi prezente cu mult timp înainte de debutul clinic al limfomului non-Hodgkin. în special hipertrigliceridemiei şi dislipidemiei aterogene.3.7. 30. Studii de mai mare amploare sunt însă necesare pentru a confirma aceste asocieri. comparativ cu cele ale căror concentraţii de HDL se încadrau în quartila inferioară [120]. dar relaţia nu a persistat după această perioadă. la rândul său. Trigliceridele şi riscul de cancer Există o serie de evidenţe care sugerează că trigliceridele şi lipoproteinele remnante ar putea reprezenta posibili factori de risc pentru cancerul de prostată. în mod similar cu relaţia pe care o au cu riscul cardiovascular. În concluzie. LDL colesterolul şi trigliceridele crescând riscul. Această patologie asociată dislipidemiei. În acest context. se pare că agravează disfuncţiile metabolice cu care se asociază (metabolismul lipoproteic. are o importanţă majoră prin prisma preva318 . se pare că. lipidele şi lipoproteinele plasmatice influenţează riscul de apariţie a cancerelor. apar atunci când rata de preluare hepatică a acizilor graşi liberi sau sinteza acestor acizi sunt mai mari decât rata lor de oxidare şi clearance (sub formă de trigliceride incluse în VLDL) [124. metabolismul glucidic. Rezultatele studiului au demonstrat că valorile crescute ale HDL colesterolului s-au asociat cu cea mai redusă incidenţă a limfomului non-Hodgkin în primii 10 ani de urmărire.6. iar depistarea hipoHDL-miei ar putea fi un marker al genezei limfomului [121]. comorbidităţi femeile cu valori ale HDL colesterolului în quartila superioară au avut un risc de cancer de sân cu 25% mai redus. Cleeman JI. et al. The Expert Panel. 2.285:2486–97. Dahlof B. comorbidităţi lenţei crescute a bolii ficatului gras non-alcoolic (10-20% din populaţia generală) [126]. Expert Panel on Detection Evaluation. Circulation 2004. and allcause mortality and to longevity.364:937-52. Am J Cardiol 2010.370:1829-39. Lancet 2004.300:1343-45. Genest J. JAMA 2008. INTERHEART Study Investigators. Wentworth D. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? JAMA 1986. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection. Evaluation. Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Can J Cardiol 2009. and blood pressure. J Am Med Assoc 2001. Relationship of baseline serum cholesterol levels in 3 large cohorts of younger men to long-term coronary.256:2823-8. Hawken S. steatohepatita şi ciroza hepatică [124] (detalii în capitolul 66). 10. 7. dar şi a evoluţiei sale stadiale care implică steatoza. Garside DB et al. Daviglus ML. Stamler J. Cardiovascular disease factors: epidemiology and risk assessment. 5. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Grundy SM. Stamler J. Arch Intern Med 1988. Who needs to care about small. Blood cholesterol and vascular mortality by age. dense low-density lipoproteins? 319 . and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. 4. 9. JAMA 2000. and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: the Expert Panel. Stamler J. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)—Importance Then and Now. Clarke R et al from Prospective Studies Collaboration. 11. Neaton JD for the MRFIT Research Group. Yusuf S. Whitlock G. 3. McPherson R. cardiovascular. Neaton JD. Frohlich J et al.105(suppl):3A-9A. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult . Lewington S. 8.110:227-39. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection.2009 recommendations. sex. Rizzo M.25:567-79. Lancet 2007. Evaluation.Riscurile dislipidemiilor.148:36-69.284:311-8. 6. Ounpuu S. complicaţii. Referinţe: 1. Bereneis K. the clinical implications of recent studies. HDL cholesterol protects against cardiovascular disease in both genders. at all ages and at all levels of risk. Low-Density Lipoprotein Reduction and Magnitude of Cardiovascular Risk Reduction.338:b92. Miller M. Szarek M et al.15:S65-S73. complicaţii. Olsson AG. 23. Atherosclerosis 2009. Q J Med 2006. Gaziano JM. Dudina A.12:237-39. 20. High density lipoprotein.206:611-6. 12. 17. Rahilly-Tierney CR. 15. Barter P. Bereneis K. Fruchart JC et al. Rizzo M.20:1253-68. 13. Raising high-density lipoprotein choleterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid.13:33-7 14. N Engl J Med 2007. 25.357:1301-10. 16. Sutton-Tyrrell K et al. Beyond LDL cholesterol: the role of elevated triglycerides and low HDL cholesterol in residual CVD risk remaining after statin therapy. Clinical role of LDL and HDL subclasses and apolipoprotein measurement. Curr Med Res Opin 2004. Bereneis K. Briel M. Lawler EV. Am J Managed Care 2009. Lipid triad of atherogenic lipoprotein phenotype: a role in cardiovascular prevention? J Atheroscler Thromb 2005.321:1311-6. Mackey RH. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression analysis. Gotto AM et al.Riscurile dislipidemiilor. Assman G. Ferreira-Gonzalez I. BMJ 2009. low-density lipoprotein size and cardiovascular risk assessment. 21. Chapman MJ. Cooney MT.26:890-96.90:71i-6i.70:553-9 19. Craven T et al. Eur Heart J 2005. Gordon DJ. 24. Kuller LH. Prev Cardiol 2009. ACC Current Journal Review 2004. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2003.105(1424-1429). Lipoprotein subclasses and coronary artery calcium in postmenopausal women from the healthy women study. how and when? . Am J Cardiol 2002.61:1949-56. and Cardiovacular Events.a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C.12:80-7. Raising an isolated low HDL-c level: why. Rizzo M. Tonkin AM. de Bacquer D et al. Schwartz GG. but not low-density lipoprotein cholesterol levels influence short-term prognosis after acute coronary syndrome: results from the MIRACL trial. Sacks FM. 320 . Coronary Heart Disease in Patients With Low LDL-Cholesterol Benefit of Pravastatin in Diabetics and Enhanced Role for HDLCholesterol and Triglycerides as Risk Factors Circulation 2002. Rifkin BM. N Engl J Med 1989. Rosenson RS. High-density lipoprotein. 22. You JJ et al. Scranton RE.99:1-14. HDL Cholesterol. 18. Alagona P. Very Low Levels of LDL Cholesterol. comorbidităţi Int J Clin Pract 2007. 40. Fager G. Science 1947. Bansal S. comorbidităţi 26. Fasting and Nonfasting Lipid Levels. Framingham-based tools to calculate the global risk of coronary heart disease: a systematic review of tools for clinicians.118:2047-56. Relation of Gemfibrozil Treatment and Lipid Levels With Major Coronary Events: VA-HIT: A Randomized Controlled Trial.19(suppl A):A2-A11. and Death in Men and Women. 28. Lipoproteins. Dagenais GR et al. 34. 37. Sheridan S. Buring JE.298:299-308. Zilversmit DB. Influence of Normal Food Intake on Lipids. Am J Cardiol 1996. J Lipid Research 2002. JAMA 2007. Diab Vasc Dis Res 2008. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Wiklund O. and Cardiovascular Risk Prediction. Wittes JT et al for the VA-HIT Study Group. The Munster Heart Study (PROCAM). Olofsson SO et al. Moreton JR. Despres JP.11:2-14. Pignone M. Vasan RS.Riscurile dislipidemiilor.1:273-79. Cullen P.5:319-35. Albrink M. Arterioscler Thromb 1991. von Eckardstein A. Circulation 1970. Arch Intern Med 1962. Sander JR. Sacks FM. 36. HDL cholesterol as a marker of coronary heart disease risk: the Quebec Cardiovascular Study. Triglycerides as vascular risk factors: new epidemiologic insights. JAMA 2001. Hermans MP et al Residual Risk Reduction Initiative (R3I). 35.285(1585-1591). Ischemic Heart Disease. JAMA 2007.109:345-59.18:1039-52.43:1363-79.153:263-72. Fruchart JC.60:473-85. Arteriosclerosis 1981. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patient. Freiberg JJ. 31. Schnohr P. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity. 39. . Nordestgaard BG. Assman G. Multivariate analyses of serum apolipoproteins and risk factors in relation to acute myocardial infarction. 321 . Hypertriglyceridemia and elevated lipoprotein (a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men. Lemieux I. Kannel WB.77:1179-84. 27. Assmann G. Schulte H.106:190-1. Results of follow-up ay 8 years. Atherosclerosis 2000. Tybjærg-Hansen A. Apolipoproteins. 33. Nordestgaard BG. 38. 30. 32. J Gen Intern Med 2003. complicaţii. Lipoproteins. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Langsted A. Mulrow C. Austin MA. Curr Opin Cardiol 2009. Krauss RM. CollinsD. Rifai N et al. 29.24:345-50. 41. and Coronary Artery Disease. Circulation 2008. Atherosclerosis and alimentary hyperlipemia. Bereneis K. . Triglycerides. Benn M. Schulte H. Nonfasting Triglycerides and Risk of Myocardial Infarction. Eur Heart J 1998.298:309-16. Fasting Compared With Nonfasting Triglycerides and Risk of Cardiovascular Events in Women. J Intern Med 2006. Whitney E. Sarwar N. Changes in Triglyceride Levels and Risk for Coronary Heart Disease in Young Men. and E. Ann Intern Med 2007. 47. Dagenais GR et al. Apolipoprotein-B. 46. Simes RJ. Sattar N et al. 43.115:450-58. Sacks FM. on behalf of the LIPID Study. Miller M. St-Pierre AC. Davidson MH. 49. Tirosh A.102:1886-92. Lamarche B. Triglycerides and the Risk of Coronary Heart Disease.147:377-85. Marschner IC. Lancet 2001. High apolipoprotein B. Holme I et al.Riscurile dislipidemiilor. complicaţii. and risk of recurrent coronary events in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial.259:493-519. 52. Cantin B. Eiriksdottir G et al. Circulation 1996.51:724-30. Qin J et al for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators Impact of Triglyceride Levels Beyond Low-Density Lipoprotein Cholesterol After Acute Coronary Syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 Trial. Williams K. low-density lipoprotein cholesterol.94:273-78.97:997-1001.108:2312-16. The apoB/apoA-I ratio: a strong.358:2026-33. 53. Walldius G. Danesh J. J Am Coll Cardiol 2008. Rudich A. Jungner I. Relationship between lipid levels and clinical outcomes in the Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) trial: to what extent is the reduction in coronary events with pravastatin explained by on-study lipid levels? Circulation 322 .101:477-84. Stein EA et al Relation between baseline and on-treatment lipid parameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study. low apolipoprotein A-I. Moorjani S. Apolipoprotein measurements: is more widespread use clinically indicated? Clin Cardiol 2009. and the long-term risk of coronary heart disease in men. comorbidităţi 42. Walldius G. Shochat T et al.32:482-86. CIII. Murphy SA. 50. Circulation 2000. 45. Am J Cardiol 2006. 10 158 Incident Cases Among 262 525 Participants in 29 Western Prospective Studies Circulation 2007. apolipoproteins B. Gotto AM Jr. Jungner I. Comparison of the Associations of Apolipoprotein B and Low-Density Lipoprotein Cholesterol With Other Cardiovascular Risk Factors in the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Circulation 2003. Investigators Hunt D et al. Moye LA et al VLDL. 48. Circulation 2000. new risk factor for cardiovascular disease and a target for lipid-lowering therapy--a review of the evidence. Apolipoprotein A-I and B levels and the risk of ischemic heart disease during a five-year follow-up of men in the Québec cardiovascular study. Cannon CP. Lupien PJ et al. 51. Alaupovic P. 44. Sniderman AD. Palmer A et al for the international Studies on Infarct Survival Collabolators. Lipid Ratios. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Non–High-Density Lipoprotein Cholesterol and Apolipoprotein B in the Prediction of Coronary Heart Disease in Men Circulation 2005. Circulation 2008. European Heart J 2009.49:1785–96.104:1108-13. Apolipoproteins A-I and B100. Contois JH. comorbidităţi 2002.105:1162-69. 62. Eur J Heart Fail 2009. LDL cholesterol. Anazawa T et al. Jungner I. Parish S. 54. Ridker P.26:271–8. and HDL density subfractions. Kastelein JJP. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk. triglycerides. Holme I et al. Hammar N. Standard Lipid Measures. Cook NR et al. 323 . apolipoproteins. Sacks FM et al. Furberg CD. McNamara JR. Prognostic value of apolipoprotein B and A-I in the prediction of myocardial infarction in middle-aged men and women: results from the MONICA/KORA Augsburg cohort study. Walldius G. Lung. Holme I. van der Steeg WA.105:144-8. Relation of change in apolipoprotein B/apolipoprotein A-I ratio to coronary plaque regression after Pravastatin treatment in patients with coronary artery disease. Report of the National Heart. 59. 63. Rifai N et al. complicaţii. and HDL cholesterol on risk: 3510 cases of acute myocardial infarction and 9805 controls. Brunzell JD. 60. et al. Clin Chem 2003. Coady SA et al.294:326-33. JAMA 2005. Davidson M. Diabetes Care 2008.112:3375-83. 55. apolipoprotein A1. Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels. Meisinger C. Girman CJ. Skarlatos S. Koenig W. and CRP as Risk Factors for Cardiovascular Disease in Women.117:3002–9. Lipids. and Blood Institute Workshop on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease: Recent Advances and Future Directions. for the TNT and IDEAL Study Groups. Am J Cardiol 2010. Eur Heart J 2005. The joint effects of apolipoprotein B.11:1036-42. Koschinsky ML. Ballantyne CM.42:507-14. lipoprotein(a). apolipoprotein A-I and B.31:811-22. Pischon T. 61.Riscurile dislipidemiilor. Tani S. Aastveit AH. 56. Lammi-Keefe CJ et al. Albers JJ. 58. Non–HDL Cholesterol. Nagao K. 57. and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment. Marcovina SM.740 men and women in the Apolipoprotein MOrtality RISk study (AMORIS). Peto R. 64. Lipoprotein components and risk of congestive heart failure in 84. Reference intervals for plasma apolipoprotein A-I determined with a standardized commercial immunoturbidimetric assay: results from the Framingham Offspring Study.30:2137-46. Loewel H. Mraz W. Circulation 2001. Sharrett AR. Clin Chem 1996. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Pinto X. and Mortality in the Elderly. GH Dahlen. Coupall L Serum lipid screening to identify high risk individuals 324 .349:2108-15. Meta-analysis of prospective studies. Meta-Analysis of the Relationship Between Non–High-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction and Coronary Heart Disease Risk. Qasim AN. 71. Jacobson TA. Non-HDL Cholesterol as a Predictor of Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes. Circulation 2000. The Framingham Heart Study.: International Lipid Information Bureau. The Strong Heart Study. Thach C. Gotto AMJr. Press release 23 June 2010. 66. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. Amarenco P. Mehta NN et al. Davis BR. Martin SS. Stenlund H.256:2835-38. Wang S. JAMA 1986. Smith BJ. Lp(a) Lipoprotein. Is lipoprotein(a) a predictor for survival in patients with established coronary artery disease? Results from a prospective patient cohort study in northern Sweden. J Intern Med 2002. Diabetes Care 2003. Glader CA. Lipoprotein(a) is strongly associated with coronary artery calcification in type-2 diabetic women.1:394-99. Liu J. New recommendations from the European Atherosclerosis Society consensus panel resolve controversy about lipoprotein (a) and cardiovascular risk. Lanti M. Grover SA. 76. New York. Vasc Health Risk Manag 2009. Jablonski KA et al. Lu W. Donahue R et al. Frost PH. 67.26:16–23.28:1916-21. Wilson P et al. 2003. N Engl J Med 2003. Collins R.252:27-35. 72. 70. Garrison RJ.53:316-22. Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Italian Heart J 2000. First risk functions for prediction of coronary and cardiovascular disease incidence in the Gubbio Population Study. Burlando AJ et al Serum lipids and incidence of coronary heart disease: findings from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). Millan J. Birgander LS. Circulation 1996. complicaţii. N. comorbidităţi 65.94:2381-8. Ariyo AA. 73.Riscurile dislipidemiilor. 68. J Am Coll Cardiol 2009. Palmer CS. et al. Menotti A. Assman G. Castelli WP. Sempos C. Lipoprotein ratios: Physiological significance and clinical usefulness in cardiovascular prevention. Int J Cardiol 2010. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels. Robinson JG.5:757-65. 3rd ed. Joint distribution of non-HDL and LDL cholesterol and coronary heart disease risk prediction among individuals with and without diabetes. 77. 78. 75. Resnick HE. European Atherosclerosis Society.Epub ahead of print. Diabetes Care 2005. Munoz A et al.Y. Danesh J. 74.102:1082-85. Puddu PE et al. Tracy R for the Cardiovascular Health Study Investigators. Peto R. 69. Vascular Disease. Webb D. 86. Koskinen P et al.3:187-93. The LDL to HDL Cholesterol Ratio as a Valuable Tool to Evaluate Coronary Heart Disease Risk. Packard CJ. Plasma lipoproteins and apolipoproteins as predictors of cardiovascular risk and treatment benefit in the PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). Stampfer MJ. comorbidităţi for coronary death. Ridker PM. Am J Cardiol 1997. Circulation 1991. Kannel WB An updated coronary risk profile. high-density lipoprotein. Olsson AG. complicaţii. and risk of myocardial infarction. Kannel WB. Analysis of diagnostic accuracy using receiver operating characteristics. Hennekens CH. Gaziano JM. Circulation 1992.Riscurile dislipidemiilor. 87. The West of Scotland Coronary Prevention Study Group.342:836-43.96:2520-25.27:1-5. Robertson M et al PROSPER Study Group. 89. Utility of non-high-density lipoprotein cholesterol versus other lipoprotein measures in detecting subclinical atherosclerosis in young adults (The Bogalusa Heart Study). 90. N Engl J Med 2000. Implications for treatment. The results of the Lipid Research Clinics prevalence cohort.100:64-8. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Olsson AG. 325 . Baseline risk factors and their association with outcome in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Manninen V. 83. Xu JH et al. Anderson KM. 80.85:37-45. Rifai N C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. 88. Circulation 1997. low-density lipoprotein particle diameter. A prospective study of triglyceride level. Risk stratification of dyslipidemia: Insights from the Framingham Study. 79.247:43-52. Tenkanen L. Fasting triglycerides. Journal of the American College of Nutrition 2008. 84. A statement for health professionals. Ford I. Wilson PW. 81. Circulation 1998.112:3058-65.154:679-84. O’Donnell CJ et al. Swahn E.97:1453-60.276:882-8. Faergeman O et al Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Fernandez ML. Plasma lipoprotein particle concentrations in postmenopausal women with unstable coronary artery disease. Srinivasan SR. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005. Circulation 2005. Nielsen NE.83:356-62. Pedersen TR. 82.79:756-62. J Intern Med 2000. Frontini MG. Buring JE. Odell PM. Hennekens CH. Krauss RM. and risk of myocardial infarction. JAMA 1996. 85. Arch Intern Med 1994. Ma J et al. Am J Cardiol 2007. Aczel S.55:1141-48. Hypertriglyceridemic acute pancreatitis. Hypertriglyceridemia. CMAJ 2007. 101.123:567-70. effects and treatment. Hoogwerf BJ. Hypertriglyceridemia: its etiology.19:310-6. Marte T et al. 95. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration.Riscurile dislipidemiilor.15:405-13.27:936-41. 2007. 96. 99. Shulman GI. Johnson BD. Lipoprotein Particle Size and Concentration by Nuclear Magnetic Resonance and Incident Type 2 Diabetes in Women. doi: 10.104:984-91. Al-Shali KZ.366:1267-78. and high-density lipoprotein subclasses. Ruiz L et al. Disordered Lipid Metabolism and the Pathogenesis 326 . Navarro S. Lancet 2005. Braunwald’s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. p. Is its clinical course different from lithiasic acute pancreatitis? Med Clin 2004.2337/db09-1114). Pejic RN. Savage DB. Reaven T. J Am Board Fam Med 2006. Hypertriglyceridemic Pancreatitis: Presentation and Management. Libby P. 93. TSUANG W. Diabetes 2010(Published online before print February 25. Jiaa L. Ridker PM. 2010. Abbasi F et al.176:1113-20. 105. Navaneethan U. 100. McLaughlin T. complicaţii. Lauer MS. Lee DT. Otvos JD. The plasma parameter log (TG/HDL-C) as an atherogenic index: correlation with lipoprotein particle size and esterification rate in apoBlipoprotein–depleted plasma (FERHDL). Risk factors for atherothrombotic disease. 104. Drexel H. Yuan G. 1003-26. The triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio predicts all-cause mortality in women with suspected myocardial ischemia: A Report From the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Hegele RA. Frohlich J. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Is atherosclerosis in diabetes and impaired fasting glucose driven by elevated LDL cholesterol or by decreased HDL cholesterol? Diabetes Care 2005. Ann Epidemiol 2005. Am Heart J 2009.34:583-88. Shishehbor MH. 94. Diabetes Care 2004. Petersen KF. Fua M et al Relationship between total cholesterol/ high-density lipoprotein cholesterol ratio. Keech A. 92. 97. Cubiella J. Metabolism 2006. for the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Rosenson RS et al. Mora S. Association of triglyceride-to-HDL cholesterol ratio with heart rate recovery. Long S. Is there a simple way to identify insulin-resistant individuals at increased risk of cardiovascular disease? Am J Cardiol 2005. et al.28:108-14. editor. A comparison of lipid variables as predictors of cardiovascular disease in the Asia Pacific region. 102. 98. Bittner V. Kearney PM. Zineh I et al. Feu F et al. Baigent C. Am J Gastroenterol 2009. triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio. Philadelphia: Saunders/Elsevier. In: Libby P et al. comorbidităţi 91. Dobiasova M. 103.96:399-404. Clin Biochem 2001.157:548-55. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently healthy men.338:185-89. 118. 109. Am J Med Sci 2009. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the Treating to New Targets (TNT) study. Association between plasma total 327 . Hoover RN. März W et al from the German Diabetes and Dialysis Study Investigators.137:966-76. Wanner C. Physiol Rev 2007. Shepherd J. 108. Am Heart J 2006. 114. Kastelein JJ. N Engl J Med 2009. comorbidităţi of Insulin Resistance. Krane V. 113. J Am Soc Nephrol 2003. Clin J Am Soc Nephrol 2007. 115. Ko GTC et al. and endometrial cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). 119. Moorhead JF. Independent associations between low-density lipoprotein cholesterol and cancer among patients with type 2 diabetes mellitus. 116. Bittner V et al from theTreating to New Targets Investigators. 106. Jardine AG. Mondul AM.2:298-301. Metabolic syndrome. lipoprotein and glucose levels. Tung CW et al. N Engl J Med 2005. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. Serum cholesterol and cancer in the NHANES I epidemiologic followup study.5:713-21. Dekker JM et al.360:1395-40. So W. Inverse association between serum total cholesterol and cancer mortality in Dutch civil servants. Van Dijk CE. Schatzkin A. Ruan XZ. Curhan GC et al. Coresh J.Riscurile dislipidemiilor.14:755-67. Fellström BC. Heiss G et al.14:2084-91. 117. Platz EA.179:427-37. Ding EL. Hu FB. Endocr Relat Cancer 2007. Cust AE. Samuelsson O. 110. Lee PH. Schmieder RE et al from AURORA Study Group. Cancer and cholesterol: understanding the V-shaped association in patients with diabetes. An update on the lipid nephrotoxicity hypothesis.87:507–20. J Am Soc Nephrol 1998. Am J Epidemiol 1993. Schuit AJ. Astor BC. Nat Rev Nephrol 2009. Hypertriglyceridemia: an independent risk factor of chronic kidney disease in Taiwanese adults. plasma lipid. Taylor PR et al. Knight-Gibson C et al.9:1482-88. CMAJ 2008. National Health and Nutrition Examination Survey.2:1131-36.151:492-500. Lancet 1987. CMAJ 2008. Kurth T. complicaţii. Kaaks R. Schaeffner ES. Attman PO. 107. 112. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis.179:403-4. Varghese Z.353:238-48. Yang X. Chang HY. Complex apolipoprotein B-containing lipoprotein particles are associated with a higher rate of progression of human chronic renal insufficiency. Friedenreich C et al. Helzlsouer K. 111. Kidney function and anemia as risk factors for coronary heart disease and mortality: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Clipp SL. Riscurile dislipidemiilor. and breast cancer risk. Furberg AS. 328 . Fabbrini E. 126. Remnant lipoproteins stimulate proliferation and activate MAPK and Akt signaling pathways via G protein-coupled receptor in PC-3 prostate cancer cells. Klein S.1002/hep.51:679-89. Katki T et al. 122.383:78-84. J Natl Cancer Inst 2004. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update. Lim U.67:5569-74. Serum high-density lipoprotein cholesterol. Sekine Y. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical. Veierod MB. Wilsgaard T et al.96:1152-60. PC-3 but not LNCaP. metabolic profile. 125. Cancer Res 2007.33:16-23. Cancer Causes Control 2010. 121. Gayles T. 124. Neuschwander-Tetri NA. complicaţii. Serum High-Density Lipoprotein Cholesterol and Risk of Non-Hodgkin Lymphoma. Lewis JR. Sekine Y.55:560-78.21:61-8. Cancer Epidemiology 2009. Hepatology 2010. Clin Chim Acta 2007. Hepatology 2010. Dig Dis Sci 2010. Nakano T et al. Nakano T et al. Mohanty SR. Koike H. Sullivan S. via low density lipoprotein receptor. 120. comorbidităţi cholesterol concentration and incident prostate cancer in the CLUE II cohort.Published Online: Apr 19 2010 DOI: 10. Koike H. Hepatic Lipotoxicity and the Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis: the Central Role of Nontriglyceride Fatty Acid Metabolites. metabolic. and clinical implications. 123.23719. Remnant lipoproteins induced proliferation of human prostate cancer cell. cât mai ales la grupele cu risc crescut. la prezenţa complicaţiilor şi comorbidităţilor. • Identificarea cauzelor de dislipidemie secundară. a stratificării corecte a riscului cardiovascular şi a stabilirii obiectivelor îngrijirii. la factorii de risc cardiovascular. indiferent de specialitate. examen clinic. xantelasme) sau arcul cornean.Screeningul. ţinând cont că o mare parte din aceste dislipidemii sunt reversibile la tratarea corectă a factorului etiologic. • Diagnosticarea dislipidemiei impune evaluarea completă a persoanei prin anamneză. atât în populaţia generală. ŞI EVALUAREA DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă. în scopul identificării tuturor factorilor de risc. prin anamneză şi explorări paraclinice. • Chiar dacă nu există un consens referitor la obiectivele controlului lipidic. examinări paraclinice complete. acestea trebuie stabilite pe baza recomandărilor din ghidurile actuale. individualizate pentru fiecare pacient. • În majoritatea recomandărilor internaţionale LDL colesterolul reprezintă obiectivul primar al managementului dislipidemiilor. în funcţie de judecata clinică. • Majoritatea persoanelor cu dislipidemie sunt asimptomatice. • Examenul clinic trebuie să fie efectuat cu maximă atenţie. diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor 31. 329 . excepţie făcând cazurile de hipertrigliceridemie severă care se pot prezenta cu pancreatită acută sau cele de dislipidemii familiale în care pot apărea manifestări cutanate (xantoame. DIAGNOSTICUL. este esenţială. • Responsabilitatea screening-ului pentru dislipidemii revine tuturor medicilor. Nicolae Hâncu • Dislipidemia reprezintă cel mai frecvent şi important factor de risc modificabil pentru ateroscleroză. motiv pentru care screening-ul trebuie efectuat sistematic. cât şi în asistenţa secundară sau chiar terţiară. atât în asistenţa primară. • Orice pacient cu dislipidemie trebuie evaluat comprehensiv în scopul stabilirii corecte a obiectivelor îngrijirii şi a aplicării metodelor adecvate ale managementului clinic. SCREENINGUL. putând aduce informaţii extrem de valoroase referitoare la eventuali factori de risc pentru dislipidemiile secundare. Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor Cuprins 31.1. Introducere 31.2. Screening-ul dislipidemiilor 31.3. Diagnosticul dislipidemiilor 31.4. Evaluarea riscului dislipidemiilor 31.5. Stabilirea obiectivelor 31.1. INTRODUCERE Dislipidemia reprezintă cel mai frecvent şi important factor de risc modificabil pentru ateroscleroză. Cu toate acestea, în mare parte, dislipidemiile continuă să fie nediagnosticate şi, prin urmare, netratate, deşi riscurile pe care le comportă sunt unanim recunoscute. Din această cauză screening-ul sistematic pentru depistarea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL şi HDL colesterolului, a trigliceridelor serice, precum şi pentru depistarea hipoHDL-miei ar trebui efectuat în mod ideal la toate persoanele adulte în scopul stratificării şi al managementului adecvat al riscului cardiovascular. 31.2. SCREENING-UL DISLIPIDEMIILOR Scopul screening-ului este identificarea dislipidemiei, care va fi urmată obligatoriu de evaluarea tuturor factorilor de risc cardiovascular prezenţi la persoana în cauză, încadrarea sa în clasa clinică de risc şi iniţierea consecutivă a managementului clinic. Cadrul 31.1. La fel ca în cazul altor boli metabolice, responsabilitatea screening-ului pentru dislipidemii revine tuturor medicilor, indiferent de specialitate, atât în asistenţa primară, cât şi în asistenţa secundară sau chiar terţiară. 31.2.1. La cine se face screening-ul? În mod ideal, conform recomandărilor NCEP ATP III [1], screeningul pentru dislipidemie ar trebui efectuat cel puţin o dată la 5 ani la toate persoanele cu vârsta peste 20 de ani. 330 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor Costul unui astfel de program de screening este însă foarte crescut, motiv pentru care sugerăm ca efectuarea screening-ului pentru dislipidemii în ţara noastră să se realizeze prioritar la grupele populaţionale cu risc crescut propuse de experţii canadieni în Ghidul elaborat în anul 2009 (tabelul 31.1.) [2]. Tabelul 31.1. Grupele de persoane cu risc crescut la care trebuie efectuat screening-ul pentru dislipidemii [2] • • • • Bărbaţi cu vârsta ≥40 ani Femei cu vârsta ≥50 ani sau aflate la menopauză Toate persoanele care prezintă următorii factori de risc, indiferent de vârstă: • Diabet zaharat • Hipertensiune arterială • Obezitate (definită pe baza IMC sau a circumferinţei abdominale) sau suprapondere • Boală renală cronică (rata de filtrare glomerulară <60 ml/min/1.73 m2) • Evidenţă de boală aterosclerotică • Manifestări clinice de dislipidemie (xantoame, xantelasme, arc cornean) • Disfuncţie erectilă (marker al progresiei bolii aterosclerotice) • Boli inflamatorii cronice (lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă, psoriazis etc)* • Fumători • Istoric familial de boală coronariană prematură (<60 ani la rude de gradul I) Copii cu istoric familial de hipercolesterolemie sau chilomicronemie * bolile inflamatorii autoimune sunt considerate factori de risc pentru bolile cardiovasculare Deşi nu există până în acest moment un consens în ceea ce priveşte screening-ul dislipidemiilor la copii şi adolescenţi, majoritatea forurilor internaţionale recomandă efectuarea acestuia în caz de [3]: • Istoric familial de dislipidemie sau boală cardiovasculară • Istoric familial necunoscut • Prezenţa altor factori de risc cardiovascular: diabet zaharat, hipertensiune arterială, obezitate. O menţiune aparte trebuie făcută pentru cazurile de dislipidemii genetice, în special cel al hipercolesterolemiei severe (colesterol total >300 mg/dl), când screening-ul trebuie efectuat la toţi membrii familiei probandului (“screening în cascadă”) pentru identificarea hipercolesterolemiei familiale [4]. 331 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor 31.2.2. Cum se face screening-ul? • Sângele se va recolta preferabil în condiţii bazale (după 10-12 ore de repaus alimentar), urmând a fi determinate [1, 2]: • Colesterolul total • HDL colesterolul • Trigliceridele serice • Pe baza acestor parametrii se vor calcula: • LDL colesterolul cu ajutorul formulei Friedewald: LDL colesterol= colesterol total (mg/dl) – [TG (mg/dl)/5 + HDL colesterol (mg/dl)] [5]. Calcularea LDL colesterolului se poate face doar când valoarea trigliceridelor serice este sub 400 mg/dl. • non-HDL colesterolul= colesterol total- HDL colesterol • raportul colesterol total/HDL colesterol (indicele Castelli) • raportul TG/HDL colesterol (indicele Reaven) [6]. • Dacă determinarea profilului lipidic nu se poate realiza în condiţii bazale, se vor doza doar colesterolul total şi HDL colesterolul, iar în cazul în care valorile acestora sunt > 190 mg/dl în cazul colesterolului total şi <40 mg/dl în cazul HDL colesterolului, în zilele următoare se va repeta determinarea unui profil lipidic complet, în condiţii bazale [2] Dorim să facem următoarele precizări referitoare la metodologia screening-ului pentru dislipidemii: • Se va evita determinarea profilului lipidic în intervalul de 2 săptămâni de la o boală acută minoră (viroză, angină acută) şi de 3 luni de la un infarct miocardic, sau o boală severă. • De asemenea nu au relevanţă valorile obţinute în cazul sarcinii (valori fiziologic crescute ale parametrilor lipidici), a unei schimbări recente a dietei sau în cazul scăderii recente în greutate (peste 3 kg). • Rezultatele obţinute în primele 24 ore de la debutul unui infarct miocardic acut pot fi interpretate • Se va avea în vedere păstrarea stilului de viaţă în zilele care preced recoltarea • Recoltarea de sânge se va face cu o minimă presiune a garoului, după ce pacientul stă aşezat timp de 5-10 minute. Recoltarea în clinostatism poate determina valori mai scăzute ale parametrilor lipidici. 332 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor Cadrul 31.2. Nu se vor determina lipidele totale şi nici a fracţiunile lipoproteice de pe lipidogramă, care nu sunt utile nici pentru diagnostic şi nici pentru tratament. 31.2.3. Interpretarea rezultatelor: Interpretarea rezultatelor screening-ului se va face be baza valorilor propuse de experţii NCEP ATP III (tabelul 31.2.) [1]. Tabelul 31.2. Interpretarea valorilor lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice [1] Valoarea parametrului lipidic LDL colesterol • <100 mg/dl • 100-129 mg/dl • 130-159 mg/dl • 160-189 mg/dl • ≥190 mg/dl Colesterol total • <200 mg/dl • 200-239 mg/dl • ≥240 mg/dl HDL colesterol • <40 mg/dl • ≥60 mg/dl Trigliceride • <150 mg/dl • 150-199 mg/dl • 200-499 mg/dl • ≥500 mg/dl • • • • • Interpretarea valorii Optim Normal De graniţă Crescut Foarte crescut • Normal • De graniţă • Crescut • Scăzut • Crescut • • • • Normal De graniţă Crescut Foarte crescut În cazul copiilor, tot NCEP ATP III recomandă ca interpretarea valorilor colesterolului total şi a LDL colesterolului să fie efectuată conform tabelului 31.3. [7]. 333 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor Tabelul 31.3. Interpretarea valorilor colesterolului total şi LDL colesterolului la copii [7] Categoria Acceptabil De graniţă Crescut Percentila <75 75-95 >95 Colesterol total (mg/dl) <170 170-199 >200 LDL colesterol (mg/dl) <110 110-129 >130 Valorile parametrilor lipidici pot fi exprimate în mg/dl sau în mmol/l. Majoritatea laboratoarelor din România exprimă rezultatele pentru profilul lipidic în mg/dl. Dacă este însă necesară conversia unităţilor de măsură, aceasta se realizează astfel: • Conversia din mg/dl în mmol/l: o Pentru colesterol (total, LDL şi HDL): se divide valoarea cu 38.6 o Pentru trigliceride: se divide valoarea cu 88.5 • Conversia din mmol/l în mg/dl: o Pentru colesterol (total, LDL şi HDL): se înmulţeşte valoarea cu 38.6 o Pentru trigliceride: se înmulţeşte valoarea cu 88.5. Interpretarea valorilor parametrilor lipidici se va face în contextul analizării riscului cardiovascular global al persoanei. Cadrul 31.3. • În cazul depistării unor concentraţii crescute ale lipidelor/lipoproteinelor plasmatice, în mod ideal, se va repeta profilul lipidic la un interval de 1-3 săptămâni pentru reconfirmarea valorilor. • Din considerente practice recomandăm repetarea dozărilor lipidice doar la cei la care se pune problema farmacoterapiei. În interpretarea rezultatelor profilului lipidic se va ţine cont şi de următoarele aspecte: • Valorile colesterolului pot prezenta variaţii de 3-5% de la o zi la alta • Există variaţii sezoniere ale concentraţiei de colesterol care poate înregistra scăderi uşoare toamna şi creşteri modeste primăvara • Fluctuaţiile concentraţiei trigliceridelor pot ajunge până la 30% de la o zi la alta, în funcţie de pattern-ul alimentar. 334 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor 31.3. DIAGNOSTICUL DISLIPIDEMIILOR Diagnosticul dislipidemiilor este complex şi presupune parcurgerea următoarelor etape: • Diagnosticul dislipidemiei • Clasificarea dislipidemiei pe criterii clinice (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, dislipidemie mixtă, hipoHDLmie) şi etiologice (primară sau secundară) (detalii în capitolul 26) • Stabilirea gradului de severitate a dislipidemiei, pe baza valorilor din tabelul 31.2. • Identificarea factorilor de risc pentru dislipidemie • Identificarea altor factori de risc cardiovascular şi stratificarea riscului • Diagnosticul complicaţiilor şi comorbidităţilor. Cadrul 31.4. Conform recomandărilor Ghidului european - cel de-al patrulea set de Recomandări de Prevenţie Coronariană al Societăţilor Europene de Cardiologie [8], vom considera ca fiind dislipidemii toate situaţiile în care: • Colesterolul total ≥190 mg/dl • LDL colesterolul ≥ 115 mg/dl • HDL colesterolul < 40 mg/dl la bărbaţi şi < 45 mg/dl la femei • Trigliceridele ≥ 150 mg/dl O menţiune aparte trebuie făcută pentru diagnosticul hipercolesterolemiei familiale, a cărei identificare corectă, urmată de iniţierea promptă a terapiei cu statine are o importanţă majoră în prelungirea speranţei de viaţă la aceste persoane. Există două seturi de criterii clinice pentru diagnosticul hipercolesterolemiei familiale: criteriile Simon Broome [9] şi criteriile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) [10], pe care le redăm în tabelul 31.4. 335 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor Tabelul 31.4. Criteriile de diagnostic al hipercolesterolemiei familiale [9, 10] Criteriile Simon Broome Diagnostic de certitudine: • Colesterol total > 260 mg/dl la copii sub 16 ani şi > 290 mg/dl la adulţi, sau LDL colesterol > 190 mg/dl la adulţi plus • Prezenţa xantoamelor tendinoase la pacient sau la rudele de grad I sau II Diagnostic probabil: • Colesterol total > 260 mg/dl la copii sub 16 ani şi > 290 mg/dl la adulţi, sau LDL colesterol > 190 mg/dl la adulţi Plus unul din următoarele criterii: • Istoric familial de infarct miocardic sub vârsta de 50 ani la rude de gradul II sau sub vârsta de 60 de ani la rude de gradul I • Istoric familial de hipercolesterolemie cu valori > 290 mg/dl la rude de gradul I sau II Criteriile OMS Prezenţa: • Xantoamelor tendinoase (patognomonice) • Arcului cornean • Xantelasmei • Istoricului familial de boală coronariană prematură • Valori ale colesterolului total sau LDL colesterolului peste 95% din percentila corespunzătoare sexului şi vârstei Secvenţialitatea ideală a metodologiei diagnosticării dislipidemiilor este sugerată în figura 31.1. 336 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor Figura 31.1. Etapele diagnosticului şi evaluării la persoanele cu dislipidemie Diagnosticul dislipidemiei (screening, reconfirmare) Anamneza Evaluarea stilului de viaţă Examen clinic Explorări paraclinice complete Diagnosticul complicaţiiilor şi comorbidităţilor Identificarea altor factori de risc cardiovascular Identificarea factorilor de risc pentru dislipidemie Clasificarea clinică a dislipidemiei Clasificarea etiologică a dislipidemiei Stratificarea riscului cardiovascular Evaluarea globală Diagnosticul complet al dislipidemiei Stabilirea obiectivelor îngrijirii În tabelul 31.5. redăm unele aspecte care pot ajuta medicul practician în stabilirea diagnosticului dislipidemiilor [11]. Tabelul 31.5. Aspecte utile pentru diagnosticarea dislipidemiilor în practica medicală (modificat după [11]) • Dislipidemie primară sau secundară? • • • Cele mai frecvente dislipidemii primare identificate în practică sunt hiperlipidemia familială combinată, hipercolesterolemia poligenică, hipercolesterolemia familială şi disbetalipoproteinemia familială Cele mai frecvente cauze secundare de dislipidemie includ: stilul de viaţă nesănătos (dieta bogată în grăsimi saturate, carbohidraţi, hipercalorică, consumul excesiv de alcool, fumatul, sedentarismul), hipotiroidismul, insuficienţa renală cronică, sindromul nefrotic, sindromul Cushing, sindromul ovarelor polichistice Diabetul zaharat tip 2, obezitatea şi sindromul metabolic reprezintă cele mai frecvente condiţii asociate dislipidemiei aterogene Dacă dislipidemia persistă după tratamentul corect al posibilului factor etiologic, va fi tratată ca dislipidemie primară 337 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor Tabelul 31.5. – continuare Hipercolesterolemia • • • De obicei este poligenică, cu etiologie multifactorială, frecvent asociată consumului excesiv de grăsimi Identificarea cauzelor genetice necesită acces la laboratoare specializate Hipertrigliceridemia moderată este o anomalie frecventă, asociată adesea diabetului zaharat tip 2, obezităţii (în special celei abdominale) sau consumului excesiv de alcool Hipertrigliceridemia severă este cauzată de obicei de o combinaţie de factori genetici şi secundari Se însoţeşte adesea de valori scăzute ale HDL colesterolului, iar în cazurile severe şi de creşterea colesterolului total În toate cazurile trebuie investigată prezenţa sindromului metabolic şi a insulinorezistenţei Determinarea etiologiei este dificilă, poate fi primară sau secundară Valorile sunt de obicei moderat crescute: colesterol <300 mg/dl, trigliceride < 400 mg/dl HipoHDL-mia este adesea prezentă Hipertrigliceridemia • • • • • • Dislipidemia combinată 31.3.1. Anamneza Anamneza la o persoană cu dislipidemie va cuprinde etapele uzuale, respectiv: • Istoricul familial • Istoricul personal • Istoricul bolii. Informaţiile anamnestice din toate aceste etape pot fi extrem de valoroase, mai ales ţinând cont de faptul că tabloul clinic al dislipidemiilor este cel mai adesea necaracteristic sau persoana poate fi complet asimptomatică (detalii în capitolul 29.1.1.). O schemă generală a celor mai importante aspecte ale anamnezei în dislipidemii este redată în figura 31.2. 338 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor Figura 31.2. Aspectele esenţiale ale anamnezei la persoanele cu dislipidemie (modificat după [12]) Istoric personal de dislipidemie sau boală cardiovasculară:  Vârsta la debut Boli asociate: Hipertensiune arterială  Diagnostic de dislipidemie confirmat  Medicaţie concomitentă: Medicamente care influenţează  Istoric familial de: Dislipidemie 31.3.2. Evaluarea stilului de viaţă Va viza obţinerea de informaţii referitoare la [13]: • Dietă: aport de grăsimi saturate, colesterol, carbohidraţi rafinaţi, calorii • Fumat • Consum de alcool • Exerciţiu fizic la locul de muncă sau în timpul liber • Status socio-economic 31.3.3. Examenul clinic Majoritatea persoanelor cu dislipidemie sunt asimptomatice, excepţie făcând cazurile de hipertrigliceridemie severă care se pot prezenta cu pancreatită acută sau cele de dislipidemii familiale în care pot apărea manifestări cutanate (xantoame, xantelasme) sau arcul cornean. În aceste condiţii examenul clinic trebuie să fie efectuat cu maximă atenţie, putând aduce informaţii extrem de valoroase referitoare la eventuali factori de risc pentru dislipidemiile secundare, la factorii de risc cardiovascular, la prezenţa complicaţiilor şi comorbidităţilor. Elementele examenului clinic la persoanele cu dislipidemie sunt descrise detaliat în capitolul 29.1.2. În figura 31.3. redăm cele mai importante aspecte ale examenului clinic în cazul persoanelor diagnosticate cu dislipidemie. 339 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor Figura 31.3. Elementele esenţiale ale examenului clinic în cazul persoanelor cu dislipidemie (modificat după [12]) Examinarea tegumentelor, tendoanelor, corneei examenul fundului de ochi:  Xantoame, xantelasme Manifestări clinice de: Hipotiroidism  Examenul clinic al persoanei cu dislipidemie Măsurarea tensiunii arteriale Pulsuri periferice Sufluri carotidiene Măsurarea greutăţii, înălţimii, circumferinţei abdominale Calcularea IMC 31.3.4. Explorări paraclinice În tabelul 31.6. sunt descrişi parametrii lipidici care trebuie dozaţi sau calculaţi pentru evaluarea completă a dislipidemiilor (diagnostic, evaluarea riscului cardiovascular şi a insulinorezistenţei). Tabelul 31.6. Parametrii lipidici necesari pentru evaluarea dislipidemiilor Parametru Colesterol total HDL colesterol LDL colesterol Trigliceride Non-HDL colesterol Raport TG/HDL Raport colesterol total/HDL colesterol Apo B Apo A I Lp (a) Metodă Dozare din plasmă Dozare din plasmă Dozare din plasmă sau calculare Dozare din plasmă Calculare Calculare Calculare Dozare din plasmă Dozare din plasmă Dozare din plasmă Relevanţă în diagnosticul dislipidemiei Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Util Util Util Menţiuni aparte trebuie făcute cu referire la determinarea: • Apo B- care a fost inclusă în ultimii ani ca obiectiv terapeutic 340 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor atât în recomandările experţilor Asociaţiei Americane de Diabet şi ai Asociaţiei Americane de Cardiologie [14], cât şi în recomandările Ghidului Canadian pentru diagnosticul şi tratamentul dislipidemiilor [2] • Lp(a)- care, conform unor foarte recente recomandări ale Societăţii Europene de Ateroscleroză [15], trebuie să fie măsurată în cazul persoanelor cu risc cardiovascular moderat sau crescut, fiind totodată stabilite obiective specifice pentru acest parametru. Investigaţiile paraclinice care trebuie să completeze diagnosticul dislipidemiilor sunt sumarizate în tabelul 31.7. Tabelul 31.7. Investigaţii paraclinice necesare pentru evaluarea globală a dislipidemiilor (pe baza datelor din literatură) Determinări biochimice: • Glicemia bazală şi hemoglobina glicozilată (A1c) • Testele funcţionale renale: creatinina, clearance-ul creatininic, albuminuria • Teste funcţionale hepatice: transaminazele serice, gamma-glutamil transpeptidaza • Hormoni tiroidieni: TSH, FT4 • Proteina C reactivă înalt specifică (hs CRP)* • Alte teste pentru excluderea unor cauze de dislipidemie secundară Explorări: • Electrocardiograma şi/sau ecografia cardiacă • Ecografia abdominală • Examenul Doppler periferic şi carotidian • Alte investigaţii pentru depistarea aterosclerozei subclinice, atunci când judecata clinică o impune** *- explicaţii în text; **- detalii în capitolul 3 Dozarea proteinei C reactive înalt specifice (hs CRP) se recomandă în cazul femeilor cu vârsta peste 60 ani şi a bărbaţilor peste 50 ani [2] care se încadrează în categoria de risc cardiovascular moderat (10-19%), conform scorului Framingham şi care nu prezintă criterii lipidice pentru iniţierea terapiei antihiperlipidemiante. Această recomandare se bazează pe evidenţe de cel mai înalt nivel referitoare la beneficiile terapiei cu statine în cazul acestor persoane, dacă valorile hs CRP sunt mai mari de 2 mg/dl [16]. Rezultatele 341 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor studiului JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [16] au demonstrat că tratamentul cu rosuvastatin reduce semnificativ (cu 44%) incidenţa evenimentelor cardiovasculare la persoane cu valori normale ale LDL colesterolului, dar cu valori crescute ale hs CRP. Cadrul 31.5. Orice persoană cu dislipidemie, înainte de iniţierea managementului clinic, trebuie investigată pentru depistarea hipotiroidsmului, diabetului zaharat, a sindromului nefrotic sau a hepatopatiei cronice, atât pentru excluderea unora din cele mai frecvente cauze de dislipidemie secundară, cît şi pentru excluderea unor posibile contraindicaţii ale terapiei antihiperlipidemiante. Cadrul 31.6. Diagnosticul dislipidemiilor primare se va face numai după eliminarea posibilelor cauze secundare! 31.3.5. Diagnosticul complicaţiilor şi comorbidităţilor Se va face pe baza informaţiilor obţinute în urma anamnezei, examenului clinic şi paraclinic. Principalele complicaţii şi comorbidităţi ale dislipidemiilor sunt detaliate în capitolul 30. 31.4. EVALUAREA RISCULUI DISLIPIDEMIILOR Orice pacient cu dislipidemie trebuie evaluat comprehensiv în scopul stabilirii corecte a obiectivelor îngrijirii şi a aplicării metodelor adecvate ale managementului clinic. Obiectivele evaluării sunt [14]: • Determinarea cât mai exactă a magnitudinii riscului pentru evenimente cardiovasculare • Identificarea prezenţei unor alţi factori de risc modificabili • Stabilirea metodelor managementului clinic şi al intensităţii cu care aceste metode trebuie aplicate. 342 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor 31.4.1. Evaluarea riscului cardiovascular Cadrul 31.7. Evaluarea riscului cardiovascular global este obligatorie la toţi pacienţii cu dislipidemie! În acest context, se va acorda o importanţă majoră identificării tuturor factorilor de risc cardiovascular tradiţionali, dar şi a biomarkerilor sau a condiţiilor clinice asociate cu creşterea riscului cardiovascular. Evaluarea riscului cardiovascular se va face prin: • Scorul Framingham [13] • Diagramele SCORE [8] • Softul UKPDS [17], în cazul persoanelor cu diabet zaharat • Modelul Archimedes [18], pentru evaluarea riscului pe termen lung (30 ani) • Scorul Reynolds [19, 20], pentru reclasificarea riscului cardiovascular, pe baza valorilor hs CRP şi a istoricului familal, în cazul persoanelor cu risc scăzut sau moderat, conform scorurilor tradiţionale. Detalii referitoare la aceste modalităţi de evaluare a riscului cardiovascular se găsesc în capitolul 47. Cadrul 31.8. Deşi diagramele/scorurile pentru stratificarea riscului cardiovascular sunt extrem de utile, nici unul din aceste sisteme nu ia în calcul toţi factorii de risc cardiovascular. În anumite situaţii judecata clinică este suverană pentru a evalua riscul de boală cardiovasculară, în special la persoanele clasificate ca având risc scăzut sau moderat, conform metodelor curente pentru cuantificarea riscului. 31.4.2. Evaluarea riscului pentru pancreatita acută Deşi nu există metode directe de cuantificare a riscului de pancreatită acută indus de hipertrigliceridemie, riscul pentru apariţia acestei complicaţii este mai crescut dacă pacientul prezintă [21]: • Istoric personal de diabet zaharat necontrolat • Alcoolism 343 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor • • • • Obezitate Antecedente personale de litiază bilară, fără colecistectomie Antecedente de pancreatită Antecedente personale şi/sau familiale de hiperlipidemie. 31.4.3. Evaluarea riscului de diabet zaharat Riscul pentru apariţia diabetului zaharat la o persoană cu dislipidemie poate fi evaluat cu ajutorul modelului Archimedes [18]. 31.4.4. Evaluarea riscului de progresie a bolii renale cronice Ţinând cont de faptul că dislipidemia accelerează progresia bolii renale cronice, prin promovarea stresului oxidativ şi amplificarea statusului proinflamator [22], persoanele cu dislipidemie şi nefropatie trebuie investigate suplimentar prin determinarea markerilor de stres oxidativ şi de inflamaţie (detalii în capitolul 3). Evaluarea acestora poate fi utilă şi pentru luarea deciziei terapeutice, existând evidenţe conform cărora inflamaţia şi stresul oxidativ determină rezistenţă la beneficiile statinoterapiei în doze uzuale [22]. 31.5. STABILIREA OBIECTIVELOR ÎNGRIJIRII Scopul diagnosticului complet al dislipidemiilor şi al evaluării riscului cardiovascular constă în stabilirea obiectivelor îngrijirii. Există în momentul de faţă mai multe seturi de recomandări referitoare la valorile lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice care sunt considerate dezirabile în scopul prevenţiei cardiovasculare: • Ghidul european - cel de-al patrulea set de Recomandări de Prevenţie Coronariană al Societăţilor Europene de Cardiologie (Fourth Joint Task Force) [8], elaborat în anul 2007 • Ghidul american National Cholesterol Education Programme - Adult Treatment Panel III Guidelines 2001 (NCEP ATP III), revizuit în 2004 [1, 13] • Ghidul canadian pentru diagnosticul şi tratamentul dislipidemiei şi prevenţia bolilor cardovasculare la adulţi, elaborat în anul 2009 [2] • Consensul experţilor Asociaţiei Americane de Diabet (ADA) şi ai Asociaţiei Americane de Cardiologie (ACC), elaborat în anul 2008 [14]. 344 Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor Fiecare ghid are obiective lipidologice distincte, în funcţie de clasa clinică de risc cardiovascular, absenţa unui consens în ceea ce priveşte obiectivele lipidice datorându-se chiar controverselor legate de definirea valorilor normale ale lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice. În tabelul 31.8. sunt redate obiectivele controlului lipidic în funcţie de clasa de risc cardiovascular, recomandate de ghidurile menţionate anterior. Cadrul 31.9. Pe baza evidenţelor incontestabile care dovedesc rolul reducerii LDL colesterolului în scăderea riscului de boală coronariană, în toate recomandările internaţionale LDL colesterolul reprezintă obiectivul primar al managementului dislipidemiilor. Toate ghidurile prezintă însă alţi parametrii lipidici care trebuie evaluaţi ca obiective secundare ale terapiei, contribuţia acestora la riscul cardiovascular fiind una majoră. O parte din obiectivele lipidice secundare sunt detaliate în tabelul 31.9. Astfel, valoarea non-HDL colesterolului se corelează strâns cu concentraţia apolipoproteinei B şi reprezintă un predictor mai bun al riscului cardiovascular decât LDL colesterolul în cazul persoanelor cu nivele mari ale trigliceridelor serice. Din această cauză, NCEP ATP III a stabilit obiective specifice pentru colesterolul non-HDL, ca ţintă secundară a terapiei antihiperlipidemiante în cazul acestor persoane. Trigliceridele, HDL colesterolul şi apoB reprezintă de asemenea obiective deosebit de importante ale controlului lipidic. Societatea Europeană de Ateroscleroză recomandă ca atingerea unui nivel al Lp(a) sub 50 mg/dl să reprezinte o prioritate a terapiei antihiperlipidemiante, după obţinerea obiectivului primar pentru LDL colesterol [15]. În plus, diferitele rapoarte dintre fracţiunile lipoproteice pot fi luate în considerare ca obiective secundare ale terapiei antihiperlipidemiante, atât în prevenţia primară, cât şi în cea secundară (tabelul 31.9.) [23]. 345 diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor Categoria de risc cardiovascular Risc crescut şi foarte crescut: • Istoric de boală coronariană sau echivalente (diabet zaharat. accident vascular cerebral. hsCRP-proteina C reactivă înalt specific • • • Screeningul. TG-trigliceride. 14] NCEP ATP III 2004 Ghid Canadian 2009 Consensul experţilor ADA şi ACC 346 • LDL<80mg/dl sau • ↓LDL cu ≥50% sau • Apo B*<80 mg/dl Risc foarte crescut: • LDL<70mg/dl • nonHDL<100mg/dl • ApoB<80mg/dl • LDL<100mg/ dl (opţional <70 mg/dl) • nonHDL*<130 mg/dl (opţional <100 mg/dl) • HDL* > 40 mg/dl la bărbaţi şi > 50 mg/dl la femei • TG*<150 mg/dl Risc crescut: • LDL<100mg/dl • nonHDL<130mg/dl • ApoB<90mg/dl • LDL<130mg/dl (opţional <100 mg/dl) • nonHDL*<160 mg/dl (opţional <130 mg/dl) • HDL* > 40 mg/dl la bărbaţi şi > 50 mg/dl la femei • TG*<150 mg/dl • LDL<160mg/dl • nonHDL*<190 mg/dl • HDL* > 40 mg/dl la bărbaţi şi > 50 mg/dl la femei • TG*<150 mg/dl • LDL<80mg/dl sau • ↓ LDL cu ≥50% sau • Apo B*<80 mg/dl • ↓ LDL cu ≥50 % Legenda: CT-colesterol total. anevrism aortic) • Scor Framingham ≥20% • Scor SCORE ≥5% • Scor Reynolds ≥20% Risc moderat: • Scor Framingham 10-19% • Scor SCORE 1-4% • ≥ 2 factori de risc • hsCRP > 2 mg/dl la bărbaţi peste 50 ani şi la femei peste 60 ani • Ghid European 2007 CT<175 mg/dl (opţional<155 mg/dl) LDL<100 mg/ dl (opţional <80 mg/dl) HDL* > 40 mg/dl la bărbaţi şi > 45 mg/dl la femei TG*< 150 mg/dl • CT<190 mg/dl • LDL<115 mg/dl • HDL* > 40 mg/dl la bărbaţi şi > 45 mg/dl la femei • TG*< 150 mg/dl Risc scăzut: • Scor Framingham <10% • Scor SCORE <1% • 0-1 factori de risc • CT<190 mg/dl • LDL<115 mg/dl • HDL* > 40 mg/dl la bărbaţi şi > 45 mg/dl la femei • TG*< 150 mg/dl *-obiective secundare de tratament . 8.Tabelul 31.8. 2. Obiectivele controlului lipidic în funcţie de clasa de risc cardiovascular [1. arteriopatie periferică. 347 .9.5 <0.9 Femei <4.5 <0. 3rd ed: Hodder Arnold Publication. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Estimation of the Concentration of Low. Can J Cardiol 2009. Daniels SR.89:525-84.0 <2.14(suppl 2):S1-S113. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. 9. 2001.6. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007.8 Prevenţia secundară Bărbaţi <3. The insulin resistance syndrome.25:17.5 <2. Durrington PN. Friedrickson DS. evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). American Academy of Pediatrics.502.184:99. Levy RI. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult – 2009 recommendations. Clin Chem 1972. 4. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. McPherson R. Referinţe: 1. chiar dacă nu există un consens referitor la obiectivele controlului lipidic.7 Femei <3. Reaven GM. 5.303:893-96. acestea trebuie stabilite pe baza recomandărilor din ghidurile actuale. Ann Rev Nutr 2005. NIH Publication No 01-3670. Friedewald WT.Density Lipoprotein Cholesterol in Plasma.0 <0. Genest J. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text.1. Without Use of the Preparative Ultracentrifuge. Detection. LDL/HDL colesterol şi ApoB/ApoA1 [23] Raport Colesterol total/HDL colesterol LDL colesterol/HDL colesterol ApoB/ApoA1 Prevenţia primară Bărbaţi <4. diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor Tabelul 31. 3. Frohlich J et al. 8.0 <2. în funcţie de judecata clinică. 2007. Pediatrics 2008. Obiectivele pentru colesterol total/HDL colesterol.6 În concluzie.122:198-208. Lipid Screening and Cardiovascular Health in Childhood. Greer FR and the Committee on Nutrition. National Cholesterol Education Program: report of the expert panel on blood cholesterol levels in children and adolescents. 2.0 <0.25:567-79. individualizate pentru fiecare pacient.5 <3. Pediatrics 1992..Screeningul. BMJ 1991. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. 7. 6. 14. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein.: International Lipid Information Bureau. Ruiz L et al. Nat Rev Nephrol 2009. Galton D.101:671–9. JAMA 2007. New recommendations from the European Atherosclerosis Society consensus panel resolve controversy about lipoprotein (a) and cardiovascular risk. 2003. Davidson M. Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. Kothari V. 3rd ed. Moorhead JF.118:2243-51. Rifai N et al. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Brunzell JD. Cook NR.5:713-21. Clinical Science 2001. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Ridker PM.Y. et al. European Atherosclerosis Society. Am J Gastroenterol 2009. 22. Pinto X. 16. Ridker PM. 17. 23. 12. 11. N. Dyslipidemia. Adler AI. London: Elsevier Science Health Science div. Lipoprotein ratios: Physiological significance and clinical usefulness in cardiovascular prevention. June 23(press release). Eddy D. diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor 10. Gotto AMJr. Fonseca FA et al from the JUPITER Study Group. 20. 18. Hypertriglyceridemic Pancreatitis: Presentation and Management.110:227-39. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 2003. Millan J.5:757-65. on behalf of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.297:611-19. 21. TSUANG W. Circulation 2008. Ridker PM. Buring JE. 1997.31:1670-1. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. N Engl J Med 2008. Stevens RJ. 15.31:811-22. 13. An update on the lipid nephrotoxicity hypothesis. et al. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. World Health Organization. 348 . Cleeman JI. Validation of prediction of diabetes by the Archimedes model and comparison with other predicting models. Human Genetics Programme. Varghese Z. 2010. Ruan XZ. Diabetes Care 2008.104:984-91. Geneva. Rifai N. Furberg CD.359:2195-207. Amarenco P. Munoz A et al.Screeningul. Navaneethan U. 19. Assman G. Williams K. Vasc Health Risk Manag 2009. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. Familial Hypercholesterolemia: report of a WHO consultation. Grundy SM. Danielson E. Circulation 2004. New York. Kahn R. Stern M. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk. Diabetes Care 2008. Paynter NP. precoce şi intensiv [3]. STRATEGIA ABORDĂRII ÎN PRACTICĂ A DISLIPIDEMIILOR: TRIADA ÎNGRIJIRII Nicolae Hâncu. cât şi complicaţiilor dislipidemiei. pe baza acestor informaţii urmând a fi stabilite obiectivele controlului lipidic (detalii în capitolul 31). diagnosticul. farmacoterapie. Ele se integrează aşadar în contextul amplu al controlului riscului cardiovascular care trebuie să fie multifactorial. Managementul clinic care are ca obiectiv obţinerea obiectivelor terapeutice prin patru elemente care se regăsesc în acronimul TEME [2]. comorbidităţilor şi tuturor factorilor de risc asociaţi. Metodele managementului clinic sunt discutate în capitolul 33. Acestea se vor aplica atât anomaliilor lipidice/lipoproteice. În acest scop. organizatoric. conform modelului general prezentat pentru bolile metabolice populaţionale şi care este detaliat în capitolul 1. 2. economic şi legislativ.Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii 32. Etapa iniţială în care se realizează: screening-ul. evaluarea comprehensivă a riscului cardiovascular şi a altor riscuri asociate. Conform acestui model. Cristina Niţă Abordarea corectă în practică a dislipidemiilor este una din cele mai importante acţiuni care vizează reducerea riscului cardiovascular global. asigurarea optimizării psihosociale. şi în cazul dislipidemiilor abordarea practică va cuprinde: 1. adesea pentru toată viaţa. educaţia şi monitorizarea. În aceste condiţii. respectiv: • Terapia propriu-zisă: optimizarea stilului de viaţă. dar şi a unui cadru organizatoric şi legislativ care să permită persoanei cu dislipidemie un acces cât 349 . Suportul psihosocial. strategia abordării practice trebuie structurată în „triada îngrijirii” (figura 32.în funcţie de rezultate se vor reconsidera terapia. Aceste acţiuni sunt esenţiale. 3. ţinând cont de faptul că managementul clinic al dislipidemiilor se desfăşoară pe o durată nelimitată. terapie comportamentală • Educaţia terapeutică • Monitorizarea efectelor terapeutice şi a întregii evoluţii clinice • Evaluarea realizării obiectivelor stabilite .1) [1]. Cluj Napoca: Editura Echinox. 5-27.Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii mai facil atât la servicii medicale specializate. In: N Hâncu. Triada îngrijirii persoanei cu dislipidemie [1] Screening/ Diagnostic/ Evaluare Stabilirea obiectivelor “Triada îngrijirii” Persoanei cu dislipidemie Management clinic Metodele TEME  Terapie  Dislipidemie Suportul  psihosocial Referinţe: 1. cât şi la medicaţia antihiperlipidemiantă. 350 . 2. Farmacoterapia diabetului zaharat. Figura 32. 2008. p. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. editor. 2008. Hancu N. 3. Roman G. Nita C. Farmacoterapia diabetului zaharat. Veresiu IA. sunt aspecte esenţiale pentru creşterea şi menţinerea unei bune aderenţe la tratament. 2002.1. Cluj-Napoca: Editura Echinox. In: Hancu N. Hancu N. editors. Particularitatile ingrijirii diabetului zaharat. Nita C. Cluj-Napoca: Editura Echinox. p. 20-37. Hâncu N. Particularităţile managementului clinic în diabetul zaharat. 1. ţinând cont de faptul că majoritatea ghidurilor terapeutice indică iniţierea farmacoterapiei doar la persoane cu risc cardiovascular crescut sau foarte crescut.3. Recomandări generale 33. utilizarea statinoterapiei în scopul reducerii colesterolului reprezintă standardul de aur al reducerii riscului cardiovascular.2. reducerea inflamaţiei vasculare şi sistemice. trigliceride şi HDL colesterol.Managementul clinic al dislipidemiilor 33. Optimizarea stilului de viaţă în dislipidemii 33. MANAGEMENTUL CLINIC AL DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă. creşterea stabilităţii plăcii aterosclerotice şi reducerea statusului protrombotic. însă din ce în ce mai multe evidenţe demonstrează importanţa obţinerii valorilor optime pentru non HDL colesterol. • Dacă obiectivul primar nu este atins prin titrarea dozei de statine sau dacă LDL/ Apo B sunt în obiective. • Mecanismele diferite de acţiune ale diferitelor clase de medicamente antihiperlipidemiante au drept consecinţă ameliorarea diferitelor componente ale profilului lipidic. Farmacoterapia dislipidemiilor 351 . Cuprins 33. însă există alte anomalii lipidice (valori crescute ale trigliceridelor. • Prioritatea absolută în toate cazurile în care LDL colesterolul şi/sau ApoB nu sunt în obiective. valori scăzute ale HDL colesterolului) se va lua în considerare terapia antihiperlipidemiantă combinată. în special în cazul asocierii de statine cu fibraţi. • Pentru majoritatea pacienţilor cu dislipidemie. • În plus. este reprezentată de terapia cu statine. Nicolae Hâncu • Optimizarea stilului de viaţă reprezintă fundamentul managementului dislipidemiilor. • Înlocuirea acizilor graşi saturaţi şi forma trans cu acizi graşi nesaturaţi reprezintă una din cele mai importante strategii non-farmacologice pentru reducerea LDL colesterolului şi a raportului colesterol total/ HDL colesterol. beneficiile lipidice complexe sunt completate de sinergismul efectelor pleiotrope ale celor două clase: ameliorarea disfuncţiei endoteliale. în special la persoanele cu dislipidemie mixtă şi risc cardiovascular moderat sau crescut. 1. Figura 33. 352 . Metodele managementului clinic al dislipidemiei sunt redate în figura 33.1 [1]. Managementul dislipidemiilor la categorii speciale de pacienţi 33.5.1. Metodele managementului clinic al dislipidemiei [1] Optimizarea stilului de viaţă: Dieta Exerciţiu fizic Scădere în greutate Abandonarea fumatului Limitarea consumului de alcool Optimizarea psihosocială Farmacoterapie: Statine Fibraţi Ezetimibe Acid nicotinic Rezine -3 Terapie Managementul dislipidemiei Metodele TEME Educatie Monitorizare Evaluare Conform acestei strategii.1.4.Managementul clinic al dislipidemiilor 33. Selectarea claselor de terapie antihiperlipidemiantă 33.Terapia prin optimizarea stilului de viaţă şi farmacoterapie. în managementul dislipidemiei se vor aplica metodele TEME care implică: 33.1. RECOMANDĂRI GENERALE Numeroase studii de prevenţie primară şi secundară au demonstrat că diagnosticul corect şi managementul precoce al dislipidemiilor reduc mortalitatea de cauză cardiovasculară şi mortalitatea totală. Optimizarea stilului de viaţă reprezintă o condiţie obligatorie a tratamenului dislipidemiilor pe tot parcursul desfăşurării managementului clinic şi cuprinde: • Dieta • Creşterea activităţii fizice • Scăderea în greutate • Abandonarea fumatului • Limitarea consumului de alcool • Optimizarea psihosocială. 1. 353 . 33. Monitorizarea parametrilor lipidici.2. bazat pe recomandările ghidurilor internaţionale de tratament [4-8].2. vor fi monitorizaţi cu atenţie şi parametrii care ar putea fi influenţaţi de medicaţia antihiperlipidemiantă (transaminaze. Educaţia terapeutică.4.1. În figura 33. 33. Educaţia trebuie să vizeze în special aspectele care determină o aderenţă/complianţă redusă la menţinerea dietei şi la tratamentul antihiperlipidemiant [2]: • Polimedicaţia • Teama de efecte secundare • Costul relativ mare al medicaţiei • Neînţelegerea sau ignorarea riscurilor implicate de neatingerea obiectivelor terapeutice. Aceste clase de medicamente pot fi asociate în cadrul terapiei antihiperlipidemiante combinate. în etapa de menţinere a tratamentului. propunem un algoritm general pentru managementul clinic al dislipidemiilor. care are ca scop optimizarea aderenţei/ complianţei pacientului la tratamentul antihiperlipidemiant şi implementarea stilului de viaţă sănătos. la 4-6 săptămâni până la atingerea obiectivelor terapeutice şi la 3-4 luni ulterior. CK) sau a celor care pot contraindica tratamentul (creatinina serică) [3].3.Managementul clinic al dislipidemiilor Farmacoterapia dislipidemiilor se realizează cu ajutorul următoarelor clase de agenţi antihiperlipidemianţi: • Statine • Fibraţi • Inhibitori ai absorbţiei colesterolului (ezetimibe) • Acid nicotinic • Rezine • Acizi graşi omega-3.1. 33. De asemenea. se va face la iniţierea terapiei. Evaluarea realizării obiectivelor lipidice se înscrie în programul global de evaluare a calităţii îngrijirii persoanei cu dislipidemie. scor Reynolds ³ 20% Moderat: . boală vasculară periferică. managemetului Sinteză a clinic al dislipidemiilor în funcţie de clasa [4-8]) ghidurilor internaţionale (modificat după Diagnostic de dislipidemie confirmat Optimizarea stilului de viaţă în toate cazurile Nivel de risc cardiovascular Crescut: . dacă: Non HDL col ?130 mg/dl (³100 mg/dl)* Sau TG ³200 mg/dl Non HDL col ³160 mg/dl Sau TG ³200 mg/dl Non HDL col ³190 mg/dl *. acid nicotinic sau ezetimibe.Managementul clinic al dislipidemiilor Figura de risc 33.scor Framingham <10% .LDL col ³ 130 mg/dl . asociere de fenofibrat.hS CRP > 2 mg/dl . Algoritmul cardiovascular.scor SCORE <1% Iniţierea farmacoterapiei cu statine dacă: .scor Framingham ³ 20% -scor SCORE ³ 5% .scor Framingham între 10-19% .istoric familial de BCV .LDL col ³ 190 mg/dl LDL col < 100 mg/dl (< 70 mg/dl)* Sau Scăderea LDL cu 50% Sau Apo B < 80 mg/dl LDL col < 130 mg/dl (< 100 mg/dl) Sau Scăderea LDL cu 50% Sau Apo B < 80 mg/dl Scăderea LDL cu 50% Intensificarea farmacoterapiei prin creşterea dozei de statine.Boală coronariană.femei > 60 ani .reclasificarea clasei de risc conform scorului Reynolds Obiectiv primar În toate cazurile .bărbaţi > 50 ani .scor SCORE între 1-5% Scăzut: . diabet zaharat .Colesterol/HDL > 5 .în cazul persoanelor cu risc cardiovascular foarte crescut 354 .2. trigliceride şi HDL colesterol.2. Optimizarea stilului de viaţă reprezintă fundamentul managementului dislipidemiilor. O menţiune aparte trebuie făcută pentru managementul clinic al dislipidemiilor secundare în cazul cărora îndepărtarea sau un bun control al cauzei care le produce poate determina o ameliorare a parametrilor lipidici mai importantă decât terapia antihiperlipidemiantă [6]. utilizarea statinoterapiei în scopul reducerii LDL colesterolului reprezintă fundamentul reducerii riscului cardiovascular. NCEP ATP III recomandă ca hidraţii de carbon să reprezinte 55-60% din aportul caloric zilnic.2. proteinele 15-20%. Pe baza datelor din literatură privind influenţa diferitelor tipuri de dietă asupra parametrilor lipidici.Managementul clinic al dislipidemiilor Cadrul 33. Vom discuta în continuare cele mai eficiente metode de optimizare a stilului de viaţă descrise în literatură şi care sunt recomandate de ghidurile internaţionale ca prima treaptă de tratament în cazul majorităţii persoanelor cu dislipidemie. în special la persoanele cu dislipidemie mixtă şi risc cardiovascular moderat sau crescut. de grăsimi şi de carbohidraţi rafinaţi.1. ţinând cont de faptul că majoritatea ghidurilor terapeutice indică iniţierea farmacoterapiei doar la persoane cu risc cardiovascular crescut sau foarte crescut.1. Există evidenţe concrete care demonstrează că modificarea greutăţii şi compoziţiei corporale prin scăderea cantităţii de ţesut adipos total şi visceral ameliorează semnificativ concentraţiile lipidelor plasmatice. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIAŢĂ ÎN DISLIPIDEMII Cadrul 33. Pentru majoritatea pacienţilor cu dislipidemie.2. Dieta anthiperlipidemiantă Recomandările nutriţionale în dislipidemii au ca principal obiectiv reducerea aportului energetic. 33. iar grăsimile 355 . însă din ce în ce mai multe evidenţe demonstrează importanţa obţinerii valorilor optime pentru non HDL colesterol (obiectiv terapeutic secundar propus de NCEP ATP III ) [5]. 33. care a demonstrat că ţările în care exista un consum crescut de grăsimi animale prezentau valori ale colesterolemiei şi o rată a mortalităţii de cauză cardiovasculară semnificativ mai crescute. orez). Cadrul 33. cu sub 7% aport de grăsimi saturate [5]. neînsoţită de modificarea proporţiei între grăsimile saturate. în special pe termen lung. indicându-se o alimentaţie hipolipidică (20% grăsimi).Managementul clinic al dislipidemiilor să nu depăşească 30%.şi polinesaturate şi acizii graşi liberi are doar un efect minor asupra profilului lipidic [12].9%) [11]. legume. Ornish (restricţie de grăsimi). În studiul Tufts toate aceste tipuri de dietă au produs pe termen scurt o reducerea cu aproximativ 10% a raportului LDL colesterol/ HDL colesterol [10]. Există numeroase date referitoare la efectele diferitelor tipuri de dietă asupra lipoproteinelor serice. au evaluat efectele a 4 dintre cele mai populare diete: Atkins (restricţie de carbohidraţi). 356 . paste. în timp ce al doilea grup a primit doar recomandări generale scrise pentru optimizarea stilului de viaţă [13]. comparativ cu ţările în care baza alimentaţiei era formată din carbohidraţi complecşi (fructe. iar aportul de grăsimi. Trialurile Tufts [10] şi A-Z Weight Loss Study [11]. cu rezultate oarecum contradictorii în ceea ce priveşte eficienţa lor. Rezultatele studiului au demonstrat că după 8. Reducerea aportului de grăsimi.835 femei au fost randomizate într-un grup în care fiecare persoană a primit indicaţii individuale de modificare intensivă a dietei. în special saturate era scăzut. Aportul alimentar de grăsimi Unele dintre primele şi cele mai consistente evidenţe referitoare la impactul factorilor nutriţionali asupra nivelului colesterolemiei şi a mortalităţii de cauză cardiovasculară provin din studiul Seven Countries [9]. dieta Atkins s-a asociat cu reducerea semnificativă a trigliceridelor serice (-29. Weight Watchers sau Learn (restricţie calorică) şi Zone (echilibrată din punct de vedere al macronutrienţilor). În A-Z Weight Loss Study.3. Probabil că cele mai importante dovezi în acest sens provin din studiul Women’s Health Initiative (WHI) în care 48.1 ani de urmărire diferenţele de concentraţie a parametrilor lipidici.0%) şi cu creşterea semnificativă a HDL colesterolului (+4. mono. ) [18. 357 . cu excepţia celor hipocalorice [17]. Cadrul 33. Mecanismele prin care se produc aceste modificări sunt scăderea clearance-ului plasmatic al IDL şi a catabolismului LDL. până la un prag de cca 500 mg/zi [14]. la rândul său este precursorul LDL colesterolului circulant. de referinţă fiind Harvard Egg Study [15]. Dovezi în acest sens sunt aduse de mai multe studii. fiind în cele mai multe cazuri contrabalansată prin mecanisme reglatorii la nivelul metabolismului lipidic [16]. precum şi creşterii sintezei de LDL şi Apo B [14]. implicit.4. cu reducerea semnificativă a riscului cardiovascular (tabelul 33. 19]. Influenţa aportului alimentar de colesterol asupra concentraţiei plasmatice a acestuia este relativ redusă.1. estimându-se o creştere de 4-5 mg/ dl a colesterolemiei pentru fiecare 100 mg în plus colesterol în dietă. aceasta înregistrează diferenţe importante între indivizi. fapt care ar putea explica reducerea concentraţiei de LDL prin acest tip de dietă [14]. toate demonstrând că deşi există o uşoară tendinţă de creştere a concentraţiei colesterolului total în paralel cu creşterea aportului alimentar de colesterol. Peste 50 de ani de cercetări referitoare la efectul grăsimilor alimentare asupra lipoproteinelor plasmatice susţin faptul că modificarea calitativă a grăsimilor alimentare se asociază cu ameliorarea profilului lipidic şi.Managementul clinic al dislipidemiilor precum şi incidenţa bolii coronariene între grupuri au fost nesemnificative [13]. O meta-analiză a mai multor trialuri clinice randomizate a demonstrat că există prea puţine evidenţe asupra unor certe beneficii cardiovasculare pentru a recomada un alt tip de dietă. Efectele benefice ale dietelor în care grăsimile saturate sunt înlocuite cu grăsimi polinesaturate ar putea fi explicate prin reducerea producţiei hepatice de VLDL care. p=0. 22]. LDL colesterolului şi cresc nivelul HDL colesterolului Grăsimile mononesaturate au efecte neutre asupra colesterolului total.2% vs -4. broccoli) şi fructele. Indexul glicemic Există evidenţe care demonstrează eficienţa limitării ingestiei de alimente cu index glicemic crescut asupra parametrilor lipidici. 20% grăsimi). LDL şi HDL colesterolului Acizii graşi trans cresc concentraţiile colesterolului total. în special prin reducerea trigliceridelor plasmatice. Astfel. acizii graşi trans au efecte proinflamatorii (cresc nivelul TNFα. Grăsimile polinesaturate reduc concentraţiile colesterolului total. un studiu în care 73 de adulţi obezi au fost trataţi timp de 6 luni prin dietă cu index glicemic scăzut (40% hidraţi de carbon. fiind consideraţi mai periculoşi pentru sănătatea cardiovasculară decât grăsimile saturate.0%. Dietele bogate în acizi graşi omega-3 şi omega-6 şi-au demonstrat de asemenea eficienţa în tratamentul nonfarmacologic al dislipidemiilor. O meta-analiză care a examinat relaţia dintre consumul de peşte şi 358 . 19] Grăsimile saturate cresc concentraţiile colesterolului total. LDL colesterolului şi cresc nivelul HDL colesterolului Înlocuirea acizilor graşi saturaţi şi forma trans cu acizi graşi nesaturaţi reprezintă una din cele mai importante strategii non-farmacologice pentru reducerea LDL colesterolului şi a raportului colesterol total/ HDL colesterol. ameliorări semnificative ale HDL colesterolului (+1.4%.6% vs -4.002) şi ale trigliceridelor serice (-21.02) [20]. Principalele efecte ale grăsimilor alimentare asupra lipoproteinelor plasmatice [18. interleukina 6 şi proteina C reactivă). a demonstrat că prin dieta cu index glicemic scăzut s-au obţinut şi menţinut (la 12 luni).Managementul clinic al dislipidemiilor Tabelul 33. 35% grăsimi) sau prin dietă hipolipidică (55% hidraţi de cabon. În plus. creşte HDL colesterolul şi scade stresul oxidativ [21. trigliceridelor şi a Lp(a) şi reduc nivelul HDL colesterolului. Aceste efecte îi poziţionează în prim planul dietei proaterogene. protrombotice şi de creştere a stresului oxidativ. p=0. Sursele ideale de carbohidraţi pentru ameliorarea parametrilor lipidici includ vegetalele cu frunze verzi (spanac. Înlocuirea carbohidraţilor rafinaţi cu cantităţi mici de grăsimi mononesaturate (din nuci sau ulei de măsline) poate reduce semnificativ hiperglicemia şi hipertrigliceridemia postprandiale.1. LDL colesterolului. afirmaţie dovedită de numeroase studii clinice şi epidemiologice în care consumul de soia s-a corelat invers cu concentraţiile colesterolului total. pe când ideal ar trebui să fie 2:1 sau 3:1. Este important şi aportul omega6/omega 3. a confirmat existenţa unei corelaţii inverse semnificative între aceşti parametrii. a deteminat-o reducere medie cu doar 3% a LDL colesterolului. hering. Sursele recomandate de proteine din soia sunt boabele de soia sau diferitele preparate (tofu. fără a influenţa concentraţiile HDL colesterolului sau ale trigliceridelor [30]. în care aportul mediu a fost de 47 grame proteine din soia/zi. Cele mai bune surse alimentare de acizi graşi omega-3 sunt peştele gras (somon. mecanism prin care se accelerează clearance-ul lipoproteinelor bogate în trigliceride [22]. LDL colesterolului şi a trigliceridelor serice şi pozitiv cu nivelul HDL colesterolului [12. În plus. macrou. American Heart Association recomandă ca aportul de acizi graşi omega-6 să fie de 5-10% din aportul caloric total [26]. Pe baza acestor evidenţe. Proteinele din soia influenţează pozitiv lipoproteinele plasmatice. încorporarea trigliceridelor în VLDL. care au dovedit a avea efecte 359 . cu 12. Există şi studii care au demonstrat influenţa benefică a proteinelor din soia asupra nivelului Lp (a). acizii graşi omega-3 determină creşterea activităţii lipoproteinlipazei. 28]. a demonstrat reduceri medii cu 9% a colesterolului total. o altă meta-analiză în care au fost analizate 22 trialuri clinice a demonstrat că aportul de proteine din soia cuprins între 25-135 grame/zi. ton. 27. Mecanismele prin care acizii eicosapentanoic (EPA) şi docosahexaenoic (DHA) influenţează nivelul trigliceridelor nu sunt complet elucidate. soia texturată etc). care într-o dietă occidentală este de 12:1.Managementul clinic al dislipidemiilor incidenţa bolii coronariene în 13 studii de cohortă. de a reduce colesterolul total şi riscul cardiovascular [25]. păstrăv de lac) şi fructele de mare [24]. rezultatele metaanalizei sugerează că pentru fiecare creştere cu 20 grame/zi a consumului de peşte se produce o reducere cu 7% a bolii coronariene fatale [23]. controlate. se pare însă că aceştia determină scăderea sintezei de trigliceride. Mai recent. reduc lipogeneza hepatică. în special a acidului linoleic.5% a trigliceridelor plasmatice [29]. O meta-analiză care a inclus 38 de studii clinice randomizate. cresc oxidarea acizilor graşi şi degradarea Apo B.9% a LDL colesterolului şi cu 10. De asemenea. Mai multe studii au demonstrat capacitatea acizilor graşi omega-6. 3 g/zi.(margarine. cantităţile relativ reduse de steroli şi stanoli conţinute în plante. a demonstrat scăderea semnificativă cu 5. Aceste substanţe au o structură similară cu cea a colesterolului. Un alt studiu în care s-a utilizat o combinaţie de margarină cu conţinut redus de grăsimi şi lapte îmbogăţite cu steroli pentru un aport zilnic de 2. Numeroase studii clinice au demonstrat efectele benefice ale fibrelor 360 .Managementul clinic al dislipidemiilor benefice globale datorită conţinutului crescut de acizi graşi polinesaturaţi şi de fibre. având efecte variabile asupra HDL colesterolului [18]. fac ca metoda recomandată pentru un aport optim să fie suplimentele alimentare. 5) reducerea absorbţiei macronutrienţilor. motiv pentru care indicaţia de creştere a aportului acestora trebuie făcută cu maxim de atenţie şi individualizată ţinând cont de raportul risc/beneficiu [14]. pe o perioadă de 4 luni [33].6 grame de fitosteroli/zi timp de 6 săptămâni a determinat reducerea cu 9. consumul a 1. 2) creşterea activităţii receptorilor de LDL la nivel hepatic. lapte gras sau semi-degresat etc). În plus. cu 7. Sterolii şi stanolii reprezintă grăsimi naturale care se găsesc în toate plantele şi care au demonstrat că reduc eficient colesterolul total şi LDL colesterolul. Astfel. precum şi faptul că prin procesare termică sau congelare activitatea lor este neutralizată. 3) creşterea clearance-ului LDL. precum şi conţinutului redus de acizi graşi saturaţi [18]. 34]. Există mai multe mecanisme incriminate în efectul hipolipemiant al fibrelor alimentare.5% a LDL colesterolului la persoanele cu hipercolesterolemie [31].5% a colesterolului total. scăderea aportului caloric [18.6% a Apo B după 8 săptămâni de tratament [32]. implicit. cum sunt: 1) legarea acizilor biliari şi a colesterolului alimentar în cursul procesului de formare de micelii la nivel intestinal. Fibrele alimentare sunt substanţe conţinute în plante şi care sunt rezistente la acţiunea enzimelor gastrointestinale. trebuie ţinut cont de faptul că în majoritatea cazurilor stanolii şi sterolii sunt încorporaţi în produse cu conţinut crescut de grăsimi trans. 6) creşterea saţietăţii şi. Aceste rezultate au fost confirmate şi în cadrul unei meta-analize care a evaluat efectele unei diete îmbogăţite în medie cu 2. 4) inhibarea sintezei hepatice de acizi graşi.3 g/zi de fitosteroli şi fitostanoli. respectiv alimente îmbogăţite cu fitosteroli [18].7% a LDL colesterolului şi cu 4. Pe de altă parte. dar fiind înglobate în fibrele din plante se absorb cu dificultate. Managementul clinic al dislipidemiilor alimentare în reducerea colesterolului total. O atenţie specială trebuie acordată consultării informaţiilor nutriţionale de pe etichetele produselor alimentare.6. considerând că margarina este un aliment permis în dieta hipolipidică. însă procentul de scădere variază în funcţie de provenienţa fibrelor: între 0-18% în cazul produselor din ovăz. efectele lor benefice globale asupra riscului cardiovascular [36]. între 3-17% pentru psyllium. Cadrul 33. Un exemplu în acest sens este inscripţionarea eronată a margarinelor cu “conţinut redus de colesterol”.75 mg/dl a colesterolului total şi cu 2. Recomandări practice Pentru implementarea cu succes a unei diete antihiperlipidemiante trebuie ţinut cont de preferinţele pacientului şi de posibilităţile sale concrete de a efectua modificările dietetice recomandate. În plus.2.2 mg/dl a LDL colesterolului [35]. 361 . pe care un pacient neavizat o poate interpreta greşit. O meta-analiză a 67 trialuri clinice controlate care au cuantificat efectul fibrelor alimentare asupra colesterolului total. între 5-16% pentru pectine [18]. în special în cazul în care aceştia din urmă sunt cei care se ocupă de aprovizionarea cu alimente şi de gătit. În tabelul 33. Chiar dacă efectul hipocolesterolemiant al fibrelor alimentare pare modest. implicarea membrilor familiei în discuţia referitoare la dietă este extrem de benefică. a demonstrat că un aport de 2-10 grame/zi determină reducerea cu 1. au dus la recomandarea consumului zilnic a minim 10 grame de fibre de către pacienţii dislipidemici [18]. Informaţiile cu adevărat utile de care are nevoie se referă la conţinutul respectivei margarine în grăsimi saturate şi la procesul de hidrogenare a grăsimilor. Pentru a face parte din coloana “a se consuma în mod regulat” un aliment trebuie să conţină < 5g/100g grăsimi saturate şi pentru coloana “a se evita consumul” > 15g/100g grăsimi saturate sau > 120mg/100g colesterol [14]. descriem frecvenţa cu care diferitele componente ale principalelor grupe alimentare ar trebui utilizate în cadrul unei diete antihiperlipidemiante. langoustine. Un exemplu de dietă antihiperlipidemiantă care cuprinde majoritatea principiilor discutate în acest capitol (modificat după [14]) 362 A se consuma cu moderaţie • • • • • • • • • Cartofi fierţi şi căliţi în ulei (tipuri permise) Avocado şi pere • A se evita consumul Făina şi pâine albă Cereale cu zahăr Orez alb Paste fără ou Musli fără nucă de cocos sau grăsimi Biscuiti făcuţi din apă şi făină fără adaos de grăsimi Croissant. (fără unt sau zahăr). afumat. calamari. caviar Pasta sau pateu de peşte Peşte prăjit în uleiuri nepermise Categoria alimentară A se consuma în mod regulat • • • • CEREALE • Făina integrală Fulgi de ovăz Pâine. gogoşi. chipsuri şi snacks-uri • Nuca de cocos • • • • • • Nuci braziliene Arahide.) Moluşte (stridii. fistic Nuci caju Nuci de macadamia Crustacee (crabi. caracatiţă) • • • Icre. biscuiţi. congelate. porumb dulce Prăjituri de casă. produse de patiserie şi pizza. midii. covrigei • Cartofi prăjiţi. creveţi.Tabelul 33. năut. homari. cartofi (copţi sau fierţi) Măsline Ghiveci de legume – cu tipurile de ulei permise NUCI • • • • Migdale Nuci Nuci pecan Castane. fructe conservate Legume şi salate Mazăre. sărăţele. congelat. paste şi cereale integrale Popcorn.2. melci de mare. alune PEŞTE • • • Proaspăt. fasole. raci. marinat A se evita peştele pane sau prăjit în ulei A se consuma cu grijă peştele în conservă . şi toate prajiturile din comerţ Biscuiţi cu brânză. uscate. fursecuri cu unt sau margarină. conservat. scoici. folosind tipurile de ulei permise Managementul clinic al dislipidemiilor • FRUCTE ŞI LEGUME • • • • Proaspete. linte. cockteilurile şi vinul dulce – atunci când se doreşte scăderea în greutate • • • • Produsele preparate acasă sunt de bază Jeleu şi şerbet Garnituri Murături Gem fără zahăr. apă minerala A se evita sucurile de fructe şi băuturile carbogazoase în cazul în care se urmăreşte scăderea în greutate Cumparate congelate. ficat. salam. crema de lichior Ciocolata caldă – a se verifica conţinutul în grăsimi • - SODIU • • Managementul clinic al dislipidemiilor A se evita adaosul de sare la prepararea alimentelor Sare cu conţinut de potasiu (poate conţine şi sodiu. CONSERVANŢI. conservă de carne Ruladă de carne cu ouă. marmeladă.2. dropsuri • • • • • • • • • Îngheţată de casă DULCIURI. miere • • BĂUTURI Ceai. placintă cu carne şi produse de patiserie cu carne PREPARATE DE CASĂ • • Bomboane de zahăr ars. raţă. uscate. fazan Carne de vânat Proteine din soia (substitut de carne) Şuncă. acadele. inima. mâncăruri cu un conţinut crescut de sare 363 . fiartă şi prăjită în uleiuri permise • CARNE • • • • • • • • • Pui şi curcan (fără piele) Carne de vită Friptură la grătar Iepure. cârnaţi. miel. cafea. rinichi. GEMURI. parizer Carne grasă de vită. conservate. PRODUSE TARTINABILE • • Băuturi alcoolice A se evita berea. fondante Carne tocată Pasta de carne şi peşte. porc.Tabelul 33. supe şi sosuri în conservă Ciocolată Caramele. dar în cantităţi mai reduse) Alimente conservate. gâscă. produse tartinabile Baton de nucă de cocos Supe din comerţ. – continuare • • Carne de vită slabă tocată. creier Slănină Pateu. jeleuri. brânză grasă. mozzarella. sos soia. – continuare 364 • • • Maxim trei gălbenuşuri pe săptămână • • • • • • • • • • • • Lapte integral. germeni de grâu. sos tartar şi aioli Atentie la cele care pot conţine ingrediente nepotrivite OUĂ ŞI PRODUSE LACTATE • • • • • Lapte şi iaurt degresat Lapte de soia Brânza de vaci Caş cu conţinut scăzut în grăsime Albuş de ou Managementul clinic al dislipidemiilor • Toate grăsimile ar trebui limitate GRĂSIMI SOSURI SI DRESSINGURI • • • • • • • • Ierburi.Tabelul 33. floarea soarelui.2. untură. condimente. iaurt cu un conţinut crescut în grăsimi Lapte condensat Caşcaval. arahide Unt de arahide Maioneză. feta. Camembert. Roquefort Sosuri. smântână. soia. unt de cocos Ulei de palmier. nucă de cocos. brânză topită: Edam. seminţe de bumbac. margarină. sos Worcestershire. Brie. Gouda. usturoi Lămâie şi suc de lămâie Sos de tomate. rapiţă. Tabasco. măsline. feluri de mâncare preparate din brânză Ulei de porumb. seminţe de struguri Ignoră etichetele pe care scrie conţinut scăzut în colesterol Grăsimile saturate ar trebui să fie < 15g/100g Adăugarea de parmezan Dressing pentru salate din comerţ cu conţinut scăzut în grăsimi şi calorii Unt. sosuri din iaurt Jeleu din coacăze roşii Oţet Dressing făcut acasă cu uleiuri permise Dressing cu iaurt cu conţinut scăzut în grăsimi Sos bechamel făcut cu uleiuri premise . în funcţie de tipul şi intensitatea activităţii fizice. Exerciţiul fizic Mai multe studii clinice au dovedit beneficiile exerciţiului fizic asupra parametrilor lipidici.6%. Toţi pacienţii înrolaţi în studiu au fost sfătuiţi să nu îşi modifica obiceiurile alimentare. Exerciţiile de rezistenţă cresc capacitatea de oxidare a acizilor graşi la nivelul musculaturii scheletale şi proporţia de energie derivată din această sursă [42. reducerea trigliceridelor cu 3. 2) exerciţii de intensitate crescută şi durată scurtă (echivalente cu cca 19 kilometri de jogging săptămânal la 65-80% din consumul maximal de oxigen). dar creşterea duratei şi intensităţii exerciţiului fizic a determinat reducerea suplimentară a particulelor de LDL mici şi dense. cantitatea şi activitatea lipoproteinlipazei musculare [44]. fenomenul fiind 365 . Dintre posibilele mecanisme prin care exerciţiul fizic ameliorează metabolismul lipidic este faptul că rata de oxidare a lipidelor creşte progresiv în funcţie de intensitatea exerciţiului fizic. 40]. Un număr de 111 persoane supraponderale au fost randomizate în 4 grupe : una de control şi 3 intervenţionale: 1) exerciţii de intensitate şi durată crescute (echivalente cu cca 32 kilometri de jogging săptămânal la 65-80% din consumul maximal de oxigen). obţinându-se în medie creşterea HDL colesterolului cu 4. În toate grupele care au efectuat exerciţiu fizic s-au constatat ameliorări semnificative ale parametrilor lipidici. chiar la persoane tinere şi pe durată scurtă. O meta-analiză care a evaluat efectele exerciţiului fizic asupra HDL colesterolului a demonstrat că nivelul acestuia creşte semnificativ peste pragul de 700-1500 kcal cheltuite săptămânal prin efort fizic [41]. 43]. De asemenea. reduce semnificativ concentraţia postprandială a trigliceridelor [39. posibilele surse de energie utilizate fiind VLDL. În plus. Studiul STRRIDE [38] şi-a propus să evalueze în mod specific impactul diferitelor tipuri şi intensităţi ale exerciţiului fizic asupra factorilor de risc cardiovascular pe o perioadă de 8 luni.2. precum şi expresia.Managementul clinic al dislipidemiilor 33.2. creşterea nivelelor de HDL colesterol şi scăderea trigliceridelor serice [38]. metabolismul trigliceridelor musculare este alterat în condiţii de imobilizare. trigliceridele stocate intramuscular sau intramiocelular [42].7% şi a LDL colesterolului cu aproximativ 5% [37]. exerciţiul fizic de intensitate moderată. efectuat chiar cu o zi înainte de ingestia unei mese hiperlipidice. şi 3) exerciţii de intensitate moderată şi durată scurtă (echivalente cu cca 19 kilometri de jogging săptămânale 40-55% din consumul maximal de oxigen). influenţează semnificativ parametrii lipidici. Scăderea în greutate Obezitatea şi supraponderea influenţează major metabolismul lipoproteinelor plasmatice. Consumul acut de alcool. excepţia fiind reprezentată de hipercolesterolemia familială. obezitatea reprezintă cea mai frecventă cauză a hiperlipoproteinemiilor tip IV sau IIb (clasificarea Frederikson). 33. fiind de multe ori clasificate greşit ca hiperlipidemii familiale combinate.Managementul clinic al dislipidemiilor accentuat la persoanele în vârstă. În plus. asupra lipoproteinelor plasmatice. În cazurile rare când un individ cu hipercolesterolemie familială prezintă şi obezitate. Consumul de alcool Consumul de alcool. Totodată obezitatea determină scăderea concentraţiei HDL colesterolului. motiv pentru care recomandările referitoare la acest aspect fac parte obligatoriu din managementul dislipidemiilor. atât cronic. Pe de altă parte. cât şi acut. nivelul LDL colesterolului este foarte crescut şi extrem de rezistent la farmacoterapie dacă pacientul nu este aderent la măsurile de optimizare a stilului de viaţă şi a greutăţii corporale [14]. în special a HDL colesterolului şi a trigliceridelor serice. De asemenea. independent de alţi factori de risc. 33. prin mecanisme incomplet elucidate.2. persoanele cu dislipidemie sunt supraponderale sau obeze.3. Există însă evidenţe care demonstrează că scăderea substanţială în greutate şi menţinerea pe termen lung a noii greutăţi determină creşterea nivelului de HDL colesterol [46]. Toate aceste evidenţe susţin incontestabil beneficiile exerciţiului fizic. exacerbând totodată toate formele de hipertrigliceridemie primară [14].2. în special a celui de intensitate moderată. dar efectuat zilnic. dar şi consumul cronic al unor cantităţi ce 366 . În marea majoritate a situaţiilor întâlnite în practica medicală. timp de minim 30 minute. în aceste cazuri se asociază adesea hipertrigliceridemia. Creşterea concentraţiei trigliceridelor serice la persoanele obeze se datorează în mare măsură hiperproducţiei hepatice de VLDL datorată creşterii fluxului de acizi graşi liberi dinspre ţesutul adipos [14].4. între volumul exerciţiului fizic şi răspunsul lipidic există o relaţie seminificativă de tip doză-răspuns [43]. sedentare sau la cele cu boli cronice [45]. asupra lipoproteinelor plasmatice a fost demonstrată de mai multe studii de cohortă care au dovedit că fumatul activ determină creşterea LDL colesterolului şi a VLDL. prin activarea sitemului orosenzorial şi a potenţării opioizilor endogeni [48]. implicit. Abandonarea fumatului Influenţa fumatului. atunci când este cazul. creşterea aterogenicităţii particulelelor de LDL [52].Managementul clinic al dislipidemiilor depăşesc 60 g/zi se asociază cu creşteri semnificative ale trigliceridelor. există evidenţe care demonstrează prezenţa unei asocieri semnificative între consumul de alcool şi aportul crescut de lipide alimentare probabil datorită creşterii palatabilităţii alimentelor cu conţinut crescut de grăsimi în contextul abuzului de alcool. precum şi individualizarea recomandărilor de optimizare a stilului de viaţă la condiţiile şi posibilităţile reale de realizare a acestora 367 . În alte forme de dislipidemie. 33. precum şi scăderea HDL colesterolului. implicit. deci.6. şi a dislipidemiei aterogene [22]. dar acest efect benefic dispare în cazul alcoolismului cronic [49]. În plus.2. consumul crescut de alcool (peste 30 g/zi) se asociază cu un risc semnificativ crescut pentru apariţia sindromului metabolic. În plus. Recomandările de abandonare a fumatului sau de menţinere a statusului de nefumător vor face parte obligatoriu din managementul stilului de viaţă la persoanele cu dislipidemie. 33. Aceasta va viza îndrumarea pacientului spre servicii de asistenţă socială. deoarece poate precipita apariţia unui episod de pancreatită acută. În plus. consumul de alcool trebuie evitat complet în cazurile de hipertrigliceridemie moderată şi severă. dacă se consumă alcool acesta va fi limitat la o porţie pe zi pentru femei. Optimizarea psihosocială ca parte a optimizării stilului de viaţă al dislipidemiilor are ca obiectiv în special creşterea aderenţei la tratament. În aceste condiţii. respectiv două porţii pe zi pentru bărbaţi [14]. Consumul moderat de alcool se asociază cu creşterea concentraţiei HDL colesterolului (cu 1-2 mg/dl pentru 10 grame etanol) şi a Apo A1 (prin creşterea sintezei hepatice).2.19 mg/dl pentru fiecare gram alcool/zi [47]. în timp ce fumatul pasiv influenţează în special concentraţia de HDL colesterol [50-52]. fumatul determină creşterea oxidării LDL colesterolului şi. fiind estimată pentru aceste situaţii o creştere cu 0.5. Recomandările ghidurilor internaţionale referitoare la optimizarea stilului de viaţă la persoanele cu dislipidemie (modificat după [4-6. De asemenea. Recomandări generale pentru optimizarea stilului de viaţă la persoanele cu dislipidemie Pe baza evidenţelor prezentate anterior au fost elaborate recomandările ghidurilor internaţionale pentru optimizarea stilului de viaţă la persoanele cu dislipidemie. Consumul de proteine de înaltă calitate din peşte. Managementul factorilor psihosociali 368 . Creşterea consumului de vegetale la 6 porţii zilnic 8.2.3 [4-6.7. Consum moderat de alcool. Eliminarea grăsimilor trans4. implicarea psihologilor în managementul dislipidemiei poate fi utilă pentru a stabili gradul de motivare al persoanei şi acţiunile concrete care pot fi implementate pentru creşterea complianţei pe termen lung. la fel ca în toate bolile metabolice. Reducerea consumului de carbohidraţi rafinaţi. Adăugarea de steroli/stanoli şi nuci în dietă 10. pe care le sumarizăm în tabelul 33. minim 30-60 minute zilnic 14. Creşterea aportului de fibre alimentare la 50 grame/zi 7. carne şi pui organice 12. 33. 54]. Se recomandă dieta de tip mediteranean 2. ţinând cont de faptul că. utilizarea alimentelor cu index glicemic scăzut şi a carbohidraţilor complecşi 11. tratamentul dislipidemiilor trebuie făcut cel mai adesea pentru toată viaţa [53]. 18. Obţinerea şi menţinerea greutăţii şi a compoziţiei corporale ideale 13. dacă nu există contraindicaţii 15. Creşterea consumului de grăsimi polinesaturate (acizi graşi omega 3) la 40-50% din totalul aportului de grăsimi 6.3. Tabelul 33. Creşterea consumului de fructe la 4 fructe zilnic 9.Managementul clinic al dislipidemiilor de către fiecare persoană în parte. Creşterea consumului de grăsimi mononesaturate la 40% din totalul aportului de grăsimi 5. Limitarea consumului de grăsimi saturate la maxim 10% (7% în cazul persoanelor cu risc foarte crescut) din aportul caloric 3. 54]) 1. Abandonarea fumatului sau menţinerea stării de nefumător 16. Efectuarea unui exerciţiu fizic de intensitate moderată sau crescută. 4 [55]. având cea mai mare influenţă asupra trigliceridelor şi a HDL colesterolului. În concluzie. Tabelul 33. pot fi recomandate suplimentele alimentare cu conţinut crescut de steroli/stanoli. însă fibraţii şi acidul nicotinic trebuie luate în considerare.7. • atingerea/menţinerea greutăţii corporale ideale. cele mai importante aspecte ale optimizării stilului de viaţă în dislipidemii sunt: • dieta adaptată caloric.4. • un program zilnic de exerciţii fizice aerobice şi de rezistenţă. • limitarea consumului de alcool. Fiecare clasă afectează în mod diferit şi în variate grade lipidele/lipoproteinele plasmatice. statinele reprezintă prima linie terapeutică datorită efectului lor important de reducere a LDL colesterolului. • abandonarea fumatului. În schimb dieta trebuie să aibă un conţinut crescut de fibre şi acizi graşi omega-3.şi alimente cu index glicemic crescut. În funcţie de clasa de risc cardiovascular. 33. săracă în grăsimi saturate. MANAGEMENTUL FARMACOLOGIC AL DISLIPIDEMIILOR Influenţa claselor de agenţi farmacologici antihiperlipidemianţi asupra diferitelor fracţiuni lipidice este sumarizată în tabelul 33.3.Managementul clinic al dislipidemiilor Cadrul 33. Clasele de antihiperlipidemiante şi efectul lor asupra lipidelor/lipoproteinelor plasmatice [55] Clasa terapeutică Statine Fibraţi Niacin (acid nicotinic) Ezetimib Rezine Acizi graşi omega-3 LDL ↓18-55% ↓5-20% ↓ 5-25% ↓ 18% ↓ 15-30% ~ sau ­↓ prin creşterea dimensiunii particulelor HDL ↑5-15% ­↑10-20% ­↑15-35% ­↑1% ­↑3-5% ­↑5-10% Trigliceride ↓ 7-30% ↓ 20-50% ↓ 20-50% ↓ 8% Neutralitate sau creştere ↓ 20-40% 369 . motiv pentru care selectarea lor se va face în funcţie de anomalia lipidică cea mai reprezentativă pentru un anumit tip de dislipidemie. acizi graşi forma trans. În marea majoritate a cazurilor. după medicaţia utilizată în oncologie [58]. etapa limitantă în formarea colesterolului. Reprezentanţii clasei statinelor sunt: atorvastatin. numeroase studii clinice randomizate şi meta-analize ale acestor studii au demonstrat incontestabil că statinele reduc eficient concentraţia LDL colesterolului. competitiv şi reversibil HMG-CoA reductaza. Aceste efecte determină reducerea colesterolului total. statinele reduc de asemenea formarea de lipoproteine. Mecanisme de acţiune La nivel hepatic.3. lovastatin. 57]. Aceste evidenţe au determinat poziţionarea statinelor ca „standard de aur” în tratamentul dislipidemiei. Statinele determină de asemenea o uşoară creştere a HDL-colesterolului. prin mecanisme incomplet elucidate. care leagă particulele LDL circulante şi pe cele VLDL-remnante. înlăturându-le din circulaţie [58]. statinele inhibă specific. Statinele Statinele sunt inhibitori specifici de HMG-CoA reductază. iar de atunci. Aceste proteine 370 . determinând scăderea semnificativă şi substanţială a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare [56. enzima care catalizează conversia HMG-CoA (hidroximetilglutaril coenzima A) la acid mevalonic. Unele studii au sugerat şi faptul că statinele determină o ameliorare a dimensiunilor şi densităţii particulelor LDL [60]. Mai mult. probabil prin creşterea sintezei de apo A1 [59]. acestea fiind prima opţiune terapeutică în toate cazurile când LDL colesterolul este crescut. fluvastatin. pravastatin. determinând prin acest mecanism scăderea producţiei hepatice de colesterol. Acidul mevalonic nu este doar precursorul colesterolului. Efectele pleiotrope ale statinelor sunt rezultatul modulării funcţiei endoteliale şi a inhibării proceselor inflamatorii.1. În acest context statinele au devenit al doilea produs farmacologic ca frecvenţă a prescripţiei la nivel mondial. Prin scăderea sintezei de colesterol. ci şi al proteinelor isoprenilate. Prima statină disponibilă pe piaţa farmaceutică a fost lovastatina (Merck). a LDL-colesterolului şi a trigliceridelor serice. rosuvastatin şi simvastatin.Managementul clinic al dislipidemiilor 33. inhibiţia sintezei de colesterol determină o creştere compensatorie a exprimării receptorilor LDL la nivel hepatic. în special LDL şi VLDL. determină scăderea agregabilităţii plachetare şi a producţiei de citokine inflamatorii [61]. În plus.Managementul clinic al dislipidemiilor joacă un rol central în proliferarea celulară.3. statinele exercită atât efecte vasodilatatoare şi de protecţie endotelială. activarea plachetară şi generarea radicalilor liberi de oxigen. Mecanismele de acţiune şi principalele efecte ale statinelor HMG CoA Statine (Inhibitori de HMG CoA reductază) HMG CoA reductaza  Acidul mevalonic  Geranil pirofosfat  Farnesil pirofosfat  Geranilgeranil pirofosfat  Squalene  Proteinele isoprenilate (Rac. asamblarea citoscheletului. determinând totodată şi scăderea biodisponibilităţii oxidului nitric. Prin inhibarea exprimării acestor proteine. cât şi puternice efecte antioxidante. Figura 33. Rho)  sinteza hepatică de colesterol  receptori LDL  secreţia de VLDL  proliferarea celulară  activitatea plachetară  activitatea speciilor oxigen reactiv  activitatea oxidului nitric  LDL colesterolul  TG-VLDL Vasodilataţie Protecţie endotelială Efecte antiinflamatorii Efecte anti-oxidante Inhibarea agregării plachetare EFECTE PLEIOTROPE EFECTE HIPOLIPEMIANTE HMG CoA: hidroximetilglutaril coenzima A 371 . sau a altor statine. 63]: • Reducerea cu 18-55% a LDL colesterolului plasmatic şi scăderea concentraţiei particulelor LDL mici şi dense. urmată de atorvastatină [64]. se recomandă doze mai mari decât cele uzuale în cazul pacienţilor cu boală coronariană. statinelor leau fost atribuite numeroase efecte pleiotropice. Din aceste considerente. 67]: 372 . independente de reducerea nivelelor serice de colesterol şi anume [66. Mecanismele complexe de acţiune ale statinelor acţionează asupra majorităţii acestor componente. cea mai potentă din acest punct de vedere fiind rosuvastatina. Şi în acest caz rosuvastatina şi atorvastatina au cea mai crescută eficienţă (reducere cu 20-30% a trigliceridelor). Influenţa statinelor asupra HDL colesterolului este diferenţiată. chiar în doză de 40 mg. 3) dezechilibrarea balanţei redox şi creşterea consecutivă a stersului oxidativ şi a oxidării particulelor de LDL (detalii în capitolul 45) [62]. determinând atât efecte hipolipemiante importante.). • Scăderea cu 20-45% a colesterolului total • Reducerea cu 5-30% a trigliceridelor serice. magnitudinea efectului fiind direct proporţională cu efectul de scădere a LDL colesterolului [65].3. statinele au o serie de efecte asupra metabolismului lipidic benefice în reducerea riscului cardiovascular [59.Managementul clinic al dislipidemiilor Cele mai importante componente ale procesului de aterogeneză sunt: 1) nivelele crescute de LDL circulant. Efecte clinice lipidice şi non-lipidice Datorită mecanismelor complexe de acţiune. • Creşterea cu 5-15% a HDL colesterolului. În plus faţă de efectele lipidice menţionate anterior. cât şi o serie de efecte pleiotrope extrem de benefice în reducerea inflamaţiei şi a aterogenezei (figura 33. indiferent de doză [64]. Prin aceste efecte lipidice. Acest efect este dependent de doză. influenţa lor asupra acestui parametru lipidic fiind mult mai importantă decât a simvastatinei. statinele reduc mortalitatea şi morbiditatea cardiovasculară cu aproximativ 30-40%. 2) alterarea mecanismelor imunologice care contribuie astfel la creşterea inflamaţiei la nivel endotelial. 60. identificat prin creşterea proteinei C-reactive [68]. efecte asupra macrofagelor. sepsisului. O serie de studii observaţionale şi trialuri clinice cu un număr relativ redus de pacienţi au demonstrat influenţa pozitivă a statinelor asupra aritmiilor ventriculare. O menţiune aparte trebuie făcută în legătură cu efectul statinelor de reducere a hsCRP care. dar cu risc cardiovascular crescut. rejetului de transplant cardiac. Tratamentul cu rosuvastatină a determinat reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore. în special în urma rezultatelor studiului JUPITER [68]. Numărul de pacienţi care trebuie să primească tratament cu rosuvastatină 20 mg/zi. Farmacocinetica Calea de metabolizare. Trebuie remarcat faptul că timpul de înjumătăţire crescut al atorvastatinei 373 .5 [59]. NNT) este de 5. ameliorarea funcţiei endoteliale. este considerată un biomarker deosebit de important al riscului cardiovascular. iar până atunci indicaţia de utilizare a statinelor trebuie limitată la dislipidemii şi prevenţia bolii cardiovasculare. cancerului sau a bronhopneumopatiei cronice obstructive [67]. care a examinat rolul terapiei cu statine la indivizi cu niveluri mici sau normale de LDL-C. fiind inclusă în scorul Reynolds pentru reclasificarea riscului cardiovascular [69]. efecte antitrombotice. efecte de stabilizare a plăcii de aterom. ceea ce indică un excelent raport cost-eficienţă [70]. comparativ cu placebo [68]. obiectivul primar fiind investigarea efectului terapiei cu rosuvastatin 20 mg asupra frecvenţei primului eveniment cardiovascular major.Managementul clinic al dislipidemiilor • • • • • • inhibarea proliferării musculaturii netede vasculare. cu 20% a mortalităţii totale şi cu 37% a hsCRP. prevenirea oxidării LDL-colesterolului. comparativ cu placebo. timp de 5 ani pentru a preveni apariţia unui eveniment cardiovascular major (number needed to treat. antiinflamatorii şi imunomodulatoare. Aceste aspecte necesită însă confirmare prin trialuri clinice de o mai mare amploare. timpul de înjumătăţire şi calea de eliminare sunt diferite pentru diferitele statine şi sunt redate în tabelul 33. morţii subite cardiace. JUPITER este primul studiu prospectiv amplu. Managementul clinic al dislipidemiilor şi rosuvastatinei este responsabil în mare măsură pentru potenţa crescută a acestor două statine. Dozele de iniţiere. Mod de administrare Toate statinele disponibile la ora actuală au formă de prezentare orală. Caracteristici farmacocinetice ale statinelor Statina Calea de metabolizare Timp de înjumătăţire (ore) ~20 0. boala vasculară periferică. anevrism de aortă abdominală. titrarea şi dozele de menţinere sunt sumarizate în tabelul 33. CYP450 2C19 CYP450 3A4 Indicaţii • Tratamentul hiper LDL-colesterolemiilor şi al dislipidemiilor mixte • Prevenţia primară şi secundară a bolilor cardiovasculare. comparativ cu cele al căror timp de înjumătăţire este de 1-4 ore [55]. ateroscleroza carotidiană). 374 .citocromul P450 CYP450 3A4 CYP450 2C9 CYP450 3A4 Sulfurare În cantităţi reduse CYP450 2C9. Tabelul 33. [71].5-3 2-4 2-3 ~20 1-3 % de eliminare renală 2 6 10 20 10 13 Atorvastatin Fluvastatin/Fluvastatin XL Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin CYP450.5. la persoane cu risc cardiovascular crescut sau cu istoric de boală cardiovasculară sau condiţii echivalente (diabet zaharat.6. doza iniţială se va creşte cu 10 mg până la obţinerea valorii ţintă • Administrare: în orice moment al zilei • Doza de întreţinere: 10-40 mg/zi Simvastatin: • Doza de iniţiere: 20 mg/zi. Pentru pacienţii care necesită reducerea LDL colesterolului cu >45% din valoarea actuală. în priză unică. în priză unică • Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol.6. sau cu două prize a câte 40 mg sau cu 80 mg/zi. • Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol. în priză unică. seara (formula cu eliberare prelungită) • Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol. iniţierea se poate face cu o doză unică de 40 mg/zi. doza iniţială se va creşte cu 10-20 mg până la obţinerea valorii ţintă • Administrare: seara • Doza de întreţinere: 5-80 mg/zi *.titrarea dozelor de statine se va face cu precauţiile impuse de controlul transaminazelor serice şi de riscul apariţiei miopatiei 375 . iniţierea se poate face cu o doză de 40 mg/zi • Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol. doza iniţială se va creşte cu 10-20 mg până la obţinerea valorii ţintă • Administrare: în orice moment al zilei • Doza de întreţinere: 10-80 mg/zi Rosuvastatin: • Doza de iniţiere: 10 mg/zi. doza iniţială se va creşte cu 10-20 mg până la obţinerea valorii ţintă • Administrare: la cină sau la culcare • Doza de întreţinere: 10-80 mg/zi Pravastatin: • Doza de iniţiere: 40 mg/zi • Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol.Managementul clinic al dislipidemiilor Tabelul 33. priză unică. doza iniţială se va creşte cu 10-20 mg până la obţinerea valorii ţintă • Administrare: în orice moment al zilei • Doza de întreţinere: 10-80 mg/zi Fluvastatin: • Doza de iniţiere: 20 mg/zi în priză unică. doza iniţială se va creşte cu 20-40 mg până la obţinerea valorii ţintă • Administrare: seara la culcare sau în două prize: dimineaţa şi seara • Doza de întreţinere: 20-80 mg/zi Lovastatin: • Doza de iniţiere: 20 mg/zi. Statinele: doze şi mod de administrare [71] Atorvastatin: • Doza de iniţiere: 10 sau 20 mg/zi. Pentru pacienţii care necesită reducerea LDL colesterolului cu >25% din valoarea actuală. iniţierea se poate face cu o doză de 40 mg/zi • Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol. Pentru pacienţii care necesită reducerea LDL colesterolului cu >45% din valoarea actuală. în priză unică. s-a constatat că fiecare dublare a dozei de statine determină reducerea suplimentară a LDL colesterolului cu 5-6% („regula celor 6”) [72]. o pacientul va fi instruit să urmărească şi să raporteze medicului apariţia durerilor.). precauţii. în funcţie de potenţa de reducere a LDL a fiecărei statine (tabelul 33. alăptare. crampelor sau hipotoniei musculare fără cauze aparente.). Titrarea dozelor de statină: „regula celor 6” (modificat după [72]) 5-6% 5-6% 5-6% Doza la iniţiere Prima titrare A doua titrare A treia titrare Referitor la titrare.Managementul clinic al dislipidemiilor Figura 33. pravastatina) o în cazul asocierii statinelor cu niacin sau fibraţi (cu excepţia fenofibratului) creşte riscul de apariţie a miopatiei sau a alterării funcţiei hepatice 376 .7. Contraindicaţii. insuficienţă renală (contraindicaţie absolută) o sarcină. hipersensibilitate la statine • Precauţii: o enzimele hepatice se vor monitoriza înainte de iniţierea statinoterapiei şi periodic ulterior. secundar. o se va evita consumul concomitent de statine şi suc de grepfruit datorită metabolizării comune pe calea citocromului P450 (excepţie.4. în special dacă au fost prezente valori crescute ale transaminazelor sau dacă pacientul consumă alcool. astfel încât o titrare eficientă în 3 etape va determina scăderea LDL colesterolului cu 30-50% din valoarea iniţială (figura 33.4. efecte adverse • Contraindicaţiile tratamentului cu statine sunt reprezentate de: o hepatopatiile cronice sau active sau creşterea persistentă şi inexplicabilă a transaminazelor de peste 3 ori valoarea normală o orice afecţiune care poate determina rabdomioliză şi. fără a fi necesară întreruperea tratamentului. CK nu va fi monitorizată de rutină. abuzul de alcool sau consumul unor cantităţi crescute de suc de grepfruit [14. iar progresia spre insuficienţă hepatică este excepţională [73]. 377 . fiind însă necesară re-evaluarea la 4-6 săptămâni a transaminazelor. organism fragil.0%). perioadele postoperatorii. claritromicina. principalele posibile efecte adverse fiind: o Creşterea valorilor transaminazelor serice apare la sub 1% din pacienţii trataţi cu doze moderate. amiodarona. Interacţiuni medicamentoase Statinele interacţionează în special cu medicamentele care se metabolizează pe calea citocromului P450. ci doar în prezenţa simptomatologiei musculare [59]. Statinele sunt în general bine tolerate. În cazul când creşterea enzimelor hepatice este de peste 3 ori mai mare decât limita superioară. şi la 2-3% din cei trataţi cu doze mari de statine [73]. ciclosporina A. Factorii de risc pentru miopatia asociată cu utilizarea statinelor sunt vârsta peste 80 ani.Managementul clinic al dislipidemiilor • Efecte adverse. Din această cauză. se impune întreruperea statinoterapiei şi investigarea unor alte cauze de afectare hepatică [73]. valori ale enzimelor hepatice de până la 3 ori limita superioară a normalului nu impun întreruperea tratamentului în cele mai multe cazuri. itraconazol. probabil prin mecanisme adaptative exercitate la nivelul membranelor hepatocitelor [73]. Valori de peste 10 ori limita superioară a normalului se pot asocia cu rabdomioliză şi insuficienţă renală consecutivă. Debutul simptomatologiei musculare de cauză neprecizată la un pacient tratat cu statine impune dozarea urgentă a creatin kinazei (CK). Situaţiile în care se produc creşteri ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului sunt rare (0. Deoarece posibilitatea apariţiei miopatiei este totuşi redusă. o Riscul de apariţie a miopatiei. insuficienţa renală cronică (frecventă la persoanele cu diabet zaharat).5-2. respectiv: eritromicina. motiv pentru care tratamentul cu statine va fi întrerupt imediat. verapamil. 74]. Majoritatea cazurilor de creşteri ale transaminazelor remit spontan. inhibitorii proteazei sau warfarina. patologie asociată multiplă. Fibraţii Fibraţii. niacin sau rezine 21% 32% 42% 53% ≥63% *. derivaţi ai acidului fibric. L-lovastatin. 75-85]. P80. A20 R20. S40.7. nu în ultimul rând. în funcţie de nivelul iniţial al LDL colesterolului [14. de comorbidităţi (atorvastatina şi fluvastatina nu necesită ajustarea dozei în cazul insuficienţei renale) şi. 33. Influenţa statinelor şi a dozelor în care sunt administrate asupra LDL colesterolului şi a riscului de boală cardiovasculară (modificat după [14. F80 R5.7 este sumarizată potenţa statinelor ( dependentă de doză) în ceea ce priveşte reducerea LDL colesterolului. P-pravastatin. dar în tabelul 33. O parte din aceste trialuri sunt detaliate în capitolul 36.obiectiv LDL < 100 mg/dl sau reducerea LDL cu 50% Legenda: R-rosuvastatin. sunt agonişti ai PPARa (receptorul de activare a proliferării peroxizomilor alfa). de cost. Reprezentanţii clasei fibraţilor disponibili în prezent pe piaţa farmaceutică sunt: fenofibrat.2.3. A-atorvastatin. F-fluvastatin Alegerea uneia dintre statinele disponibile se va face în funcţie de potenţa hipolipidemiantă. S-simvastatin. L40. A10.Managementul clinic al dislipidemiilor Eficienţa clinică Numeroase trialuri clinice randomizate şi meta-analize ale acestor trialuri au demonstrat beneficiile reducerii nivelurilor LDL-colesterolului seric prin administrarea de statine asupra evenimentelor şi mortalităţii cardiovasculare [68. gemfibrozil şi bezafibrat. L40. 63]. 63]) Concentraţia iniţială a LDL colesterolului Procentul de reducere a LDL necesară obţinerii obiectivului terapeutic* 30% 35% 40% 45% ≥50% Doza de statină Reducerea riscului de boală cardiovasculară 120 mg/dl 140 mg/dl 160 mg/dl 180 mg/dl ≥200 mg/dl R5. Tabelul 33. 378 . F80 R10. P80. A10. precum şi influenţa acestora asupra scăderii riscului cardiovascular. A80 R40 sau asociere de ezetimib. S20. vascular cell adhesion molecule-1. cresc expresia genelor apoA-1 şi apoA-2 şi stimulează transportul revers al colesterolului [88]. Activarea PPARa determină creşterea lipolizei şi a clearanceului plasmatic al lipoproteinelor bogate în trigliceride. prin activarea lipoproteinlipazei şi prin reducerea Apo CIII. transportul revers al colesterolului Activarea acizilor graşi. În tabelul 33. Efectele fibraţilor asupra genelor reglate de PPARa [86] Gena ţintă Funcţia genei vizate Efectul fibraţilor Lipoprotein lipaza Apolipoproteina CIII Apolipoproteina AI Apolipoproteina AII Acyl CoA sintetaza ABCA1 Proteina de legare a acizilor graşi Calea b-oxidării Acetil CoA carboxilaza Fibrinogen Proteina C reactivă Interleukina 6 Cyclooxigenaza-2 VCAM-1 Lipoliză. Terapia cu fibraţi stimulează b-oxidarea acizilor graşi. stimulează catabolismul LDL şi VLDL. 87]. ATP binding cassette transporter A1. efluxul celular de colesterol Utilizarea acizilor graşi la nivel celular Oxidarea acizilor graşi Sinteza de acizi graşi Coagulare Reactanţi de fază acută Reactanţi de fază acută Metabolismul acizilor graşi Molecule de adeziune ↑ ↓ ↑­ ↑ ­ ↑ ­ ↑ ­ ↑ ­ ↑ ­ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ABCA-1. clearance-ul lipoproteinelor bogate în trigliceride Inhibă clearance-ul VLDL Sinteza de HDLc. apolipoproteina responsabilă de inhibarea activităţii lipoproteinlipazei.8. De asemenea. transportul revers al colesterolului Sinteza de HDLc. mecanism prin care activează exprimarea mai multor gene cu rol în aterogeneză. Prin aceste mecanisme fibraţii determină scăderea producţiei şi accelerarea îndepărtării din circulaţie a lipoproteinelor bogate în trigliceride. Printre acestea sunt genele implicate în sinteza apolipoproteinelor C-III şi a acizilor graşi liberi. precum şi cele care stimulează oxidarea acizilor graşi liberi şi acţiunea lipoproteinlipazei [86. VCAM-1. Tabelul 33. reducând astfel disponibilitatea acestora pentru 379 .Managementul clinic al dislipidemiilor Mecanisme de acţiune Fibraţii acţionează prin stimularea receptorilor nucleari PPARa. esteri de acetil CoA Sinteza de HDLc.8 sunt sumarizate principalele efecte ale fibraţilor asupra genelor reglate de PPARa. contribuind şi prin acest mecanism la creşterea concentraţiei de HDL colesterol şi la reducerea transferului particulelor de colesterol din HDL în VLDL [86].Managementul clinic al dislipidemiilor sinteza de trigliceride [87]. moleculă cu rol protector împotriva diabetului zaharat şi a aterosclerozei • efecte favorabile în procesele de coagulare şi fibrinoliză • reducerea agregabilităţii plachetare. 88. ale fibraţilor constau în [86. Un alt mecanism de acţiune extrem de important al fibraţilor este creşterea sintezei de Apo A1 şi Apo A2 (proteinele majore din HDL). reducerea activităţii acetyl-CoA carboxilazei determină scăderea sintezei de acizi graşi. citokine inflamatorii (interleukina-6. Efectele pleiotrope.5. inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI-1). TNFα) • creşterea nivelului de adiponectină. 86]: • Scăderea nivelului TG serice cu 30-50% • Scăderea LDL colesterolului cu 10-25% şi scăderea concentraţiei particulelor LDL mici şi dense • Creşterea HDL colesterolului cu 10-15% • Reducerea hiperlipidemiei postprandiale. 380 . factori de adeziune celulară. De asemenea reduc activitatea proteinei de transfer a esterilor de colesterol. sunt ilustrate cele mai importante efecte clinice ale fibraţilor. 89]: • reducerea markerilor inflamatori: proteina C reactivă. În figura 33. fibrinogenul. Efecte lipidice şi non-lipidice Efecte lipidice Mecanismele complexe de acţiune ale fibraţilor sunt responsabile de multiple efecte clinice asupra principalilor parametrii lipidici care caracterizează dislipidemia aterogenă [71. În plus. toate acestea fiind avantaje incontestabile. Efectele clinice ale fibraţilor (modificat după [86])  TriglicerideVLDL  transportul revers al colesterolului FIBRAT Activarea PPAR  şi a genelor ţintă  sinteza şi concentraţia HDLc  statusului proinflamator  dimensiunea particulelor LDL Farmacocinetică Fibraţii se absorb rapid din intestin. creşte biodisponibilitatea şi reduce variabilitatea de absorbţie [90]. Faţă de forma micronizată. Indicaţii • în asociere cu statine în tratamentul hiperlipidemiei mixte. se pot acumula în caz de insuficienţă renală [86]. Prin această tehnologie. Eliminarea este predominant urinară. formula suprabiodisponibilă a fenofibratului.5. comparativ cu ceilalţi fibraţi sau cu forma nemicronizată (100 mg) sau micronizată (200 mg) a fenofibratului. O menţiune aparte trebuie făcută referitor la formula suprabiodisponibilă a fenofibratului (Lipanthyl Supra 160mg). Preparatul generic de fenofibrat disponibil în România (Lipofib) nu prezintă aceste avantaje farmacocinetice. permite acţiunea prelungită a acestuia. printr-un proces de înaltă tehnologie.Managementul clinic al dislipidemiilor Figura 33. în special al dislipidemiei aterogene • în monoterapie pentru tratamentul hipertrigliceridemiei severe 381 . la care fenofibratul micronizat era amestecat cu excipienţii. dispunerea fenofibratului micronizat într-un singur strat la suprafaţa unui miez inert hidrofil. la forma de Lipanthyl Supra 160 mg s-a reuşit. absorbţia fiind favorizată de prezenţa alimentelor. la intervale de 4-6 luni. Mod de administrare Fibraţii sunt condiţionaţi sub formă de tablete.Managementul clinic al dislipidemiilor • în monoterapie la persoanele cu dislipidemie care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru terapia cu statine. 382 .9. greaţă. hipersensibilitate la produs. Interacţiunile farmacocinetice între fenofibrat şi statinele uzuale sunt însă minime şi se reflectă în incidenţa scăzută a toxicităţii musculare. Interacţiuni medicamentoase Fibraţii pot potenţa efectele anticoagulantelor orale şi ale antihiperglicemiantelor orale [92]. efecte adverse • Contraindicaţiile tratamentului cu fibraţi sunt reprezentate de [71. disconfortul digestiv (flatulenţă. precauţii. alăptare. • Cele mai frecvente efecte adverse al fibraţilor sunt: creşterea transaminazelor. • Precauţiile se referă la monitorizarea transaminazelor la iniţierea terapiei şi ulterior.9. sau 400 mg (forma cu eliberare prelungită) o dată/zi Fenofibrat: 160 mg/zi o dată/zi sau 200 mg o dată/zi Gemfibrozil: 600 mg de două ori pe zi Contraindicaţii. urticarie. recomandarea fiind de a se administra împreună cu mesele principale (tabelul 33. alopecia. în special a miopatiei. mialgii sau chiar miopatie cu creşterea CK [71. 86]. Asocierea gemfibrozilului cu statine determină o frecvenţă mai crescută a efectelor adverse. eritem). Mai rar s-au semnalat litiaza biliară. Fibraţii: doze. diaree sau constipaţie) sau reacţiile adverse dermatologice (prurit. Tabelul 33. comparativ cu combinaţia gemfibrozil-statină [91]. 86]: o afectarea hepatică severă (inclusiv ciroza biliară primitivă) o litiaza biliară constituie o contraindicaţie absolută o afectarea renală severă o se vor evita în cazul nefropatiei diabetice (cu excepţia fenofibratului) o sarcină.). mod de administrare [71] Bezafibrat: 200 mg de 2-3 ori zilnic. după ajustarea pentru administrarea adiţională de statine.0001). comparativ cu placebo [98].0003) • 31% pentru maculopatie (p=0. 4552 evenimente coronariene şi 3880 decese.015) o amputaţii. O meta-analiză din anul 2010 în care au fost incluse 18 trialuri clinice randomizate şi-a propus să evalueze efectul fibraţilor asupra evenimetelor clinice majore. fenofibratul a fost asociat cu [96]: • reducerea semnificativă cu 25% (p = 0. a demonstrat că. cel mai mare studiu de prevenţie primară în rândul pacienţilor cu DZ tip 2 (9.014) a primului infarct miocardic nonfatal sau deces de cauză coronariană • reducerea semnificativă cu 19% (p =0.Managementul clinic al dislipidemiilor Eficienţa clinică Principalele trialuri clinice de prevenţie primară şi secundară cu fibraţi (HHS: Helsinki Heart Study. incluzând 2870 evenimente cardiovasculare majore.058.048) şi cu 13% a riscului relativ pentru evenimente coronariene (p<0. FIELD: The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Trial. dovedind că utilizarea fibraţilor aduce beneficii în special la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi/sau sindrom metabolic. Numărul total al persoanelor incluse în această meta-analiză este de 45. Rezultatele au demonstrat că tratamentul cu fibraţi determină reducerea cu 10% a riscului relativ pentru evenimentele cardiovasculare majore (p=0.002) • 30% pentru retinopatia proliferativă (p=0. la care există un risc rezidual important datorat nivelului redus al HDL colesterolului care nu poate fi întotdeauna controlat corespunzător prin administrarea de statine (detalii în capitolul 36). VA-HIT: Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol să Intervention Trial. dar nu 383 .004) a evenimentelor cardiovasculare totale • reducere semnificativă a evenimentelor microvasculare incluse în obiectivele terţiare: o progresia către albuminurie o necesitatea terapiei laser pentru retinopatie cu: • 31% pentru toate tipurile de retinopatie (p=0. Studiul FIELD. DAIS: Diabetes Atherosclerosis Intervention Study. ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [93-97] au demonstrat reducerea riscului de evenimentele cardiovasculare.795 pacienţi înrolaţi). 92).3. demonstrându-se şi în acest caz reducerea progresiei albuminuriei cu 14% [98.nu se pot formula concluzii ferme pe baza studiilor existente 33. Acidul Nicotinic (Niacin) Acidul nicotinic.3.10. este un compus organic cu formula chimică: C5H4NCO2H. Deficitul de niacin este responsabil de apariţia pelagrei. Eficienţa fibraţilor în ameliorarea parametrilor lipidici şi non-lipidici este descrisă în tabelul 33. niacinul are efecte favorabile asupra parametrilor lipidici. În doze farmacologice.69). vitamina B3 sau vitamina PP.19) şi nici asupra mortalităţii de cauză nevasculară (p=0. a mortalităţii cardiovasculare (p=0. 99]. Modificarea parametrilor lipidici şi non-lipidici prin acţiunea fibraţilor (modificat după [14]) Parametrii Colesterol total Trigliceride LDL colesterol HDL colesterol Fosfataza alcalină Acid uric Fibrinogen Creatinina Retinopatia/proteinuria în cazul persoanelor cu diabet Toleranţa la gucoză Bezafibrat Efecte lipidice ↓10% ↓ 31% ↓ 13% ↑11% Efecte non-lipidice ↓ ↓ ↑ ­ ? Ameliorare Fenofibrat ↓ 13% ↓ 40% ↓ 11% ­↑10% ↓ ↓ ↓ ↑ ­ Ameliorare ? Gemfibrozil ↓ 9% ↓ 36% ↓ 8% ­↑11% ↑ ­­ ? ? ? ?. Efectele adverse serioase nu au fost semnificativ mai crescute în cazul tratamentului cu fibraţi. cunoscut şi sub denumirile de niacin.063). deşi s-a observat o mai mare frecvenţă a creşterii creatininei [98].59). 384 .10. Aceeaşi meta-analiză a demonstrat faptul că fibraţii nu au efecte semnificative asupra mortalităţii totale (p=0. a morţii subite (p=0. au fost confirmate rezultatele studiului FIELD.Managementul clinic al dislipidemiilor a influenţat semnificativ incidenţa accidentelor vasculare cerebrale (p=0. comparativ cu placebo. Tabelul 33. motiv pentru care are un loc bine stabilit în farmacoterapia dislipidemiilor. În schimb. efect care apare şi la doze mici de niacin. dar influenţează pozitiv şi ceilalţi parametrii lipidici. Scăderea concentraţiei plasmatice de VLDL determină reducerea transferului de esteri de colesterol din HDL spre VLDL şi creşterea concentraţiei de HDL colesterol • Prin intermediul adenozin monofasfatului ciclic/ mesagerilor secundari ai protein. stimulând astfel producţia particulelor de HDL 2 (mari. a producţiei hepatice de trigliceride. dar nu şi pe cel al esterilor de colesterol. mecanism prin care determină scăderea fluxului de acizi graşi liberi plasmatici. antiaterogene). atât prin acţiune directă asupra proteinei de transfer al esterilor de colesterol (CETP). aceste efecte datorându-se mai multor mecanisme de acţiune ale niacinului [100. consecinţa fiind reutilizarea particulelor de HDL libere de colesterol pentru transportul revers al colesterolului • Inhibă transferul esterilor de colesterol din HDL spre particulele care conţin ApoB.Managementul clinic al dislipidemiilor Mecanisme de acţiune Acidul nicotinic reprezintă cel mai important mijloc farmacologic pentru creşterea HDL colesterolului. 385 . 101]: • Creşterea HDL colesterolului cu 15-35%.kinazei A. implicit. în special prin administrarea unor doze mari de niacin • Reducerea colesterolului total cu aproximativ 25% . Efecte clinice Prin mecanismele complexe de acţiune. 101]: • Inhibă selectiv clearance-ul hepatic al Apo A1 din HDL. reducerea utilizării acestora la nivel hepatic şi. niacinul promovează transcripţia ABCA-1 (ATP binding cassette transporter A1) şi stimulează transportul revers al colesterolului • Inhibă lipaza hepatică. cât şi prin reducerea sintezei hepatice de CETP • Reduce lipoliza la nivelul ţesutului adipos. • Reducerea trigliceridelor cu 20-50% • Reducerea LDL colesterolului cu 5-25%. niacinul are efecte benefice asupra tuturor fracţiunilor lipidice [100. preferabil la micul dejun şi cină Forma cu eliberare prelungită (Niaspan®): 500-2000 mg la culcare Forma cu eliberare intermediară: 1-2g/zi la micul dejun şi cină 386 . comparativ cu forma cristalină şi cea cu eliberare intermediară [102].11.5-4.5 g/zi în mai multe prize.Managementul clinic al dislipidemiilor Farmacocinetică Acidul nicotinic este absorbit eficient şi rapid la nivelul stomacului şi al intestinului subţire.). contribuind prin aceasta la reducerea semnificativă a efectelor adverse. intermediară sau prelungită) [71]. În scopul evitării apariţiei congestiei feţei. forma farmaceutică cu eliberare prelungită. Excreţia se face predominant prin urină. băuturile fierbinţi şi consumul de alcool. Deoarece efectul de creştere a HDL colesterolului nu are o relaţie lineară cu doza. iar administrarea de aspirină cu 30 de minute anterior acidului nicotinic este de asemenea benefică în scopul reducerii efectelor adverse [100]. 92] Forma cristalină (cu eliberare imediată): 1. eliberează acidul nicotinic constant pe o perioadă de 8-12 ore. Tabelul 33. mod de administrare [71. Caracteristicile farmacocinetice diferă mult în funcţie de forma de condiţionare (cu eliberare imediată. pacienţii vor fi sfătuiţi să îşi administreze medicamentul după cină. De asemenea se recomandă titrarea progresivă a dozei de niacin. să evite condimentele. modul de administrare fiind diferit în funcţie de acestea (tabelul 33. absorbţia fiind favorizată de prezenţa alimentelor. majoritatea efectelor benefice apar la doze de 1-1.11.5 mg/zi. Niaspan®. în special când este prezentă hipoHDL-mia • În monoterapie la persoanele cu dislipidemie care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru terapia cu statine sau fibraţi Mod de administrare Acidul nicotinic are mai multe forme de prezentare. Acidul nicotinic: forme de prezentare. Indicaţii • În asociere cu statine şi/sau fibraţi pentru tratamentul dislipidemiilor mixte. cel mai frecvent efect advers al niacinului. a demonstrat creşterea semnificativ mai mare a HDL colesterolului în cazul pacienţilor cu flushing. analiza unui subgrup de pacienţi din studiul ARBITER-2. 92]: • hepatopatiile cronice • sarcină. tahicardie. fiind înregistrată la aproximativ 80% din persoanele tratate. insuficienţa cardiacă. alăptare. • Urticarie. precauţii. apoi la 6-12 săptămâni timp de 1 an şi periodic ulterior • la persoanele cu diabet zaharat/ hiperglicemie intermediară tratate cu niacin se va monitoriza cu atenţie glicemia Efecte adverse [100. boli cardiovasculare. tremor. 387 . diaree. colici abdominale. • Senzaţie de căldură. diabet zaharat dezechilibrat sau hiperglicemie intermediară • consum de alcool • se vor monitoriza transaminazele serice la iniţierea tratamentului. anorexie. acest efect advers ar putea fi utilzat pentru creşterea motivaţiei şi a aderenţei pacienţilor la tratament. ulcer gastroduodenal/gastrită. creşterea transaminazelor şi fosfatazei alcaline. nervozitate. activarea ulcerului • Dozele mari pot provoca hipotensiune arterială. gută.Managementul clinic al dislipidemiilor Contraindicaţii. 92] : • asocierea cu vasodilatatoare şi antihipertensive (risc de scădere tensională marcată) • istoric de boală hepatobiliară. Astfel. prurit. comparativ cu cei fără acest efect advers [105]. hipersensibilitate la acid nicotinic • guta severă (contraidicaţie absolută) • hemoragii recente. greaţă şi vomă. ulcer gastroduodenal. efecte adverse Contraindicaţiile tratamentului cu niacin sunt reprezentate de [71. afectare renală. În general se remite după o perioadă de tratament. iar date relativ recente sugerează faptul că flushingul ar putea reprezenta un marker al răspunsului terapeutic [104]. hiperuricemie • Alterarea toleranţei la glucoză (îndeosebi pentru tratamentul prelungit). 103]: • Congestia feţei (flushing) este cel mai important şi frecvent efect advers al niacinului. Precauţii [71. Dacă aceste observaţii vor fi confirmate. epigastralgii. Managementul clinic al dislipidemiilor Efectele adverse sunt mult diminuate prin utilizarea acidului nicotinic cu eliberare prelungită (Niaspan®). În concluzie. poate reduce efectul hipoglicemiant al antihiperglicemiantelor orale. niacinul (în special forma cu eliberare prelungită) poate fi considerat ca alternativă terapeutică la persoanele cu dislipidemie care nu tolerează statinele sau fibraţii sau la care aceste două clase nu sunt suficient de eficiente în reducerea concentraţiei trigliceridelor sau în creşterea nivelului de HDL colesterol. în care au participat peste 6000 de pacienţi. cu 26% a accidentelor vasculare cerebrale şi cu 27% a evenimentelor cardiovasculare. Inhibitorii absorbţiei colesterolului (Ezetimibe) Ezetimibe este cel mai important reprezentant. O meta-analiză în care au fost incluse 14 trialuri clinice randomizate. Mecanisme de acţiune Ezetimibe blochează absorbţia colesterolului şi a fitosterolilor la nivel intestinal prin interacţiune cu transportorul de steroli. Rata de progresie a aterosclerozei a fost de asemenea redusă cu 41% în urma administrării de acid nicotinic. reducerea semnificativă a evenimentelor coronariene şi scăderea dimensiunilor leziunilor aterosclerotice (detalii în capitolul 36) [106-109]. al clasei inhibitorilor absorbţiei colesterolului.4. 33. Niemann-Pick C1-like 388 . Interacţiuni medicamentoase Niacinul potenţează efectul vasodilatator al agenţilor antihipertensivi. Eficienţa clinică Trialuri clinice randomizate de prevenţie secundară au demonstrat eficienţa niacinului în ameliorarea parametrilor lipidici.3. Asocierea cu alte clase de agenţi hipolipemianţi determină creşterea eficienţei antihiperlipidemiante. dar impune precauţii crescute datorită riscului de miopatie [71. 92]. şi singurul disponibil în prezent pe piaţa farmaceutică. în monoterapie sau asociat cu statine [110]. a evaluat efectul acidului nicotinic asupra evenimentelor cardiovasculare şi/sau progresiei leziunilor aterosclerotice [110]. În 11 trialuri. tratamentul cu niacin s-a asociat cu o reducere cu 25% a evenimentelor coronariene. exercitând prin acest mecanism o serie de efecte anti-inflamatorii [112]. se elimină în principal prin fecale. principala indicaţie a ezetimibe este ca adjuvant în cazul pacienţilor care. ezetimibe blochează preluarea LDL oxidat în macrofage. cu creşterea clearance-ului LDL colesterolului şi a Apo B100 şi scăderea consecutivă a concentraţiilor plasmatice ale acestor lipoproteine aterogene [111]. 112]. efectul său asupra lipoproteinelor plasmatice se amplifică. Efecte clinice Principalele efecte clinice ale ezetimibe sunt [113]: • scăderea nivelelor de colesterol total cu 13% • scăderea concentraţiei de LDL colesterol cu 18% • reducerea particulelor de LDL mici şi dense. implicit. Indicaţii • tratamentul hipercolesterolemiei: în asociere cu statine sau în monoterapie dacă există intoleranţă sau contrindicaţii pentru statine • tratamentul dislipidemiei mixte în asociere cu fenofibrat.Managementul clinic al dislipidemiilor 1 (NPC1L1). Prin asocierea ezetimibe cu o statină. 389 . obţinându-se reducerea cu cca 25% a LDL colesterolului. determină reglarea compensatorie a activităţii receptorilor hepatici ai LDL. nu ating obiectivul LDL [116]. Farmacocinetică Este metabolizat în special la nivel intestinal şi hepatic. De asemenea. Reducerea absorbţiei de colesterol la nivel intestinal şi. Cercetări recente demonstrează că acest transportor joacă un rol esenţial în absorbţia colesterolului şi reprezintă ţinta predilectă a acţiunii ezetimibe la nivel intestinal [111. cu 14% a trigliceridelor şi o creştere cu 3% a HDL colesterolului [115]. Datorită efectului de scădere adiţională a LDL colesterolului cu 1520% în cazul persoanelor tratate anterior cu statine. reducerea fluxului hepatic de colesterol. în special la persoanele cu concentraţii bazale crescute ale LDL colesterolului [114] • scăderea trigliceridelor plasmatice cu 8% • efecte neglijabile asupra HDL colesterolului. în pofida dozelor maxime tolerate de statine. efecte adverse • Contraindicaţii: o Boală hepatică activă o Sarcină. doza zilnică este de 10 mg. Contraindicaţii. Rezultatele studiului ENHANCE care a evaluat eficienţa combinaţiei simvastatin plus ezetimibe versus simavastatin plus placebo asupra îngroşării intima-media carotidiene la pacienţi cu hipercolesterolemie familială. creşterea enzimelor hepatice Interacţiuni medicamentoase Ciclosporina poate creşte concentraţia. iar colestiramina scade absorbţia ezetimibe. medicamentul nu determină reacţii adverse majore. în pofida unei scăderi semnificative a LDL colesterolului 390 . dureri musculare. Eficienţa clinică Studiile clinice efectuate până acum au demonstrat o bună eficienţă a ezetimibe în ceea ce priveşte reducerea LDL colesterolului şi a trigliceridelor serice. alăptare. precauţii. atât în monoterapie. administrat indiferent de orarul meselor. Deocamdată nu există trialuri randomizate care să fi demonstrat eficienţa ezetimibe asupra obiectivelor clinice.Managementul clinic al dislipidemiilor Mod de administrare Este condiţionat sub formă de tablete. precum şi o creştere a HDL colesterolului. fiind în general foarte bine tolerat [115] o În cazul asocierii cu statine poate determina cefalee. nu au demonstrat diferenţe semnificative asupra obiectivului primar. cât şi în asociere cu statinele [117-121]. hipersensibilitate la ezetimibe • Precauţii: o Monitorizarea periodică a transaminazelor serice în cazul asocierii cu statine • Efecte adverse: o Deoarece doar cca 20% din ezetimibe este absorbit de la nivelul intestinului subţire în circulaţia sistemică. simptomatologie digestivă. Studiul IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [124]. 391 . Sinteza hepatică de colesterol este însă de asemenea crescută. reducerea concentraţiei serice de colesterol. implicit.Managementul clinic al dislipidemiilor în grupul cu terapie asociată [122]. aproximativ 500 mg de colesterol fiind convertite zilnic în acizi biliari. Cunoscuţi în mod tradiţional ca factori reglatori ai absorbţiei de lipide. acizilor biliari li se recunosc în ultimii ani roluri importante în modularea unor procese metabolice nu doar lipidice. dar şi glicemice şi de reglare a homeostaziei energetice [126]. 33. fapt care limitează efectul rezinelor de scădere a LDL şi explică creşterea nivelului de trigliceride [127]. vs 40 mg simvastatin plus 10 mg ezetimibe în prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore. recomandând utilizarea ezetimibe ca alternativă terapeutică pentru obţinerea obiectivelor LDL colesterol în cazurile neatingerii acestor obiective prin doze mari de statine [123]. la pacienţi cu sindroame coronariene acute la înrolarea în studiu. care subliniază faptul că grupul studiat este unul aparte (indivizi cu hipercolesterolemie familială. Pe baza evidenţelor existente până în prezent. Acest proces reduce nivelul acizilor biliari la nivel hepatic determinând creşterea sintezei de acizi biliari din colesterol şi. Rezultatele acestui studiu sunt însă controversate de experţii de opinie în lipidologie. determinând şi creşterea secreţiei de VLDL. Rezinele (Sechestranţi ai acizilor biliari) Rezinele sunt compuşi polimerici (săruri cuaternare de amoniu) care acţionează ca răşini schimbătoare de ioni. aflat în desfăşurare are ca obiectiv compararea eficienţei a 40 mg simvastatin. 127]. Mecanism de acţiune Sinteza acizilor biliari reprezintă calea majoră a catabolismului coleaterolului la nivel hepatic. colestipol şi colesevelam. Reprezentanţii farmacologici ai clasei sunt: colestiramina. formând complexe insolubile care vor fi excretate prin fecale.3. utilizarea ezetimibe în linia a doua sau a treia de terapie antihiperlipidemiantă reprezintă o alternativă eficientă pentru scăderea nivelelor de LDL colesterol [125]. creşterea numărului receptorilor de LDL şi a clearance-ului LDL [126.5. cu o concentraţie medie a LDL colesterolului la înrolare de 317 mg/dl). Rezinele leagă nespecific acizii biliari bogaţi în colesterol la nivelul intestinului subţire. Farmacocinetică Nu se absorb sistemic. doza recomandată fiind de 4-24 grame/zi pentru colestiramină. Pe baza acestor rezultate. motiv pentru care nu se recomandă la persoanele cu trigliceride> 250 mg/dl. efecte adverse [71. precum şi o uşoară creştere a HDL colesterolului (3-10%) [127]. 5-30 grame/zi pentru colestipol şi de 6 tablete/zi pentru colesevelam. cu multă apă. Cercetările din ultimii ani au demonstrat capacitatea rezinelor. 92] • Contraindicaţii: o Obstrucţie biliară completă o Ulcer gastric o Hipersensibilitate la produs o Hipertrigliceridemie severă (trigliceride > 400 mg/dl. 127]. Se administrează de 1-2 ori/zi.contraindicaţie absolută) 392 . să fie asociate cu statine atunci când obiectivul LDL colesterol nu poate fi obţinut prin doze maxime tolerate de statine sau să fie utilizate în combinaţie cu niacin sau fibraţi la persoanele cu intoleranţă la statine [123. Au un uşor efect de creştere a trigliceridelor serice. la mese. Mod de administrare Colestiramina şi colestipolul sunt condiţionate sub formă de pulbere hidrosolubilă sau sub formă de tablete. iar colesevelamul este disponibil sub formă de tablete (625 mg). în special a colesevelamului de a reduce cu aproximativ 0. acţiunea lor fiind limitată la nivel intestinal.5% nivelul hemoglobinei glicozilate (A1c) la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 [128]. Indicaţii • În tratamentul hipercolesterolemiilor atunci când există contraindicaţii pentru terapia cu statine şi/sau acid nicotinic.Managementul clinic al dislipidemiilor Efecte clinice Prin aceste mecanisme de acţiune rezinele determină reducerea nivelului de LDL colesterol. într-o manieră dependentă de doză (15-30%). şi în special colesevelamul (mult mai bine tolerat comparativ cu celelalte rezine). precauţii. se recomandă ca rezinele. Contraindicaţii. o Creşterea trigliceridelor Interacţiuni medicamentoase Rezinele pot reduce cu 20-50% absorbţia altor clase de medicamente: statine. warfarina. beta-blocante. digoxin. fapt de natură să reducă şi mai mult aderenţa la tratamentul cu rezine [129]. care au impact negativ important asupra aderenţei la tratament (discontinuarea terapiei în 40-60% din cazuri) [129]. constipaţie. în special în cazul colestiraminei şi al colestipolului. Cel mai important trial clinic care a demonstrat beneficiile terapiei cu rezine în reducerea evenimentelor cardiovasculare este Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) [131]. Din această cauză se vor administra cu 1-3 ore înainte sau după administrarea acestor medicamente.Managementul clinic al dislipidemiilor • Precauţii o Neuropatie diabetică autonomă cu gastropareză o Hipertrigliceridemie moderată o Hipotiroidism o Sindrom nefrotic • Efecte adverse o Disconfort abdominal. au fost randomizaţi pentru tratament cu colestiramină sau placebo. acid folic. diuretice tiazidice. Colesevelamul are o specificitate mai crescută pentru legarea acizilor biliari şi interferează mai puţin cu absorbţia altor medicamente. vitamine liposolubile [129]. diaree. tiroxina. dar fără istoric de boală cardiovasculară. Rezultatele acestui studiu în care 3806 bărbaţi cu hipercolesterolemie. au demonstrat reducerea semnificativă cu 19% a riscului de infarct miocardic non-fatal şi de mortalitate cardiovasculară în cazul persoanelor tratate cu colestiramină [131]. Eficienţa clinică Trialurile clinice cu rezine în monoterapie sau în asociere cu alţi agenţi antihiperlipidemianţi au demonstrat eficienţa rezinelor în prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculare [130]. o Scăderea efectelor altor medicamente. Asocierea colesevelamului pe o perioadă de 26 de săptămâni la tratamentul antihiperglicemiant în cazul pacienţilor cu diabet zaharat tip 2 393 . 5%. Acest din urmă mecanism determină creşterea conversiei particulelor de VLDL în LDL [135]. 133]. 394 . El este condiţionat sub formă de capsule moi care conţin esteri etilici ai acidului omega-3: o capsulă de Omacor™ de 1000 mg conţine 46% ester etilic al acidului eicosapentenoic şi 38% ester etilic al acidului docosahexenoic. sinteza şi oxidarea acizilor graşi.2-diacylglycerol acyltransferaza. Efectele benefice ale colesevelamului în controlul hiperglicemiei au făcut ca acesta să fie aprobat pentru utilizare ca agent antihiperglicemiant în diabetul zaharat tip 2 [126. reduc stresul oxidativ şi producţia de citokine inflamatorii [134]. 132. scăderea LDL colesterolului cu 15. derivaţi ai acidului linolenic. 33. În plus. este primul preparat farmaceutic de omega-3 şi singurul disponibil până în prezent în România. acizii graşi omega-3 sunt transportaţi de chilomicroni în limfă. acizii graşi omega-3 inhibă acyl coenzima A (CoA) şi1. Ţinând cont de faptul că aproximativ 80% din energia consumată de miocite este furnizată de acizii graşi. sulfonilureice sau insulină.Managementul clinic al dislipidemiilor necontrolaţi prin monoterapie sau terapie asociată cu metformin. inhibă expresia celulară/endotelială a moleculelor de adeziune.9% [128]. Omacor™. Mecanisme de acţiune Acidul eicosapentaenoic (EPA) şi acidul docosahexenoic (DHA) pot reduce sinteza de VLDL-trigliceride prin modularea factorilor de transcripţie asociaţi cu preluarea. stimulează b-oxidarea mitocondriilor şi peroxizomilor la nivel hepatic. a determinat reducerea semnificativă a A1c cu 0. În plus. reprezentaţi de acidul eicosapentaenoic (EPA) şi acidul docosahexenoic (DHA). şuntând astfel pasajul hepatic şi ajung direct din ductul toracic în circulaţia sangvină şi în special la nivel miocardic. Acizii graşi omega-3 Sunt acizi graşi polinesaturaţi. precum şi a factorilor implicaţi în sinteza de trigliceride şi VLDL [134].3. reduc lipogeneza hepatică şi cresc activitatea lipazei plasmatice. acizii graşi omega-3 reduc agregabilitatea plachetară. Este important de reţinut faptul că Omacor™ nu reprezintă un supliment nutritiv. şi acizii graşi omega-3 vor fi utilizaţi în acest scop [134].6. fiind singura formă farmaceutică de ulei de peşte recomandată în tratamentul dislipidemiei [134]. După absorbţia la nivel intestinal. au o serie de efecte clinice importante asupra reducerii riscului cardiovascular: reduc riscul de tromboză şi ritmul de creştere al plăcii aterosclerotice. Mod de administrare Doza zilnică de Omacor™ este diferenţiată în funcţie de scopul tratamentului: o Postinfarct miocardic: 1000 mg/zi o Hipertrigliceridemie: iniţial 2000 mg/zi. De asemenea. Indicaţii • Prevenţia secundară a sindroamelor coronariene acute • Hipertrigliceridemie.Managementul clinic al dislipidemiilor Efecte clinice Evidenţe din trialuri clinice randomizate au demonstrat că acizii graşi omega-3 în doză de 4 grame/zi reduc semnificativ nivelul trigliceridelor serice la pacienţii cu hipertrigliceridemie severă. În asociere cu statine. efecte adverse • Contraindicaţii: o Hipersensibilitate la produs • Precauţii o Monitorizarea atentă a pacienţilor cu tratament anticoagulant o Monitorizarea regulată a enzimelor hepatice la cei cu hepatopatii cronice 395 . determină reducerea suplimentară a LDL colesterolului şi cresc dimensiunea particulelor LDL. se poate creşte la 4000 mg/zi Contraindicaţii. Farmacocinetică Acizii graşi omega-3 sunt încorporaţi în membranele celulare şi în consecinţă nivelele plasmatice sunt nedetactabile. în asociere cu fibraţi sau în monoterapie dacă există intoleranţă/contraindicaţii la fibraţi. ameliorează funcţia endotelială şi reduc răspunsul inflamator. sunt indicaţi în prevenţia secundară postinfarct miocardic şi în tratamentul hipertrigliceridemiei severe. precauţii. astfel încât nu există date concrete referitoare la farmacocinetica acestor agenţi antihiperlipidemianţi. au proprietăţi antiaritmice [134]. Astfel. Dacă obiectivul primar nu este atins prin titrarea dozei de statine sau dacă LDL/Apo B sunt în obiective.1. Trialul GISSI Prevenzione Heart Failure a demonstrat că tratamentul cu Omacor la pacienţii post-infarct miocardic şi insuficienţă cardiacă reduce semnificativ mortalitatea de orice cauză şi evenimentele cardiovasculare majore [137]. SELECTAREA CLASELOR DE TERAPIE ANTIHIPERLIPIDEMIANTĂ 33. însă există alte anomalii lipidice (valori crescute ale trigliceridelor. Algoritmul selectării medicaţiei antihiperlipidemiante Cadrul 33.Managementul clinic al dislipidemiilor • Efecte adverse o Disconfort digestiv.8.4. valori scăzute ale HDL colesterolului) se va lua în considerare terapia antihiperlipidemiantă combinată. Rezultatele trialului GISSI Prevenzione au dovedit că administrarea unui gram de Omacor la supravieţuitorii unui infarct miocardic reduce riscul de mortalitate totală cu 20%. dar şi a raportului cost-eficienţă. greaţă. 396 . de mortalitate cardiovasculară cu 30% şi de moarte subită cu 45% [136]. diaree. este reprezentată de terapia cu statine. Interacţiuni medicamentoase Poate interacţiona cu anticoagulantele orale Eficienţa clinică O serie de trialuri clinice randomizate au demonstrat eficienţa acizilor graşi omega-3 în reducerea riscului de mortalitate de orice cauză şi a formelor specifice de deces incluzând moartea subită cardiacă [134]. 33. dacă 1000 de pacienţi sunt trataţi cu Omacor pentru 4 ani sunt salvate 18 vieţi şi sunt prevenite 17 evenimente cardiovasculare [137]. Omacor este recomandat ca tratament standard de prevenţie cardiovasculară la pacienţii post-infarct miocardic [134].4. Pe baza acestor evidenţe. Prioritatea absolută în toate cazurile în care LDL colesterolul şi/sau ApoB nu sunt în obiective. În plus. Studiul ACCORD Lipid a evaluat eficienţa tratamentului combinat cu fenofibrat şi simvastatină în reducerea accidentelor cardiovasculare comparativ terapia unică cu statine. în unele forme de hipercolesterolemie familială la adulţi. la un grup de 5. Cadrul 33. precum şi în cazul dislipidemiei aterogene din diabetul zaharat şi sindromul metabolic (detalii în capitolul 29). Aceste aspecte sunt în special relevante în cazul hiperlipidemiei mixte. creşterea stabilităţii plăcii aterosclerotice şi reducerea statusului protrombotic [142]. a hipercolesterolemiei poligenice. cu risc cardiovascular crescut. 397 .518 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 bine controlat glicemic. în special în cazul asocierii de statine cu fibraţi. 139] care au demonstrat că o proporţie semnificativă a pacienţilor trataţi cu statine continuă să prezinte un număr semnificativ de evenimente cardiovasculare şi un risc rezidual substanţial [140].Managementul clinic al dislipidemiilor Un algoritm general pentru selectarea claselor de medicaţie antihiperlipidemiantă este redat în figura 33. În funcţie de clasa clinică de dislipidemie se vor lua în considerare diferite variante de combinaţii între clasele de medicamente antihiperlipidemiante. beneficiile lipidice complexe sunt completate de sinergismul efectelor pleiotrope ale celor două clase: ameliorarea disfuncţiei endoteliale.9 Mecanismele diferite de acţiune ale diferitelor clase de medicamente antihiperlipidemiante au drept consecinţă ameliorarea diferitelor componente ale profilului lipidic. reducerea inflamaţiei vasculare şi sistemice. combinaţia obişnuită de trigliceride ridicate (TG> 200 mg/dL) şi niveluri scăzute ale HDL colesterolului (HDL-C < 34 mg/dL) [141].6. Rezultatele ACCORD Lipid au demonstrat că asocierea de fenofibrat la simvastatin determină reducerea suplimentară a riscului cardiovascular cu 31% la pacienţii cu diabet de tip 2 cu dislipidemie aterogenă. Indicaţia pentru asocierile medicamentoase în tratamentul dislipidemiilor este susţinută de rezultatele a numeroase studii de prevenţie primară sau secundară [138. trigliceride .): Pentru reducerea LDL colesterolului/ApoB: • Statine + ezetimibe. dacă parametrii lipidici nu sunt în obiective în pofida titrării dozei de statină Pentru reducerea hipertrigliceridemiei: • Fibrat + acizi graşi omega-3 • Fibrat + acizi graşi omega-3± niacin Pentru managementul dislipidemiei mixte aterogene (HDL colesterol.2.4. iar HDL colesterolul<40 mg/dl • Statine + fibrat ± acizi graşi omega-3/niacin. iar HDL colesterolul >40 mg/dl • Statine + niacin.6. dacă trigliceridele >200 mg/dl. dacă trigliceridele >200 mg/dl. Recomandări practice pentru aplicarea terapiei antihiperlipidemiante combinate în diferite forme clinice de dislipidemie Cele mai importante asocieri medicamentoase din cadrul terapiei antihiperglipidemiante combinate sunt (figura 33. 398 .Managementul clinic al dislipidemiilor 33. ­ LDL mici şi dense): • Statine + fibrat ± acizi graşi omega-3/niacin. anamneza privind simptomatologia musculară **. CPK.Optimizarea stilului de viaţă . 144] LDLc şi/sau ApoB în obiective? Nu Optimizarea stilului de viaţă Da Da Re-evaluare la 6-8 săptămâni* LDLc şi/sau ApoB în obiective? Nu TG >200mg/dl HDLc >40mg/dl TG >200mg/dl HDLc <40mg/dl TG >200mg/dl HDLc >40mg/dl Nu TG >200mg/dl HDLc <40mg/dl . 6. 8.Managementul clinic al dislipidemiilor Figura 33. Algoritm pentru selectarea claselor de medicaţie antihiperlipidemiantă adaptat pentru România (modificat după [4.Control glicemic optim la persoanele cu diabet Fenofibrat** sau ω-3 Fenofibrat** sau niacin Titrarea dozei de statine ± ezetimibe Titrarea dozei de statine sau niacin Nu Re-evaluare la 6-8 săptămâni* Parametrii lipidici în obiective? Da Continuă terapia actuală Nu Asociere fenofibrat** plus ω-3 ± niacin Re-evaluare la 6-8 săptămâni* Parametrii lipidici în obiective? Nu Consult specialist nutriţie. 143. boli metabolice Asociere statină plus fenofibrat** ± ω-3/ niacin Da Continuă terapia actuală Re-evaluare la 3-6 luni* *.6.Se vor monitoriza testele funcţionale hepatice. hormoni tiroidieni.Fenofibrat este singurul fibrat disponibil în prezent în România 399 . Transaminazele hepatice (ASAT.4. nivelul A). Glicemia bazală ar trebui măsurată în cazul tuturor pacienţilor cu dislipidemie pentru a identifica eventuala prezenţă a glicemiei bazale modificate sau a diabetului zaharat (ţinând cont de frecvenţa mare a acestei asocieri morbide (detalii în capitolul 59). 33. Siguranţa şi monitorizarea terapiei [4] Înainte de iniţierea terapiei antihiperlipidemiante se va evalua profilul lipidic în condiţii bazale (după 10-12 ore de repaus alimentar şi . cu valori “optime” ale LDL colesterolului. cât şi pe parcursul tratamentului. chiar în cazul persoanelor aparent sănătoase. dar cu concentraţii ale proteinei C reactive înalt specifice (hsCRP) > 2 mg/dl [80]. preferabil. au determinat deja revizuirea unora din ghidurilor actuale de management al dislipidemiei [4]. Comentarii Cel mai probabil în anii următori vom asista la revizuiri importante ale ghidurilor de management al dislipidemiilor. creatinina şi creatinkinaza (CPK) vor fi dozate atât înainte de iniţierea terapiei antihiperlipidemiante. HDL colesterolul şi trigliceridele. Aceste rezultate care au generat evidenţe de cel mai înalt grad (clasa I. pe baza noilor dovezi acumulate în ultimii ani. ţinând cont de faptul că evidenţe solide din studiul JUPITER au demonstrat că tratamentul cu rosuvastatină determină reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore şi cu 20% a mortalităţii totale.Managementul clinic al dislipidemiilor 33. LDL colesterolul va fi calculat cu ajutorul formulei Friedewald. Dozarea Apo B este foarte utilă. Nivelul hormonilor tiroidieni trebuie măsurat de asemenea în vederea excluderii dislipidemiei secundare hipotiroidismului. în special în cazul pacienţilor cu risc cardiometabolic crescut. ALAT). în cazul în care trigliceridele au valori sub 400 mg/dl. abstinenţă de la alcool în ultimele 24-48 ore).4. determinarea LDL colesterolului prin metode directe sau determinarea ApoB sunt preferabile. 400 . urmând ca inclusiv celebrul NCEP ATP să elaboreze varianta IV a ghidului în cursul anului 2011. Profilul lipidic va include obligatoriu colesterolul total. în scopul monitorizării efectelor adverse. În caz contrar. fiind considerată obiectiv primar al managementului clinic.3.4. creatininei şi creatinkinazei. Femei [145] • Valoarea colesterolulului total.2.5. se va urmări atingerea obiectivului pentru HDL colesterol >50 mg/dl.1. precum şi a interacţiunilor medicamentoase se va face cu atenţie sporită.5. terapia medicamentoasă trebuie iniţiată cu doze mici. Copii şi adolescenţi [146-149] • Recomandările pentru optimizarea stilului de viaţă în cazul copiilor peste 2 ani sunt similare cu cele pentru adulţi. care nu au efect sistemic.5. Persoane în vârstă [74] • În general beneficiază de aceleaşi recomandări terapeutice ca şi adulţii tineri. care se cresc treptat. • Managementul farmacologic se va iniţia în general după vârsta de 8-10 ani. Există mai multe evidenţe care susţin această 401 . dacă: o LDL colesterol ≥190 mg/dl sau o LDL colesterol ≥160 mg/dl plus diabet zaharat sau prezenţa a doi factori de risc cardiovascular. Măsurile dietetice reprezintă principala măsură terapeutică în dislipidemiile din sarcină.Managementul clinic al dislipidemiilor 33. 33. • În sarcină valorile colesterolului şi trigliceridelor cresc progresiv.5. are semnificaţie mai redusă la femei decât la bărbaţi. • În afara obiectivului primar pentru LDL colesterol. • Principala indicaţie pentru tratamentul farmacologic al dislipidemiilor la copii o au statinele. statinele sunt contraindicate. dar nu se recomandă instituirea sau continuarea terapiei medicamentoase decât în cazurile cu risc cardiovascular crescut. În aceste situaţii se preferă rezine sau ezetimibe. MANAGEMENTUL DISLIPIDEMIILOR LA CATEGORII SPECIALE DE PACIENŢI 33. ca factor de risc cardiovascular.3. HDL colesterolul şi raportul colesterol total/HDL colesterol reprezintă factori predictiv cu valoare mai importantă. • Datorită susceptibilităţii crescute pentru reacţii adverse. • Monitorizarea transaminazelor hepatice. 33. precum şi prin faptul că diabetul zaharat tip 2 este considerat echivalent de boală coronariană (detalii în capitolul 59).5. terapia antihiperlipidemiantă combinată.4. Persoane cu diabet zaharat tip 2 [151. dar reacţiile lor adverse sunt în majoritatea cazurilor o barieră importantă în special la această grupă de vârstă. respectiv 50% a LDL colesterol. HDL colesterol scăzut. 45%. şi nu a avut impact asupra creşterii şi dezvoltării copiilor [150]. prezenţa particulelor de LDL mici şi dense). comparativ cu placebo. • Acidul nicotinic. Rosuvastatin a fost bine tolerat. 402 . un studiu recent demonstrând că administrarea de rosuvastatin 5. atât pentru LDL. • Plasmafereza are indicaţie pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote. • Rezinele au de asemenea indicaţie pentru tratamentul hipercolesterolemiei la copii. în condiţiile unei bune tolerabilităţi (cu excepţia niacinului) şi siguranţe a terapiei [149]. 152] • Dislipidemia din diabetul zaharat tip 2 este particulară prin anomaliile lipidice care o caracterizează (dislipidemia aterogenă  : trigliceride crescute. fibraţii şi ezetimibe nu au indicaţii până în prezent pentru tratamentul dislipidemiei la copii. ulterior de 2 ori/lună (la copii mai mari şi adolescenţi) [14]. 10 sau 20 mg/zi la 177 copii cu hipercolesterolemie familială a determinat reducerea cu 38%.Managementul clinic al dislipidemiilor recomandare. începând cu vârsta de 6-7 ani. • Datorită acestor caracteristici. Frecvenţa sa va fi iniţial 1 dată/lună. 33. în special asocierea de statine şi fibraţi este necesară la majoritatea persoanelor cu diabet zaharat tip 2 şi dislipidemie pentru atingerea obeictivelor lipidice. cât şi pentru HDL colesterol. obiectivele lipidice sunt deosebit de ambiţioase (detalii în capitolul 31). • În aceste condiţii. deşi există trialuri clinice care au demonstrat efecte favorabile ale acestor clase. Bitzur R. Howard BV. Niţă C Hâncu N. McPherson R. Current Opinion in Lipidology 2005. Weight Watchers. 5. Kiazand A. Colquhoun D. Van Horn L. The diet and 15-year death rate in the seven countries study.124:903-15. 4. Hsia J et al. and LEARN diets for change in weight and related risk factors among overweight premenopausal women: the A TO Z Weight Loss Study: a randomized trial. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification 2. Am J Epidemiol 1986. Veresiu IA. 13.51:1512-24. Management of dyslipidaemia . Furberg CD. Brunzell JD.293:43-53. Maher V et al. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007. Griffith JL. JAMA 2005. Farmacoterapia dislipidemiei din diabetul zaharat. Frohlich J et al. p. 9.297:969-77. Farmacoterapia diabetului zaharat. Lipoprotein Management in Patients with Cardiometabolic Risk. 3.16:635-9. In: Hâncu N. Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. and Zone diets for weight loss and heart disease risk reduction: a randomized trial. Comparison of the Atkins. Dansinger ML. 8. Harats D.38:424-29. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Ornish. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Hewat C et al. Keys A. 10.Managementul clinic al dislipidemiilor Referinţe: 1. 7.110:227-39. Menown IB. Murtagh G. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. 11. Adv Ther 2009. Circulation 2004. Cleeman JI. Grundy SM. Leibovitz E. O’Brien R. Comparison of the Atkins.26:711-18. Gleason JA. Zone. Roman G. 12. Davidson M. Dyslipidemia therapy update: the importance of full lipid profile assessment. Echinox. Clifton P. Aust Fam Physician 2008. Menotti A. et al.25:567-79. 2008. JACC 2008. a II-a ed.37:521-27. Can J Cardiol 2009. Aust Fam Physician 2009. Selker HP. Dietary intervention to lower serum cholesterol. JAMA 2007. Cluj Napoca: Ed. Nestel PJ.14(suppl 2):S1-S113. 403 . Karvonen MJ et al. 322-51. EJ Schaefer. Gardner CD. 6. Alhassan S et al. Nelson M. Ornish. Gavish D Beyond guidelines: achieving the optimum in LDL cholesterol control. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult – 2009 recommendations. editors. Genest J.evidence and practical recommendations. D’Addato S. Thiébaut AC et al. Hu FB. Nonpharmacologic treatment of dyslipidemia. Borodin EA.297:2092-102.295:655-66. 3rd ed: Hodder Arnold Publication. Mitrou PN. Circulation 2004. 23. 24. Avenell A.119:902-7. Dorovskikh VA et al. Dietary cholesterol and the risk of cardiovascular disease in patients: a review of the Harvard Egg Study and other data. Kipnis V. 20.354:1601-13. Rimm EB et al. Circulation 2009. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010. Mozaffarian D. 25. Brown TJ. Huff MW. J Hum Nutr Diet 2004. Song Y. Mediterranean dietary pattern and prediction of all-cause mortality in a US population: results from the NIH-AARP Diet and Health Study. 27. Effects of two-month consumption 404 .63(suppl 163):1-8. 22. Houston MC. Can J Cardiol 2010.10:344-55. 26. Manfredini F. Stampfer MJ. 2007. Durrington PN. 17.167:2461-68. Ascherio A et al. Ebbeling CB. Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies. Leidig MM. He K. JAMA 2007. Feldman HA et al. Laghi L et al. USDA Agricultural Research Service/Nutrient Data Laboratory. Daviglus ML et al.281:1387-94. Omega-6 fatty acids and risk for cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association Nutrition Subcommittee of the Council on Nutrition.26(suppl A):17A-21A. and Council on Epidemiology and Prevention. Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults: a randomized trial. USDA National Nutrient Database.52:61-94.109:2705-11. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. Mulvihill EE. Influence of lifestyle measures on hypertriglyceridaemia. Trans Fatty Acids and Cardiovascular Disease. Katan MB. Curr Drug Targets 2009. 16. 2007. Antiatherogenic properties of flavonoids: implications for cardiovascular health. Harris W. N Engl J Med 2006. McGee MA et al. Council on Cardiovascular Nursing. Int J Clin Pract 2009. Harris WS. 15. Jones PHJ.13:125-29. Menshikova IG. Arch Intern Med 2007. 21. 14. JAMA 2006. Prog Cardiovasc Dis 2009. Mozaffarian D. 19. Available at www nalusdagov/fnic/foodcomp/search. Physical Activity. Fazio S. and Metabolism. 18.17:317-35. Omega-6 and omega-3 fatty acids: partners in prevention. Chilton FH et al. A prospective study of egg consumption and risk of cardiovascular disease in men and women. JAMA 1999. What are the long-term benefits of weight reducing diets in adults? A systematic review of randomized controlled trials.Managementul clinic al dislipidemiilor Trial. 28. Rimm E et al. Phytosterols/stanols lower cholesterol concentrations in familial hypercholesterolemic subjects: a systematic review with meta-analysis. body composition. Saito K et al. Lichtenstein A. Duscha BD. 33. Curr Atheroscler Rep 2008.33(suppl 6):s502-s15. and cardiovascular health: an American Heart Association Science Advisory for professionals from the Nutrition Committee. Ogden LG et al from the National Health and Nutrition Examination Survey I Epidemiologic Follow-up Study. Galli C. 36. Sanchez OA. 41. Anderson JW.22:244-61. 37. Arch Intern Med 2003. Van Horn L et al American Heart Association Nutrition Committee. Effects of soluble dietary fiber on low-density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease risk. Effect of aerobic exercise training on serum levels of high-density lipoprotein cholesterol: a meta-analysis.Managementul clinic al dislipidemiilor 29.113:1034-44. Arch Intern Med 2004. Circulation 2006. Functional foods for dyslipidaemia and cardiovascular risk prevention. Robinson LE. Effect of low-fat. Med Sci Sports Exerc 2001. Bazzano LA. Trinick T et al. fermented milk enriched with plant sterols on serum lipid profile and oxidative stress in moderate hypercholesterolemia. Johnstone BM. 32. Arch Intern Med 2007. N Engl J Med 1995. Response of blood lipids to exercise training alone or combined with dietary intervention.86:790-96. Schmidt EB. Moruisi KG. 39. Sirtori CR. Can J Appl Physiol 2004. Effects of the amount of exercise on body weight. Bazzano LA. 405 . Lalanne F et al. Cook-Newell ME. Jensen AM.163:1897-904. Hansel B. isoflavones. Am J Clin Nutr 2007.29:808-29. Oosthuizen W. Opperman AM. Nicolle C. Davis J. Meta-analysis of the effects of soy protein intake on serum lipids. Johnson JL et al. Metabolic syndrome. Slentz CA.26:792-98. Nutr Res Rev 2009. Kodama S. He J. Soy protein. Acute effects of walking on inflammatory and cardiovascular risk in sedentary post-menopausal women. 30. and measures of central obesity: STRRIDE--a randomized controlled study. Sacks FM. 38.26:303-9. Murphy M. a cardiovascular disease risk factor: role of adipocytokines and impact of diet and physical activity. J Sports Sci 2008. Leon AS.10:473-77. 40. of 30 g a day of soy protein isolate or skimmed curd protein on blood lipid concentration in Russian adults with hyperlipidemia. 35. Graham TE.333:276-82. Clin Nutr 2007. 34. 31. J Am Coll Nutr 2006.167:999-1008. Tanaka S. J Nutr Sci Vitaminol 2009. Madsen MB. Dietary fiber intake and reduced risk of coronary heart disease in US men and women: the National Health and Nutrition Examination Survey I Epidemiologic Follow-up Study. The effect of a combination of plant sterolenriched foods in mildly hypercholesterolemic subjects.25:41-8.164:31-9. Anderson JW et al.55:429-7. J Clin Lab Anal 2008. Hill AM.org. Alcohol 2007. Exercise training. Smoking.Epub ahead of print. and endothelial function markers. Kraus WE. Slentz CA. 43. and 406 . 45. cardiovascular health. London: NICE 2008. Williams P. Aadahl M. Current status and future directions in lipid management: emphasizing low-density lipoproteins. 55. The effect of a 3-month low-intensity endurance training program on fat oxidation and acetyl-CoA carboxylase-2 expression. Influence of time spent on TV viewing and vigorous intensity physical activity on cardiovascular biomarkers. 54. 48. J Atheroscler Thromb 2010.51:2220-26. Schrauwen P. Ahsan R et al.30:17-23. Relationship between smoking and dyslipidemia in western Chinese elderly males.319:1523-28. Kannel WB. Elshourbagy N. Mousa SS. BMJ 1999. 53. Obesity 2009. 52. Kjaer M. Atherosclerosis 1978. Bau CH. Relationship among Physical Activity. Rosito GA et al. Chang GQ. National Institute for Health nad Clinical Excellence. Ren YJ et al.uk/CG67. Dietary fat stimulates endogenous enkephalin and dynorphin in the paraventricular nucleus: role of circulating triglycerides. Endocrinol Metab Clin North Am 2009. Garrison RJ. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007.14:660-65. Jørgensen T. Rimm EB. Fosher K et al. Alcohol consumption. Kiens B. Physiol Rev 2006. Katcher HI. Nonpharmacologic management of mixed dyslipidemia associated with diabetes mellitus and the metabolic syndrome: a review of the evidence. The Inter 99 study. 44. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007. Lanford JL et al. Am J Cardiol 2008. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. Bau PF. Katano S. www. Karatayev O. van Aggel-Leijssen DP.102(12A):14L-8L.nice. and insulin action: a tangled web of cause and effect. Jiao GP. 49.86:205-43. Lipid modification: Cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. The Framingham offspring study.Managementul clinic al dislipidemiilor 42. 47. 46.17(suppl 3):S21-S6. Diabetes 2002. 51.22:159-63.41:497-88. Tan XJ. Feinleib M et al. Mousa SA. Cigarette smoking and HDL Cholesterol. Lin Y. Nakamura Y. Hul G et al. Stone NJ. 50.292:E561-70. Drinking and Clustering of the Metabolic Syndrome Diagnostic Components. Nakamura A et al. Skeletal muscle lipid metabolism in exercise and insulin resistance.38:45-78. Lifestyle approaches and dietary strategies to lower LDL-cholesterol and triglycerides and raise HDL-cholesterol. lipid regulation. high-density lipoproteins. Cook NR. Lancet 2005. Baigent C. 65. Effects of statins. Yang YH. Berneis K.99:S1-S35. Simko V. Maggioni AP. 58. Rini GB.366:1267-78. Ridker PM. J Clin Pharm Ther 2010. Beri A. 407 . Ferri N. Libby P. 63. The triglyceride-high-density lipoprotein axis: an important target of therapy? Am Heart J 2004. Corsini A. Adv Ther 2007. Diabetes Care 2004. Cardiovascular Risk Reduction: What Do Recent Trials with Rosuvastatin Tell Us? Adv Ther 2009.000 Patients. Mills EJ. Sural N. Buring JE. Bufalino V.52:1769-81. 57. Rizzo M. rosuvastatin. Danielson E. 67. fibrates. Lopes-Virella MF. 66. for the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Kearney PM. Primary Prevention of Cardiovascular Mortality and Events With Statin Treatments: A Network Meta-Analysis Involving More Than 65. 56. Weng TC.35:139-51. Are pleiotropic effects of statins real? Vasc Health Risk Manag 2007. 64. Rader DJ.3:611-3. J Intern Med 2008. Efficacy of Drug Therapy in the Secondary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke. American Journal of Cardiology 2007. 60. Tai SH. 59. Role of simvastatin as an immunomodulator in type 2 diabetes. JAMA 2007. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Vascular Health and Risk Management 2010:73-85. Lancet 2009.26:469-87. 61. Mahajan SB. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. Virella G. 62.148:211-21. Ridker PM. Fonseca FA et al. J Am Coll Cardiol 2008. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. 68. and ezetimibe beyond cholesterol: the modulation of LDL size and subclasses in high-risk patients. Szapary PO. Statins: the drugs for the 21st century? Bratisl Lek Listy 2009. Rachlis B.Managementul clinic al dislipidemiilor triglycerides as targets for therapy. Fletcher GF. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins.110:664-68.297:611-19.9:361-70.27:908-13. Cortellaro M. et al. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis. Ginter E. Durazo-Arvizu R.24:575-82. Keech A. Stephan E. Wu P et al. Am J Cardiovasc Drugs 2009.263:517-27. Fabbri G. Lin SJ. 69. Costa F. Mironova M.373:1175-82. Non-atheroprotective effects of statins: a systematic review. Rifai N. Carmena R et al. Danielson E. Gotto AMJr. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group.81:582-7. N. Ridker PM. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin. Cobbe SM. 72. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.85:349-56. MacFadyen JG.: International Lipid Information Bureau. lovastatin. Nair AP. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. (WOSCOPS) Ford I et al. 77. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. Goldberg RB. Schiff ER.Managementul clinic al dislipidemiilor 70.2:616-23. Fonseca FA et al. JAMA 1998.38:185-206. N Engl 408 . Lancet 1994. and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Number needed to treat with rosuvastatin to prevent first cardiovascular events and death among men and women with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin (JUPITER). Assman G. 78. New York. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study.339:1349-57. Amarenco P. JUPITER Study Group. for the CURVES Investigators. 79. 75. Barter P. 80. Diabetes Care 2006.344:1383-89. Jones P. Shepherd J.279:1615-22. Ridker PM. Shepherd J. 2003. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of (AFCAPS/ TexCAPS) Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. 71. Weis S et al. Hunninghake D. pravastatin. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009. Clearfield M. Mayo Clin Proc 2010. Cubeddu LX. Downs JR. et al. Laurora I. Am J Cardiol 1998. 73. Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein.Y. Lipid management in the geriatric patient. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. 76. 74.29:1220–6. Fonseca FA et al from the JUPITER Study Group.333:1301-07. Calderon RM. Kafonek S. N Engl J Med 1998. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Endocrinol Metab Clin North Am 2009. N Engl J Med 1995. Darrow B. 3rd ed. 90. Cannon CP.27:635-41. Elo O. 89. Gemfibrozil for the secondary prevention of 409 . JAMA 2007. 92. 81. and peroxisome proliferator-activated receptors. on adiponectin level. Investigators Morrow D et al.30:894-99. Qing Y. 87. Frick MH. Kastelein JJ. 91. Tuzcu EM. Vergeer M. Effect of Rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. Vasc Health Risk Manag 2008.4:368-74. 85.317:1237-45. Nissen SE.338:b2376.Managementul clinic al dislipidemiilor J Med 2008. glitazones. Weiss K. outcomes. Haapa K.16:134-38. N Engl J Med 2005. Vasc Health Risk Manag 2009. Hiuge A. BMJ 2009. Goldenberg I. 86. Current Medical Research and Opinion 2000. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? . Ridker PM. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. bezafibrate and fenofibrate. Diabetes Obes Metab 2009. Tenenbaum A.11:89-94. and consequences. N Engl J Med 1987. Blumenthal RS. Blaha MJ. Lipid control in the management of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Guichard JP. Yetgin T. Benderly M. Lalloyer F. Brugts JJ. Fibrates. 88. Ann Intern Med 2004. METEOR Study. Rubins HB. 82. Crouse JR III. 93. Goldbourt U. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. Group Riley WA et al. Collins D et al.5:1033-42. Schoenhagen P et al REVERSAL Investigators. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007. et al.297:1344-53. for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22).291:1071-80. Narla V. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Blouquin P. JAMA 2004. Michos ED. Steiner G. Aronson MD. Update on the use of fibrates: focus on bezafibrate. 83.352:20-8. 84.359:2195-207.140:644-9. Staels B. Robins SJ. The JUPITER and AURORA clinical trials for rosuvastatin in special primary prevention populations: perspectives. A New Formulation of Fenofibrate: Suprabioavailable Tablets. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010. Stroes ES. Mottur-Pilson C.4:131-41. Franssen R. Diab Vasc Dis Res 2007. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor ligands. Combination statin-fibrate therapy: safety aspects. Hornbake R. Hoeks SE et al. Maeda N et al. Raichlen JS. Snow V. 94. Managementul clinic al dislipidemiilor coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999;341:410-18. 95. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes; the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized study. Lancet 2001;357:905-10. 96. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effect of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-61. 97. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74. 98. Jun M, Foote C, Lv J et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010 [Epub ahead of print]. 99. Ansquer JC, Foucher C, Aubonnet P, Le Malicot K. Fibrates and microvascular complications in diabetes--insight from the FIELD study. Curr Pharm Des 2009;15:537-52. 100. Natarajan P, Ray KK, Cannon CP. High-density lipoprotein and coronary heart disease: current and future therapies. J Am Coll Cardiol 2010;55:1283-99. 101. Bitzur R, Cohen H, Kamari Y et al. Triglycerides and HDL cholesterol: stars or second leads in diabetes? Diabetes Care 2009;32(suppl 2):S373-S7. 102. Vogt A, Kassner U, Hostalek U, Steinhagen-Thiessen E. Prolonged-release nicotinic acid for the management of dyslipidemia: an update including results from the NAUTILUS study. Vasc Health Risk Manag 2007;3:467-79. 103. Sharma RK, Singh VN, Reddy HK. Thinking beyond low-density lipoprotein cholesterol: strategies to further reduce cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag 2009;5:793-99. 104. Rosenson RS. Management of non-high-density lipoprotein abnormalities. Atherosclerosis 2009;207:328-35. 105. Bays H. Review of ARBITER 2: extended-release niacin added to statin therapy slows the progression of atherosclerosis. Commentary. Postgrad Med 2009;121:195-98. 106. Berge KG, Canner PL. Coronary drug project: experience with niacin. Coronary Drug Project Research Group. Eur J Clin Pharmacol 1991;40(suppl 1):S49-S51. 107. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebocontrolled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110:3512-17. 108. Karas RH, Kashyap ML, Knopp RH et al. Long-term safety and efficacy of a combination 410 Managementul clinic al dislipidemiilor of niacin extended release and simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEANS study. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:69-81. 109. Ballantyne CM, Davidson MH, McKenney J et al. Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non-HDL cholesterol (from the SEACOAST I study). Am J Cardiol 2008;101:1428-36. 110. Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;[epub ahead of print]:doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.023. 111. Bays HE, Neff D, Tomassini JE, Tershakovec AM. Ezetimibe: cholesterol lowering and beyond. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6:447-70. 112. Miura S, Saku K. Ezetimibe, a selective inhibitor of the transport of cholesterol. Intern Med 2008;47:1165-70. 113. Harrison DG, Brown VW, Raggi P. Enhanced Hype. Am J Cardiol 2008;102:368-69. 114. Kalogirou M, Tsimihodimos V, Elisaf M. Pleiotropic effects of ezetimibe: do they really exist? Eur J Pharmacol 2010;633:62-70. 115. Roberts VC. Two more drugs for dyslipidemia. Am J Cardiol 2004;96:809-11. 116. Ashikaga H, Blumenthal RS, Jones SR. Utility of Ezetimibe. Am J Cardiol 2009;103(1321-22). 117. Villa J, Pratley RE. Ezetimibe/simvastatin or atorvastatin for the treatment of hypercholesterolemia in patients with the metabolic syndrome: the VYMET study. Curr Diab Rep 2010;10:173-75. 118. Zieve F, Wenger NK, Ben-Yehuda O et al. Safety and efficacy of ezetimibe added to atorvastatin versus up titration of atorvastatin to 40 mg in Patients > or = 65 years of age (from the ZETia in the ELDerly [ZETELD] study). Am J Cardiol 2010;105:656-63. 119. Sawayama Y, Maeda S, Ohnishi H et al. Efficacy and safety of ezetimibe for Japanese patients with dyslipidaemia: The ESSENTIAL Study. Clin Drug Investig 2010;30:157-66. 120. Conard S, Bays H, Leiter LA et al. Ezetimibe added to atorvastatin compared with doubling the atorvastatin dose in patients at high risk for coronary heart disease with diabetes mellitus, metabolic syndrome or neither. Diabetes Obes Metab 2010;12:210-8. 121. Jakulj L, Vissers MN, Groen AK et al. Baseline cholesterol absorption and the response to ezetimibe/simvastatin therapy: a post-hoc analysis of the ENHANCE trial. J Lipid Res 2010;51:755-62. 122. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES et al; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431-43. 123. Friedewald Jr VE, Ballantyne CM, Davidson MH, Guyton RJ, Roberts VC. The Editor’s 411 Managementul clinic al dislipidemiilor Roundtable: Lipid Management Beyond Statins—Reducing Residual Cardiovascular Risk. Am J Cardiol 2008;102:559-67. 124. Califf RM, Lokhnygina Y, Cannon CP et al. An update on the IMProved reduction of outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) design. Am Heart J 2010;159:705-9. 125. Al Badarin FJ, Kullo IJ, Kopecky SL, Thomas RJ. Impact of ezetimibe on atherosclerosis: is the jury still out? Mayo Clin Proc 2009;84:353-61. 126. Staels B, Handelsman Y, Fonseca V. Bile acid sequestrants for lipid and glucose control. Curr Diab Rep 2010;10:70-7. 127. Hou R, Goldberg AC. Lowering low-density lipoprotein cholesterol: statins, ezetimibe, bile acid sequestrants, and combinations: comparative efficacy and safety. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:79-97. 128. Bays HE, Goldberg RB, Truitt KE, MR Jones. Colesevelam hydrochloride therapy in patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin: glucose and lipid effects. Arch Intern Med 2008;168:1975-83. 129. Reiner Z. Combined therapy in the treatment of dyslipidemia. Fundam Clin Pharmacol 2010;24:19-28. 130. Vandenberg BF, Robinson J. Management of the patient with statin intolerance. Curr Atheroscler Rep 2010. 131. Probstfield JL, Rifkind BM. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: design, results, and implications. Eur J Clin Pharmacol 1991;40(suppl 1):S69-S75. 132. Fonseca VA, Handelsman Y, Staels B. Colesevelam lowers glucose and lipid levels in type 2 diabetes: the clinical evidence. Diabetes Obes Metab 2010;12:384-92. 133. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson J et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: An Algorithm for Glycemic Control. Endocr Pract 2009;15:541-59. 134. Rupp H. Omacor (prescription omega-3-acid ethyl esters 90): From severe rhythm disorders to hypertriglyceridemia. Adv Ther 2009;26:675-90. 135. Sadovsky R, Kris-Etherton P. Prescription omega-3-acid ethyl esters for the treatment of very high triglycerides. Postgrad Med 2009;121:145-53. 136. Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)- Prevenzione. Circulation 2002;105:1897-903. 137. Marchioli R, Levantesi G, Silletta MG et al; GISSI-HF Investigators. Effect of n-3 412 Managementul clinic al dislipidemiilor polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in patients with heart failure: results of the GISSI-HF trial. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009;7:735-48. 138. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al, Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;37:117-25. 139. Delahoy PJ, Magliano DJ, Webb K et al. The relationship between reduction in lowdensity lipoprotein cholesterol by statins and reduction in risk of cardiovascular outcomes: an updated meta-analysis. Clin Therap 2009;31:236-44. 140. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008;102(suppl 10):1K-34K. 141. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al, ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74. 142. Fiévet C, Staels B. Combination therapy of statins and fibrates in the management of cardiovascular risk. Curr Opin Lipidol 2009;20:505-11. 143. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. 144. Grundy SM, BrewerJM, Cleeman JI, et al, for the Conference Participants Definition of Metabolic Syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation 2004;109:433-8. 145. Ballantyne CM, O’Keefe JH, Gotto AM. Dyslipidemia& Atherosclerosis Essentials. Fourth ed: Jones and Bartlett Publishers; 2009. 146. Gidding SS, Dennison BA, Birch LL et al; American Heart Association. Dietary recommendations for children and adolescents: a guide for practitioners. Pediatrics 2006;117:544-59. 147. Zappalla FR, Gidding SS. Lipid management in children. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:171-83. 148. McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA et al; American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee; American Heart Association Council of Cardiovascular Disease in the Young; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing. Drug therapy of high-risk lipid abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovascular 413 Managementul clinic al dislipidemiilor Nursing. Circulation 2007;115:1948-67. 149. Daniels SR, Greer FR; Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008;122:198-208. 150. Avis HJ, Hutten BA, Gagne C et al. Efficacy and Safety of Rosuvastatin Therapy for Children With Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2010;55:1121-26. 151. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2010. Diabetes Care 2010;33:S11-S61. 152. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-22. 414 Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii dislipidemiilor 34. MANAGEMENTUL CLINIC AL COMPLICAŢIILOR ŞI COMORBIDITĂŢII DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă • Managementul global al dislipidemiilor nu poate fi considerat complet dacă nu include şi managementul complicaţiilor şi al comorbidităţilor, iar în acest sens colaborarea multidisciplinară este obligatorie. • Unul din principiile de bază ale managementului bolilor cardiovasculare asociate dislipidemiilor este reprezentat de terapia cu statine. • Managementul complicaţiilor şi comorbidităţilor dislipidemiei se va realiza conform recomandărilor şi ghidurilor în vigoare Cuprins 34.1. Introducere 34.2. Principii ale managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor asociate dislipidemiilor 34.1. INTRODUCERE Complicaţiile şi comorbidităţile dislipidemiei reprezintă la rândul lor unele din cele mai frecvente aspecte ale patologiei, aşa cum rezultă din capitolul 30. Din această cauză managementul global al dislipidemiilor nu poate fi considerat complet dacă nu include şi managementul complicaţiilor şi al comorbidităţilor. În acest sens, colaborarea multidisciplinară este obligatorie, iar echipa de îngrijire a persoanei cu dislipidemie trebuie să includă medicul de familie, medicul specialist diabet, nutriţie, boli metabolice şi cardiologul. Adesea, exact prin prisma complicaţiilor care pot apărea această echipă trebuie lărgită prin consultarea chirurgilor, a neurologilor, gastroenterologilor, nefrologilor, oncologilor. 415 Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii dislipidemiilor 34.2. PRINCIPII ALE COMPLICAŢIILOR ŞI DISLIPIDEMIILOR MANAGEMENTULUI CLINIC AL COMORBIDITĂŢILOR ASOCIATE Vom prezenta succint în tabelul 34.1. principalele recomandări pentru managementul complicaţiilor şi comorbidităţilor dislipidemiei. Tabelul 34.1. Principiile managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor dislipidemiei Complicaţia/ comorbiditatea Boala aterosclerotică: Cardiopatia ischemică, sindroamele coronariene acute, boala vasculară periferică, accidentele vasculare cerebrale, ateroscleroza subclinică Pancreatita acută Principii de management clinic Obiectivele managementului clinic al leziunilor aterosclerotice sunt regresia sau dispariţia acestor leziuni, având ca şi consecinţă clinică ameliorarea evoluţiei bolii cauzate de aceste leziuni [1]. Dislipidemiile reprezintă factorul de risc major pentru apariţia şi agravarea aterosclerozei, iar evidenţe extinse provenite din trialurile clinice cu statine au demonstrat reducerea cu 20-40% a mortalităţii şi morbidităţii de cauză cardiovasculară, incluzând: angina pectorală, infarctul miocadic fatal şi non-fatal, intervenţiile de revascularizare, accidentele vasculare cerebrale sau arteriopatia periferică [2-6]. În aceste condiţii, unul din principiile de bază ale managementului bolilor cardiovasculare asociate dislipidemiilor este reprezentat de terapia cu statine. Managementul specific al diferitelor forme de boală aterosclerotică se face conform ghidurilor şi recomandărilor în vigoare. Nu există recomandări specifice referitoare la managementul pancreatitetlor acute cu etiologie hipertrigliceridemică. Acestea vor fi tratate conform protocoalelor de specialitate, cu precizarea că orice pacient care prezintă semne şi simptome specifice de pancreatită acută trebuie investigat pentru prezenţa hipertrigliceridemiei. În cazul în care aceasta este prezentă, în paralel cu managemetul pancreatitei se va iniţia prompt terapia cu fibraţi. Managementul clinic al diabetului zaharat asociat dislipidemiei se va face conform ghidurilor şi recomandărilor în vigoare [7-10] Managementul clinic al bolii renale cronice asociate dislipidemiei se va face conform ghidurilor şi recomandărilor în vigoare [11]. O atenţie sporită în cazul pacienţilor cu boală renală cronică şi dislipidemie trebuie acordată ajustării dozelor de medicamente, inclusiv a celor antihiperlipidemiante. Optimizarea stilului de viaţă indicată în dislipidemii (capitolul 33), terapia antihiperlipidemiantă cu fibraţi şi statine reprezintă cea mai importantă indicaţie terapeutică în cazul acestor persoane [12] Diabetul zaharat Boala renală cronică Boala hepatică non-alcoolică 416 Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii dislipidemiilor Referinţe: 1. Insull W. The pathology of atherosclerosis: plaque development and plaque response to medical treatment. Am J Medicine 2009;122:S3-S14. 2. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78. 3. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376. 4. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18.680 people with diabetes in 14 randomised trials of ststins: a meta-analysis. Lancet 2008;371:117-25. 5. Crouse JR III, Raichlen JS, Group Riley WA et al; METEOR Study. Effect of Rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:1344-53. 6. Hayward RA, Krumholz HM, Zulman DM et al. Optimizing statin treatment for primary prevention of coronary artery disease. Ann Intern Med 2010;152:69-77. 7. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2010. Diabetes Care 2010;33(suppl 1):S11-S61. 8. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Update regarding the thiazolidinediones Diabetologia 2008;51:8-11. 9. International Diabetes Center. Treatment of type 2 diabetes: glycemic control. available at www, internationaldiabetescenter,com 2009. 10.International Diabetes Federation. Guideline for the management of post-meal blood glucose. 2007; available at: http://wwwidforg/webdata/docs/Guideline_PMG_finalpdf. 11.National Kidney Foundation. KDOQI. Am J Kidney Dis 2006;47(suppl 3):S1-S145. 12.Lewis JR, Mohanty SR. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update. Dig Dis Sci 2010;55:560-78. 417 Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor 35. EFICIENŢĂ, BENEFICII ŞI BARIERE ÎN CONTROLUL DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă, Nicolae Hâncu • Eficienţa controlului dislipidemiilor se regăseşte în atingerea obiectivelor terapeutice, diferenţiate în funcţie de clasa de risc cardiovascular • Beneficiile atingerii obiectivelor terapeutice lipidice sunt incontestabile în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii şi a morbidităţii de cauză cardiovasculară • Principalele bariere care determină insuccesul controlului lipidic se datorează: • Medicului, ca urmare a greşelilor expuse anterior • Lipsei de aderenţă a pacientului la tratament, datorită unei educaţii terapeutice necorespunzătoare şi a preţului crescut al terapiei • Deficitului de resurse umane şi materiale din sistemul sanitar care împiedică efectuarea corectă a screening-ului, evaluării şi monitorizării adecvate a dislipidemiilor Cuprins 35.1. Eficienţa controlului dislipidemiilor 35.2. Beneficiile controlului dislipidemiilor 35.3. Bariere în controlul dislipidemiilor 35.1. EFICIENŢA CONTROLULUI DISLIPIDEMIILOR Eficienţa controlului dislipidemiilor se regăseşte în atingerea obiectivelor terapeutice, diferenţiate în funcţie de clasa de risc cardiovascular (detalii în capitolul 31). Pe termen scurt, eficienţa controlului lipidic se regăseşte în reducerea LDL colesterolului şi a trigliceridelor serice, creşterea HDL colesterolului şi ameliorarea celorlalţi factori lipidici de risc cardiovascular. Pe termen lung, eficienţa se exprimă în beneficiile clinice, respectiv scăderea ratei mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare [1]. Obţinerea acestor obiective este posibilă doar în condiţiile aplicării corecte a metodelor managementului clinic (capitolul 33). Optimizarea stilului de viaţă poate determina reducerea LDL 418 Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor colesterolului şi a trigliceridelor serice cu 30-40%, în cazul majorităţii pacienţilor, dar şi creşterea semnificativă a HDL colesterolului (detalii în capitolul 33). Trialurile clinice cu diferite clase de agenţi antihiperlipidemianţi au demonstrat eficienţa acestora în ameliorarea concentraţiilor lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice (capitolele 33 şi 36). Educaţia terapeutică, la fel ca în toate bolile metabolice populaţionale, are un rol decisiv în creşterea aderenţei pacientului la tratament şi, prin aceasta, la creşterea eficienţei terapiei antihiperlipidemiante. Monitorizarea periodică a parametrilor lipidici este de asemenea o metodă esenţială pentru atingerea obiectivelor terapeutice şi a creşterii eficienţei controlului lipidic. Evaluarea globală a persoanei cu dislipidemie, prin evaluarea riscului cardiovascular, a complicaţiilor şi comorbidităţilor, poate impune stabilirea unor noi obiective terapeutice şi a unor noi mijloace de control a dislipidemiilor. 35.2. BENEFICIILE CONTROLULUI DISLIPIDEMIILOR Beneficiile atingerii obiectivelor terapeutice lipidice sunt incontestabile în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii şi a morbidităţii de cauză cardiovasculară. Această afirmaţie se bazează pe rezultatele unui număr impresionant de studii clinice şi meta-analize în care administrarea medicaţiei antihiperlipidemiante a redus semnificativ atât incidenţa evenimentelor cardiovasculare, cât şi pe cea a mortalităţii totale sau de cauză cardiovasculară. În plus trialurile cu statine au demonstrat regresia plăcii aterosclerotice, mecanism deosebit de important pentru prevenţia apariţiei/ agravării bolii cardiovasculare. Vom sumariza doar rezultatele cele mai relevante ale unor metaanalize care dovedesc beneficiile controlului lipidic, informaţii extinse despre acest subiect regăsindu-se în capitolele 30, 33 şi 36. Astfel: • Meta-analiza a 14 studii în care au fost utilizate statine (peste 90.000 de pacienţi înrolaţi) a dovedit că scăderea LDL colesterolului cu 39 mg/dl reduce cu 20% riscul unui eveniment cardiovascular major în următorii 5 ani [2]. 419 Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor • O meta-analiză din anul 2010 în care au fost incluse 18 trialuri clinice randomizate a demonstrat că tratamentul cu fibraţi determină reducerea cu 10% a riscului relativ pentru evenimentele cardiovasculare majore (p=0.048) şi cu 13% a riscului relativ pentru evenimente coronariene (p<0.0001) [3]. • Meta-analiza a 4 studii prospective a demonstrat că pentru fiecare creştere cu 1 mg/dl a HDL colesterolului riscul coronarian scade cu 2-3%, independent de valoarea LDL colesterolului [4]. 35.3. BARIERE ÎN CONTROLUL DISLIPIDEMIILOR Redăm în continuare principalele bariere care stau în calea obţinerii unui control lipidic eficient [1, 5]. 35.3.1. Eşecul realizării screening-ului pentru dislipidemii Acesta se datorează în mare măsură informării neadecvate a medicilor şi a pacienţilor în legătură cu riscurile dislipidemiilor, efectuării greşite a screening-ului (de exemplu, determinarea lipidelor totale şi a fracţiunilor lipoproteice de pe lipidogramă, în schimbul dozării profilului lipidic), dar şi resurselor insuficiente din sistemul medical. Un aspect deosebit de important este reprezentat de lipsa efectuării screening-ului familial în cazul pacienţilor cu risc crescut de dislipidemie primară, fapt inadmisibil dacă ţinem cont de riscul cardiovascular pe care îl implică prezenţa acestui tip de dislipidemie. 35.3.2. Eşecul identificării dislipidemiilor şi al altor factori de risc cardiovascular la persoanele cu boală cardiovaculară şi valori normale ale colesterolului total Marea majoritate a pacienţilor cu boală coronariană prezintă o formă de dislipidemie, deşi în 35-40% din cazuri valorile colesterolului total sunt sub 200 mg/dl. Datorită riscului cardiovascular extrem de crescut pe care îl prezintă, aceşti pacienţi trebuie investigaţi obligatoriu pentru identificarea altor factori lipidici de risc: valori crescute ale trigliceridelor sau scăzute ale HDL colesterolului, creşterea non-HDL colesterolului, a ApoB, a Lp(a) sau a hsCRP. 420 Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor 35.3.3. Neinvestigarea cauzelor de dislipidemie secundară Acest aspect apare în general datorită alocării necorespunzătoare de resurse (umane şi materiale) pentru evaluarea comprehensivă a persoanei cu dislipidemie. Cu toate acestea depistarea cauzelor secundare de dislipidemie este obligatorie dacă ţinem cont de faptul că frecvent, tratamentul corect al factorului etiologic determină ameliorarea semnificativă sau chiar dispariţia anomaliei lipidice. 35.3.4. Eşecul iniţierii terapiei antihiperlipidemiante concomitent cu optimizarea stilului de viaţă, în cazul pacienţilor cu risc cardiovascular crescut Deşi optimizarea stilului de viaţă reprezintă prima linie terapeutică pentru toţi pacienţii cu dislipidemie, trebuie ţinut cont de faptul că în cazul grupurilor cu risc cardiovascular crescut, medicaţia antihiperlipidemiantă trebuie iniţiată obligatoriu concomitent cu optimizarea stilului de viaţă, imediat după diagnosticarea dislipidemiei şi evaluarea globală a persoanei. 35.3.5. Utilizarea unor doze inadecvate de statine În multe situaţii, statinoterapia este iniţiată cu doze minime, fără a se realiza pe parcursul observaţiei clinice o titrare corespunzătoare în scopul obţinerii obiectivelor terapeutice. În majoritatea cazurilor, pacienţii cu risc crescut necesită reducerea LDL colesterolului cu 30-50%, obiectiv imposibil de realizat dacă titrarea nu se face sistematic, la 4-6 săptămâni până la atingerea obiectivelor. În acest sens se remarcă încă existenţa unei inerţii clinice explicabile pe de o parte prin insuficienta cunoaştere a potenţei diferitelor statine de scădere a LDL colesterolului (detalii în capitolul 33), iar pe de altă parte prin impactul factorului economic reflectat în preţul relativ crescut al statinelor. 35.3.6. Eşecul prescrierii terapiei antihiperlipidemiante combinate la pacienţii care nu ating obiectivele pentru LDL colesterol, non-HDL colesterol sau ApoB Obţinerea acestor obiective, în special în cazul pacienţilor cu risc cardiovascular crescut, este cel mai frecvent imposibil de realizat prin utilizarea monoterapiei cu statine, chiar în condiţiile titrării eficiente a dozelor. Deşi medicii recomandă în mod uzual terapia combinată pentru 421 Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor controlul altor factori de risc ( de exemplu hipertensiunea arterială), terapia antihiperlipidemiantă combinată este prescrisă relativ rar, chiar dacă obiectivele controlului lipidic nu sunt realizate prin monoterapie. 35.3.7. Eşecul monitorizării pacientului cu dislipidemie după iniţierea terapiei antihiperlipidemiante Aproximativ 50% din pacienţii cu dislipidemie întrerup tratamentul antihiperlipidemiant pe parcursul primului an de la iniţiere, fără a se consulta cu medicul. Rata crescută a lipsei de aderenţă la tratament se datorează în special absenţei unei simptomatologii specifice şi lipsei de înţelegere a riscurilor pe termen lung. Principalele modalităţi de creştere a aderenţei la tratament se referă la efectuarea, încă de la depistarea dislipidemiei, a unei educaţii terapeutice corecte, la stabilirea de comun acord cu pacientul a planului de monitorizare şi la comunicarea rezultatelor acestei monitorizări, împreună cu re-evaluarea riscului cardiovascular cu ocazia fiecărui control. Diagramele şi softurile de calcul al riscului cardiovascular se dovedesc în acest sens extrem de utile datorită impactului vizual care creşte motivarea pacientului în continuarea terapiei şi a evaluărilor periodice. 35.3.8. Eşecul iniţierii terapiei cu statine pe parcursul spitalizării pentru sindroame coronariene acute Beneficiile iniţierii statinoterapiei în aceste situaţii sunt incontestabile atât în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii şi a evenimentelor cardiovasculare majore ulterioare, dar şi în privinţa creşterii aderenţei la tratamentele care se iniţiază pe parcursul internării. Cu toate acestea mai puţin de jumătate din pacienţii spitalizaţi pentru un sindrom coronarian acut primesc la externare indicaţii de terapie antihiperlipidemiantă. 35.3.9. Întreruperea tratamentului antihiperlipidemiant datorită creşterii minore a transaminazelor hepatice sau apariţiei mialgiei Rabdomioliza sau insuficienţa hepatică sunt reacţii adverse extrem de rare ale terapiei antihiperlipidemiante. Pacientul la care se iniţiază tratamentul antihiperlipidemiant trebuie informat corect cu privire la posibilitatea apariţiei mialgiilor, însă de asemenea trebuie să ştie că în cazul monoterapiei incidenţa cazurilor de miopatie este 422 Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor foarte scăzută (<1/1000 pacienţi trataţi). Dacă pacientul acuză mialgii, se va doza creatinfosfokinaza şi se va efectua un examen clinic detaliat care ar putea aduce informaţii referitoare la alte posibile cauze ale durerii musculare. De asemenea, creşterea transaminazelor până la de 3 ori valoarea normală nu necesită întreruperea tratamentului antihiperlipidemiant. 35.3.10. Eşecul managementului valorilor scăzute ale HDL colesterolului şi al valorilor crescute ale trigliceridelor Concentraţiile scăzute ale HDL colesterolului reprezintă un predictor important şi independent al riscului cardiovascular. Hipertrigliceridemia este de asemenea un factor de risc independent atât pentru boala cardiovasculară, cât şi pentru pancreatita acută. Cu toate acestea, adesea în practica medicală este vizată doar atingerea ţintelor pentru LDL colesterol, neglijându-se obiectivele secundare. În acest context, utilizarea terapiei antihiperlipidemiante combinate este obligatorie pentru obţinerea unui control lipidic optim. Cadrul 35. 1. În concluzie, principalele bariere care determină insuccesul controlului lipidic se datorează: • Medicului, ca urmare a greşelilor expuse anterior • Lipsei de aderenţă a pacientului la tratament, datorită unei educaţii terapeutice necorespunzătoare şi a preţului crescut al terapiei • Deficitului de resurse umane şi materiale din sistemul sanitar care împiedică efectuarea corectă a screening-ului, evaluării şi monitorizării adecvate a dislipidemiilor. Referinţe: 1. Hancu N, et al. Obezitatea şi dislipidemiile - ghid de buzunar pentru medicul practician. Bucureşti: Editura InfoMedica; 1998. 2. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-78. 3. Jun M, Foote C, Lv J et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic 423 Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor review and meta-analysis. Lancet. 2010 [Epub ahead of print]. 4. Gordon DJ, Rifkin BM. High density lipoprotein- the clinical implications of recent studies. N Engl J Med. 1989;321:1311-6. 5. Ballantyne CM, O’Keefe JH, Gotto AM. Dyslipidemia& Atherosclerosis Essentials. Fourth ed: Jones and Bartlett Publishers; 2009. 424 Dislipidemia şi cardiologia preventivă 36. DISLIPIDEMIA ŞI CARDIOLOGIA PREVENTIVĂ Cristina Niţă • Eficienţa şi beneficiile managementului clinic al dislipidemiilor au fost demonstrate de numeroase trialuri clinice de prevenţie primară şi secundară • Rezultatele celor mai importante studii care au demonstrat beneficiile cardiovasculare ale terapiei antihiperlipidemiante asupra evenimentelor clinice sau asupra parametrilor angiografici sunt descrise succint în cadrul acestui capitol. Cuprins 36.1. Introducere 36.2. Dislipidemiile şi trialurile clinice de reducere a riscului cardiovascular 36.1. INTRODUCERE Eficienţa şi beneficiile managementului clinic al dislipidemiilor au fost demonstrate de numeroase trialuri clinice de prevenţie primară şi secundară. Rezultatele acestor studii stau la baza stabilirii obiectivelor terapeutice şi ale selectării metodelor managementului clinic al dislipidemiilor în funcţie de nivelul riscului cardiovascular. 36.2. DISLIPIDEMIILE ŞI TRIALURILE CLINICE DE REDUCERE A RISCULUI CARDIOVASCULAR În tabelele 36.1 şi 36.2. sunt descrise sumar principalele trialuri clinice care au avut ca obiectiv demonstrarea beneficiilor controlului lipidic, atât asupra evenimentelor clinice, cât şi asupra parametrilor angiografici. 425 asocierea de fenofibrat la simvastatin a determinat reducerea suplimentară cu 31% a riscului cardiovascular. Nu s-a înregistrat o diferenţă semnificativă privind obiectivele primare la 4 luni. Obiectivul primar a vizat apariţia primului eveniment cardiovascular major. s-a înregistrat reducerea semnificativă a evenimentelor cardiovasculare majore în cazul tratamentului cu fenofibrat-simvastatina la pacienţii cu dislipidemie aterogenă (17. 2010. infarct miocardic. 292:1307) Metoda: la 4497 pacienţi cu ateroscleroză subclinică.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. Durara: 4. A to Z: Aggrastat to Zocor (JAMA 2004. s-a iniţiat precoce terapia intensivă cu statine (simvastatin 40 mg/zi timp de o lună.3%).14).4% vs 16. În cazul subgrupului de persoane cu diabet şi dislipidemie aterogenă. Trialuri care au demonstrat beneficiile controlului lipidic asupra evenimentelor cardiovasculare Trial ACCORD LIPID: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (N Engl J Med. urmat de simvastatin 40 mg/ zi). După 4 luni şi pănă la sfârşitul studiului terapia intensivă precoce a determinat o reducere semnificativă a riscului de evenimente cardiovasculare majore cu 25% (6. urmată de 80 mg/zi) sau o abordare conservativă întârziată (placebo timp de 4 luni.7%. cu statine a avut o tendinţă favorabilă în vederea reducerii obiectivelor primare (moartea de cauză cardiovasculară.7 ani Rezultate La nivelul întregului grup nu s-au înregistrat diferenţe semnificative în ceea ce priveste obiectivul primar. p=0. Tratamentul a 20 de pacienţi cu dislipidemie aterogenă pe o perioadă de 5 ani reuşeştete să evite un eveniment cardiovascular major. Durata: 6-24 luni 426 .3% în grupul cu monoterapie cu simvastatină vs 12.4% în cazul tratamentului combinat). 362:1563) Design-ul studiului Metoda: 5518 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 trataţi cu simvastatin au fost randomizaţi pentru a primi terapie asociată cu fenofibrat sau placebo.1. accident vascular cerebral) (14. Terapia precoce. De asemenea. intensivă.8% vs 9. precum şi a riscului relativ de infarct miocardic fatal sau non-fatal cu 35% (p=0. ALERT: Assessment of Lescol in Renal Transplantation (Lancet 2003. LDL-colesterol în medie de150 mg/dl. Durata studiului: în medie 5. Frecvenţa procedurilor de revascularizare (CABG.primul eveniment cardiac major (moartea subită cardiacă.2 ani Metoda: 2102 pacienţi cu transplant renal >6 luni. cu vârsta ≥55 ani. cu istoric de hipertensiune stadiul 1 sau 2. Din punct de vedere al obiectivului primar. s-a iniţiat tratament cu lovastatin (20-40 mg/dl) sau placebo.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36.1 ani Incidenţa obiectivului primarprimul eveniment acut coronarian (infarct miocardic fatal şi non-fatal. infarct miocardic nonfatal. 279: 1615) Metoda: la 6605 bărbaţi şi femei fără istoric de boli coronariene cu valori ale colesterolului total de 180-264 mg/dL.a fost redusă cu 37% prin terapia cu lovastatin. Durata studiului: 5. – continuare AFCAPS/ TexCAPS: Air Force/ Texas Coronary Atherosclerosis prevention Study (JAMA 1998.91. colesterol total de 155-348 mg/dl (4.005).1.0-9. S-a observat o reducere modestă de 17% a colesterolului total între grupul tratat cu pravastatin faţă de ALLHAT-LLT: Antihypertensive and LipidLowering Metoda: 10355 bărbaţi şi femei.16).0 mmol/L) au fost randomizaţi pentru terapie cu fluvastatin 40 mg/zi vs. Majoritatea subiecţilor aveau valorile lipidelor crescute şi doar 17% dintre ei indicaţie de iniţiere a terapiei medicamentoase conform criteriilor ghidurilor ATP II: colesterol în medie de 221 mg/dl. ≤ 47mg/dl (femei).colesterolul cu 32% . LDLcolesterol de 120-189 427 . PTCA) a fost redusă cu 33%. p=0. 361:2024) Fluvastatin a determinat o scădere a LDL. placebo. cu grefă funcţională. asociind ≥ 1 factori de risc cardiovasculari. HDLcolesterolului ≤ 45 mg/ dl (bărbaţi). revascularizarea coronariană) s-a înregistrat o diferenţă semnificativă între cele două grupuri. HDLcolesterol în medie de 36 mg/dl. angina instabilă sau moarte subită cardiacă). Pravastatin nu a redus semnificativ toate cauzele de mortalitate (obiectiv primar) şi de boli cardiovasculare (riscul relativ 0. Nu au fost cazuri de rabdomioliză sau miopatie.02) şi infarctul nonfatal cu 47% (p=0. Obiectivul primar: moartea de cauză cardiovasculară. La 1 an tratamentul cu atorvastatin a redus cu 24% colesterolul total şi cu 35% LDL-colesterolul. Tratamentul cu atorvastatin a redus de asemenea riscul de accident vascular cerebral fatal şi nonfatal cu 27%. LDL –colesterolul sub terapie standard a fost de 111 mg/dl. angina instabilă ce necesită spitalizare. ALLIANCE: Aggressive Lipid Lowering Initiation Abates New Cardiac Events (J Am Coll Cardiol 2004. ≥3 factori de risc. resuscitarea cardiacă. şi evenimetele coronariene cu 29%. – continuare Treatment to Prevent Heart Attack Trial (JAMA 2002. 288:2998) mg/dl (100-129 mg/ dl la pacienţii cu boli cardiovasculare) au fost randomizaţi pe pravastatin 40 mg/dl sau îngrijire standard. Beneficiul a fost aparent pe parcursul primului an. Durata studiului: 4. grupul tratat standard. evenimentele totale cardiovasculare cu 21%. 361:1149) Braţul cu atorvastatin a fost întrerupt prematur la 3. au fost randomizaţi cu atorvastatin 10 mg/ zi vs placebo.5 mg/ zi. colesterol total normal sau usor crescut (≤ 250 mg/ dl). datorită reducerii semnificative cu 36% a obiectivului primar. LDLcolesterolul sub terapie agresivă hipolipemiantă a fost de 95 mg/ dl.1. Obiectivul primar: moartea de cauza cardiovasculară şi infarctul miocardic nonfatal. infarctul miocardic nonfatal. 428 . în medie doza este de 40.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. ASCOT-LLA: AngloScandinavian Vardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (Lancet 2003.3 ani.8 ani Metoda: 2442 de pacienţi cu boli cardiovasculare şi LDL –colesterol de 110-200 mg/dl au fost randomizaţi pe terapie hipolipemiantă agresivă (atorvastatin mai mult de 80 mg pentru reducerea LDLcolesterolului <80mg/dl. Durata studiului: în medie 4.0002). revascularizarea cardiacă.5 ani Metoda: 10305 bărbaţi şi femei cu vârsta între 40-79 ani ce prezintă hipertensiune. 44:1772) Terapia agresivă hipolipemiantă a redus obiectivele primare cu 17% (p=0. 45% din pacienţi se aflau sub terapie cu doză de 80 mg/zi) şi îngrijirea standard. Analiza post-hoc a unui subgrup de pacienţi cu TG ≥ 200 mg/dl a pus în evidenţă o reducere semnificativă cu 39. albuminurie. Criteriile lipidice au fost: colesterol total 180-250 mg/ dl (media de 212 mg/dl) LDL.1.5% a obiectivelor primare. fumat.0%.2 ani Metoda: 2838 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 cu LDL-colesterol ≤160 mg/ dl. CARDS: Collaborative Atrovastatin Diabetes Study (Lancet 2004. placebo. 364:685) Atorvastatina a redus semnificativ riscul primului eveniment vascular major (evenimente coronariene acute. – continuare BIP: Bezafibrate Infarction Prevention study (Circulation 2004.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. 109:2197) Metoda: 3122 bărbaţi şi femei cu vârsta între 45-74 ani cu infarct miocardic. 335:1001) Pravastatin a redus moartea de cauză coronariană şi infarctul miocardic (obiectivul primar) cu 24%. au fost randomizaţi pe 40 mg/ zi pravastatin vs placebo. în medie 148 mg/dl ). Durata studiului: în medie 5 ani Nu există diferenţă între cele două grupuri din punct de vedere a infarctului miocardic nonfatal şi fatal. hipertensiune) au fost randomizaţi pe 10 mg/ zi atorvastatin vs.colesterol ≤180mg/ dl (≤160 mg/dl la pacienţii cu vârsta<50 de ani. Durata studiului : 6. p=0.9 ani Metoda: 4159 supravieţuitori ai infarctului miocardic. HDLcolesterol ≤45mg/dl (media 35 mg/dl). revascularizare coronariană. 429 . angină stabilă cu cardiopatie ischemică au fost randomizaţi pe 400 mg/zi bezafibrat vs placebo. Au fost reduse toate cauzele de mortalitate cu 27% (semnificaţie de graniţă). Criteriile de includere au fost: colesterol <240 mg/ zi( în medie 209 mg/zi) şi LDLcolesterol între 115-174 mg/ dl (în medie 139 mg/dl). fără istoric de boală cardiacă şi prezentând cel puţin un factor de risc (retinopatie. CARE: Cholesterol and Recurrent Events (N Engl J Med 1996. Nu au fost înregistrate recţii adverse în grupul cu atorvastatin.8% vs 9.001). atac ischemic) cu 37% (5. bypassul coronarian cu 26%. a morţii subite de cauză cardiovasculară. angioplastia coronariană cu 23% şi accidentele cerebrale ischemice cu 31%. Durata studiului: în medie de 3. a fost întrerupt datorită efectelor adverse. Am J Cardiol 2005. dextrotiroxin. nu a fost o diferenţă semnificativă între mortalitatea de orice cauză şi riscul combinat de infarct miocardic nonfatal şi moarte cardiacă . Infarctul miocardic nonfatal a fost redus cu 24% (p=0. În ceea ce priveşte obiectivul primar de evenimente coronariene (moarte de cauză cardiovasculară şi infarct miocardic nonfatal) au fost diferenţe nesemnificative între cele două grupuri (HR=0. Durata studiului: 5 ani La 5 ani. Niacinul a fost folosit la 1119 pacienţi. – continuare CDP: Coronary Drug Project (JAMA 1975. peşte gras şi fibre.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. 95% CI 0. cu vârsta între 50-75 ani cu diabet zaharat tip 2 (au fost incluşi 2131 de pacienţi cu boală cardiovasculară).16). au fost randomizaţi să primească fenofibrat microionizat 200 mg/ zi vs placebo. şi TG între 90-445 mg/dl care nu au urmat tratament cu statine. Tratamentul cu estrogenii şi dextrotiroxin. 2:757) Toate cauzele de mortalitate au fost reduse cu 29 % la bărbaţii ce au fost sfătuiţi să consume peşte gras cel puţin de două ori pe săptămână. colesterol total / HDL-colesterol ≥4. După 15 ani (la 9 ani de la terminarea trialului) mortalitatea de orice cauză a fost semnificativ redusă cu 11% în grupul cu niacin. 231:360. 366:1849) 430 . 95:254) Metoda: Au fost înrolaţi 8341 de bărbaţi cu presupus infarct miocardic.05. colesterol total de 115250mg/dl. clofibratul la 1103. clofibrat şi niacin. nu a fost diferenţă semnificativă asupra mortalităţii în alte modificări ale dietei. FIELD: Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (Lancet 2005. Medicamentele folosite au fost estrogeni.01) şi evenimentele cardiovasculare au fost reduse cu 11% (p=0. Beneficiul a fost evident din punct de vedere al statusului glicemic. Durata studiului: 5 ani Metoda: 2033 bărbaţi cu un prim infarct miocardic au fost randomizaţi să primească sau nu sfaturi privind 3 elemente din dietă: grăsimi. 8:1245. J Am Coll Cardiol 1986. DART: Diet and Reinfarction Trial (LANCET 1989. Durata studiului: 2 ani Metoda: 9795 bărbaţi şi femei. şi placebo la 2789 pacienţi.035) prin tratament cu fenofibrat.89.1.75-1. p=0. între grupul tratat placebo şi grupul tratat cu niacin sau clofibrat. sau 20 mg beta-caroten) sau placebo. La 2912 pacienţi cu diabet dar fără boală arterială a redus rata de evenimente cu 33% vs placebo. HDL-colesterolul de 41mg/ dl. Simvastatin a redus. În medie LDLcolesterolul a fost de 189 mg/dl. Vitamina E nu a avut beneficii asupra obiectivelor primare.5 ani Metoda: 4081 bărbaţi fără boli cardiovasculare. respectiv pe antioxidanţi (600 mg vitamina E. de asemenea . Nici un beneficiu nu s-a observat la vitaminele antioxidante. Lancet 2003. Au fost incluşi 3424 pacienţi cu LDL-colesterol <100mg/dl. 85:37) Metoda: 11. 360:23. morţile subite cu 45% şi moartea de cauză cardiovasculară cu 30%. Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte mortalitatea de orice cauză între cele două grupuri. 361:2005. Durata studiului: 5 ani Metoda: 20536 femei şi bărbaţi cu boală coronariană. La subgrupul de 2426 de pacienţi cu diabet şi nivelele iniţiale de LDL cholesterol <116 mg/zi. 363:757) 431 . procedurile de revascularizare cu 24%. Durata studiului: 5 ani Administrarea de Omacor sau combinat a redus toate cauzele de mortalitate cu 20%. LDL-colesterolul mediu a fost de 138 mg/dl. 250 mg vitamina C. În medie colesterolul total a fost de 228 mg/dl. Durata studiului: 3. – continuare GISSI: Gruppo Italiano per loStudio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (Lancet 1999. Lancet 2004. Analiza post hoc a indicat un beneficiu semnificativ în subgrupurile cu TG >204 mg/dl şi LDL/HDL>5. cu hipercolesterolemie (nonHDL-colesterol ≥ 200mg/ dl) au fost randomizaţi pe gemfibrozil 1200 mg/zi vs placebo. Simvastatinul a fost bine tolerat şi nu s-au observat efecte adverse. Simvastatin a redus riscul primului eveniment vascular major cu 22% la 5936 de diabetici. Circulation 1992.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. obiective primare) au fost reduse cu 34% în grupul tratat cu gemfibrozil. Lancet 2002. infarctul miocardic cu 38%. Evenimentele cardiace (infarct miocardic fatal. cu vârsta între 40-55 ani. boală cerebrovasculară sau diabet şi colesterolul total >135mg/dl au fost randomizaţi pe simvastatin 40mg/zi sau placebo. 360:7. 317:1237.1. reducerea a fost de 27%. vitamina E 300 mg/zi sau ambele vs placebo. non fatal şi moartea cardiacă. Simvastatin a redus mortalitatea generală cu 12% şi mortalitatea de cauză cardiovasculară cu 18%. 354:447) Helsinki Heart Study (N Engl J Med 1987. HPS: Heart Protection Study (Lancet 2002. boală arterială ocluzivă.324 bărbaţi şi femei cu infarct miocardic au fost randomizaţi pe ulei de peşte 1 mg/zi . LDLcolesterolul de 131 mg/dl. accidentul vascular cerebral cu 25%. Rezultatele din JUPITER subliniază importanţa tratamentului cu rosuvastatin pentru pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară. 359:1379. nevoia de revascularizarea coronariană cu 20%. comparativ cu placebo.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. Beneficiile s-au dovedit substanţiale la 8 ani. care a examinat rolul terapiei cu statine la indivizi cu niveluri micinormale de LDL-C. Lancet 2002.802 de persoane aparent sănătoase.9 ani) datorită beneficiilor semnificative ale terapiei cu rosuvastatin Metoda: 9014 bărbaţi şi femei cu colesterol între 155-271 mg/dl şi istoric de infarct miocardic. IM non-fatal. Diabetes Care 2003: 26:2713) În grupul tratat cu pravastatin bolile cardiovasculare (obiectivul primar) au fost reduse cu 24%. dar nu a redus incidenţa diabetului. 339:1349. accidentul vascular cerebral cu 19% iar mortalitatea de orice cauză cu 22%. În medie LDLcolesterolul a fost de 150 mg/dl. identificat prin creşterea hsCRP. Pravastatina a redus de asemenea riscul pentru boli cardiovasculare la pacienţii cu diabet. Este primul studiu prospectiv amplu. anginei instabile sau revascularizării arteriale. Durata studiului: oprit înainte de finalizare (după 1. cu 20% a mortalităţii totale şi cu 37% a hsCRP. dar cu risc cardiovascular crescut.1. accidentului vascular cerebral nonfatal. Engl J Med 2000: 343: 317. – continuare JUPITER: Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein (N Engl J Med 2008. 359:2195 . LIPID: Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (N Engl J Med 1998. 432 . au fost înrolaţi pentru a fi randomizaţi pe pravastatin 40 mg/zi şi placebo. angină instabilă. Lancet 2009. cu valori ale LDL colesterolului sub 130 mg/dl şi valori crescute (peste 2 mg/dl) ale hsCRP au fost randomizaţi pentru a primi rosuvastatin 20 mg sau placebo. Obiectivul primar a fost timpul până la prima apariţie a decesului CV. Durata studiului: 6 ani Tratamentul cu rosuvastatină a determinat reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore.373:1175) Metoda: 17. N. moartea de cauză cardiovasculară ori infarctul miocardic nonfatal cu 24%. 251:365) MIRACL: Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (JAMA 2001. procedeele de revascularizare. JAMA 1984.8% vs 17. ischemie simptomatică recurentă. Circulation 2002.4 ani Metoda: 3086 bărbaţi la 24-96 ore post infarct miocardic au fost randomizaţi pe 80 mg/dl atorvastatin vs placebo.(6. 106:1690) Colestiramina a redus riscul de moarte subită cardiacă şi infarct miocardic nonfatal cu 19% şi LDLcolesterolul a fost redus cu 12%. infarct miocardic acut.8% vs 1. Rezultatele primare: reducerea evenimentelor coronariene adverse (boală coronariană. HDL-colesterol de 46 mg/dl.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36.02).4%. Riscul a fost redus cu 47% la 202 din pacienţi cu diabet şi cu 34% la 614 pacienţi cu boală coronariană LRC-CPPT: Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (JAMA 1984. stop cardiac cu resuscitare. Atorvastatin a redus riscul de accident vascular cerebral cu 51% (0. – continuare LIPS: Lescol Intervention Prevention Study (JAMA 2002. În medie LDL-colesterolul a fost de 124 mg/dl.4% vs 26. fără patologie cardiacă cu colesterol total ≥265 mg/dl (în medie de 292 mg/dl) şi LDL≥190 mg/ dl (în medie 216 mg/dl) au fost trataţi cu dietă şi randomizaţi pe colestiramină 24 mg/zi sau placebo. 287:3215) Metoda: 1677 pacienţi cu colesterol total de 135270 mg/dl şi TG<400 mg/ zi au fost randomizaţi pe fluvastatin 80 mg/zi ori placebo după o intervenţie percutană subcutană. O analiză separată a pacienţilor trataţi cu colestiramină a evidenţiat că o scădere cu 11% a LDL colesterolului a fost asociată cu o reducere cu 19% a riscului de apariţie a unor boli cardiovasculare.TG de 184 mg/dl. comparativ cu placebo. Durata studiului: 16 săptămâni.04).048) care se datorează în mare măsură reducerii cu 26% a ischemiei simptomatice recurente. 251:351.7%. infarct miocardic. p=0. Obiectivul primar: mortalitate.01). Atorvastatina reduce obiectivele primare cu 16% (14. Fluvastatin a redus rata evenimentelor cu 22% (21. p=0.2% vs 8.4%. 285:1711.9 ani Metoda: 3806 bărbaţi cu vârsta între 35-59 ani. 433 . p=0. Durata studiului: 7.1. Durata studiului: 3.6%. p=0. 360:1623) Metoda: 5804 bărbaţi şi femei cu vârsta între 70-82 ani cu boli vasculare şi factori de risc cardiovasculari au fost randomizaţi pe pravastatin vs placebo. 95 mg/dl cu pravastatin (10% faţă de valoarea iniţială (p=0.051) PROVE-IT: Pravastatin or Atrovastatin Evaluation and Infection Therapy (N Engl J Med 2004. Colesterolul total a fost între 155348 mg/dl. cu 42% mortalitatea cardiovasculară. hipo-HDL-emie plus hiper-TG- 434 . p=0.4 mg/zi) vs.2 ani Metoda: 4162 pacienţi spitalizaţi pentru un sindrom coronarian acut au fost randomizaţi pe terapie intensivă hipolipemiantă cu 80 mg/ dl atorvastatin vs terapia standard hipolipemiantă cu pravastatin 40 mg/ zi. 1495) Atorvastatina a redus obiectivul primar cu 16% (22. cu glicemie bazală modificată. Simvastatina a redus mortalitatea cu 30%.4% vs 26. 20:614.001)). 350. Pravastatina a redus obiectivul primar cu 15% (14. Durata studiului: ~ 2 ani Metoda: 4444 bărbaţi şi femei cu boală cardiovasculară. placebo.angină instabilă ce necesită spitalizare. Diabetes Care 1997. 4S: Scandinavian Simvastatin Survival Study (Lancet 1994. p=0.7% vs 3.1% vs 16. Incienţa accidentului vascular cerebral a fost similar în cele două grupuri. infarct miocardic nonfatal. infarct miocardic. Beneficiile au fost aceleaşi la subgrupurile de pacienţi cu diabet.014). evenimentele majore cardiac şi by-pass cu 3040%. revascularizare după 30 de zile şi accident vascular cerebral.005). Beneficiul a fost evident mai repede de 30 de zile şi s-a menţinut pe o perioadă lungă de timp.3%. Obiectivul primar: mortalitate.. 344:1383. Obiectivele primare sunt: moarte de cauză coronariană.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. – continuare PROSPER: Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at risk (Lancet 2002.2%. accident vascular fatal şi non-fatal. Durata studiului: în medie 3.Valoarea medie a LDLcolesterolului cu atorvastatin a fost 62 mg/dl (o scădere cu 41% faţă de valoarea iniţială) vs.1. cu colesterol total crescut (261 mg/dl) au fost randomizaţi pe simvastatin (în medie 27. p=0.5%. dar atacurile ischemice tranzitorii au fost reduse cu 25% cu pravastatin (2. Obiectivul primar: primul accident vascular fatal şi nonfatal.9 ani Metoda: 555 bărbaţi şi femei cu vârsta < 70 ani cu un prim infarct miocardic.1. Prevalenţa TNT: Treating to New Targets (N Engl J Med 2005.9 ani 435 . primul eveniment major cardiovascular.4 ani Lancet 2004. Nivelul LDLcolesterolului la sfârşitul studiului a fost de 77 mg/dl cu atorvastatin de 80 mg/zi şi 101 mg/dl cu atorvastatin de 10 mg/zi. Durata studiului: 5 ani Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study (Acta Med Scand 1988. Atorvastatina a redus cu 22% obiectivul primar. SPARCL: Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (N Engl J Med 2006. Beneficiile au persistat în jur de 10 ani. 223:405) Terapia combinată a redus mortalitatea de orice cauză cu 26% şi mortalitatea de cauză cardiovasculară cu 36%. precum şi la cei cu sindrom metabolic. Atorvastatina a redus de asemenea evenimentele coronariene majore cu 35% (p=0. au fost randomizaţi pe tratament cu clofibrat 2 mg/ zi plus acid nicotinic 3 mg/ zi vs placebo. Atorvastatina a redus obiectivul primar cu 16% (p=0. La majoritatea pacienţilor trataţi cu atorvastatin de 80 mg/zi s-a observat o persistentă creştere a enzimelor hepatice. 352:1425) Metoda: 10 001 bărbaţi şi femei cu istoric de boală cardiovasculară şi LDLcolesterol < 130 mg/dl au fost randomizaţi pe tratament cu atorvastatin 10 mg/zi vs 80 mg/zi. 128 mg/dl (placebo). 355:549-59) Metoda: 4731 pacienţi cu atac ischemic tranzitor şi accident vascular cerebral în ultimele 1-6 luni. 1999. Beneficii asupra mortalităţii de orice cauză au fost observate la TG >133 mg/dl.2 vs 0. cu LDLcolesterolul de 100-190 mg/ dl şi fără istoric de boală cardiovasculară au fost randomizaţi pe tratament cu atorvastatin 80 mg/zi vs.2 la pacienţii randomizaţi cu atorvastatin de 10 mg). placebo. Beneficiile majore au fost observate în special la pacienţii la care TG s-au redus cu 30% (mortalitatea de cauza cardiovasculară a fost redusă cu 60%).03) în ciuda unor mici creşteri a numărului de accidente vasculare hemoragice. În medie LDLcolesterolul a fost de 73 mg/ dl (atorvastatin) vs. – continuare Arch Intern Med LDL-colesterol a fost în medie de 188 mg/dl. Durata studiului: în medie 4.003).(1.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. Durata studiului: 4. fără a fi incriminat ca factor de risc pentru cancer. 364:771) emie . 159:2661 Durata studiului: 5. Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. N Engl J Med 2007. Durata studiului: în medie 5. 357:1477) 436 . În medie LDL-colesterolul a fost de 192 mg/dl. Circulation 2001. cu vârsta între 45-64 ani cu colesterolul total ≥252 mg/dl (în medie 272 mg/ dl) au fost randomizaţi pe tratament cu 40 mg pravastatin vs. 285:1585.1% vs. 38% din grupul tratat cu pravastatin şi 35% din grupul tratat placebo au primit tratament cu statină. 341:410.1. Metoda: 2531 bărbaţi cu istoric de boală cardiovasculară. 103:357. 331:1301. 103:2828) WOSCOPS: West of Scotland Coronary Prevention Study (N Engl J Med 1995. placebo. LDLcolesterol ≤ 140 mg/dl (în medie 111 mg/dl) şi TG ≤ 300mg/dl (în medie 160 mg/dl) au fost randomizaţi cu tratament cu gemfibrozil cu eliberare lentă 1200 mg/ zi vs placebo . Beneficiul tratamentului cu gemfibrozil a fost explicat prin creşterea HDL-colesterolului.051).9 ani în prima parte a studiului iar pacienţii au fost urmăriţi 13-15 ani Infarctul miocardic şi decesul de cauză cardiacă (obiectivul primar) a fost redus cu 22% la pacienţii ce au primit tratament cu gemfibrozil. Circulation 2001. JAMA 2001. infarct miocardic nonfatal şi accident vascular cerebral a fost redus cu 24%. Pravastatina a redus decesele datorate bolilor cardiovasculare şi infarctului miocardic nonfatal (obiectiv primar) cu 31%.1 ani Metoda: 6595 bărbaţi fără infarct miocardic.2% la terapia cu atorvastatin de 80 mg vs 5. a evidenţiat o reducere cu 33% a riscului de accident vascular cerebral. Obiectivul primar a fost redus cu 18% (p=0. O analiză separată.8%.02) la cei randomizaţi de la început cu tratament cu pravastatin şi cu 27% (p=0. 5. riscul de a dezvolta diabet cu 30%. mortalitatea de orice cauză cu 22% (p=0. VA-HIT: Veterans Affairs HDL Intervention Trial (N Engl J Med 1999. iar rata de discontinuitate a terapiei a fost de 7. după terminarea studiului. Obiectivul combinat de deces de cauză cardiovasculară. HDLcolesterol ≤ 40 mg/zi (în medie 32 mg/zi ). – continuare evenimentelor adverse au fost de 8. Durata studiului: 4.001) pentru grupul care a fost iniţial randomizat placebo.3% la cei trataţi cu atorvastatin de 10 mg. la cei trataţi cu gemfibrozil. În următori 10 ani. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (Circulation 2002. creşterea cu 0. Rezultate În cazul pacienţilor trataţi cu lovastatin. 110:3512) După 12 luni de terapie. 142:95) S-a observat o reducere a stenozei coronariene focale cu 0. placebo. obiectivată prin reducerea raportului intimămedie. au primit.8% la pacienţii care au primit medicaţie şi creşterea gradului de stenoză cu 1. cu valori ale LDLcolesterolului în medie de 156 mg/dl au urmat tratament cu lovastatin 20-40 mg/zi vs. cu HDLcolesterol scăzut şi patologie cardiovasculară au fost randomizaţi să primească triplă terapie cu gemfobrozil. Durata studiului: 1 an Metoda: 167 pacienţii cu boală cardiovasculară şi HDLcolesterol < 45 mg/dl trataţi cu statine. s-a înregistrat o creştere semnificativă statistic a grosimii intimă-medie în grupul tratat cu statină şi 437 .038 mm) vs. Ultrasonografia s-a efectuat la includerea în studiu şi după trei ani. pe 12 segmente ale arterei carotidiene: -0. cu ateroscleroză carotidiană precoce (diagnosticată prin măsurarea raportului intimămedie). niacin şi colestiramina sau placebo. ACAPS: Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (Circulation 1994. s-a înregistrat regresia aterosclerozei carotidiene. La pacienţii trataţi cu atorvastatin s-a observat reducerea raportului intimă/ medie la un an (-0.4% în cazul celor care au primit placebo. Trialuri care au demonstrat beneficiile controlului lipidic asupra parametrilor angiografici Trial Design-ul studiului Metoda: 919 bărbaţi şi femei cu vârsta cuprinsă între 40-79 ani.026 mm în cazul pacienţilor trataţi cu pravastatin.006 mm/an (progresie) cu placebo. asociat statinelor niacin sau placebo.009 mm/an vs. Metoda: 143 militari în retragere.2. 90:1679) AFREGS: Armed Forces Regression Study (Ann Intern Med 2005. +0. Durata studiului: 30 de luni Metoda: 161 pacienţi care au îndeplinit criteriile ATPII pentru iniţierea tratamentului cu statină au fost randomizaţi să primească atorvastatin 80 mg/ zi sau pravastatin 40 mg/zi şi au fost evaluaţi cu ultrasonografie carotidiană la iniţierea tratamentului şi respectiv la un an. Ţinta terapeutică a fost reducerea LDL-colesterolului la valori cuprinse între 90-110 mg/ dl. 106:2055) ARBITER 2 (Circulation 2004.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. p=0. Durata studiului: 2 ani AVERT: Atrovastatin Versus Revascularization Treatments (N Engl J Med 1999.044+/-0. 295:1556) Metoda: 507 pacienţi cu cardiopatie ischemică trataţi cu rosuvastatin 40 mg/zi.001). Obiectivul primar: efectul rosuvastatinei asupra leziunilor aterosclerotice coronariene. au fost randomizaţi pe terapie cu atorvastatină în doze mari (80 mg/zi) plus terapie standard sau PTCA + tratament 438 . evaluate prin ecografie intravasculară. În cazul pacienţilor trataţi cu statine şi niacină creşterea nu a atins semnificaţia statistică (0. incluzând bărbaţi şi femei. Simvastatin on Atherosclerosis Progression (Lancet 2001. – continuare Obiectivul primar: evaluarea efectului niacinei comparativ cu placebo asupra grosimii intimămedie. 341:70) Metoda: 341 pacienţi cu boală coronariană documentată.100mm.23).036 mm. Durata studiului: 2 ani placebo (0. p<0. Reducerea cu 36% a incidenţei evenimentelor cardiovasculare în grupul tratat cu atorvastatină 80 mg/zi.014+/-0. 357:577) Atorvastatina a determinat regresia aterosclerozei (obiectivată prin reducerea grosimii intimă-medie cu 0.2. rezultat similar celui din grupul tratat prin angioplastie. Regresia a apărut la 4 din 5 pacienţi şi în aproape toate subgrupurile evaluate. fracţie de ejecţie ≥40% şi valori ale LDL colesterolului ≥ 115 mg/dl. ASTEROID: A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden (JAMA 2006.031 mm) după 2 ani de terapie. ASAP: Atrovastatin vs. Durata studiului: 1 an Metoda: 325 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială au fost randomizaţi pe terapie cu atorvastatin 80 mg/zi sau simvastatin 40 mg/zi. cu afectare uni sau bivasculară.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36.104 mm. În grupul tratat cu simvastatin s-a înregistrat o creştere a grosimii intimămedie cu +0. Rosuvastatin 40 mg produce reducerea semnificativă a volumului plăcilor de aterom. pacienţi vârstnici sau mai tineri şi în cele mai multe subgrupuri definite prin nivelurile lipidelor. Regresia aterosclerozei s-a asociat cu o reducere substanţială a LDL-C (-53%) şi cu o creştere semnificativă a HDL-C (+15%). 80:587) Metoda: 3030 pacienţi trataţi cu statine au fost randomizaţi pe tratament cu ezetimib 10 mg/ zi sau placebo. Durata studiului: 2 ani Metoda: 418 bărbaţi şi femei cu diabet zaharat tip 2 şi cu cel puţin o leziune coronariană au fost primit fie fenofibrat 200 mg/zi. LDLcolesterol şi trigliceride) a fost semnificativ mai favorabil la grupul cu fenofibrat vs placebo. Asocierea ezetimib la statine a determinat reducerea suplimentară a LDL-colesterolulului cu 26%. comparativ cu tratamentul cu statine în monoterapie. 357:905) Profilul lipidic (colesterol total. dar acestea au fost mai reduse la grupul cu fenofibrat (38 vs 50 la grupul placebo). cu continuarea tratamentului cu statină. Obiectivul primar: apariţia evenimentelor cardiovasculare. La pacienţii trataţi cu fenofibrat s-a constatat o progresie mai redusă a diametrului stenozei şi a diametrului minim al lumenului.2. Obiective: eficienţa şi siguranţa tratamentului cu ezetimibe 439 . fie placebo pe o perioadă de cel puţin 3 ani. Obiectivul primar: evaluarea efectului lovastatinei asupra aterosclerozei coronariene (cuantificat prin coronarografie). Durata studiului: 18 luni Metoda: 331 bărbaţi şi femei cu stenoză coronariană documentată prin coronarografie şi valori ale colesterolul total de 220-300 mg/dl au fost randomizaţi pe tratament cu lovastatin 40-80 mg/zi (titrat pentru a reduce LDL-colesterolul ≤130mg/dl) sau placebo. 89:959) DAIS: Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (Lancet 2001. – continuare hipolipemiant standard. Asocierea EASE: Ezetimibe Add-on to Statin for Effectivness (Mayo Clin Proc 2005. HDL-colesterol. Trialul nu a avut ca obiectiv evenimentele clinice. Durata studiului: 3 ani Lovastatina încetineşte ateroscleroza coronariană şi împiedică dezvoltarea de noi leziuni aterosclerotice.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. Obiective: evaluarea efectelor corectării anomaliilor lipidice asupra aterosclerozei coronariene la pacienţi cu diabet zaharat tip 2. CCAIT: Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (Circulation 1994. FATS: Familial Atherosclerosis Treatment Study (N Engl JMed 1990. Durata studiului: 2 ani Metoda: 120 bărbaţi cu boală coronariană. sau terapie standard plus placebo (sau colestipol dacă valorile LDL erau crescute). – continuare asociat terapiei cu statine.77). 21% cu placebo). respectiv.2. Progresia leziunilor (modificarea procentuală a diametrului stenozelor pe 9 leziuni proximale) a fost de 2. Durata studiului: 6 săptămâni a crescut semnificativ numărul pacienţilor care au atins valorile ţintă pentru LDL-colesterolului. evaluată prin coronarografie. 323:1289) 440 . definite conform recomandărilor ATP III (71% vs. Obiectiv: evaluarea efectului terapiei hipolipemiante intensive asupra aterosclerozei coronariene.7% în grupul tratat cu lovastatin + colestipol. comparativ cu grupul tratat convenţional. 358:1431) Metoda: 720 pacienţi cu hipercolesterolemie familială au fost randomizaţi să primească 80 mg simvastatin în asociere fie cu ezetimib 10mg. Combinaţia terapeutică a fost sigură şi bine tolerată.0058 mm.10-0. Durata studiului: 2. în ciuda reducerii cu 16. Tratamentul intensiv s-a asociat cu reducerea riscului relativ de evenimente coronariene cu 73% (IC 95%: 0. în cazul pacienţilor cu niveluri crescute ale LDL colesterolului.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36.% a LDLcolesterolului la cei cu terapie combinată. -0. fie cu placebo. niacină 4x1g/zi şi colestipol 3x10 mg/zi.medie. S-a observat o progresie a aterosclerozei carotidiene în ambele grupuri.0111 mm şi 0.5 ani.29). Obiectivul primar: evaluarea modificărilor raportulului intimă. au fost randomizaţi pe: lovastatin 2x20 mg/zi plus colestipol 3x10 mg/ zi.1% în grupul care a primit terapie standard plus placebo. şi au fost evaluaţi cu ultrasonografie carotidiană B-mode la iniţierea tratamentului şi după 24 luni. ENHANCE: Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhaces Aterosclerosis Regression (N Engl J Med 2008.9% la cei trataţi cu niacin + colestipol şi de -0. apoB ≥125 mg/ dL şi istoric familial de boli cardiovasculare . p=0. fără a se înregistra o diferenţă semnificativă statistic între grupul tratat cu simvastatin şi ezetimib şi grupul tratat doar cu simvastatin (0. Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. la debut. cu risc cardiovascular scăzut. au prezentat o reducere cu 41 % a conţinutului în lipide a zonei centrale necrotice (au prezentat o stabilizare a plăcii ateromatoase). în cazul pacienţilor cu risc cardiovascular redus. – continuare METEOR: Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin (JAMA 2007. fără simptome de boli cardiovasculare aterosclerotice. În cazul pacienţilor care au primit placebo s-a înregistrat o progresie a aterosclerozei. Obiectivul primar: compararea modificărilor de volum ale peretelui carotidian. Evaluarea s-a făcut prin rezonanţă magnetică nucleraă. Durata studiului: 2 ani Terapia cu rosuvastatină a determinat reducerea grosimii intimă-medie cu 0. 441 . Obiectivul primar: evaluarea efectului terapiei cu rosuvastatin 40 mg/zi asupra aterosclerozei subclinice. identificată prin grosimea intimă-medie. Durata studiului: 2 ani Metoda: 35 de pacienţi cu niveluri ale LDL colesterolului cuprinse între 100-250 mg/dl şi 16-79% stenoză carotidiană sau o placă de aterom cu nucleul lipidic sau necrotic. dar cu valori ale grosimii intimămedie ≥1.2 şi <3.2. 297:1344) Metoda: 984 bărbaţi şi femei. nuveluri crescute ale LDL colesterolului (120-160 mg/ dl).5 mm au fost randomizaţi pe rosuvastatin 40 mg/zi sau placebo.0014 mm/an. ORION : Outcome of Rosuvastatin Treatment on Carotid Artery Atheroma: a Magnetic Resonance Imaging Observation (Eur Heart J 2005.0131mm/an. după terapia cu rosuvastatină în doze mici (5 mg/zi) sau rosuvastatin 40/80 mg/zi. au fost randomizaţi pe rosuvastatin 5 mg/zi sau rosuvastatin 40/80 mg/zi. baseline pentru ambele grupe de tratament). 26[suppl]:626 Terapia cu rosuvastatină (indiferent de doză) nu s-a asociat cu modificarea semnificativă volumului peretelui carotidian (p=0. Pacienţii cu leziune necrotică centrală bogată în lipide. obiectivată prin creşterea grosimii intimă-medie cu 0.3 vs. Obiectivul primar: modificarea procentuală a volumului plăcii de aterom.2.4% (p’0. Durata studiului: 18 luni La pacienţii trataţi cu pravastatină s-a observat o creştere procentuală de 2. cu indicaţie de angiografie şi cu stenoză coronariană ≥20% din lumen diagnosticată angiografic. în timp ce la cei trataţi cu atorvastatină s-a înregistrat o reducere procentuală de 0.Dislipidemia şi cardiologia preventivă Tabelul 36. au fost randomizaţi pe tratament cu atorvastatin 80 mg/zi sau pravastatin 40 mg/zi. 442 .98 comparativ cu volumul iniţial). – continuare REVERSAL : Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (JAMA 2004. 291:1132) Metoda: 502 pacienţi cu boală coronariană.7% a volumului plăcii de aterom. Această reducere înseamnă de fapt lipsa progresiei aterosclerozei. la toate nivelele asistenţei medicale este obligatorie pentru ameliorarea discrepanţelor intolerabile care există actualmente între recomandări şi viaţa reală. Concluzii 37. ele nu sunt utilizate suficient de frecvent. Nicolae Hâncu • Analiza datelor din practica medicală demonstrează existenţa unui imens decalaj între recomandările ghidurilor terapeutice referitoare la depistarea şi controlul dislipidemiilor şi aplicarea acestor recomandări • Aproximativ jumătate din pacienţii cu indicaţie pentru statinoterapie sunt candidaţi pentru terapia antihiperlipidemiantă combinată. 443 . Introducere 37. eficienţa agenţilor antihiperlipidemianţi. Strategii pentru ameliorarea controlului lipidic 37. INTRODUCERE Deşi bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de morbiditate şi mortalitate în ţările dezvoltate. o barieră importantă fiind costul • O continuă implementare a ghidurilor internaţionale de management al dislipidemiilor şi de prevenţie cardiovasculară. PERSOANA CU DISLIPIDEMIE ÎN VIAŢA REALĂ: ASPECTE ECONOMICOORGANIZATORICE Cristina Niţă. analiza datelor din practica medicală demonstrează existenţa unui imens decalaj între recomandările ghidurilor terapeutice referitoare la depistarea şi controlul dislipidemiilor şi aplicarea acestor recomandări. Cuprins 37.Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice 37.1. iar dislipidemia este cel mai important factor de risc pentru apariţia acestor boli.2. aspectele cost-beneficiu şi calitatea actului medical • În pofida eficienţei crescute a celor mai recent apărute medicamente antihiperlipidemiante.1. în lipsa căreia obiectivele terapeutice lipidice nu pot fi obţinute • Patru cauze majore explică implementarea scăzută a ghidurilor în practica medicală  : aderenţa scăzută a pacientului la tratament.4.3. Evidenţe din viaţa reală 37. EUROASPIRE I [1] s-a desfăşurat între anii 1995-1996. Valorile profilului lipidic au fost documentate doar în 59% din cazuri. iar EUROSPIRE III între 2006-2007 [3]. şi la 46·2% în III (p<0·0001) [4]. Studiile EUROASPIRE. incluşi în EUROAPIRE III nu au atins obiectivele recomandate pentru colesterolul total. EVIDENŢE DIN VIAŢA REALĂ Mai multe studii observaţionale. Anterior spitalizării.Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice 37. retrospective şi-au propus să evalueze modul în care recomandările pentru screening-ul şi managementul dislipidemiilor se aplică în practica medicală curentă. O analiză a bazei de date Get With The Guidelines. Studiul a demonstrat că mai puţin de 30% dintre pacienţii cu boală coronariană documentată aveau atins obiectivul pentru colesterolul total şi că doar în 20% din cazurile urmărite doza de statină a fost titrată când s-a constatat neatingerea obiectivului. printre care şi dislipidemia. doar 49. Au fost analizate datele din fişele de spitalizare şi de urmărire pe o perioadă de 6 luni a peste 8.2. Un alt studiu observaţional de mare amploare.6% aveau valori ale LDL sub 100 mg/dl şi doar 17.6% dintre pacienţi. REALITY (Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy) a inclus cca 58. 42. la pacienţii cu boală coronariană din mai multe ţări europene.7% din pacienţii cu risc cardiovascular foarte crescut. 444 . Vom reda în continuare câteva din cele mai relevante aspecte referitoare la această problemă. Cu toate acestea. a evaluat valorile lipidice anterioare spitalizării pentru sindroame coronariene acute în cazul a 231. respectiv 22 ţări europene (în EUROPASPIRE III a participat şi România). De asemenea proporţia de pacienţi care primeau medicaţie antihiperlipidemiantă a fost de 7 ori mai mai mare în ultimul studiu.000 de pacienţi din evidenţa medicilor de familie din 10 ţări europene [5]. desfăşurate sub patronajul Societăţii Europene de Cardiologie au evaluat prevalenţa şi tratamentul factorilor de risc cardiovascular. Concentraţia HDL colesterolului a fost sub 40 mg/dl la 54. Dintre pacienţii cu istoric de boală coronariană. Analiza celor trei studii a demonstrat că procentul pacienţilor cu valori ale colesterolului total peste 175 mg/dl s-a redus semnificativ de la 94·5% în EUROASPIRE I la 76·7% în II. comparati cu primul. fiind incluse 9. 15.1% primeau medicaţie antihiperlipidemiantă.986 pacienţi [6].000 de pacienţi cu boală coronariană. publicată în 2009. iar dozele de statine nu au fost titrate corespunzător [4]. doar 21.6% sub 70 mg/dl. EUROASPIRE II [2] între anii 1999-2001. iar valorile HDL colesterolului au rămas practic nemodificate pe parcursul urmăririi. care a demonstrat că din peste 10. Dintre cei care urmează tratament cu statine. bărbaţi. dar nu o urmau. De asemenea. Toate aceste date indică faptul că există încă o mare discrepanţă între practica medicală şi recomandările din ghiduri. o analiză recentă a datelor din NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) 1999-2006. ceilalţi parametrii lipidici nu au înregistrat modificări la fel de favorabile [8]. un studiu care a analizat datele a 5. bărbaţii şi cei cu venituri mici prezintă cea mai crescută rată de eşec în atingerea obiectivelor terapeutice. Astfel. doar 3% dintre pacienţi primind fibraţi în asociere cu statina. titrarea ineficientă şi insuficientă a dozelor de statine şi neutilizarea terapiei antihipelipidemiante combinate (asociere de fibrat. un procent semnificativ din pacienţii cu risc foarte crescut nu au obţinut nici obiectivele pentru LDL colesterol. Cadrul 37. În ceea ce priveşte cauzele care determină apariţia acestor decalaje. a demonstrat că deşi în acest interval procentul celor ce aveau valori ale LDL colesterolului peste obiective s-a redus de la 77% la 22%.Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice Rezultate la fel de dezamăgitoare provin dintr-o altă analiză a unei baze de date naţionale din Statele Unite. Pe de altă parte. inclusiv în cazul persoanelor cu risc cardiovascular crescut şi foarte crescut. sunt în general persoane în vârstă. 445 . cu nivel educaţional şi status socioeconomic scăzut [9]. a demonstrat că pacienţii care aveau indicaţie pentru statinoterapie. ezetimibe sau niacin la statinoterapie) reprezintă un factor estenţial pentru neatingerea obiectivelor controlului lipidic [8]. 9 şi 15 luni. 62% nu aveau măsurat LDL colesterolul şi nici nu primeau tratament antihiperlipidemiant [7]. Aceste rezultate sunt un indicator al neutilizării terapiei antihiperlipidemiante combinate.000 de pacienţii diagnosticaţi cu boală aterosclerotică. 53% prezentau valori peste 100 mg/dl. valori crescute ale trigliceridelor s-au înregistrat în 34% din cazuri iniţial şi în 20% din cazuri după iniţierea terapiei.158 persoane la care s-a iniţiat terapia cu statine şi care au fost urmărite ulterior la 6.1. Dintre pacienţii la care a fost evaluată concentraţia LDL colesterolului. În plus. ţinând cont de faptul că pacientul cu dislipidemie prezintă în marea majoritate a cazurilor complicaţii şi comorbidităţi care la rândul necesită terapie cronică. în special în condiţiile monoterapiei. în condiţiile în care frecvent medicul omite să precizeze la iniţierea terapiei antihiperlipidemiante că frecvenţa cazurilor de miopatie sau de afectare hepatică este extrem de redusă. 446 . 37. adesea pentru toată viaţa.Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice Cadrul 37. aspectele cost-beneficiu şi calitatea actului medical [10].3.2. în special pentru cele mai eficiente statine: rosuvastatina şi atorvastatina. în special prin prisma faptului că cel mai adesea boala este asimptomatică. • Neconştientizarea importanţei dislipidemiei ca factor major de risc cardiovascular.1. Aproximativ jumătate din pacienţii cu indicaţie pentru statinoterapie sunt candidaţi pentru terapia antihiperlipidemiantă combinată [8]. Aderenţa scăzută a pacientului la tratament Fiind vorba de terapie şi monitorizare pe termen lung. în lipsa căreia obiectivele terapeutice lipidice nu pot fi obţinute.3. STRATEGII PENTRU AMELIORAREA CONTROLULUI LIPIDIC O analiză a datelor care indică discrepanţele majore dintre ghiduri şi viaţa reală a persoanelor cu dislipidemie sugerează că există patru cauze majore ce explică implementarea scăzută a ghidurilor în practica medicală  : aderenţa scăzută a pacientului la tratament. • Teama de reacţii adverse. 37. eficienţa agenţilor antihiperlipidemianţi. cooperarea persoanei cu dislipidemie este esenţială pentru realizarea unei bune îngrijiri şi pentru obţinerea şi menţinerea obiectivelor terapeutice. • Costul medicaţiei. Cele mai frecvente cauze ale aderenţei scăzute la tratamentul antihiperlipidemiant sunt [10]: • Polimedicaţia. care este relativ crescut. poate ameliora semnificativ aderenţa pacientului la tratamentul antihiperlipidemiant. a crescut semnificativ în ultimii ani. utilizarea terapiei antihiperlipidemiante combinate determină creşterea semnificativă a calităţii managementului dislipidemiilor. motiv pentru care este de preferat utilizarea rosuvastatinei sau atorvastatinei. O educaţie terapeutică eficientă. iar administrarea a 20 sau 40 mg de rosuvastatin. în special la pacienţii cu risc cardiovascular crescut.3. Deşi statinele generice. fenofibratul supra-biodisponibil. 37. cum este simvastatina. cea mai potentă statină disponibilă în acest moment.3. oferind posibilitatea obţinerii obiectivelor pentru mai mulţi factori de risc lipidici.2. tratamentul cu 10 mg de atorvastatin determină atingerea obiectivelor pentru LDL colesterol la 70% din pacienţi în prevenţia primară [11]. ele nu sunt utilizate suficient de frecvent. dar şi asistente educatoare. Eficienţa agenţilor antihiperlipidemianţi Eficienţa agenţilor antihiperlipidemianţi. Calitatea actului medical Una din cele mai importante bariere ale obţinerii controlului lipidic 447 . În acest sens.3. 37. Acest aspect poate explica în multe cazuri imposibilitatea atingerii obiectivelor. au un cost mult mai redus. 37. formarea unei echipe profesionale bine instruite care să cuprindă medicul de familie. este esenţială. o barieră importantă fiind costul şi lipsa de cooperare a sistemelor de sănătate publică pentru a asigura plata compensatorie pentru aceste medicamente. chiar dacă medicul este bine informat şi pacientul este aderent la tratament.4. comparativ cu fenofibratul micronizat (Lipanthyl 200 sau Lipofib). creşte procentul acestor pacienţi la 89% [12]. efectuată atât la iniţierea terapiei. În plus.3. Astfel. cât şi cu ocazia monitorizărilor curente. Aspectele de cost-beneficiu În pofida eficienţei crescute a celor mai recent apărute medicamente antihiperlipidemiante. şi în special a statinelor. În acelaşi context se înscrie şi utilizarea Lipanthyl Supra 160. chiar dacă au un cost mai crescut [13]. medicul specialist. potenţa lor de scădere a LDL colesterolului este mult mai redusă (detalii în capitolul 33).3.Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice Cadrul 37. vârstă. Figura 37. la toate nivelele asistenţei medicale este obligatorie pentru ameliorarea discrepanţelor intolerabile care există actualmente între recomandări şi viaţa reală.1.1. stil de  Caracteristicile pacientului: Sex. O continuă implementare a ghidurilor internaţionale de management al dislipidemiilor şi de prevenţie cardiovasculară. grad de  Percepţia medicului despre: Beneficii vs bariere în Percepţia pacientului despre:  Beneficii vs bariere în Atitudinea medicului Atitudinea pacientului Eficienţa screening -ului şi managementului dislipidemiilor 448 .Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice este reprezentată de calitatea îngrijirii persoanei cu dislipidemie. vârstă. În plus. Trialul HOLEM a demonstrat în acest sens că readucerea sistematică în atenţia medicilor a ghidurilor de tratament ameliorează semnificativ recomandările primite de pacienţi la externare [14]. colaborarea în echipă multidisciplinară este esenţială pentru evaluarea comprehensivă a persoanei cu dislipidemie (detalii în capitolul 31). în scopul diagnosticării tuturor complicaţiilor şi condiţiilor asociate. şi a evaluării corecte a riscului cardiovascular global pe baza căruia se vor face recomandările terapeutice. Un model conceptual al tuturor factorilor implicaţi în managementul dislipidemiilor este redat în figura 37. Modelul conceptual al factorilor implicaţi în managementul dislipidemiilor (modificat după [15]) Sistemul de sănătate publică  Organizarea reţelei de  Caracteristicile medicului: Sex. Laforest L. A European Society of Cardiology survey of secondary prevention of coronary heart disease: principal results. Răspunsul ar putea fi: “Oare ne putem permite să nu facem acest lucru?” [16].Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice 37. Kotseva K. În literatură s-a pus întrebarea: “Ne putem permite să prevenim bolile cardiovasculare prin managementul dislipidemiilor?”.21:1389-99. and III surveys in eight European countries Lancet. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle. Alemao E et al.157:111-7. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I. 2009. 6. Ambegaonkar BM. Nichols GA. Frequency of obtaining national 449 . Davidson MH. Am J Med.18:1569-82. 2001.122(suppl 1):S51-9. risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from twenty two European countries. Am Heart J. Gandhi SK. 7. Sazonov V. Wood D. De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. 2009. Kotseva K. 2. EUROASPIRE. EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE II Study Group. 3.4. Hypercholesterolemia treatment patterns and low-density lipoprotein cholesterol monitoring in patients with a diagnosis of atherosclerosis in clinical practice.22:554-72. Sachdeva A. Cannon CP. cu toate acestea în practică abordarea lor este deficitară. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136. Referinţe: 1. Fox KM. 8.16:121-37. Ohsfeldt RL. Deedwania PC et al. Van Ganse E. Eur Heart J. Eur Heart J. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Brown JB. 2009. Wood D. 4. Prin controlul dislipidemiilor s-a demonstrat că evenimentele produse de ateroscleroză pot fi semnificativ reduse. Curr Med Res Opin. Principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme.905 hospitalizations in Get With The Guidelines. CONCLUZII România este cunoscută prin rata înaltă a mortalităţii cardiovasculare prin boli aterosclerotice în care dislipidemiile sunt un factor de risc major. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. De Backer G et al for the EUROASPIRE Study Group. 1997.373:929-40 5. 2009. II. 2005. Efficacy of atorvastatin in treating high risk patients to reach low density lipoprotein-cholesterol goals: the Treat to Target (TTT-Israel) Study.Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice cholesterol education program adult treatment panel III goals for all major serum lipoproteins after initiation of lipid altering therapy. Cholesterol treatment with statins: Who is left out and who makes it to goal? BMC Health Services Research. Isr Med Assoc J. Jones PH. Stevens J et al. A conceptual model. STELLAR Study Group. Pandor A. Leibovitz E. 1999. Curr Opin Lipidol. editor. Davidson MH.105:1689-94. 2005. Stein EA et al. Gavish D. Fiscella K. Posting guidelines: a practical and effective way to promote appropriate hypertension treatment. Abordarea in practica a dislipidemiilor: necesitati. bariere. Gavish D. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin. Lageson J et al. Callies L. 15. Health Technol Assess. J Gen Intern Med. Ara R. 9. In: Dabelea D. Bitzur R. Harats D.16:635-39. Beyond guidelines: achieving the optimum in LDL cholesterol control. 2003. 2009. Kerr EA. Jt Comm J Qual Patient Saf. Franks P.92:152-60. Adair R. 2003. Am J Cardiol. 2009. Am J Cardiol. 11. 2010.4:407-10. 450 . Harats D. Hofer TP. Actualitati in lipidologie. Winters P. 10. 2002. 12. posibilitati. 13. 16.13:1-74. Early high-dose lipid-lowering therapy to avoid cardiac events: a systematic review and economic evaluation. simvastatin. 2005. Timisoara: Editura Mirton. N Hancu. 14. Tancredi D. Review of evidence and explanations for suboptimal screening and treatment of dyslipidemia in women.18:854-63. Kim C. Leibovitz E.10:68. and pravastatin across doses (STELLAR* Trial).31:227-32. Managementul clinic al sindromului metabolic. chiar dacă ele aparţin unor personalităţi.PARTEA A CINCEA SINDROMUL METABOLIC • Sindromul metabolic este o construcţie clinică utilă în medicina profilactică. motiv pentru care capitolele următoare (38-43) se vor baza pe consensurile organizaţiilor ştiinţifice internaţionale. Tabloul clinic al sindromului metabolic. Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide 42. evaluare şi intervenţie. hepatologie. şi nu pe opiniile individuale. • Atitudinea noastră se explică prin necesitatea descrierii utilităţii practice a sindromului metabolic în termeni de identificare. diagnostic. aspecte profilactice 451 . cardiovasculare. Epidemiologia sindromului metabolic 40. • Există numeroase controverse în jurul sindromului metabolic. abordare practică: screening. evaluare şi predicţie 43. Nozologia şi importanţa sindromului metabolic 39. oncologie. cu referire la bolile metabolice. Cuprins 38. Etiopatogeneza sindromului metabolic 41. hipertrigliceridemia.3.1. Istoric 38. Acest consens stabileşte următoarea definiţie a sindromului metabolic [1]: 452 . American Heart Association (AHA). Lung. • Consensul stabileşte şi criteriile de evaluare ale factorilor de risc. • Diagnosticul de sindrom metabolic se stabileşte prin prezenţa oricăror trei din cinci factori. NOZOLOGIA ŞI IMPORTANŢA SINDROMULUI METABOLIC Nicolae Hâncu • Există numeroase definiţii ale sindromului metabolic. Este vorba de concepte clinice prin care se recunoaşte asocierea factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare şi metabolice: disglicemia. National Heart. sindromul metabolic devine un obiectiv major pentru medicina modernă. Cuprins 38. fiind o problemă de sănătate publică. • Sindromul metabolic nu este o entitate clinică şi nici risc absolut. NOZOLOGIE Definiţia consensuală Sindromul metabolic reprezintă un important concept clinic cu multiple definiţii.1. • Importanţa sa este atât clinică. Sindromul metabolic o problemă de sănătate publică 38. reprezentând punctul de vedere al International Diabetes Federation (IDF). Nozologie 38.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic 38. obezitatea – în special cea abdominală (definită prin valorile circumferinţei abdominale).2. scăderea HDL colesterolului. Blood Institute (NHLBI). World Heart Federation. cât şi populaţională. hipertensiunea arterială. International Atherosclerosis Society şi International Association for the Study of Obesity (IASO). Cel mai recent consens a fost publicat în octombrie 2009. cea mai recentă este definiţia consensuală rezultată din opiniile celor mai importante organizaţii ştiinţifice internaţionale. Aceşti factori intercorelaţi sunt:  Disglicemia  Creşterea tensiunii arteriale  Niveluri crescute ale trigliceridelor  Scăderea colesterolului HDL  Obezitatea (în particular cea abdominală) La complexul descris se adaugă starea protrombotică şi starea proinflamatorie. Consensul stabileşte şi criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic. sindromul metabolic îndeplineşte aceste criterii.1. Consensul admite existenţa unor contradicţii referitoare la sensul terminologiei utilizate. dar fără o cauză precizată. este definit ca o asociere simplă a unor factori. colesterolul LDL. Pentru aceasta vom preciza ce este şi ce nu este sindromul metabolic. ceea ce presupune stabilirea „punctelor limită” (cut-off points) ale fiecărui parametru (tabel 38. care are loc frecvent.  Conform denumirii asocierea clinică este un sindrom şi nu o entitate.  Sindromul metabolic nu este un indicator de risc absolut deoarece nu conţine numeroşi factori care determină riscul absolut: vârsta.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic Cadrul 38.1.1). sexul. Sindromul metabolic este un complex de factori de risc pentru bolile cardiovasculare şi diabet. dar care are o certă semnificaţie clinică. Este posibil ca insulinorezistenţa să reprezinte elementul patogenetic comun. fumatul. deşi încă există numeroase controverse legate de acest subiect [1]. istoria familială.  Sindromul. ca noţiune. 453 . 7 mmol/l) Hipo HDLmie (sau tratament farmacologic†) < 40 mg/dl (1. În completarea tabelului 38. redăm criteriile care permit etichetarea obezităţii abdominale (tabel 38.2.0 mmol/l) la bărbaţi < 50 mg/dl (1. ‡ Majoritatea pacienţilor cu diabet zaharat tip 2 vor îndeplini criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic.1. Cadrul 38. Criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic [1] Parametru Obezitatea abdominală* Valori specifice fiecărei populaţii⁄ ţări Hipertrigliceridemie (sau tratament hipolipemiant†) ≥ 150 mg⁄dl (1. †terapia cea mai frecvent utilizată în cazul hipertrigliceridemiei şi a hipo HDLmiei sunt fibraţii şi acidul nicotinic. se poate presupune că are valori crescute ale trigliceridelor şi valori reduse ale colesterolului HDL. fie criteriile AHA/ NHLBI pentru populaţiile de origine europeană. 454 . Dacă un pacient ia una dintre aceste terapii.). O importantă precizare este aceea că pentru diagnostic sunt necesare trei criterii din cinci.3 mmol/l) la femei Hipertensiunea arterială (sau tratament hipotensor) TA sistolică ≥ 130 şi/ sau TA diastolică ≥ 85 mmHg Hiperglicemie bazal㇠(sau tratament hipoglicemiant) ≥ 100 mg⁄dl *Se recomandă utilizarea criteriilor IDF pentru populaţiile non-europene şi fie criteriile IDF. Dozele mari de acizi graşi ω-3 sunt întâlnite în cazul hipertrigliceridemiilor.2.1.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic Tabel 38. fără ca prezenţa obezităţii abdominale să mai fie obligatorie.  Ritmul cercetărilor în domeniul sindromului metabolic este crescut.Organizaţia Mondială a Sănătăţii. and Blood Institute. ceea ce impune pe viitor luarea unei decizii pragmatice corespunzătoare sindromului. Recomandările privind valorile circumferinţei abdominale pentru etichetarea obezităţii abdominale la bărbaţi şi femeile din diverse populaţii (modificat după [1]) Valorile recomandate ale circumferinţei abdominale pentru etichetarea obezităţii abdominale Bărbaţi De origine europeană Caucazieni IDF OMS ≥ 94 cm ≥ 94 cm (risc crescut) ≥ 102 cm (risc foarte crescut) ≥ 102 cm ≥ 102 cm ≥ 90 cm ≥ 90 cm ≥ 94 cm ≥ 94 cm ≥ 90 cm Femei ≥ 80 cm ≥ 80 cm (risc crescut) ≥ 88 cm (risc foarte crescut) ≥ 88 cm ≥ 88 cm ≥ 80 cm ≥ 80 cm ≥ 80 cm ≥ 80 cm ≥ 80 cm Populaţia Organizaţia Statele Unite Europeni Asia (inclusiv japonezi) Asia Orientul mijlociu. IDF . ATP – Adult Treatment Panel Sunt necesare câteva precizări referitoare la aceste recomandări [1]:  Consensul recunoaşte prezenţa sindromului metabolic la persoanele cu diabet zaharat şi la cei care au deja boli cardiovasculare. prin măsurarea circumferinţei abdominale. mediteraneeni Africa subsahariană America Centrală şi de Sud AHA/NHLBI (ATP III)* European Cardiovascular Societies IDF OMS IDF IDF IDF *Recent. ghidul AHA/NHLBI a recunoscut creşterea riscului cardiovascular şi a riscului de diabet la valori ale circumferinţei abdominale ≥ 94 cm la bărbaţi şi ≥ 80 cm la femei şi recomandă aceste valori ca limite opţionale în cazul persoanelor sau populaţiilor cu insulinorezistenţă.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic Tabel 38. NHLBI .Federaţia Internaţională de Diabet. Ca atare. AHA – American Heart Association. Lung. Există o justificare patogenetică a acestei atitudini. OMS .National Heart.  Criteriile de diagnostic ale obezităţii abdominale.2. recomandându-se reevaluări periodice ale conceptului. grupul implicat în elaborarea actualului consens recunoaşte caracterul său 455 . trebuie aplicate în funcţie de grupul etnic “nativ”. Există însă multe persoane care au o etnie mixtă. lucrează în prezent la redefinirea conceptuală a sindromului metabolic. epidemiologică şi socio-economică. Până la elaborarea sa. <35 mg/dl la bărbaţi. experţilor NCEP-ATP III. ≥ 150 mg/dl) şi/sau scăderea colesterolului HDL (< 0. grupului european pentru studiul insulinorezistenţei (EGIR). 4. Federaţiei Internaţionale de Diabet.7 mmol/l. 3. Insulinorezistenţa se identifică printr-un element din următoarele: • Diabet zaharat tip 2 • Glicemie bazală modificată • Scăderea toleranţei la glucoză • Scăderea captării glucozei sub nivelul quartilei inferioare din populaţia generală investigată în condiţii de hiperinsulinism euglicemic.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic temporar considerând criteriile de diagnostic “interimare”. Alte definiţii Vom reda în continuare alte definiţii ale sindromului metabolic. sub egida NHBIH şi OMS. grupului de experţi OMS. ca un element patogenetic important. Definiţia OMS [2-4] În anul 1999 grupul de experţi ai OMS propune o definiţie de lucru bazată pe prezenţa la aceeaşi persoană a insulinorezistenţei şi a altor factori de risc. care îi cresc importanţa clinică. definiţia şi criteriile consensuale prezentate ar trebui preluate în practică. care au fost propuse în ultimii ani. dar nu întotdeauna. Cele cinci propuneri recunosc că sindromul metabolic este caracterizat prin prezenţa la aceeaşi persoană a unui grup de factori de risc. Colegiului American de Endocrinologie şi 5. 2. între care insulinorezistenţa este considerată de cele mai multe ori. < 456 . Sindromului metabolic i se descriu şi alte asocieri morbide. Ele aparţin: 1. La insulinorezistenţă se adaugă două din următoarele elemente: • Creşterea tensiunii arteriale ≥ 140/ 90 mmHg şi ⁄ sau medicaţie antihipertensivă • Creşterea trigliceridelor plasmatice( ≥1. Un alt grup de lucru. diabetului zaharat şi a unor forme de cancer. Această constelaţie factorială s-a dovedit a avea un efect multiplicativ asupra riscului de apariţie a bolilor cardiovasculare.9 mmol/l. a LDL colesterolului şi a particulelor de HDL mici. toate fiind considerate ca având acţiune aterogenă independentă. Faptul că mecanismul intim prin care aceasta este implicată în riscul cardiovascular. fiind puternic asociată cu obezitatea şi insulinorezistenţa. Se adaugă alte anomalii lipoproteice cum sunt: creşterea lipoproteinelor “remnant”. este prezentă în mod obişnuit la persoanele cu sindrom metabolic. • Dislipidemia aterogenă se manifestă în special prin creşterea trigliceridelor şi scăderea colesterolului HDL. • Insulinorezistenţa este prezentă la majoritatea persoanelor cu sindrom metabolic. creşterea PAI-1. apoi reiterată în anul 2005. Se subliniază asocierea frecventă a insulinorezistenţei cu intoleranţa la glucoză. creşterea tensiunii arteriale. ceea ce a justificat utilizarea de către unii autori a termenului de sindrom de insulinorezistenţă. dislipidemia aterogenă. recunoscută prin creşterea proteinei C-reactive (engl=CRP).90 la bărbaţi şi > 0. când a fost discutată împreună cu experţii AHA [6]. • Creşterea tensiunii arteriale care. • Starea proinflamatorie. a apoproteinei B. tulburări de coagulare. insulinorezistenţa (cu sau fără intoleranţă la glucoză). au determinat experţii să nu opteze pentru o atare denumire. Ea se referă la prezenţa la aceeaşi persoană a unei constelaţii de 6 componente corelate cu bolile cardiovasculare. • Obezitatea abdominală este definită prin circumferinţa abdominală.85 la femei) şi/sau IMC > 30 kg/m2 • Microalbuminuria (rata excreţiei albuminei în urină ≥ 20 μg/min sau raportul albumină/ creatinină ≥ 20 mg/l) Au fost descrise şi alte componenete ale sindromului metabolic: hiperuricemia. Definiţia NCEP-ATP III Această definiţie a fost propusă în anul 2001 [5]. care este o sursă cunoscută de citokine şi CRP. cât şi absenţa ei la o parte din persoanele care cumulau elementele sindromului metabolic. Acestea sunt: obezitatea abdominală.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic 1.0 mmol/l. 457 . < 39 mg/dl la femei) • Obezitate centrală (raportul abdomino-fesier > 0. Explicaţia rezidă în excesul de ţesut adipos. starea proinflamatorie şi starea protrombotică. dar ele nu sunt necesare pentru recunoaşterea lui. este considerată un factor de risc metabolic. tulburările de somn şi anumite forme de cancer (mamar şi de prostată).0 mmol/L) şi/ sau colesterolului HDL < 40mg/dl (< 1. cum sunt: sindromul ovarului polichistic.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic • Starea protrombotică.3. este asociată sindromului metabolic ca răspuns la nivelurile mari de citokine. scăderea HDL colesterolului şi hipertensiunea arterială [9]. scăderea HDL colesterolului. utili în special în cercetare (tabelul 38. astmul bronşic. a definit sindromul metabolic în anul 1999. Ghidul IDF [9. Definiţia experţilor EGIR [4. steatoza hepatică. persoanele cu sindrom metabolic sunt susceptibile şi pentru apariţia altor condiţii sau boli. hipertrigliceridemia. litiaza biliară colesterolotică. caracterizat prin patru factori: creşterea trigliceridelor. 10] Lansat în 2005. 7] Grupul European de Studiu a Insulinorezistenţei (engl= EGIR).) 458 .1. În mod surprinzător din definiţie lipseşte obezitatea. în afara bolilor cardiovasculare şi a diabetului zaharat. definită prin circumferinţa abdominală ≥94 cm la bărbaţi şi ≥80 cm la femei Definiţia Colegiului American de Endocrinologie [4] Această definiţie se referă de fapt la sindromul insulinorezistenţei. ghidul IDF consideră sindromul metabolic ca o grupare de anomalii metabolice asociate cu creşterea riscului cardiovascular şi de diabet. Definiţia este completată de alţi parametri adiţionali. la care se adaugă două sau mai multe dintre următoarele: • Glicemia plasmatică bazală ≥ 110mg/dl (≥ 6. Elementul central al definiţiei este obezitatea abdominală.0mmol/L) • Obezitatea centrală. la care se adaugă prediabetul sau diabetul zaharat. caracterizată în special prin creşterea PAI-1 şi a fibrinogenului plasmatic.1mmol/L) • Tensiunea arterială ≥140/90 mmHg şi/ sau hipertensiune aflată sub tratament • Dislipidemia caracterizată prin: trigliceride plasmatice ≥180mg/dL (≥2. hipertensiune arterială şi scăderea toleranţei la glucoză [8]. prin existenţa hiperinsulinismului bazal (25% peste nivelul superior al valorilor în populaţia nediabetică). Experţii NCEP-ATP III precizează că. Gale 2005)  The metabolic syndrome: perhaps an etiologic mystery but far from a myth (Paul Z.3. adiponectina Dislipidemia aterogenă (în plus faţă de creşterea trigliceridelor şi reducerea HDL colesterolului) • ApoB (sau non HDL colesterol) • LDL colesterol – particule mici Disglicemia • TTGO Insulinorezistenţa ( în plus faţă de hiperglicemia bazală) • Insulinemia/ proinsulinemia bazală • HOMA-IR • Insulinorezistenţă conform Bergman Minimal Model • Creşterea acizilor graşi liberi ( bazal şi în timpul TTGO) Anomalii vasculare ( în plus faţă de hipertensiunea arterială) • Evaluarea disfuncţiei endoteliale • Microalbuminuria Starea proinflamatorie • Creşterea proteinei C reactive (high sensitivity) • Creşterea citokinelor inflamatorii (TNFa. Criterii metabolice adiţionale (modificat după [9]) Distribuţia anormală a obezităţii • Distribuţia generală a adipozităţii • Distribuţia centrală a obezităţii • Markerii ţesutului adipos: leptina. TTGO – test de toleranţă la glucoză. Zimmet. dar şi criteriile de diagnostic au suscitat multe comentarii în literatură. George Alberti 2005)  The metabolic syndrome: requiescat in pace (G. Iată câteva exemple:  The myth of the metabolic syndrome (E.apoproteina B. HOMA-IR . PAI-1 .Inhibitorul activatorului plasminogenului-1 Definiţiile. IL-6 – Interleukina-6. Reaven 2005) 459 . prilejuind în ultimii ani o etalonare a talentelor literare în găsirea unor titluri.Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic Tabelul 38. IL-6) • Scăderea nivelului plasmatic de adiponectină Starea protrombotică • Factori fibrinolitici (PAI-1 etc) • Factori de coagulare (fibrinogen etc) Factori hormonali • Axul hipotalamo-adrenal ApoB .factorul de necroză tumorala. TNFa . ateroscleroza şi diabetul zaharat tip 2 [3].2. Zimmet 2006)  The metabolic syndrome (emperor) wears no clothes (R. N.M. ci mai multe cercetări pentru elucidarea mecanismelor de producere [17]. Kim 2004)  Syndrome or no syndrome (G. Prima relatare asupra asocierii dintre obezitate. dar nu şi pe cea clinică. 38. Grundy 2005)  The metabolic syndrome: one step forward. 13] în scopul stabilirii liantului între cardiologi şi diabetologi. Spre acelaşi obiectiv se îndreaptă şi alţi autori [10. Acelaşi autor domină o masă rotundă ale cărei concluzii anunţau parcă consensul „armonizat” din 2009 [14]. Ford 2005)  The metabolic syndrome: a second class predictor (M. hiperglicemie şi hiperuricemie a fost descrisă pentru prima dată de Kylin în 1923 [3]. în 1950. În acest sens se precizează că nu este necesară o revizuire a definiţiei.S. Saadikot 2009) Un comentariu critic asupra sindromului metabolic a fost publicat în anul 2005 expunând opinia comună ADA şi EASD [11] care contestă entitatea şi valoarea clinică a sindromului metabolic. Avogaro şi 460 .B.M. (E. Nichols 2006)  Metabolic syndrome: to be or not to be (J. Ulterior.A. Kahn 2006)  Metabolic syndrome: collapsing under its own weight (D.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic  The metabolic syndrome still lives (S. Sattar 2009)  Will we now play harmonious melodies or will the cacophony start again? (S.M. Marks 2006)  Rarer than a blue moon: the use of a diagnostic code for the metabolic syndrome in the U.Vague dezvoltă conceptul asocierii obezităţii androide cu hipertensiunea. Preiss. Încercarea de „armonizare” a sindromului metabolic a fost urmată aproape imediat de publicarea raportului OMS. 15. Grundy [12. Stern 2006)  The metabolic syndrome: first class ticket for prevention (P. diabet şi dislipidemie aparţine lui Crepaldi. J. two steps back (S. ISTORIC Se pare că asocierea între hipertensiune. 16]. O reconciliere conceptuală extrem de utilă este publicată de S. care recunoaşte valoarea educaţională a conceptului.H. la Congresul European de Cardiologie de la Roma. În mod surprinzător. Din acest motiv. hiperinsulinism. colaboratori importanţi ai lui Moga. Ştim că priorităţile în medicină sunt atestate doar pe baza articolelor din publicaţiile de largă circulaţie internaţională. Deşi Haller şi Singer descriu în 1977 [3] elementele definitorii ale sindromului metabolic. 23] care au adus o contribuţie importantă la conturarea sindromului insulinorezistenţei. cunoscută prin acronimul HADO [18]. toate definind „sindromul X plus” [21]. nivele scăzute de col-HDL şi hipertensiune esenţială [19. alături de hiperuricemie. Hâncu sugerează că. termenul de HADO era cunoscut în România şi de către studenţii medicinişti. descriu asocierea dintre hipertensiune. Ea definea elementele sugerate de Zimmet. în anii 1967-1970. Cucuianu. N. conceptul ar merita numele de „sindrom Moga” [18]. chiar la un înalt nivel. prima descriere în acest domeniu. Progrese notabile sunt şi cele aduse prin Quebec Cardiovascular Study care au precizat rolul hiperinsulinismului [24]. în anul 1997. Cu aproximativ 15 ani înainte. Oricum. Haffner şi Ferraninni [22. Din păcate nu avem atestări scrise în reviste internaţionale asupra acestui concept românesc. la care precizarea de „metabolic” se făcea pentru a nu 461 . diabet şi obezitate. ateroscleroză. Nu dispunem nici măcar de volumul de rezumate de atunci. o face Hâncu în 1995. numit chiar ”sindrom metabolic” [23]. al circumferinţei abdominale [25] şi al particulelor LDL mici şi dense [26] în determinismul riscului cardiovascular corelat cu sindromul metabolic. În România. inactivitatea fizică şi îmbătrânire. spiritul românesc exista. 27].Nozologia şi importanţa sindromului metabolic col. prin prioritatea sa. dar recunoaşterea lui era împiedicată de claustrarea impusă şi activităţii ştiinţifice. Cel puţin aşa ar trebui să fie (a se vedea „cazurile” Paulescu şi Benga). din descrierea iniţială lipseşte obezitatea abdominală [20]. hipertrigliceridemie. din anul 1967 [3]. Tot în acea perioadă se comunicau rezultatele lui „ San Antonio Heart Study” condus de Fronzo. rezultă că prima comunicare în acest sens a fost făcută în anul 1952. Vlaicu şi M. hipertensiunea arterială esenţială şi cardiopatia ischemică. când Reaven numeşte „sindrom X” asocierea insulinorezistenţei cu intoleranţa la glucoză sau diabet. dar din relatările profesorilor R. Moga şi col. adevărata sa istorie începe în anul 1988. sub forma „sindromului X metabolic” [18. 20]. Ea a fost adaugată ulterior de către Zimmet. Reaven postulează că insulinorezistenţa este elementul patogenetic „cheie” în evoluţia clinică a trei boli majore: diabetul zaharat tip 2. Am dorit însă să reamintim acele vremuri în care. dar şi a sindromului metabolic în diabetul zaharat tip 1 [35]. Contribuţii româneşti în acest domeniu au mai adus A. ischemia miocardică electrocardiografică reversibilă cu aspect coronarografic normal. cel puţin temporar. penetrarea epidemiei la copii şi adolescenţi [34]. cercetările epidemiologice confirmă şi pentru sindromul metabolic caracterul “epidemic” [3. hipertrigliceridemia.  Criteriile de evaluare ale factorilor de risc prezentaţi sunt redate în tabelul 38. al asocierii cu diabetul zaharat tip 2. Obezitatea abdominală nu este o condiţie sine qua non. Popa [32]. La aceasta se adaugă riscul. 9]. unele forme de cancer. semnalează însă. El se conturează a fi unul din cei mai agresivi factori de risc cardiovascular [6]. fenomen explicat în primul rând prin epidemia globală de obezitate. creşterea TA. Ulterior. Realitatea ultimilor ani. precum şi celelalte aspecte de comorbiditate [1]. Gabriela Roman [33]. deopotrivă important. În concluzie.1. Cadrul 38. dar sugerăm utilizarea definiţiei consensuale. SINDROMUL METABOLIC O PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ Sindromul metabolic a devenit o problemă de sănătate publică.  Sindromul metabolic este un concept clinic cu multe definiţii. capitolul de sindrom metabolic a fost introdus sistematic de către noi în literatura românească de specialitate [28-30] şi în Ghidul de management al diabetului zaharat tip 2 [31].3. Este deci. 38.3. ceea ce ar explica frecvenţa crescută a diabetului zaharat tip 2 la această vârstă. s-a crezut că vizează doar populaţia adultă. un sever impact individual şi un altul epidemic care.  Definiţia consensuală (Octombrie 2009) cuprinde un grup de factori de risc pentru bolile cardiovasculare şi diabetul zaharat: disglicemia. iniţial.1. Pe de altă parte. 462 . Prezenţa oricăror trei din cei cinci factori de risc permit diagnosticul.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic fi confundat cu sindromul X propus de cardiologi care cuprindea: angina pectorală. probabil produsă prin disfuncţie microvasculară [24]. 6.  Controversele referitoare la definiţiile sindromului metabolic sunt fireşti. scăderea colesterolului HDL şi obezitatea abdominală. Diabetes Care 2005. 13. Evaluation. National Heart. EIinhorn D. American Diabetes Association. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection.285:2486–97. Diabetes Med 1999. American Heart Association. Definition. Circulation 2009. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. 1-15. Eschwège E. 1999.366:1059-62. and International Association for the Study of Obesity. 3. European Group for the Study of Insulin Resistance [EGIR]. Assessment. Balkau B. American Heart Association. diagnosis and clasification of diabetes mellitus and its complications. 9. Cobin H. Lancet 2005. Grundy SM. et al. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. 4. Metabolic Syndrome and CardiovascularDisease Epidemiology. Grundy SM. Balkan B.112:2735-52. Zimmet P. editors. and Blood Institute. and Blood Institute Scientific Statement. In: Krentz AJ. The metabolic syndrome. and Management. et al.16:442-3. Grundy SM. Slama G. Geneva: World Health Organization. 12. Expert Panel on Detection Evaluation. and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).33:405-13. Zimmet PZ.365:1415-28. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention. Alberti KGMM. 8. p. Alberti KG. 7. J Am Med Assoc 2001. Lung. Lung. Buse J. A review of the metabolic syndrome. Daniels SR. 10. 2. Ferrannini E. Kahn R. Eckel RH. Diabetes & Metabolism 2007. Wong ND. Definition. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes 463 . and Diagnosis. Circulation 2005. 11. World Health Organization. Alberti KGM. Stern M. J Clin Endocrinol Metab 2007. 6. New York: Informa Healthcare. Metabolic syndrome: Nomenclature. Cleeman JI. National Heart Lung. Zimmet P. European Association for the Study of Diabetes. International Atherosclerosis Society. Grundy SM.28:2289-304. The metabolic syndrome--a new worldwide definition. 2007.92:399-404. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. Eckel RH. Valensi P. Reaven GM. Charles MA. Shaw J. Grundy SM. Comment on the provisional report from the WHO consultation. 5.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic Referinţe: 1.120:1640-5. Endocr Pract 2003:237-52. World Heart Federation. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart. and Blood Institute. Lancet 2005. et al. 37:1595-607. Cameron AJ. 477-91. The metabolic syndrome: in need of a global mission statement. Reaven G. 21. Hancu N.94. Alberti KGMM. 30. Capalneanu R. 464 . “Progrese în medicină” Helicon. 1995. N Engl J Med 1996. 15. Balkau B. Diabetologia 2010. editors. editors. Diabetes Metab 2007.99:382-9. 1995. In: N Hâncu. Diabetes Care 1991. Roman G. Haffner SM. Diabetes 1988. Diabetul zaharat. Zimmet PZ. editors. Eschwège E. Factorii de risc cardiovascular. IA Vereşiu. Sindromul X metabolic In: Hancu N. Mitchell BD. Grundy S. Hyperinsulinemia: a key feature of cardiovascular and metabolic syndrome. bolile metabolice: Ed. Nita C. Naţional. Ferrannini E.327:707-13. Cluj-Napoca: Diab Man. Echinox. Roman G.16:56-70. editor. et al. Obezitatea şi dislipidemiile. Valensi P. Tchernof A. editor. 111-5. Zimmet PZ. Slama G.47:1093-100. Annu Rev Nutr 2005. Shaw JE. Insulin resistance. 18. The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment. The Editor’s Roundtable: The Metabolic Syndrome. J Am Coll Cardiol 2006. 16. Moorjani S. 29. Hypertension. 1999. Friedewald VE. Obesity. 1998.34:416-22.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic world. p. The hypertriglyceridemic waist concept: implication for evaluation and management of cardiovascular risk in type 2 diabetes. 462-76. Hancu N. et al.25:391-406.: InfoMed. Reaven GM. p. Roman G. Diabetologia 1991.53:600-5.how innocent bystander? Diabetes Care 1993. Gale EA. 20. Lemieux I. 240-76. Sindromul X metabolic. In: Hancu N. Simmons RK. Despres JP. Hancu N. 28. Am J Cardiol 2007. 22. Ferrannini A. 27.26:306-9. Role of insulin resiatance in human disease. editor. Hyperinsulinemia. Hancu N. Lamarche B. In: Hâncu N. et al. et al. Sindromul X metabolic. Després JP. nutriţia. Hancu N. In: Gluhovschi G. 17. Farmacoterapia sindromului metabolic. 24. a multifaceted syndrome responsible for NIDDM. p. p. Farmacoterapia diabetului zaharat. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. 23. p. De Fronzo RA. Cluj-Napoca: Ed. 174-88. Veresiu IA.95:69-75. In: Hancu N. Alberti KG. Small dense LDL particles as predictor of the risk for ischemic heart disease in men.14:173. Dyslipidemia and Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Cardiovascular risk in Type 2 Diabetes Mellitus: Springer Verlag. 2003. 25. A review of the metabolic syndrome. 14. 19. Gotto AM. Stern MP. Mauriège P. 26. The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool? Report of a WHO Expert Consultation. Roman G. Circulation 1997. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. Lamarche B.33:405-13. Diabet Med 2009. Diabetes Care 2005. Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents. Popa A. Nutriţie. Burgert T. 32. Cluj-Napoca: Ed. Recomandari pentru managementul clinic al pacientilor cu diabet zaharat tip 2. 2003. N Engl J Med 2004. Jurnalul Român de Diabet. Fagerudd J.Nozologia şi importanţa sindromului metabolic 2008. Educaţia terapeutica in sindromul metabolic. 31. 1999.350:2362-74. 2). Dziura J. Metabolic Syndrome in Type 1 Diabetes: Association with diabetic nephropathy and glycemic control (the FinnDiane study).28:2019-24. Weiss R. Hâncu N (coordonator). p. Aspecte clinicoepidemiologice ale sindromului X metabolic: Universitatea de Medicina si Farmacie „Carol Davilla” Bucuresti. 33. 35.II(supl. 376-402. et al. Boli Metabolice 2001. Echinox. et al. 34. Thorn LM. Roman G. 465 . Forsblom C. 25% din populaţia adultă îndeplineşte criteriile ATP III de diagnostic a sindromului metabolic. EPIDEMIOLOGIA SINDROMULUI METABOLIC Nicolae Hâncu • Prevalenţa sindromului metabolic variază foarte mult. utilizând diferite criterii de diagnostic în populaţii variate [4. iar după vârsta de 60 ani prevalenţa creşte la 40% [6].5% în aceeaşi perioadă.1.2. Tot Ford a demonstrat diferenţele etnice în prevalenţa sindromului metabolic. de regiunea geografică şi de caracteristicile clinico-biologice ale loturilor studiate. cifra crescând la aproximativ 64 milioane în anul 2000. cel mai frecvent utilizate fiind ATP III [7] şi IDF [8]. Fenomenul este explicat prin frecvenţa deosebit de mare a insulinorezistenţei în această populaţie. Primele date referitoare la epidemiologia sindromului metabolic au fost comunicate de Ford [2. Estimările lui Ford [2. în rândul populaţiei hispanice înregistrându-se prevalenţa cea mai ridicată (32%). în funcţie de criteriile de diagnostic utilizate şi de populaţia în care aceste criterii sunt aplicate [1]. tabel 39. Prevalenţa sindromului metabolic variază în funcţie de populaţiile studiate (tabel 39.5% la 30. indică o prevalenţă a sindromului metabolic în populaţia generală. numeroase studii au abordat acest aspect. Redăm principalele aspecte.. fenomen care a produs creşterea frecvenţei hipertensiunii arteriale şi a hiperglicemiei. precum şi a îmbătrânirii populaţiei. dar şi în raport cu criteriile utilizate pentru diagnostic. 3] cu referire la populaţia din US. în funcţie de criteriile de diagnostic. În Statele Unite şi Canada. • Datele publicate de IDF pe baza unor studii epidemiologice de mare amploare.). 3] au arătat că în 1990 în SUA erau 50 milioane persoane adulte cu sindrom metabolic.3. explicând astfel şi prevalenţa cea mai 466 . tabel 39.. Această dinamică se datorează creşterii prevalenţei obezităţii de la 22. În anul 2008. cuprinsă între 16% şi 37%. Scott Grundy demonstrează pandemia sindromului metabolic într-o excelentă analiză a fenomenului [6].Epidemologia sindromului metabolic 39. După publicarea recomandărilor ATP III şi IDF. 5]. 1 17.6 27.9 35.5. OMS NCEP NCEP Italia Italia [17] [16] Italia [18] Italia [19] [20] Spania Portugalia [21] Grecia [22] Croaţia [23] Marea Britanie [24] Marea Britanie [25] Insulele Canare [26] Olanda [27] Finlanda [28] 20. 33. 22. femei Bărbaţi. ceea ce se explică tot prin frecvenţa deosebită a insulinorezistenţei [2.0.5.1 17.1 18 55.8. IDF NCEP. OMS NCEP. femei Bărbaţi. 26. femei Bărbaţi.7 38.0 16. IDF NCEP NCEP.0 23. femei Bărbaţi.0.5.0 23. OMS NCEP.6.8.0 29. Un alt aspect “etnic” este legat de prevalenţa crescută a sindromului metabolic la populaţia neagră faţă de alte populaţii. femei Bărbaţi. femei (BCV) Depresie şi anxietate NCEP.9 22. OMS .6 32.7. 26.3.Epidemologia sindromului metabolic crescută a diabetului zaharat tip 2 din USA. OMS NCEP NCEP NCEP. femei NCEP 23.9 Franţa [12] Franţa [13] Bărbaţi NCEP IDF OMS Germania Olanda [15] [14] 29.1. femei Bărbaţi. 27. 34. 3].1 Bărbaţi.Federaţia Internaţională de Diabet.1 15 29. IDF NCEP NCEP.9 24. femei Bărbaţi. Tabel 39. 20. femei Femei Bărbaţi.2 17. femei Bărbaţi. 31. femei Bărbaţi.National Cholesterol Education Program 467 .5 21. 47. OMS NCEP NCEP. 26.4 34.2 30.3.Organizaţia Mondială a Sănătăţii. NCEP . Prevalenţa sindromului metabolic în Europa (modificat după [6]) Ţara Populaţia Criteriile de Prevelenţa SM (% din populaţie) diagnostic Bărbaţi Femei Total Bărbaţi.6 19.5 23.9 22.0 24. femei Bărbaţi.6 46 47 25 37 IDF . femei Bărbaţi.7 19. IDF. 43. Epidemologia sindromului metabolic Tabel 39.2. Prevalenţa sindromului metabolic în Asia (modificat după [6]) Ţara Populaţia Criteriile de diagnostic Prevelenţa SM (% din populaţie) Bărbaţi Femei Total 25.8, 18.3, 23.0 22.9 39.9 31.6 41.1 18.0 15.7 14.1 15.7 11.7 12.3 10.2 13.2 9.6, 7.4, 13.4 5.8, 9.5, 8.5 15.7, 25.8 55.7, 50.0, 70.0 23.9 12.8 16.8 12.8 Asia Centrală India [29] India [30] India [31] Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei IDF, NCEP, OMS NCEP NCEP NCEP NCEP NCEP NCEP cu IMC ≥ 25 kg/m2 NCEP, IDF, OMS NCEP, NCEP modificat pentru asiatici*, IDF NCEP, IDF NCEP, IDF, OMS NCEP Asia de Sud-Est Tailanda [32]  Tailanda China     [35]     [36]    [37] [33] [34] Singapore     [38]      [39] Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei DZ Tip 2 Bărbaţi, femei cu DZ Tip 2 Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei     [40] Japonia     [41]      [42] NCEP Criteriile japoneze NCEP 19.0 12.1 30.2 7.0 1.7 10.3 7.8     [43] *Circumferinţa abdominală ≥90 cm pentru bătbaţi şi ≥ 80 cm pentru femei IDF - Federaţia Internaţională de Diabet; OMS - Organizaţia Mondială a Sănătăţii; NCEP - National Cholesterol Education Program 468 Epidemologia sindromului metabolic Tabel 39.3. Prevalenţa sindromului metabolic în America Latină (modificat după [6]) Ţara Populaţia Criteriaile de diagnostic Prevelenţa SM (% din populaţie) Bărbaţi Femei Total 26.6 13.61 Normoponderali 14% Supraponderali 21.4% 35.3 41.5 14 20.5 53 36.9 39.7 38.8 58.7 Mexic [44] Brazilia [45] Bărbaţi, femei Fete – supraponderale şi normoponderale Bărbaţi, femei de origine hispanică Femei postmenopauză Copii şi adolescenţi obezi Adulţi născuţi în Caraibe- fără istoric de diabet Bărbaţi, femei de origine japoneză Bărbaţi, femei de origine japoneză Adulţi supuşi pentru prima dată angiografiei Bărbaţi, femei de origine japoneză Bărbaţi, femei de origine spaniolă NCEP, OMS 3+ factori de risc NCEP NCEP factori de risc multiplii NCEP NCEP modificat pentru asiatici* NCEP OMS Venezuela [46] Ecuador [47] Republica Dominicană [48] Insulele Virgine [49] Brazilia [50] Brazilia [51] Brazilia [52] Brazilia [53] Brazilia [54] NCEP modificat pentru asiatici * NCEP 49.8 29.6 43.0 22.6 26.3 *Circumferinţa abdominală ≥90 cm pentru bătbaţi şi ≥ 80 cm pentru femei OMS - Organizaţia Mondială a Sănătăţii; NCEP - National Cholesterol Education Program 469 Epidemologia sindromului metabolic Un aspect particular este cel al populaţei nativ americane (aborigenii din Ontario), unde prevalenţa sindromului metabolic este de 50% datorită atât insulinorezistenţei, cât şi a unor puternice componente genetice [6]. Evaluarea adolescenţilor din USA a arătat o prevalenţă de 4% a sindromului metabolic. Utilizând alte criterii, la copii (< 16 ani) prevalenţa sindromului metabolic a fost de 15.3% la băieţi, faţă de 23.3% la fete [9, 10]. În diabetul tip 1 frecvenţa sindromului metabolic variază între 38% (bărbaţi) şi 40% (femei), dar creşte la 60-80% în diabetul tip 2 [11]. Referinţe: 1. International Diabetes Federation. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition 2005. 2. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-9. 3. Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. Increasing prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Diabetes Care 2004;27:2444-9. 4. Wong ND. Epidemiology and Cardiovascular Disease Risk Assessment in the Metabolic Syndrome. In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic Syndrome and CardiovascularDisease Epidemiology, Assessment, and Management. New York: Informa Healthcare; 2007. p. 17-40. 5. Bray GA. The Metabolic Syndrome and Obesity. New York: Humana Press; 2007. 6. Grundy SM. Metabolic Syndrome Pandemic. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:629-36. 7. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001;285:2486–97. 8. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059-62. 9. Steinberger J, Daniels SR, Eckel RH, et al. Progress and Challenges in Metabolic Syndrome in Children and Adolescents. A Scientific Statement From the American Heart Association; Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular Nursing; and Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2009;119:628-47. 470 Epidemologia sindromului metabolic 10. Weiss R, Dziura J, Burgert T, et al. Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents. N Engl J Med 2004;350:2362-74. 11. Thorn LM, Forsblom C, Fagerudd J, et al. Metabolic Syndrome in Type 1 Diabetes: Association with diabetic nephropathy and glycemic control (the FinnDiane study). Diabetes Care 2005;28:2019-24. 12. Dallongeville J, Cottel D, Ferrieres J, et al. Household income is associated with the risk of metabolic syndrome in a sex-specific manner. Diabetes Care 2005;28:409-15. 13. Bataille V, Perret B, Dallongeville J, et al. Metabolic syndrome and coronary heart disease risk in a population-based study of middle-aged men from France and Northern Ireland. A nested case-control study from the PRIME cohort. Diabetes Metab 2006;32 475–9. 14. Assmann G, Guerra R, Fox G, et al. Harmonizing the definition of the metabolic syndrome: comparison of the criteria of the Adult Treatment Panel III and the International Diabetes Federation in United States American and European populations. Am J Cardiol 2007;99:541–8. 15. Dekker JM, Girman C, Rhodes T, et al. Metabolic syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn Study. Circulation 2005;112:666–73. 16. Bo S, Gentile L, Ciccone G, et al. The metabolic syndrome and high C-reactive protein: prevalence and differences by sex in a southern-European population-based cohort. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:515–24. 17. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Metabolic syndrome: epidemiology and more extensive phenotypic description. Cross-sectional data from the Bruneck Study. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27:1283–9. 18. Miccoli R, Bianchi C, Odoguardi L, et al. Prevalence of the metabolic syndrome among Italian adults according to ATP III definition. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005;15:250–4. 19. Maggi S, Noale M, Gallina P, et al; ILSA Working Group. Metabolic syndrome, diabetes, and cardiovascular disease in an elderly Caucasian cohort: the Italian Longitudinal Study on Aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:505–10. 20. Lorenzo C, Serrano-Rios M, Martinez-Larrad MT, et al. Geographic variations of the International Diabetes Federation and the National Cholesterol Education ProgramAdult Treatment Panel III definitions of the metabolic syndrome in nondiabetic subjects. Diabetes Care 2006;29:685–91. 21. Santos AC, Barros H. Prevalence and determinants of obesity in an urban sample of Portuguese adults. Public Health 2003;117:430–7. 22. Athyros VG, Ganotakis ES, Bathianaki M, et al. MetS-Greece Collaborative Group. Awareness, treatment and control of the metabolic syndrome and its components: a multicentre Greek study. Hellenic J Cardiol 2005;46:380–6. 471 Epidemologia sindromului metabolic 23. Kolcic I, Vorko-Jovic A, Salzer B, Smoljanovic M, Kern J, Vuletic S. Metabolic syndrome in a metapopulation of Croatian island isolates. Croat Med J 2006;47:585–92. 24. Lawlor DA, Smith GD, Ebrahim S. Does the new International Diabetes Federation definition of the metabolic syndrome predict CHD any more strongly than older definitions? Findings from the British Women’s Heart and Health Study. Diabetologia 2006;49:41–8. 25. Tillin T, Forouhi N, Johnston DG, McKeigue PM, Chaturvedi N, Godsland IF. Diabetologia. Metabolic syndrome and coronary heart disease in South Asians, African-Caribbeans and white Europeans: a UK population-based cross-sectional study 2005;48:649–56. 26. Boronat M, Chirino R, Varillas VF, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in the island of Gran Canaria: comparison of three major diagnostic proposals. Diabet Med 2005;22:1751–6. 27. Gorter PM, Olijhoek JK, van der Graaf Y, Algra A, Rabelink TJ, Visseren FL. SMART Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with coronary heart disease, cerebrovascular disease, peripheral arterial disease or abdominal aortic aneurysm. Atherosclerosis 2004;173:363–9. 28. Herva A, Rasanen P, Miettunen J, et al. Co-occurrence of metabolic syndrome with depression and anxiety in young adults: the Northern Finland 1966 Birth Cohort Study. Psychosom Med 2006;68:213–6. 29. Deepa M, Farooq S, Datta M, Deepa R, Mohan V Prevalence of metabolic syndrome using WHO, ATPIII and IDF definitions in Asian Indians: the Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES-34). Diabetes Metab Res Rev 2007;23:127–34. 30. Gupta R, Deedwania PC, Gupta A, Rastogi S, Panwar RB, Kothari K. Prevalence of metabolic syndrome in an Indian urban population. Int J Cardiol 2004;97:257–61. 31. Ramachandran A, Snehalatha C, Satyavani K, Sivasankari S, Vijay V. Metabolic syndrome in urban Asian Indian adults–a population study using modified ATP III criteria. Diabetes Res Clin Pract 2003;60:199–204. 32. Boonyavarakul A, Choosaeng C, Supasyndh O, Panichkul S. Prevalence of the metabolic syndrome, and its association factors between percentage body fat and body mass index in rural Thai population aged 35 years and older. J Med Assoc Thai 2005;88:S121–S30. 33. Lohsoonthorn V, Dhanamun B, Williams MA. Prevalence of metabolic syndrome and its relationship to white blood cell count in a population of Thai men and women receiving routine health examinations. Am J Hypertens 2006;19:339–45. 34. Heng D, Ma S, Lee JJ, et al. Modification of the NCEP ATP III definitions of the metabolic syndrome for use in Asians identifies individuals at risk of ischemic heart disease. Atherosclerosis 2006;186:367–73. 472 Epidemologia sindromului metabolic 35. Li ZY, Xu GB, Xia TA. Prevalence rate of metabolic syndrome and dyslipidemia in a large professional population in Beijing. Atherosclerosis 2006;184:188–92. 36. Ko GT, Cockram CS, Chow CC, et al. High prevalence of metabolic syndrome in Hong Kong Chinese–comparison of three diagnostic criteria. Diabetes Res Clin Pract 2005;69:160–8. 37. Feng Y, Hong X, Li Z, et al. Prevalence of metabolic syndrome and its relation to body composition in a Chinese rural population. Obesity (Silver Spring) 2006;14:2089–98. 38. Lao XQ, Thomas GN, Jiang CQ, et al. Association of the metabolic syndrome with vascular disease in an older Chinese population: Guangzhou Biobank Cohort Study. J Endocrinol Invest 2006;29:989–96. 39. Lu B, Yang Y, Song X, et al. An evaluation of the International Diabetes Federation definition of metabolic syndrome in Chinese patients older than 30 years and diagnosed with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2006;55:1088–96. 40. Fan JG, Zhu J, Li XJ, et al. Fatty liver and the metabolic syndrome among Shanghai adults. J Gastroenterol Hepatol 2005;20:1825–32. 41. Ishizaka N, Ishizaka Y, Toda E, Hashimoto H, Nagai R, Yamakado M. Hypertension is the most common component of metabolic syndrome and the greatest contributor to carotid arteriosclerosis in apparently healthy Japanese individuals. Hypertens Res 2005;28:27–34. 42. Arai H, Yamamoto A, Matsuzawa Y, et al. Prevalence of metabolic syndrome in the general Japanese population in 2000. Atheroscler Thromb 2006;13:202–8. 43. Tanaka H, Shimabukuro T, Shimabukuro M. High prevalence of metabolic syndrome among men in Okinawa. J Atheroscler Thromb 2005;12:284–8. 44. Aguilar-Salinas CA, Rojas R, Gomez-Perez FJ, Mehta R, Franco A, Olaiz G, Rull JA. The metabolic syndrome: a concept hard to define. Arch Med Res 2005;36:223–31. 45. Alvarez MM, Vieira AC, Moura AS, da Veiga GV. Insulin resistance in Brazilian adolescent girls: association with overweight and metabolic disorders. Diabetes Res Clin Pract 2006;74:183–8. 46. Florez H, Silva E, Fernandez V, et al. Prevalence and risk factors associated with the metabolic syndrome and dyslipidemia in White, Black, Amerindian and Mixed Hispanics in Zulia State, Venezuela. Diabetes Res Clin Pract 2005;69:63–77. 47. Hidalgo LA, Chedraui PA, Morocho N, Alvarado M, Chavez D, Huc A. The metabolic syndrome among postmenopausal women in Ecuador. Gynecol Endocrinol 2006;22:447–54. 48. Sherry N, Hassoun A, Oberfield SE, et al. Clinical and metabolic characteristics of an obese, Dominican, pediatric population. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:1063–71. 49. Tull ES, Thurland A, LaPorte RE. Metabolic syndrome among Caribbean-born persons 473 Epidemologia sindromului metabolic living in the U.S. Virgin Islands. Rev Panam Salud Publica 2005;186:418–26. 50. Hashimoto SM, Gimeno SG, Matsumura L, Franco LJ, Miranda WL, Ferreira SR. Japanese Brazilian Diabetes Study Group. Autoimmunity does not contribute to the highly prevalent glucose metabolism disturbances in a Japanese Brazilian population. Ethn Dis 2007;17:78–83. 51. Damiao R, Castro TG, Cardoso MA, Gimeno SG, Ferreira SR. Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. Dietary intakes associated with metabolic syndrome in a cohort of Japanese ancestry. Br J Nutr 2006;96:532–8. 52. Lanz JR, Pereira AC, Martinez E, Krieger JE. Metabolic syndrome and coronary artery disease: is there a gender specific effect? Int J Cardiol 2006;107:317–21. 53. Freire RD, Cardoso MA, Gimeno SG, Ferreira SR. Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. Dietary fat is associated with metabolic syndrome in Japanese Brazilians. Diabetes Care 2005;28:1779–85. 54. Pousada JM, Britto MM, Cruz T, et al. The metabolic syndrome in Spanish migrants to Brazil: unexpected results. Diabetes Res Clin Pract 2006;72: 75–80. 474 Etiopatogeneza sindromului metabolic 40. ETIOPATOGENEZA SINDROMULUI METABOLIC Cornelia Bala, Cristina Niţă Cauzele sindromului metabolic sunt complexe, implicând o serie de interacţiuni între factori metabolici, genetici, hormonali şi de mediu care duc în final la apariţia tuturor factorilor de risc ce caracterizează sindromul metabolic. Factorii genetici şi ambientul obezogen conduc la apariţia obezităţii abdominale, care este asociată cu insulinorezistenţă şi hiperinsulinism compensator, acestea fiind considerate de mulţi autori ca elementele centrale în patogeneza sindromului metabolic. Mecanismele intermediare care conduc la cumulul de factori de risc ce sunt incluşi în definiţia sindromului metabolic (disglicemie, dislipidemie aterogenă, hipertensiune arterială) sunt: • Disfuncţia endotelială • Status proinflamator şi protrombotic • Disfuncţia PPAR g • Disfuncţia sistemului endocanabinoid • Stres oxidativ • Activarea sistemului imunologic • Activarea sistemului nervos simpatic. Mecanismele prin care obezitatea abdominală şi insulinorezistenţa conduc la apariţia disglicemiei, dislipidemiei şi hipertensiunii arteriale sunt complexe şi interdependente. Acestea acţionează continuu pe parcursul evoluţiei patogenetice a sindromului metabolic, fiind implicate ulterior în apariţia consecinţelor sindromului metabolic- boala cardiovasculară aterotrombotică şi diabetul zaharat tip 2. Cuprins 40.1. Introducere 40.2. Factorii genetici 40.3. Factorii ambientali. Alţi factori de risc 40.4. Obezitatea abdominală şi insulinorezistenţa 40.5. Mecanismele intermediare în patogeneza sindromului metabolic 40.6. Concluzii 475 Etiopatogeneza sindromului metabolic 40.1. INTRODUCERE Cauzele sindromului metabolic sunt complexe, implicând o serie de interacţiuni între factori metabolici, genetici, hormonali şi de mediu care duc în final la apariţia tuturor factorilor de risc ce caracterizează sindromul metabolic. Factorii genetici şi ambientul obezogen conduc la apariţia obezităţii abdominale, care este asociată cu insulinorezistenţă şi hiperinsulinism compensator, acestea fiind considerate de mulţi autori ca elementele centrale în patogeneza sindromului metabolic. Mecanismele intermediare care conduc la cumulul de factori de risc ce sunt incluşi în definiţia sindromului metabolic (disglicemie, dislipidemie aterogenă, hipertensiune arterială) sunt [1-5]: • Disfuncţia endotelială • Status proinflamator şi protrombotic • Disfuncţia PPAR g • Disfuncţia sistemului endocanabinoid • Stres oxidativ • Activarea sistemului imunologic • Activarea sistemului nervos simpatic Pe de altă parte, ambientul, factorii genetici şi obezitatea abdominală pot induce aceste mecanisme intermediare şi prin căi directe, independente de insulinorezistenţă. În figura 40.1. este prezentată o schemă generală a etiopatogenezei sindromului metabolic, în care sunt reprezentate aceste interacţiuni şi mecanisme complexe. 476 Etiopatogeneza sindromului metabolic Figura 40.1. Principalii factori etiologici şi mecanismele patogenetice ale sindromului metabolic [după 2] Ambient obezogen Obezitate abdominală Gene Factori epigenetici Amprentare intrauterină Insulinorezistenţă Hiperinsulinism Disfuncţia endotelială Status proinflamator şi protrombotic  Disfuncţia PPAR   Disfuncţia sistemului endocanabinoid Stres oxidativ  Activarea sistemului imunologic Activarea sistemului nervos simpatic Dislipidemia Disglicemia Hipertensiunea arterială Aterotromboza Evenimente cardiovasculare Diabet zaharat tip 2 40.2. FACTORII GENETICI Evidenţe provenite din studii prospective şi de agregare familială, au demonstrat implicarea factorilor genetici în apariţia sindromului metabolic şi a componentelor sale. Un studiu ce a inclus peste 16.000 de persoane din Malmö Preventive Project a constatat că polimorfismele genelor TCF7L2 (rs7903146), FTO (rs9939609), WFS1 (rs10010131) şi IGF2BP2 (rs4402960) au prezis dezvoltarea a cel puţin trei din componentele sindromului metabolic, dar nici unul din aceste polimorfisme examinate individual nu a fost asociat cu mai mult de două din componentele sindromului metabolic (SMet). Un scor compozit a 17 polimorfisme asociate cu diabetul zaharat tip 2 a fost asociat 477 Etiopatogeneza sindromului metabolic cu dezvoltarea a cel puţin trei componente ale SMet. Autorii acestui studiu au concluzionat că de fapt nu există un component genetic unificator pentru sindromul metabolic [7]. Un alt studiu genetic a inclus variantele genelor insulin-like binding protein (IGF) 1, 2 şi 3 (IGF2BP1, IGF2BP2, IGF2BP3), concluzia fiind că nu sunt asociate cu fenotipurile obezităţii şi nici cu sindromul metabolic [8]. Un studiu pe o mare cohortă de perechi de gemeni (peste 1600) a analizat contribuţia factorilor genetici şi a celor de mediu asupra dezvoltării sindromului metabolic şi a elementelor sale componente: circumferinţa abdominală (CA), tensiunea arterială sistolică şi diastolică (TAS, TAD), glicemia bazală (GB), trigliceride (TG), HDL-colesterol [9]. Componenta genetică a SMet a fost estimată la 0.42, iar pentru componentele SMet a fost între 0,13 şi 0,64, cea mai mare fiind pentru CA, urmată de TG, TAS, TAD, HDL-colesterol şi GB. Nivelul HDL-colesterolului a fost influenţat de factori de mediu comuni, iar celelalte cinci elemente de către factori de mediu unici. Concluzia este că defectele genetice pot doar să creeze un cadru de susceptibilitate metabolică, apariţia bolii fiind însă determinată de acţiunea factorilor ambientali. 40.3. FACTORII AMBIENTALI. ALŢI FACTORI DE RISC Factorii ambientali se referă în cazul sindromului metabolic şi al DZ tip 2 în special la stilul de viaţă nesănătos. Astfel, există studii care au demonstrat că sedentarismul are o putere predictivă pentru apariţia sindromului metabolic egală cu cea a factorilor de risc tradiţionali şi că exerciţiul fizic exercită un rol protector asupra riscului de mortalitate la persoanele cu sindrom metabolic [10, 11]. Alimentaţia nesănătoasă, hipercalorică, ce caracterizează societatea modernă, s-a dovedit a fi profund implicată în patogeneza sindromului metabolic şi a DZ tip 2. Efectele nocive se manifestă încă din perioada de dezvoltare intrauterină, când nutriţia incorectă a gravidei poate produce alterarea expresiei unor gene, modificări în diferenţierea tisulară şi dezechilibre homeostatice [12-13]. Toate aceste procese pot determina în cursul vieţii adulte acumularea excesivă de ţesut adipos, defecte glomerulare ce pot determina apariţia hipertensiunii arteriale, apoptoza celulelor beta pancreatice sau afectarea 478 Etiopatogeneza sindromului metabolic metabolismului lipidic [14]. O ipoteză care explică relaţia dintre alimentaţia hiperlipidică şi consecinţele sale asupra metabolismului lipidic şi insulinorezistenţei este cea a inflexibilităţii metabolice. Aceasta este definită ca limitarea capacităţii organismului de a creşte oxidarea lipidelor la nivel celular şi mitocondrial atunci când afluxul de acizi graşi creşte, la care se adaugă o capacitate scăzută de a utiliza glucoza în locul lipidelor ca sursă primară de energie în faza postprandială [15]. Există studii care arată că reducerea ingestiei lipidice, exerciţiul fizic şi scăderea ponderală pot ameliora flexibilitatea metabolică la nivelul muşchiului scheletic, contribuind astfel la reducerea riscului de diabet zaharat tip 2. Vârsta şi factorii hormonali. Riscul de apariţie a DZ tip 2, sindromului metabolic şi a componentelor sale creşte o dată cu înaintarea în vârstă, fapt explicat în parte de modificările survenite în nivelul şi funcţia hormonilor steroidieni. La femei post-menopauză are loc o scădere dramatică a nivelului de estrogeni care duce la creştere ponderală şi acumulare de ţesut adipos în aria viscerală, factori ce contribuie la apariţia sindromului metabolic. O situaţie similară apare şi în cazul ovarului polichistic, care se asociază frecvent cu insulinorezistenţa din cauza excesului de androgeni [16]. În ultimii ani au fost descrişi însă şi alţi factori hormonali implicaţi în patogeneza acestor boli cum sunt leptina, adiponectina şi rezistina, hormoni care sunt secretaţi de ţesutul adipos şi joacă un rol important în reglarea metabolismului energetic, explicând astfel relaţia între obezitatea abdominală şi sindromul metabolic [11, 17]. 40.4. OBEZITATEA ABDOMINALĂ ŞI INSULINOREZISTENŢA Obezitatea, definită printr-un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 kg/m2 reprezintă un factor de risc independent pentru alţi factori de risc cardiometabolic: hipertensiune, diabet zaharat, dislipidemie, sindrom metabolic [18]. Deşi IMC reprezintă un indicator fidel al cantităţii totale de ţesut adipos, nu oferă indicaţii referitoare la distribuţia acestuia în organism. Modul în care este distribuită cantitatea totală de grăsime corporală este important prin prisma faptului că diferitele localizări ale ţesutului adipos se asociază cu diferite nivele ale factorilor de risc cardiovascular [19]. În mod special, s-a demonstrat că ţesutul adipos visceral reprezintă un adevărat organ endocrin 479 Etiopatogeneza sindromului metabolic cu o importantă secreţie de adipokine şi substanţe vasoactive care influenţează riscul de apariţie/ agravare al altor boli metabolice [20]. Actualmente este recunoscut faptul că excesul de ţesut adipos visceral precede manifestările clinice ale sindromului metabolic (insulinorezistenţă, disglicemie, dislipidemie aterogenă, hipertensiune arterială) care în lipsa unui management clinic adecvat se vor agrava, exprimându-se pe plan clinic prin diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare [21]. Relaţia dintre distribuţia abdominală a ţesutului adipos şi insulinorezistenţă a fost descrisă în urmă cu o jumătate de secol, când cercetătorul francez Jean Vague a raportat asocierea dintre obezitatea de tip „masculin” sau „androidă” şi prezenţa diabetului zaharat tip 2 şi a aterosclerozei [22]. În urma acestei constatări, au fost efectuate studii epidemiologice de mare anvergură, dar şi numeroase studii de cercetare fundamentală care au confirmat relaţia intimă dintre obezitatea abdominală şi insulinorezistenţă, DZ tip 2 şi alţi factori metabolici de risc pentru bolile cardiovasculare [23]. Cercetări ulterioare au demonstrat faptul că asocierea dintre creşterea circumferinţei abdominale şi a riscului cardiovascular se datorează acumulării în exces a ţesutului adipos visceral [24-26]. Mai multe studii epidemiologice recente au adus argumente de necontestat în ceea ce priveşte importanţa circumferinţei abdominale ca indicator al ţesutului adipos visceral. International Day for the Evaluation of Abdominal obesity (IDEA) [27], este un studiu cross-secţional de mare amploare care a inclus 168.000 pacienţi din evidenţa medicilor de familie din 63 de ţări. Rezultatele au demonstrat că circumferinţa abdominală este un foarte bun predictor al bolilor cardiovasculare şi al diabetului zaharat tip 2, indiferent de valoarea IMC. Un amplu studiu prospectiv este European Prospective Investigation into Cancer (EPIC) în care au fost analizate datele a 359.387 persoane din 9 ţări europene, urmărite pe o perioadă de 9.7 ani. Rezultatele au demonstrat că, după ajustarea pentru IMC, atât circumferinţa abdominală, cât şi raportul talie-şold s-au asociat pozitiv cu riscul de mortalitate de orice cauză. În plus, s-a demonstrat că la aceeaşi valoare a IMC, o creştere cu 5 cm a circumferinţei abdominale determină creşterea riscului de mortalitate cu 1.17 la bărbaţi şi cu 1.13 la femei [28]. O analiză a unui grup mai mic de participanţi la studiul EPIC se referă la cohorta Norfolk, aşa-numitul studiu EPIC-Norfolk, în care peste 480 Etiopatogeneza sindromului metabolic 24.000 de persoane cu vârste cuprinse între 45 şi 79 ani au fost urmărite prospectiv pe o perioadă de 9.1 ani în scopul stabilirii incidenţei bolii coronariene [29]. Studiul are o putere statistică foarte mare dată de faptul că pe parcursul urmării boala coronariană s-a validat la 1708 bărbaţi şi 892 femei. După ajustare pentru ceilalţi factori de risc cardiovascular (IMC, vârstă, tensiune arterială sistolică, colesterol, statusul de fumător, activitatea fizică şi consumul de alcool), autorii au raportat o asociere semnificativă a circumferinţei abdominale crescute cu creşterea riscului de boală coronariană, precum şi faptul că circumferinţa crescută a şoldului (marker al obezităţii de tip „ginoid”) este un factor protector faţă de apariţia bolii coronariene [29]. În plus, studiul a demonstrat că reducerea cu 5 cm a circumferinţei abdominale determină scăderea cu 11% a riscului de boală coronariană la bărbaţi şi cu 15% la femei. Un alt studiu prospectiv care a analizat efectele modificării circumferinţei abdominale asupra factorilor de risc cardiometabolic pe o perioadă de 9 ani este DESIR (Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome) [30]. Studiul a înrolat 1.868 bărbaţi şi 1939 femei cu vârste cuprinse între 30-64 ani şi a demonstrat că, după ajustarea pentru IMC, o creştere cu ≥ 7 cm a circumferinţei abdominale determină creşterea semnificativă a riscului de apariţie a sindromului metabolic (odds ratio 7.9, 95% IC: 4.4-13.9 la bărbaţi şi 4.7, 95% IC: 2.7-8.0 la femei), în timp ce scăderea cu minim 3 cm a circumferinţei abdominale a produs reducerea semnificativă a trigliceridelor, insulinemiei, prevalenţei sindromului metabolic la ambele sexe şi scăderea valorilor tensiunii arteriale la femei. Nicklas şi colaboratorii [31] au condus un studiu ce a avut ca obiectiv stabilirea unei valori prag a ariei ţesutului adipos visceral (VAT) asociată cu creşterea nivelelor factorilor de risc cardiovascular la femeile peste 45 de ani. Rezultatele au demonstrat că femeile cu VAT ≥106 cm2 prezentau scăderea semnificativă a valorilor HDL colesterolului şi creşterea semnificativă a trigliceridelor serice şi a LDL colesterolului, comparativ cu femeile cu VAT ≤105 cm2. Într-o analiză a cunoscutului Dallas Heart Study [32], publicată în 2008, Grundy şi colaboratorii şi-au propus să demonstreze impactul cantităţii totale de ţesut adipos şi a distribuţiei acestuia asupra sindromului metabolic şi a factorilor de risc cardiometabolic [58]. Studiul a înrolat 481 Etiopatogeneza sindromului metabolic 2587 persoane la care cantitatea totală şi viscerală de ţesut adipos au fost determinate prin absorbţiometrie duală cu raze X (DXA). Rezultatele au demonstrat că distribuţia viscerală a ţesutului adipos are un impact mai mare, comparativ cu cantitatea totală de grăsime corporală, asupra nivelului crescut al trigliceridelor serice şi a hipertensiunii arteriale la toţi pacienţii înrolaţi în studiu, precum şi asupra scăderii HDL colesterolului şi a creşterii gradului de insulinorezistenţă la femei [33]. În schimb, cantitatea totală de ţesut adipos a fost singurul parametru corelat cu nivelele proteinei C reactive şi ale leptinei, autorii concluzionând că atât cantitatea totală de grăsime corporală, cât şi distribuţia acesteia au importanţă, dar că ele contribuie în mod diferit la exprimarea altor factori de risc cardiometabolic. Rezultate similare s-au obţinut într-un alt studiu în care cantitatea de ţesut adipos visceral şi subcutanat a fost evaluată prin tomografie computerizată şi care a demonstrat că adipozitatea viscerală este un predictor independent al alterării profilului lipidic [34]. Tot din Dallas Heart Study provin evidenţe care au demonstrat că numărul factorilor de risc cardiometabolic creşte pe măsura creşterii circumferinţei abdominale: < 88 cm, 88-102 cm, > 102 cm, atât la femei cât şi la bărbaţi, indiferent de rasă (caucazieni sau rasa neagră) [35]. Factorii de risc cardiometabolic cuantificaţi în acest studiu au fost: trigliceride ≥150 mg/dl, HDL colesterol< 40 mg/dl la bărbaţi şi < 50 mg/dl la femei, insulinorezistenţa definită ca valoarea HOMA ≥1.63, tensiunea arterială sistolică ≥ 130 mmHg, tensiunea arterială diastolică ≥ 85 mm Hg sau tratament antihipertensiv, proteina C reactivă ≥ 3 mg/l. Un studiu de referinţă, National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), a demonstrat de asemenea că valoarea circumferinţei abdominale se corelează mai bine decât IMC cu patru din cei cinci factori de risc examinaţi: LDL colesterol, HDL colesterol, hipertensiune arterială şi hiperglicemie [36]. Tot din acest studiu provin evidenţe care demonstrează că circumferinţa abdominală reprezintă un factor de risc independent pentru apariţia diabetului zaharat tip 2, fiind totodată un predictor mai puternic decât alţi factori de risc cardiometabolic (LDL colesterol, HDL colesterol sau trigliceride serice) sau decât IMC pentru această afecţiune [37]. Asocierea dintre distribuţia abdominală a obezităţii şi factorii de risc cardiometabolic a fost descrisă încă din copilărie, un studiu în care au fost incluşi 175 de tineri cu vârste cuprinse între 9 şi 19 ani, demonstrând 482 Etiopatogeneza sindromului metabolic că obezitatea abdominală, exprimată atât prin aria ţesutului adipos visceral (determinată prin tomografie computerizată), cât şi prin valoarea circumferinţei abdominale, se corelează independent cu valorile tensiunii arteriale, trigliceridelor, HDL colesterolului şi cu gradul de insulinorezistenţă (evaluat prin HOMA ) [38]. Ţesutul adipos visceral nu reprezintă însă doar un predictor pentru factorii de risc cardiometabolic (care sunt incluşi în definiţia sindromului metabolic), ci şi pentru sindromul metabolic ca entitate, după cum sugerează rezultatele unor studii în care au fost comparate ţesutul adipos visceral şi ţesutul adipos abdominal subcutanat în ceea ce priveşte abilitatea de predicţie a sindromului metabolic [39-42]. De asemenea, o serie de studii au dovedit că obezitatea viscerală şi complicaţiile sale metabolice nu se regăsesc doar la persoanele obeze, ci contribuie la creşterea riscului cardiovascular şi la persoane normoponderale, aparent sănătoase. Pe de altă parte, s-a demonstrat faptul că există obezi „metabolic sănătoşi”, care prezintă doar o cantitate minimă de ţesut adipos visceral [43]. Mecanismele fiziopatologice care determină excesul de risc cardiometabolic datorat obezităţii abdominale sunt complexe şi incomplet elucidate până la ora actuală, în pofida progreselor uriaşe făcute în ultimii ani în definirea funcţiilor ţesutului adipos visceral. Este cunoscut faptul că excesul de ţesut adipos visceral determină o hiperproducţie de VLDL (very low density lipoprotein), determinată în special de prezenţa acizilor graşi liberi (AGL) la nivel hepatic [44]. Aceste constatări au dus la formularea ipotezei care susţine că ţesutul adipos visceral determină un flux crescut de AGL care ajunge la nivel hepatic pe cale portală, explicând astfel hipertrigliceridemia asociată cu obezitatea abdominală [20]. Pe de altă parte, există studii care au demonstrat că adipocitele viscerale hipertrofiate sunt hiperlipolitice şi rezistente la acţiunea antilipolitică a insulinei şi că disfuncţia mitocondrială indusă tot de lipotoxicitate contribuie la crearea unui cerc vicios ce întreţine şi accentuează nivelele crescute de AGL [45, 46]. Ca o consecinţă a acestor caracteristici, prin fluxul crescut de AGL, adipocitele viscerale determină alterarea metabolismului hepatic şi creşterea producţiei hepatice de glucoză. O altă ipoteză prin care acumularea ectopică de grăsime intraabdominală este implicată în exprimarea altor factori de risc cardiometabolic 483 Aceasta s-ar datora prezenţei unei balanţe energetice disfuncţionale ce determină o capacitate redusă de acumulare a trigliceridelor şi acizilor graşi (molecule de stocare şi utilizare a energiei). chiar în condiţiile existenţei unei balanţe energetice pozitive.Etiopatogeneza sindromului metabolic presupune apariţia stării de insulinorezistenţă ca o consecinţă a hiperproducţiei hepatice şi musculare de lipoproteine [45. cu alte cuvinte toate caracteristicile sindromului metabolic [48]. JP Despres a descris modelul „lipid overflow” care caracterizează acumularea viscerală de ţesut adipos [48]. fumatul şi un profil neuroendocrin neperformant faţă de adaptarea la stres [50]. Conform acestui model (figura 40. În cazurile în care ţesutul adipos subcutanat este deficitar sau are o capacitate redusă de stocare a excesului de energie.1) excesul de grăsime viscerală determină pe de o parte insulinorezistenţă. epicardic sau la nivelul ţesutului adipos visceral [49]. Pornind de la această ipoteză. iar pe de altă parte poate fi considerat un marker al disfuncţionalităţii ţesutului adipos care nu poate stoca surplusul de calorii (rezultat din alimentaţia hipercalorică şi/sau sedentarism). 484 . Factorii care determină acumularea preferenţială a grăsimii viscerale şi apariţia consecutivă a insulinorezistenţei sunt susceptibilitatea genetică. muscular. statusul proinflamator şi statusul protrombotic. Există în acest sens evidenţe care sugerează faptul că dacă acest surplus energetic este canalizat spre ţesutul adipos subcutanat. 46]. surplusul de trigliceride va fi depozitat ectopic la nivel hepatic. dislipidemia aterogenă. în condiţiile unui aport energetic crescut [47]. Consecinţele metabolice ale acestei balanţe energetice disfuncţionale sunt obezitatea viscerală. insulinorezistenţa. conferă o anumită protecţie faţă de apariţia sindromului metabolic. angiotensina. interleukine care contribuie direct la apariţia insulinorezistenţei şi a stării 485 . considerându-se că o parte din asocierea dintre acumularea de grăsime viscerală şi riscul cardiometabolic se datorează direct citokinelor secretate de ţesutul adipos (adipokine).Etiopatogeneza sindromului metabolic Figura 40. celule stromale şi vasculare. rezistina. factori genetici. muscular. Studii pe modele animale şi umane au demonstrat că diferitele tipuri de celule ale adipozităţii viscerale (adipocite. Modelul „lipid-overflow” al ţesutului adipos visceral (modificat după 48) Distribuţia normală a ţesutului adipos Alimentaţie hipercalorică Sedentarism Balanţă energetică pozitivă Obezitate subcutanată Ţesut adipos„sănătos” Fumat. macrofage etc) secretă o multitudine de citokine cum sunt adiponectina.1. neadaptarea la stres Obezitate viscerală Ţesut adipos disfuncţional Alterarea metabolismului AGL şi a eliberării de adipokine: Acumulare de ţesut adipos la nivel hepatic. epicardic Profil metabolic normal Absenţa criteriilor clinice ale sindromului metabolic Profil metabolic alterat Prezenţa criteriilor clinice ale sindromului metabolic Cercetările ultimilor ani s-au îndreptat însă şi spre funcţia de organ endocrin şi paracrin a ţesutului adipos. TNFa. Etiopatogeneza obezităţii. hepatică.1. hepatică. capacitatea redusă de stocare a excesului energetic şi secreţia de adipokine reprezintă mecanismele prin care ţesutul adipos visceral este implicat în etiologia insulinorezistenţei. • totală.1 Efect incert asupra insulinorezistenţei la oameni Proteina 4 de legare a retinolului • Toate aceste căi fiziopatologice: eliberarea crescută de AGL. Adiponectina Rezistina • • Apelina Visfatina. omentina. a sindromului metabolic şi a riscului cardiometabolic. totală. 486 . vaspina Chemerina • • • Crescută în obezitate şi insulinorezistenţă Cresc insulinosensibilitatea totală Intensificarea preluării glucozei stimulate de insulină şi a fosforilării IRS-1 la nivelul adipocitelor 3T3-L.Etiopatogeneza sindromului metabolic proinflamatorii din obezitatea abdominală [51]. Efectele biologice ale adipokinelor şi celorlalte proteine secretate de către ţesutul adipos au fost prezentate în capitolul 16. Tabelul 40. hepatică. În tabelul 40. Efectele adipokinelor secretate de ţesutul adipos asupra insulinorezistenţei Secreţia adipocitară Acizii graşi liberi Adipokine Leptina Efecte asupra insulinorezistenţei • Scad insulinosensibilitatea musculară Creşte insulinosensibilitatea musculară Creşte sensibilitatea la insulină Scade insulinosensibilitatea musculară totală. sunt reluate efectele diverselor substanţe secretate de ţesutul adipos asupra insulinorezistenţei.1. Principalele mecanisme intermediare invocate în patogeneza sindromului metabolic sunt: o Disfuncţia endotelială o Status proinflamator şi protrombotic o Activarea sistemului imunologic o Disfuncţia PPAR g o Disfuncţia sistemului endocanabinoid o Stres oxidativ o Activarea sistemului nervos simpatic. Interacţiunile dintre aceste mecanisme sunt extrem de complexe. Celulele endoteliale produc oxid nitric care este cel mai puternic vasodilatator intrinsec. Prima citokină descrisă şi a cărei expresie este crescută în obezitate a fost TNF-α care are mai multe efecte biologice: (a) inhibă semnalele receptorilor de insulină. Statusul proinflamator din obezitate este un fenomen bine cunoscut. MECANISMELE INTERMEDIARE SINDROMULUI METABOLIC ÎN PATOGENEZA Mecanismele prin care obezitatea abdominală şi insulinorezistenţa conduc la apariţia disglicemiei. În obezitate. fiind implicate ulterior în apariţia consecinţelor sindromului metabolic. cu creşterea eliberării de acizi graşi 487 . toate aceste mecanisme conducând la vasoconstricţie şi creşterea tensiunii arteriale [52]. de aceea o separare a acestora este dificil de făcut. (b) conduce la tulburări de lipoliză adipocitară. contribuind la insulinorezistenţă. iar stresul oxidativ blochează sintetaza oxidului nitric. Acestea acţionează continuu pe parcursul evoluţiei patogenetice a sindromului metabolic. Eliberarea de citokine pro-inflamatorii de către ţesutul adipos visceral este demonstrată de numeroase studii. Disfuncţia endotelială pe de altă parte este una din primele modificări patogenetice din evoluţia aterosclerozei sistemice.5. iar insulina creşte activitatea sintetazei oxidului nitric şi generarea de oxid nitric. Funcţia endotelială este considerată ca un mecanism extrem de important în reglarea tensiunii arteriale. lipotoxicitatea inhibă producţia de oxid nitric. Tot stresul oxidativ activează angiotensina II şi receptorii de tromboxan şi creşte generarea de endotelină-I de către celulele endoteliale.Etiopatogeneza sindromului metabolic 40.boala cardiovasculară aterotrombotică şi diabetul zaharat tip 2. dislipidemiei şi hipertensiunii arteriale sunt complexe şi interdependente. cu efecte proaterogene. Disfuncţia PPAR γ PPAR (peroxisome proliferator activated-receptor) sunt o familie de receptori nucleari care includ de asemenea PPARα şi PPARβ/δ. precedând infiltrarea cu macrofage.Etiopatogeneza sindromului metabolic liberi. cum sunt IL-6. Mecanismele imunologice sunt strâns legate de cele inflamatorii şi se referă în principal la două linii celulare: macrofagele şi limfocitele T. activate pe cale clasică. care este mult mai accentuată la subiecţii obezi decât la cei normoponderali. IL-8 şi MCP-1 (monocyte chemotactic factor 1) au de asemenea efecte de modificare a acţiunii fiziologice a insulinei. Ţesutul adipos conţine atât macrofage rezidente (care exprimă markeri de activare alternativă cum este arginina). Alte citokine şi chemokine. sugerând că acesta ar fi un mecanism de mediere a infiltrării şi activării macrofagelor în obezitate [54]. Importanţa limfocitelor T în obezitate şi sindromul metabolic este o descoperire de dată recentă. PPARγ inhibă transcripţia transportorului de glucoză GLUT-4. fiind o altă cale imunologică implicată în patogeneza sindromului metabolic şi aterotrombozei [54]. care au un rol important în gluconeogeneza 488 . bogat reprezentate la persoanele cu obezitate şi care exprimă în cantităţi mari IL-6. care sunt factori de transcripţie cheie în reglarea metabolismului glucidic şi lipidic împreună cu insulinosensibilitatea. cu scăderea insulinosensibilităţii [53]. sintetaza oxidului nitric şi CCR2 (CC receptor 2). care sunt responsabili de insulinorezistenţă hepatică şi musculară. atrage macrofagele în jurul adipocitelor necrotice. acesta din urmă fiind factorul principal care reglează rata de preluare a glucozei la nivelul ţesuturilor periferice. se găseşte şi el în cantităţi crescute la pacienţii cu obezitate. Acest experiment sugerează că mecanismele imunologice dependente de limfocitul T sunt printre primele care contribuie la alterarea metabolismului glucidic [54]. Factorii de transcripţie FOXO1 (forkhead box class O). Studii pe şoareci obezi au demonstrat că ţesutul adipos al acestora conţine semnificativ mai multe limfocite T decât la şoarecii normoponderali. proteină cu puternice proprietăţi protrombotice. O constatare interesantă a fost faptul că acumularea de limfocite T la şoareci la care obezitatea a fost indusă prin dietă hiperlipidică a avut loc în primele săptămâni. Interferonul γ (IFN-γ). cît şi macrofage infiltrative. Statusul protrombotic este legat mai ales de eliberarea de către ţesutul adipos a PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1). Necroza adipocitară. împreună cu fosforilarea serinei la nivelul substratului receptorului de insulină. acumulare de adipocite şi reducere a utilizării glucozei în muşchiul scheletic. de creştere a lipogenezei hepatice. Obezitatea perturbă capacitatea antioxidantă. Prin aceste mecanisme. catalaza. fapt demonstrat de numeroase studii. leptină şi dopamină şi stimulată de glutamat. CB1 şi CB2. compuşi fitochimici de tip flavonoizi. sunt căi importante de inducere a insulinorezistenţei şi a consecinţelor sale [55]. Stresul oxidativ este exacerbat de exerciţiul fizic acut. precum şi de reducerea nivelelor de adiponectină. Expresia CB1 şi CB2 este inhibată de glucocorticoizi. hepatocite şi muşchi scheletic. sistemul nervos intestinal. scăderea activităţii PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) şi defectele genetice.IRS (şi inhibarea fosforilării tirozinei la nivelul IRS). Activarea CB1 are efecte de stimulare a apetitului.Etiopatogeneza sindromului metabolic hepatică. lipidelor şi ADNului şi de compromiterea funcţiilor celulare. cupru. eliberarea de citokine (TNFα) în condiţii de hiperinsulinemie. fenoli) şi sistemele anti-oxidante enzimatice celulare (ce cuprind superoxid dismutaza. CB1 se găseşte la nivelul diverselor structuri ale sistemului nervos central dar şi în ţesutul adipos alb. conducând la un dezechilibru în favoarea mecanismelor pro-oxidante. compuşi tiolici. (b) reducerea activităţii enzimelor tisulare antioxidante proporţional cu excesul de ţesut adipos. Căile prin care capacitatea antioxidantă este redusă în obezitate cuprind: (a) reducerea aportului alimentar de antioxidanţi. avansarea în vârstă sau condiţiile clinice co-existente şi poate fi diminuat prin 489 . glutation reductaza. inhibă transcripţia genelor promotoare ale PPARγ [55]. paraoxonaza 1). Stresul oxidativ Radicalii liberi şi speciile reactive de oxigen (reactive oxygen speciesROS) sunt responsabile de alterarea structurii proteinelor. glutation peroxidaza. Acestora li se opune sistemul antioxidant tisular ce cuprinde componente non-enzimatice (antioxidanţi alimentari. Disfuncţia sistemului endocanabinoid Sistemul endocanabinoid a fost intens studiat în ultimii ani datorită efectelor sale asupra parametrilor cardio-metabolici.vitamina C. zinc. Mecanismele legate de disfuncţia PPARγ. sistemul endocanabinoid hiperstimulat contribuie la consecinţele metabolice din insulinorezistenţă [55]. iar CB2 sunt prezenţi la nivelul sistemului imunitar. A şi E. Au fost identificaţi doi receptori ai acestui sistem. seleniu. acid alfa-lipoic. fie că încearcă să susţină sau să conteste utilitatea acestui concept. microalbuminurie şi disfuncţie renală. (e) polimorfismul receptorilor β adrenergici. Niţă C. Hâncu N. Niţă C. 2008 2. Târgu Mureş: Editura FarmaMedia.Etiopatogeneza sindromului metabolic reducerea volumului de ţesut adipos (chirurgie bariatrică. (d) stres. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. sunt extrem de dinamice şi că momentul în care vom avea un răspuns definitiv şi larg acceptat este greu de anticipat. Consecinţele activării sistemului nervos simpatic sunt multiple şi contribuie la multe din consecinţele obezităţii incluse în sindromul metabolic: hipertensiunea arterială. Cert este că cercetările din jurul sindromului metabolic. In: AR Popa. exerciţiu fizic şi/sau intervenţii nutriţionale) [56]. Editura Echinox ClujNapoca. p. Referinţe: 1. (b) hiperleptinemie. 449-66 490 . 40. (c) coexistenţa sindromului de apnee obstructivă. Există numeroase studii care au demonstrat că această activare se produce prin mai multe mecanisme: (a) hiperinsulinemie. Sindromul metabolic şi diabetul zaharat tip 2. agenţi farmacologici. 2008. Hâncu N.6. 59]. disfuncţie endotelială şi hiper reactivitate plachetară [57]. editor. hipertrofie cardiacă şi disfuncţie diastolică. CONCLUZII Mecanismele implicate în apariţia sindromului metabolic sunt extrem de complexe şi incomplet elucidate. Complicaţiile cronice ale diabetului zaharat. Activarea sistemului nervos simpatic Obezitatea este caracterizată de o stare de hiperactivare a sistemului nervos simpatic. cu consecinţe la nivelul rinichiului şi ţesutului muscular scheletic. dar există şi cercetători care critică această ipoteză susţinând că studiile care au găsit o asociere între cele două elemente şi condiţiile incluse în definiţia sindromului metabolic nu sunt suficiente pentru a afirma o relaţie de cauzalitate [58. insulinorezistenţa. Ipoteza obezităţii abdominale şi a insulinorezistenţei ca mecanisme centrale este susţinută de dovezi ştiinţifice. Teedeb H. Jonsson A et al. Obesity (Silver Spring). A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention. The search for putative unifying genetic factors for components of the metabolic syndrome. et al. Diabetes Voice 2006. Yu Y. Metabolic flexibility in the development of insulin resistance and type 2 diabetes: effects of lifestyle. Liu X. Hull RL et al.51:2242–2251 8. Ovarian function and obesity—Interrelationship. Blaak EE. 98:3-30 11. clinical and 491 . Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Zimmet P. et al. 37:1595–1607 6. and Blood Institute. American Heart Association. Reaven GM. and International Association for the Study of Obesity. Lung. Carr DB. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. Alberti KG. The developmental origins of the metabolic syndrome. Orho-Melander M. Saris WHM. Barnard RJ. Glycine rectifies vascular dysfunction induced by dietary protein imbalance during pregnancy. International Atherosclerosis Society. Lancet 2005. Eckel RH. lifestyle and ethnicity. Molecular and Cellular Endocrinology 2010. Gluckman PD. Diabetes 2004. impact on women’s reproductive lifespan and treatment options.53:2087–2094 7. Pancreatic development and adult diabetes. Kraja AT. genetic. Role of insulin resistance in human disease.10:178-193 16. World Heart Federation. Obesity reviews 2009. Alberti KG. Metabolic syndrome . Circulation 2009. Effects of exercise and diet on chronic disease. Growth Horm IGF Res. Eiriksdottir G. Trends in Endocrinology and Metabolism 2004.48: 269-274 14. Harmonizing the Metabolic Syndrome. Hanson MA. haplotype and genetic model studies in metabolic syndrome traits and diabetes.15:183-187 15.modern pharmacological. Gaunt TR.120:1640–1645 5. Duvillie B. Rachon D. Zhang S. Rodriguez S. [Epub ahead of print] 9. Lyssenko V. 554: 497-504 13. IGF2BP1. J Appl Physiol 2005. Banting Lecture 1988. 51: 21-24 12.366:1059 –1062. Brawley L. Utzschneider KM. Genetic and environmental contributions to phenotypic components of metabolic syndrome: a population-based twin study. Torrens C. Corpeileijn E. Shaw J. National Heart. Grundy SM et al. Hill DJ. Diabetes 1988.316:172–179 17. Roberts CK. The metabolic syndrome: a new worldwide definition.Etiopatogeneza sindromului metabolic 3. 2009. Diabetologia 2008. 4. IGF2BP2 and IGF2BP3 genotype. Sjogren M. Anthony FW et al. 2010 Jun 3. Pediatric Res 2000.17:1581-7 10. J Physiol 2004. The metabolic syndrome: genetics. 26. 30.10:84-5 18.116:2933-43.4:20-34.1:10-3. Circulation 2007. Fox CS. Deanfield JE. Wareha N et al. 21. General and abdominal adiposity and risk of death in Europe. Circulation 2007. Hoffmann U et al. 25. Tchernof A.26:273-90. Contribution of visceral obesity to the insulin resitance syndrome. Curtin LR et al. Hoffmann K et al. Girard J. Picard P. cardiovascular disease and diabetes mellitus in 168. 492 . Part I: Heterogeneity of adipose tissue and functional properties of visceral adipose tissue. The visceral adipocyte and cardiometabolic risk factors. N Engl J Med 2008. 23.11:1530-2.359:2105-20. Boekholdt SM.19:1404-11. Separate associations between visceral and subcutaneous adipose tissue distribution. Pischon T. Boeing H. Body fat distribution and risk of coronary artery disease in men and women in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition in Norfolk cohort: a population-based prospective study. insulin and glucose levels in obese women. Am J Clin Nutr 1956. Role of deep abdominal fat in the association between regional adipose tissue distribution and glucose tolerance in obese women. Tremblay A et al.34:317-27. Prevalence of overweight and obesity in the United States. Impact of visceral adipose tissue on liver metabolism.Etiopatogeneza sindromului metabolic environmental contributions. CMR@Journal 2008.116:39-48. Ross R. 22.30:1901-3. Diabetes Care 1996. Balkau B. 2010. Consequences of change in waist circumference on cardiometabolic risk factors over 9 years. gout and uric calculous disease. Association with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study. Canoy D. Massaro JM. 19. Can J Appl Physiol 2001. The case of visceral fat: argument for the defense. Despres JP. 20. 24. Vol S et al. JAMA 2006. International Day for the Evaluation of Adbominal obesity (IDEA): a study of waist circumference. J Clinical Investigation 2004. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. Nadeau A.000 primary care patients in 63 countries. Balkau B. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes. 27. Klein S.295:1549-55. Ogden CI. Diabetes 1989. Fortier L. Diabetes Care 2007. 29. Lemieux S. 28. Circulation 2007. Vague J. Lafontan M.38:304-9. Despres JP et al. atherosclerosis. Diabetes&Metabolism 2008.116:1942-51. Hudson R. Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments. Carrol MD. Peshock R et al. Church TS. Am J Clin Nutr 2008. Harris TB et al. Vega GL. 33.24(Suppl D):7D-12D. Adams-Huet B. Variable contributions of fat content and distribution to the metabolic syndrome risk factors. Visceral and liver fat are independent predictors of metabolic risk factors in men. Kim JA. Utzschneider K. Adams-Huet B. Zhu S. Abdominal obesity: the cholesterol of the 21th century? Can J Cardiol 2008. Carr D. Fatty acid regulation of very low density lipoprotein production.76:743-9. 42.Etiopatogeneza sindromului metabolic 31.53:2087-94. Metabolic Syndrome and Related Disorders 2008.91:4459-66. Despres JP. Church TS et al. Diabetes Care 2003. 39. 35. Park HS. 34. Blair SN. J Clin Endocrinol Metab 2006. Reed D. 36. Does measurement site for visceral and abdominal adipose tissue alter associations with the metabolic syndrome? Diabetes Care 2006. 38. Visceral adiposity and its anatomical distribution as predictors of the metabolic syndrome and cardiometabolic risk factor levels.165:777-83. Heshka S et al. Am J Clin Nutr 2002. Does waist circumference predict diabetes and cardiovascular disease beyond commonly evaluated cardiometabolic risk factors? Diabetes Care 2007. Krishnaswami S.284:E1065-E71. Curr Opin 493 . Janiszewski PM. Visceral adipose tissue cutoffs associated with metabolic risk factors for coronary heart disease in women. 32.34:126-30. Ross R.88:1263-71. Nicklas BJ. Willett DL et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003. Lewis GF.30:3105-9. Janssen I. Haley RW. Waist circumference and obesity-associated risk factors among whites in the third National Health and Nutrition Examination Survey: clinical action thresholds. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. 43. Grundy SM. Vega GL. Cote M et al. Diabetes 2004. Penninx BWJH. regional body fat distribution and the metabolic syndrome in older men and women. Rogers N. Victor RG. 41. Nguyen-Duy TB. Goodpasture BH. Kuk JL. Arch Intern Med 2005. Demerath EW. Association of abdominal fat distribution and cardiometabolic risk factors among obese Korean adolescents. Arsenault B. Am J Cardiol 2004. Obesity. 40.26:1413-20. Influence of body fat content and distribution on variation in metabolic risk. 37.6:281-8.93:1473-80. Ross R. Diabetes&Metabolism 2008. Hull R et al. Wang Z. Nichaman MZ. 44. Ryan AS et al. The Dallas Heart Study: a population-based probability samople for the multidisciplinary study of ethnic differences in cardiovascular health.29:679-84. 126:159–172 58.2007. 49.1:25-31 54.62:932-938 53. Extreme insulin resistance of the central adipose depot in vovi. Oxidative stress and potential interventions to reduce oxidative stress in overweight and obesity. Nature 2006.37:559–579 56. DeFronzo R. Rocha VZ. 47. Vincent KR.51:755-61. Gallagher EJ. The metabolic syndrome as a concept of adipose tissue disease. Lambert GW.38:52-63. Lois K. Sympathetic nervous activation in obesity and the metabolic syndrome—Causes.1007/ s00125-009-1620-4 494 . Point: visceral adiposity is causally related to insulin resistance. Despres JP. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Libby P. Am Heart J 2005. inflammation and atherosclerosis. Innes KE. Adipose inflammation: cause or consequence of obesity-related insulin resistance. Diabetes. 50. 48. Pharmacology & Therapeutics 2010. Metab Syndrome and Obesity 2008.x 57.8:146-53. et al. 51. Nat Rev Cardiol 2009. Kirkman EL et al. Oda E. The Metabolic Syndrome from Insulin Resistance to Obesity and Diabetes. Vincent HK. 46.Etiopatogeneza sindromului metabolic Lipidol 1997.53:597–599 59. Karnieli E. Obesity 2006.consequences and therapeutic implications. Diab Obes Metab 2007. Lemieux I. The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool? Report of a WHO Expert Consultation. Despres JP. Diabetes Care 2005. Simmons RK. Borch-Johnsen K. Straznicky NE. Miranda PJ. Lebovitz HE.1463-1326.1111/ j. Young J.14(Suppl 1):16S-9S. Jiao P. Diabetes 2002. LeRoith D. Metabolic syndrome: definition. Wareham N.444:1-7. Endocrinol Metab Clin N Am 2008. Kumar S.28:2322-5. epiphenomenon or cause of the metabolic syndrome? Int J Clin Pract 2008. Banerji MA. Bergman RN. Why visceral fat is bad: mechanisms of the metabolic syndrome. pathophysiology and mechanisms.6:399-409 55. Diabetologia 2010. The rise and fall of the metabolic syndrome. Mittelman S. Obesity.31:1283-91.149:33-45. Diabetologia 2010. Obesity. Hypertens Res 2008. AlbertiKGMM. Is visceral obesity the cause of the metabolic syndrome? Ann Med 2006. Lambert EA. 45.00692. Gale EAM et al. 52. Xu H. doi:10.doi:10. Van Citters GW. Afecţiuni asociate sindromului metabolic 41. Am încercat să sistematizez şi să prezint imparţial datele existente în literatură. • ficat gras non-alcoolic. într-un risc crescut de diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare. exces de risc mai pronunţat la femei. Asocierea factorilor de risc (componentele sindromului metabolic) se traduce. • diferite tipuri de cancer. 2. 3. precum şi la cei cu diagnostic anterior de diabet zaharat tip 2. pe plan clinic. apelând la logica clinicianului în interpretarea lor. Studiile clinice au confirmat excesul de risc cardiovascular al persoanelor cu sindrom metabolic.Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide 41. Nu este foarte clar dacă e vorba despre o simplă relaţie de asociere între afecţiuni (relaţie bazată pe mecanisme etiopatogenetice comune) sau dacă exprimarea clinică a componentelor sindromului metabolic conferă un exces de risc pentru apariţia celorlalte condiţii clinice enumerate mai sus.Riscul cardiovascular: Conceptul de risc cardiometabolic 41. • boli cardiovasculare.1. cu necunoscute şi controverse. RISCUL DIABETOGEN .RISCUL CARDIOVASCULAR: CONCEPTUL DE RISC CARDIOMETABOLIC Abordarea teoretică a sindromului metabolic ca şi factor de risc cardiovascular este o provocare. • sindromul ovarului polichistic. 495 .2. Cuprins: 41. • sindromul de apnee în somn. Riscul diabetogen .1. Sindromul metabolic se asociază în manifestarea sa clinică cu mai multe afecţiuni: • diabet zaharat tip 2. RISCURILE SINDROMULUI METABOLIC ŞI ASOCIAŢII MORBIDE Anca Cerghizan 1. 496 . De fapt. Practic.Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide ceea ce îi conferă sindromului metabolic o importanţă deosebită în domeniul prevenţiei cardiovasculare contemporane [1.5]. Excesul de risc cardiovascular este prezent chiar în cazul exprimării moderate a unor factori de risc majori – obezitate. Mecanisme relaţionale. celulari. O demonstraţie elocventă în acest sens este o meta-analiză a 37 de studii.) obezitatea / “adiposopatia”. 4. iar atunci când disglicemia din sindromul metabolic se manifestă prin diabet zaharat tip 2. care concluzionează că: „evidenţele existente în acest moment sugerează că persoanele cu sindrom metabolic au un exces de risc cardiovascular” [6]. prezenţa sa fiind asociată (semnificativ statistic) cu apariţia diabetului zaharat tip 2 şi manifestările clinice ale bolii cardiovasculare [7. 3. el însuşi fiind un factor de risc cardiovascular independent. din punct de vedere cardiovascular.8]. Femeile au un risc mai mare (de aproximativ 4 ori) comparativ cu bărbaţii (risc crescut de 2 ori). Se poate afirma în baza datelor din literatură că: 1. Riscul cardiovascular al persoanelor cu sindrom metabolic este de 2-4 ori mai mare decât cel al persoanelor fără sindrom metabolic. Deşi în conformitate cu ultima definiţie a sindromului metabolic. nu există diferenţe între ponderea factorilor de risc participanţi.2]. Sunt incriminate trei posibile categorii etiologice: 1. discuţia se poartă la nivelul etiopatogenezei sindromului metabolic. Riscul este mai exprimat în prezenţa diabetului zaharat tip 2. De fapt sindromul metabolic se integrează în conceptul nou de risc cardiometabolic. este evident că unii dintre aceştia au o importanţă mai mare din punct de vedere al predicţiei cardiovasculare. 2. disglicemie [9].) insulinorezistenţa şi 3. publicată în anul 2007. Este o certitudine faptul că diabetul zaharat este o entitate clinică cu risc cardiovascular crescut (evidenţă clasa I nivel A). Mecanismele prin care sindromul metabolic conferă excesul de risc cardiovascular nu sunt pe deplin clarificate.) factori independenţi (moleculari. abordarea cea mai modernă fiind în cadrul riscului cardiometabolic [2]. creşte puterea de predicţie a celorlalţi factori de risc consacraţi [3]. Importanţa sindromului metabolic în medicina preventivă s-a întărit prin publicarea mai multor studii care au ilustrat excesul de risc cardiovascular al acestui concept clinic [4. 2. riscul diabetogen şi cel cardiovascular al sindromului metabolic pot fi greu dihotomizate. Sindromul metabolic a fost un predictor semnificativ al bolii coronariene (odds ratio=2. cel mai amplu trial clinic observaţional american [15]. scor bazat pe rezultatele studiului DESIR.07). moderat sau crescut) şi stabilirea tipului de prevenţie .4% la grupul cu sindrom metabolic/fără diabet şi de 50.Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide neuroendocrini) legaţi de o adaptare fiziologică la modificările nutriţionale timpurii şi care mediază componentele specifice ale sindromului metabolic [10-12]. 2. dar este important de amintit că în anul 2006 un grup de cercetători francezi a propus un scor de risc al sindromului metabolic. a fost de 37. primul studiu care a supus atenţiei impactul cardiologic al sindromului metabolic a fost un studiu american.implicit a obiectivelor clinice. trebuie realizată individualizat. 497 . ei au demonstrat că în cadrul sindromului metabolic se poate vorbi de un “continuum” al riscului cardiometabolic. prin cuantificarea riscului cardiovascular global individual. Interpretarea datelor. Prin acest scor. excesul de risc al sindromului metabolic este demonstrat de studiile clinice şi unanim recunoscut de literatura de specialitate [13. iar excesul de risc coronarian atribuibil.14]. prin metodele TEME (Tratament. care a analizat populaţia din NHANES III. în termeni de risc cardiometabolic. în baza recomandărilor curente. validat pe populaţia analizată. încadrarea într-o clasă de risc (scăzut. Astfel. Lăsând la o parte aceste aspecte teoretice. respectând trei etape: 1. care a luat în considerare şi valorile CRP (proteina C reactivă). Abordarea clinică a acestor persoane.33 la grupul cu sindrom metabolic şi odds ratio de 7. Educaţie.18]. Intervenţia asupra factorilor de risc. iar riscul este influenţat de nivelele de exprimare ale factorilor de risc [19]. Într-o analiză mai recentă.73 la grupul cu diabet [16]. Identificarea factorilor de risc şi a manifestărilor clinice ale boli cardiovasculare şi elaborarea diagnosticului clinic. Despre evaluarea şi managementul riscului cardiovascular la persoanele cu sindrom metabolic se va discuta pe larg în Capitolul 47. Monitorizare şi Evaluare) [17. 3.3% la grupul cu sindrom metabolic şi diabet zaharat tip 2. puterea de predicţie a sindromului metabolic şi a diabetului în prezenţa nivelelor crescute ale CRP au fost chiar mai mari: odds ratio de 3. Totodată a fost evaluată 498 . la nivel hepatic are loc o creştere a producţiei de acizi graşi liberi. de 8. unii dintre pacienţi putând dezvolta modificări necroinflamatorii .Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide 41. Un studiu în care au fost înrolate 271 persoane fără istoric personal de diabet.3% în cazul prezenţei a două componente ale sindromului metabolic.56.5% atunci când s-au diagnosticat patru componente. Încărcarea grasă a ficatului a fost în medie de 6.2. cât şi la bărbaţi (r=0.59. a demonstrat că gradul steatozei hepatice (evaluată prin rezonanţă magnetică nucleară) a fost de 4 ori mai mare la cei cu sindrom metabolic (diagnosticat conform criteriilor Federaţiei Internaţionale de Diabet). Boala ficatului gras non-alcoolic Boala ficatului gras non-alcoolic (cu cele trei forme evolutive de manifestare: steatoză. Astfel. Severitatea afectării hepatice este direct proporţională cu gradul de insulinorezistenţă. Excesul de acizi graşi neoxidaţi este convertit la nivel hepatic în diacil. cea mai bună corelaţie obţinându-se pentru valoarea circumferinţei abdominale atât la femei (r=0. În paralel cu insulinorezistenţa. toţi parametrii din criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic s-au asociat semnificativ cu conţinutul în grăsime al ficatului.şi triacilglicerol. p<0. Acumularea de ţesut adipos la nivel hepatic determină agravarea insulinorezistenţei. valoarea circumferinţei abdominale poate explica 31-35% din variaţia conţinutului adipos al ficatului. În plus. comparativ cu cei fără sindrom metabolic [27]. În ultimii ani se vorbeşte din ce în ce mai mult în literatura de specialitate despre steatoza hepatică ca şi o formă de manifestare a insulinorezistenţei în cadrul sindromului metabolic [20]. steatohepatită şi ciroză) este o entitate etiopatogenetică care tinde să devină o caracteristică a sindromului metabolic.steatohepatita non-alcoolică. Mecanismul incriminat se pare că ar fi reducerea nivelului de adiponectină asociată cu excesul de ţesut adipos visceral. Această acumulare de grăsime intrahepatică nu este o afecţiune benignă. AFECŢIUNI ASOCIATE SINDROMULUI METABOLIC 41. Mai multe studii au demonstrat că sindromul metabolic se asociază cu un risc crescut (de 4 ori la bărbaţi şi de 11.2 ori la femei) de apariţie a steatohepatitei non-alcoolice [22-24].0001). depozitat în citoplasma hepatocitelor. cu instalarea ulterioară a cirozei [21]. caracteristic sindromului metabolic [25].1.2. iar o parte fibroză hepatică. p<0. elementul central al sindromului metabolic [26].0001). prin neutilizarea glucozei periferic.2% la persoanele cu trei componente şi de 15. 2. De fapt.30]. 41. respectiv 29. Rezultatele au demonstrat creşterea prevalenţei valorilor mari ale ALT proporţional cu creşterea numărului de componente ale sindromului metabolic. afectând 5-10% dintre femei în etapa reproductivă [29. obezităţii şi insulinorezistenţei la activitatea ALT la pacienţii cu steatohepatită non-alcoolică a înrolat peste 3000 de persoane [28]. Cei mai importanţi predictori ai hiperactivării ALT la persoanele cu steatohepatită non-alcoolică sunt obezitatea abdominală. Sindromul ovarului polichistic Sindromul de ovar polichistic (SOP). ALT fiind crescut în 30. SOP se caracterizează prin infertilitate oligoanovulatorie cronică şi hiperandrogenie.7%.1%. descris pentru prima dată în 1935 şi numit iniţial sindromul Stein-Leventhal. Cadrul 41. hipertrigliceridemia.2. • Alături de consumul excesiv de alcool.fenomene care pot apărea chiar în absenţa aspectului morfologic de ovare polichistice. medicamente sau alte substanţe toxice.Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide capacitatea transaminazelor serice de a prezice conţinutul în grăsime al ficatului.0%. şi care nu se datorează consumului excesiv de alcool. • Forma cea mai comună de manifestare – steatohepatita non-alcoolică poate fi definită ca şi acumulare de grăsime intrahepatică complicată cu modificări necroinflamatorii. în ultimele ghiduri şi recomandări 499 . demonstrându-se că există o corelaţie semnificativă în acest sens atât pentru alanin aminotransferază (ALT). obezitatea reprezintă una dintre cauzele cele mai importante de boală hepatică nonvirală. Un alt studiu care a avut ca obiectiv evaluarea contribuţiei relative a sindromului metabolic. 32. virilizare. cât şi pentru aspartat aminotransferază (AST) [27].1. HDLcolesterolul scăzut şi hiperglicemia. manifestate clinic prin oligoamenoree. a devenit afecţiunea endocrină cu cea mai mare prevalenţă la femei.0% din cazuri. acnee şi obezitate (aproximativ 50% dintre femeile cu SOP au exces ponderal) . 28. se poate afirma pe baza datelor din literatură că boala ficatului gras non-alcoolic apare frecvent în asociere cu sindromul metabolic ca şi o consecinţă a insulinorezistenţei. • Deşi nu se cunosc mecanismele exacte etiopatogenetice. Practic în termeni de risc cardiometabolic. De fapt. în baza datelor provenite din studiile clinice se poate afirma că aproximativ 45% dintre femeile cu SOP au şi sindrom metabolic [33].nu mai apare ca şi criteriu obligatoriu de diagnostic [31.33]. nivele scăzute ale HDLcolesterolului şi pondere crescută a particulelor mici şi dense de LDLcolesterol [32]. • Dislipidemia. Aceste disfuncţii se regăsesc şi între manifestările sindromului metabolic iar elementul fiziopatologic unificator este insulinorezistenţa. SOP şi obezitatea au un efect sinergic în prezenţa insulinorezistenţei. Cert este că femeile cu SOP prezintă mai multe disfuncţii metabolice şi/sau de organ . • Disfuncţia endotelială. dacă mai mult de jumătate dintre femeile cu SOP au insulinorezistenţă (cu sau fără exces ponderal). datele din literatură nu susţin clar excesul de risc coronarian şi cerebrovascular al SOP [20]. prezenţa ovarelor polichistice – evidenţiate prin ultrasonografie .unele dintre ele recunoscute ca şi factori de risc cardiovascular: • Disglicemia. aceasta se manifestă mai intens la femeile cu exces ponderal. • Inflamaţia. • Boala hipertensivă. Aceste tulburări sunt potenţate de excesul ponderal [34]. Astfel. acest tip de profil lipidic este cel care caracterizează şi sindromul metabolic. Femeile care au SOP prezintă un risc crescut diabetogen (cu 50% mai mare în comparaţie cu femeile de aceeaşi vârstă şi greutate dar fără SOP) şi implicit un exces de risc cardiometabolic [20. caracterizat prin nivele crescute ale trigliceridelor serice. Mecanismul relaţional sugerat de literatură este insulinorezistenţa periferică şi hiperinsulinismul. Profilul lipoproteic al femeilor cu SOP este unul de tip aterogen.Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide referitoare la diagnosticarea sindromului. 500 . De fapt. În pofida evidenţelor epidemiologice nu există un consens în ceea ce priveşte mecanismele etiologice primare [30].32]. Cu toate acestea. Toate aceste date sugerează faptul că apneea în somn reprezintă un factor predispozant pentru apariţia sindromului metabolic. depresie. dislipidemie. valori crescute ale proteinei C reactive.37]. sindrom de apnee în somn [33. De asemenea. Rezultatele Sleep Heart Health Study au arătat că indicele apneehipopnee (criteriu de evaluare a gravităţii SAS) se asociază cu raportul talie/ şold. 41. există 501 . hipertensiune arterială. în cazul persoanelor cu sindrom metabolic. nici dacă acest exces de risc este independent de prezenţa factorilor de risc consacraţi. iar datele din literatură sugerează o relaţie independentă între SAS şi componentele sindromului metabolic.2. Pe baza asocierii dintre apneea în somn şi sindromul metabolic.componente ale sindromului metabolic . chiar în cazul pacienţilor normoponderali [40.2.conferă excesul de risc. Acest fapt a fost iterat prin elaborarea în anul 2008 de către Federaţia Internaţională de Diabet şi American Heart Association/ American College of Cardiology a două rapoarte prin care se recunoşteau consecinţele cardiovasculare ale tulburărilor respiratorii în timpul somnului şi existenţa relaţiei între apneea în somn şi diabetul zaharat.3. De asemenea. procentul se ridică până la 14% [38. există evidenţe că indicele apnee-hipopnee este un predictor independent pentru apariţia bolii hipertensive şi a dislipidemiei aterogene [42]. dislipidemie [40]. respectiv bolile cardiovasculare [36. Dacă prevalenţa SAS la nivel populaţional este de 3-7% la bărbaţi şi 2-5% la femei.Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide Cadrul 41.43].39]. sau dacă tocmai aceşti factori . hiperglicemie. respectiv hipo-HDLcolesterolemie şi hipertrigliceridemie la femei [41].34]. • Nu este clar nici că SOP prezintă un exces de risc cardiovascular. un procent crescut al pacienţilor cu apnee în somn prezintă cel puţin două din următoarele componente ale sindromului metabolic: hipertensiune arterială. Sindromul de apnee în somn (SAS) SAS se asociază cu un risc crescut de morbiditate şi mortalitate cardiovasculară. • Cert este că datele din literatură dovedesc asocierea dintre SOP şi următorii factori de risc: obezitate. prezenţa hipertensiunii arteriale şi a hipercolesterolemiei la bărbaţi. respectiv prevalenţa sindromului metabolic [35]. s-a demonstrat că persoanele cu anumite grade de obezitate (IMC 502 . Cadrul 41. disglicemia. disfuncţia endotelială. hepatic. inflamaţia sistemică. În concluzie. sau asocierea dintre anumite componente ale sindromului metabolic (obezitatea. dislipidemia) şi riscul oncogen.46]. vezical.3. mecanismele patogenetice şi implicaţiile clinice ale acestor asocieri sunt prezentate detaliat în Capitolele 49 şi 50.prin nivelele crescute de insulină se potenţează efectul şi biodisponibilitatea IGF I (Factorul de Creştere Insulin-Like I) cu rol esenţial în promovarea şi dezvoltarea carcinogenezei [48].4. Se discută în literatură despre asocierea dintre sindromul metabolic şi anumite tipuri de cancer.000 de persoane. stresul oxidativ. deşi încă nu există un consens privind natura asocierii sindromului metabolic cu apneea în somn (cauză. 41. insulinorezistenţa/ hiperinsulinismul. Acestea favorizează apariţia atât la pacienţii cu apnee în somn. Epidemiologia.2. într-un studiu prospectiv cu durată de 16 ani şi în care au fost analizate 900. Dintre componentele sindromului metabolic. iar acestă asociere să poarte denumirea de „sindrom Z” [44]. obezitatea are cele mai multe evidenţe în acest sens. Astfel. colorectal. pancreatic. a obezităţii abdominale şi a dislipidemiei aterogene [45. Studiile arată o asociere semnificativă între excesul ponderal şi prezenţa mai multor tipuri de cancer: esofagian. cât şi la cei cu sindrom metabolic a bolii hipertensive. în continuare fiind abordate doar câteva dintre evidenţele clinice. Mecanismul incriminat este hiperinsulinismul . renal şi gastric [26]. efect sau manifestări clinice diferite ale aceluiaşi substrat patogenetic). evidenţele arată că în prezenţa SAS factorii de risc cardiovascular (componente ale sindromului metabolic) sunt exprimaţi la un nivel semnificativ mai înalt.Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide lideri de opinie care au sugerat ca apneea în somn să fie inclusă în constelaţia de factori de risc ce caracterizează sindromul metabolic. Cancere În ultimii ani au apărut tot mai multe date despre relaţia dintre sindromul metabolic şi oncogeneză [47]. O posibilă explicaţie pentru relaţia strânsă dintre cele două condiţii este faptul că există o serie de mecanisme fiziopatologice comune: hiperactivarea sistemului nervos vegetativ simpatic. fapt tradus clinic printr-un exces de risc cardiovascular. 46). decât persoanele normoponderale [49]. doi:10. Lung and Blood Institute. în care s-a analizat asocierea sindrom metabolic . endometriale şi de sân (postmenopauză). Într-un studiu recent publicat. Eur Heart J 2007. Metabolic syndrome:conecting and reconciling cardiovascular and diabetes 503 . 28:2289-2304. Eckel RH and Grundy SM. risc independent de prezenţa excesului ponderal [50]. JAMA 2006. Task Force Members. autorii sugerând asocierea dintre insulinorezistenţă/hiperinsulinism şi cancerul de prostată [51]. Goya S. Role of the metabolic syndrome in risk assessment for coronary heart disease. 5.000 de femei. Circulation 2009.209 bărbaţi. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention. • Datele din literatură sugerează o corelaţie între prezenţa sindromului metabolic şi cea a cancerelor colorectale. American Heart Association. endometriale şi de sân (postmenopauză). Join statement from ADA and EASD. 120:1640-1650. Alberti KG. Referinţe: 1. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. cât şi cu evoluţia cancerului. Un alt studiu care a analizat relaţia cu cancerul de prostată la 16. Kahn R et al. 295(7):819-821. National Heart. a concluzionat că sindromul metabolic poate fi utilizat ca şi predictor al apariţiei acestui tip de cancer. 3.tipuri de cancer endometrial şi în care au fost analizate 290. de prostată. de prostată. and cardiovascular disease. Guidelines on diabetes. pre-diabetes. riscul relativ de cancer a fost de 1.4.37 (IC 95%:1.28-1. Cadrul 41.Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide ≥ 40 kg/m2) au avut rate de mortalitate (prin toate tipurile de cancer) mai mari cu 52% în cazul bărbaţilor. Diab Care 2005.1093/eurheartj/ehl261. În ceea ce priveşte relaţia dintre sindromul metabolic şi anumite tipuri de cancer. Grundy SM. 2. respectiv cu 62% în cazul femeilor. • Sindromul metabolic este asociat atât cu creşterea riscului pentru anumite forme de cancer. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular disease of the ESC and EASD. 4. datele din literatură sugerează o corelaţie între prezenţa sindromului metabolic şi cea a cancerelor colorectale. Circulation 2003. Miranda PJ et al. Rutter MK. 11. 49:403-414. Cardiovascular disease in US patients with metabolic syndrome. Veresiu IA. 16. The metabolic syndrome and cardiovascular risk. Diabetul zaharat.52(5):1210-1214. NCEP-defined metabolic syndrome. Eur J Of Cardiovasc Prev And Rehab 2003. Cardiometabolic Risk Assessment/Clinical Cornestone 2006. Practical way to assess metabolic syndrome using a continous score obtained from principal component analysis. vol7. plasticity and programming. 285: 2486–2497. pg 36-39. 1999. European Guidelines On CVD Prevention. 4: 252-260. Hillier TA. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection. Metabolic Syndrom and related disorders 2006. Annals of Medicine 2006. 85(2):571-633. Hâncu N. Diab Care 2006. London: Springer Verlag. J Am Coll Cardiol 2006. 19. 47(6):1093-1100. Meigs JB. Vasudevan AC. 28:690-693. Nutriţia şi Bolile metabolice. Witt BJ. 131-153. 6. Sattar N. A meta-analisys. Wong AD. Wilson PW. 504 . diabetes and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 and older. Gami AS. Am J Coll Cardiol 2007. 149:33-35. Metabolic Syndrome: Definition. Consequences of metabolic syndrome. Alexander CM. Hâncu N. Diabetes 2003. pathophysiology and mechanism. and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Cardiometabolic risk assessment: an approach to the prevention of cardiovascular disease and diabetes mellitus. Cardiovascular risk and the Metabolic syndrome. Diab Care 2005. 108:414-419. Expert Panel on Detection Evaluation. 7. 20. Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical Practice. diabetes and elevated C-reactive protein. 7(4): 259-272. and Treatment of High Blood Cholesterolin Adults (Adult Treatment Panel III). 8. 10. pg. Malik S. no2&3:7-16. 13. The metabolic syndrome in clinical practice. Developmental origins of the metabolic syndrome: prediction.10 (suppl. 18. Bucureşti.1): S1-S78. 15. Ballanthyne C. 12. Naţional. Howard DE et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death. Cardiovascular risk assessment and management. The DESIR cohort. 14. Bonora E. 49(7):1528-1536. 2008. Mc Millen IC. Metabolic Syndrome With and Without C-Reactive Protein as a Predictor of Coronary Heart Disease and Diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Evaluation. Metabolic syndrome. Am Heart J 2005. Particularităţile îngrijirii bolilor metabolico-nutriţionale. 9. Physiol Rev 2005. Mittal S. în Gaghi X. Ed. 38:64-80. Am J Cardiovasc Drugs 2007.Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide worlds. 17. J Am Med Assoc 2001. Insulin resistance and ferritin as major determinants of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy obese patients. Clin Endocrinol 2008. 34. 29:181. http://emedicine. Task Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary Syndrome of The Androgen Excess and PCOS Society. Mugarza JA et al. 91: 4237-4245. 92:3490-3497. Eur Heart J 2004. 28.The association between increased alanine aminotransferaze activity and metabolic risk factors in non-alchoolic fatty liver disease. Somers VK. Ann Intern Med 2006. Diabetes&Metabolism 2008. Chang A . Wang JD et al.medscape. Wild RA.69(6):831-834. Hsiao TJ. Muckhatari K. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Trilogy: A Translational and Clinical Review. J Clin Endocrinol Metab 2007. 24. 144:379-80. 31. Lafontan M. et al. Bergholm R et al. Mason A. Part I: Heterogeneity of adipose tissue and functional properties of visceral adipose tissue. 33. An 505 . Sleep Apnea and Cardiovascular Disease. The metabolic syndrome and obesity. Bugianesi F. 30.Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide 21. Hepatology 2010. Long-therm mortality in nonalcoolic fatty liver disease: is histology of any prognostic significance. Kang MS et al. 55:1604-9. Angulo P. White DP. 25. Carmina E. 32. Cho YK. Sato T. 35. Rice S. Azziz R. 51: 373-375. Characterizing Cardiovascular Risk in Women with Polycystic Ovary Syndrome: More than the Sum of Its Parts? Semin Reprod Med 2009. Int J Obes Relat Metab Disord 2004. 27(4):299-235. New Jersey: Humana Press Inc. 22. Colao A. J Clin Endocrin Metab 2006. Metabolism Clinical and Experimental 2006. Dewailly D et al. Amenorrhea associated with bilateralpolycystic ovaries. pg. 25:735-741. Kida Y. 29. 27. Chen JC. Girard J. Carmina E. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease. Polycystic Ovary Syndrome. Westerbacka J. Coughlin SR. Dewailly D et al. Mawdsley L. 26. Androgen Excess Society Position statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society Guideline. McCullough AJ. SASO is independently associated with an increase prevalence of metabolic syndrome. 42:987-1000. 36. 28:167-72. Marchesini G et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease.com/ article/256806-overview. Impact of visceral adipose tissue on liver metabolism. Hepatology 2005. Leventhal M. Stein I. Fert Ster 2009. Pathology and health risks of obesity and metabolic syndrome. Oh SY. Am J Obstet Gynecol 1935. Azziz R. Amin R. 91 (2):456-488. 2009. 34:317-27. 67-93. 23. Costs. Liver fat in the metabolic syndrome. Bray AG. Kotronen A. 2007. 81:2-12. 49. Collins FL et al. Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes. Kaaks R. 53:S25–S8. Aurora N. Nieto FJ. 2:237-50. 69:2151-62. Calle E et al. Landmarks in the History of Cancer Epidemiology. Relation of sleep-disordered breathing to cardiovascular disease risk factors: The Sleep Heart Health Study. 40.131:1387–1392. Tasali E. Obstructive Sleep Apnea Syndrome Is Associated With Some Components of Metabolic Syndrome. Metabolic syndrome predicts prostate cancer in a cohort of middleaged norwegian men followed for 27 years. Kono M. Am J Epidemiol 2001..5:207–17. Shaw GE et al. Proc Am Thorac Soc 2008. Obstructive Sleep Apnea and Metabolic Syndrome Alterations in Glucose Metabolism and Inflammation. 39.163:427-436.154:50-59. Punjabi NM. 171-178. 51. Lund Haheim L et al. Park YW. Dunn BK. vol 348. 1988-1994..Zzzz. CHEST 2007. Greenwald P. A report from the International Diabetes Task Force on Epidemiology and Prevention.Zzz”? Diabetes Metabolic Syndrome. 47.164:769-774. Bjorge T. Adam T. vascular risk factors and heart disease. Saibara T et al. 5:136-143. Newman AB. Palaniappan L et al. The epidemiology of adult obstructive sleep apneea.Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific Statement From the American Heart Association. Wilcox I. 1:287-302. Stocks T et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008. Parish JM.. Sadikot SM. An overview: obstructive sleep apnea and the metabloic syndrome: should “X” be changed to “Zzz. 44. Overweight.. Metabolic syndrome and endometrial carcinoma. 38. Facchiano M et al. 43. Punjabi N. Arch Intern Med 2003. Ip MS. Clinical Res Rev 2007. 45. 37. Relationship of Metabolic Syndrome and Obstructive Sleep Apnea. metabolic factors and cancer risk. Am J Epidemiol 2006. 506 . 46. Guidry U et al. Tatsumi K. Nutrition. McNamara SG. Journal of Clinical Sleep Medicine 2007. 41. Diabetes Res Clin Pract 2008. 48.22:551-71.. Dossus L. NEJM 2003. ‘‘Syndrome Z’’: the interaction of sleep apnoea. Lukanova A. Am J Epidemiol 2010.3:467-72.Sleep apnea and metabolic syndrome: cause or co-relation? Sleep Med Clin 2007. 50. Zhu S.118:1080-1091. Thorax 1998.. No17:1625-1638. Proc Am Thorac Soc 2008.Zzzzzzzz. Circulation 2008. obesity and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults. Cancer Res 2009. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. 42. stabilirea obiectivelor. DIAGNOSTIC. TA ≥ 130/85 mmHg sau tratament hipotensor 4.3). precum şi prin demonstrarea variantelor genetice PPARG-P12A şi ADRB1. diagnostic şi evaluare. γGT.Tabloul clinic al sindromului metabolic. a nivelurilor crescute ale ALT. screening. diagnostic.2). În cazul prezenţei concomitente a sindromului metabolic şi a diabetului zaharat se foloseşte scorul UKPDS. Introducere 42. • Screeningul sindromului metabolic ar trebui să aibă ca punct de plecare „talia hipertensivă” (figura 42.1. diagnostic. 2) managementul clinic prin metodele TEME şi 3) optimizarea factorilor psiho-sociali. Tabloul clinic. Glicemia ≥100 mg/dl sau tratament hipoglicemiant 2. • Componentele sindromului metabolic sunt redate în tabelul 42. evaluare. ABORDARE PRACTICĂ: SCREENING. evaluare şi predicţie 42. • Abordarea în practică se face conform „triadei îngrijirii”: 1) screening.1. Abordare în practică: screening . Circumferinţa abdominală ≥ 80 cm (femei) sau ≥ 94 cm (bărbaţi) 3. predicţie 507 . • Diagnosticul sindromului metabolic se face pe baza evidenţierii a 3 criterii din următoarele cinci.2. TABLOUL CLINIC AL SINDROMULUI METABOLIC. componentele sindromului metabolic 42.3. • Evaluarea riscului cardiovascular (RCV) al sindromului metabolic pe termen scurt se face prin scorul Framingham optimizat cu CRPhs (figura 42. EVALUARE ŞI PREDICŢIE Nicolae Hâncu • Tabloul clinic al sindromului metabolic este heterogen. Cuprins 42. TG ≥ 150 mg/dL sau tratament hipolipemiant 5. HDL < 40 mg/dL (bărbaţi) sau < 50 mg/dL (femei) • Predicţia sindromului metabolic se face prin existenţa obezităţii abdominale. CRPhs. a concentraţiei scăzute de adiponectină. fiind dominat în majoritatea cazurilor de obezitate/ suprapondere. • Prezenţa sindromului metabolic „per se” indică un risc înalt pe termen lung. nici unul nefiind o condiţie „sine qua non”: 1. 1. Dacă acceptăm diagnosticul de sindrom metabolic în practică.Tabloul clinic al sindromului metabolic. dar deseori pe prim plan este creşterea simptomatică a tensiunii arteriale. Diagnosticul operant al sindromului metabolic este prezent şi în raportul consensual din octombrie 2009 [2]. Opinia noastră este în favoarea menţionării sindromului metabolic în diagnosticul clinic. Împotriva utilizării lui în practică ar pleda faptul că nu este vorba de o entitate clinică. tulburările de somn. cancerul. screening. dintre care se remarcă patologia cardiovasculară. ovarul polichistic. se pune întrebarea până la ce nivel operăm? Răspunsul depinde de poziţionarea pacientului faţă de primul medic consultant. El este dominat în majoritatea cazurilor de obezitate/ suprapondere. Din acest motiv nu este codificat în clasificarea internaţională a bolilor. hepatică. Referitor la diagnosticul sindromului metabolic există o dispută: trebuie sau nu să îl folosim în practică. diabetul zaharat nou depistat sau anomaliile biochimice evidenţiate la controalele periodice. Între aceste extreme se găsesc toate celelalte componente sau asociaţii morbide ale sindromului metabolic. care poate aparţine unor 508 . De aici rezultă următoarele avantaje:  Ar fi util în judecata clinică şi în diagnosticul de etapă. În favoarea utilizării lui pledează însuşi faptul că este precizat ca atare în majoritatea literaturii de specialitate din care menţionăm doar ultima ediţie a cunoscutului „tratat Harrison” [1]. evaluare şi predicţie 42. diabetul zaharat etc). INTRODUCERE Tabloul clinic al sindromului metabolic se caracterizează printr-o extraordinară heterogenitate. cât şi diagnosticul de sindrom metabolic. diagnostic. chiar dacă în foaia de observaţie clinică sau în fişa medicală sunt punctate şi componentele lui (ex. hipertensiunea arterială. „Identificarea” este însă o acţiune mai amplă. O altă variantă adusă în discuţie ar fi de înlocuire a „diagnosticului” de sindrom metabolic cu „identificarea” sindromului metabolic pe baza criteriilor nozologice menţionate în capitolul 38. unde se subliniază chiar că diagnosticul sindromului metabolic trebuie folosit şi în cazul prezenţei diabetului zaharat. care de fapt cuprinde atât screeningul. având deci rol educaţional  Subliniază în plus riscurile sindromului metabolic  Reprezintă un indicator de severitate care trebuie raportat la necesitatea unui management clinic precoce şi intensiv. evaluare şi predicţie specialităţi variate şi unde de fapt se naşte suspiciunea de sindrom metabolic. amenoreice cu ovar polichistic. în evoluţie sau modificări paraclinice. O sinteză a componentelor sindromului metabolic este prezentată în tabelul 42. Evident. Diagnosticul se va extinde în funcţie de posibilităţi spre componentele sale care nu sunt incluse în criteriile de diagnostic (inflamaţia. iar „obezitatea cu greutate normală” dar cu un procent crescut de grăsime corporală [4] pune serioase probleme de diagnostic practicianului care nu dispune de posibilitatea evaluărilor antropometrice prin bioimpedanţă. În cazul acestor persoane. exprimarea lor moderată necesitând multă atenţie. 509 . TABLOUL CLINIC. extinderea vizează şi comorbidităţile. confirmarea lui se face imediat. În alte situaţii componentele sindromului metabolic sunt evidenţiate mai greu. în asocieri. dar cu un procent redus de grăsime corporală. ceea ce influenţează şi frecvenţa populaţională a sindromului metabolic [6].1. Trebuie remarcată şi prevalenţa mai mare a obezităţii abdominale în ţările Europei de Est. diagnostic.2. în special în cazul prezenţei hipertrigliceridemiei şi/sau a unui IMC ≥ 30 kg/m2 [5]. S-a descris sindromul metabolic la americanii normoponderali [3]. Acestea au o mare variaţie în intensitate. O meta-analiză recentă [5] referitoare la investigarea progresiei plăcilor de aterom coronariene prin ultrasonografie a demonstrat accelerarea progresiei aterosclerozei la persoanele cu sindrom metabolic. sindromul protrombotic etc). 42. cu HTA şi modificări biochimice minore. 2) un adult obez prezentat la urgenţă pentru un puseu hipertensiv şi dispnee paroxistică nocturnă. dar cu un tablou biochimic sugestiv.Tabloul clinic al sindromului metabolic. De exemplu: 1) cazul unei tinere. Mai dificilă este situaţia în care persoana este normoponderală. METABOLIC COMPONENTELE SINDROMULUI Principalele semne şi simptome ale sindromului metabolic aparţin componentelor sale şi/sau co-morbidităţilor. 3) un pacient obez cu tulburări de somn. sforăit şi apnee în timpul somnului. prevalenţa sindromului metabolic este de patru ori mai mare comparativ cu persoanele normoponderale. Acesta ar fi cazul unei persoane supraponderale. screening. ALT [11. 2. Insulinorezistenţa/hiperinsulinemia: HOMA-IR. factorul von Willebrand • Hiperuricemia 5. 2. TNFa .Tabloul clinic al sindromului metabolic. 7-9] 1. hiperlipidemia postprandială. Vârsta / îmbătrânirea IV. NAFDL/ NASH – steatozahepatică/steatohepatita nonalcoolică. Disglicemia 2. 2. Alţi parametrii clinici [1. PAI-1 . Asocieri morbide/ complicaţii • NAFDL/ NASH [16] • Complicaţii cardiovasculare [1. Modificarea adipokinelor • Creşterea: leptinei. Scăderea colesterolului HDL 5. visfatinei • Scăderea: adiponectinei [10] 3. Stilul de viaţă • Alimentaţia pro-risc • Sedentarismul • Fumatul • Tulburările de somn [13.factorul de necroză tumoral a. 7-9] 1.8 – Interleukina-6. screening. 2.gamma glutamil transferata I.Inhibitorul activatorului plasminogenului-1. 7-9] III. Obezitatea. diagnostic. stenoza aortică [21] HOMA-IR . Principalii markeri [1.quantitative insulin sensitivity check index. 17] • Factori iatrogeni: tratament cu antipsihotice [18. 2. 9] • hepatice: niveluri crescute ale γGT. în special cea abdominală II. Citokine proinflamatorii: • Proteina C reactivă (hs) • TNFα • IL-6 • IL-8 4. 7-9] 1. 510 . Creşterea tensiunii arteriale 3. Niveluri crescute ale trigliceridelor 4. Markerii stării protrombotice: • PAI-1. 7-9] • Apneea de somn [14. 12] • renale: microalbuminuria [1. fibrinogen. sinteză a datelor din literatură Componentele definiţiei consensuale [1.1. rezistinei. 2. ALT alaninaminotransferaza: γGT . 2. QUICKI . indicele Reaven 2. HDL disfuncţional [1. IL-6. 19] • Disfuncţia erectilă [1. Alte modificări • lipidice: particule de LDL colesterol mici şi dense. indicele QUICKI. evaluare şi predicţie Tabelul 42. 7-9] • Ateroscleroza subclinică [20]. Tabloul clinic şi principalii markeri ai sindromului metabolic.Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance.8. 14] • Consumul crescut de alcool • Stresul psihosocial [15] 2. 7-9] • Sindromul ovarului polichistic [1. evaluare şi predicţie 42. Complexitatea acţiunilor este prezentată sub forma „clepsidrei abordării” care se bazează pe secvenţialitatea evenimentelor.Tabloul clinic al sindromului metabolic. diagnostic. educaţia şi monitorizarea. DIAGNOSTIC. la fel ca evaluarea riscului. aşa cum se întâlnesc în practică (figura 42. ABORDAREA ÎN PRACTICĂ A SINDROMULUI METABOLIC: SCREENING. dar diagnosticul.1. EVALUARE ŞI PREDICŢIE Abordarea în practică a sindromului metabolic se face conform „triadei” îngrijirii descrisă anterior. În funcţie de diagnostic se stabilesc obiectivele şi metodologia îngrijirii. Figura 42.1. dar farmacoterapia componentelor şi controlul complicaţiilor sau a comorbidităţilor solicită expertiză graduală.3. Clepsidra abordării sindromului metabolic (SM)  SUSPICIUNEA DE SM  SCREENING  DIAGNOSTIC SM  DIAGNOSTIC EXTINS  EVALUAREA RISCULUI SOLICITĂ EXPERTIZĂ MULTIDISCIPLINAR OBIECTIVELE ÎNGRIJIRII  COMORBIDITĂŢI  COMPLICAŢII  FARMACOTERAPIA COMPONENTELOR  SUPORT PSIHOSOCIAL  EDUCAŢIE-MONITORIZARE  OPTIMIZAREA STILULUI DE VIAŢĂ MULTIDISCIPLINAR SOLICITĂ EXPERTIZĂ Suspiciunea de sindrom metabolic se naşte multidisciplinar. 511 . La nivel multidisciplinar este recomandată optimizarea stilului de viaţă. screening. mai ales cel extins necesită expertiză.). 2. Depistarea taliei hipertensive este urmată de screening-ul propriuzis.2.3. 27]. Screeningul sindromului metabolic Cea mai simplă şi logică metodă de screening a sindromului metabolic este prezentată în figura 42. trigliceride Sindrom metabolic Elementul pur clinic care stă la baza screeningului este talia hipertensivă. a trigliceridelor serice şi a HDL colesterolului pentru evaluarea tuturor criteriilor de diagnostic ale sindromului metabolic.Tabloul clinic al sindromului metabolic. reprezintă principala cauză de apariţie a sindromului metabolic. în special cea abdominală. Rolul taliei hipertensive în screeningul sindromului metabolic Suspiciunea de sindrom metabolic Talia hipertensivă Glicemie. Figura 42. evaluare şi predicţie 42. adică prezenţa la o persoană a obezităţii abdominale decelabilă prin circumferinţa abdominală („talia”) ≥ 80 cm la femei. screening. Pe lângă uşurinţa determinării în practica medicală curentă a celor doi parametrii care definesc talia hipertensivă. • Pe de altă parte. hipertensiunea arterială este cea mai frecventă componentă individuală a sindromului metabolic. la care se asociază valorile crescute ale TA (≥ 130/85 mmHg) [22-24]. respectiv ≥ 94 cm la bărbaţi. HDL colesterol. iar incidenţa hipertensiunii la persoanele cu obezitate este de cinci ori mai mare decât la cele normoponderale [29]. 512 . demonstrat fiind faptul că obezitatea. conceptul are şi o bază fiziopatologică [25]: • Circumferinţa abdominală crescută reprezintă un element central al criteriilor de diagnostic al sindromului metabolic [26. fiind prezentă la 50-76% din cazuri [28]. ce constă în determinarea glicemiei bazale.1. diagnostic. 3.5-8. screening.1. au demonstrat că rata prevalenţei sindromului metabolic la persoanele cu talie hipertensivă a fost de 6.1.7 ori mai mare decât al unei persoane care nu prezintă talie hipertensivă. cu alte cuvinte riscul unei persoane cu talie hipertensivă de a avea sindrom metabolic este de 6. ce a inclus 1294 persoane din populaţia generală. evaluare şi predicţie • Atât obezitatea.2. Prezenţa a 3 criterii dintre cele 5 confirmă diagnosticul. în special atunci când limitarea resurselor materiale şi umane fac dificilă determinarea tuturor criteriilor de diagnostic al sindromului metabolic.1. Niţă şi colaboratorii au demonstrat abilitatea taliei hipertensive ca predictor al prezenţei sindromului metabolic [24].0%) şi negative (85. 42. Cadrul 42. împreună cu valorile mari ale sensibilităţii (80.Tabloul clinic al sindromului metabolic.): • Stilului de viaţă pro-risc (obligator în orice circumstanţe) 513 . cât şi insulinorezistenţa. Diagnosticul sindromului metabolic Diagnosticul sindromului metabolic se face pe baza celor cinci criterii consensuale prezentate în cadrul 42. Diagnosticul de sindrom metabolic se face pe baza a 3 criterii dintre următoarele cinci: • Glicemia ≥100 mg/dl sau tratament hipoglicemiant • Circumferinţa abdominală ≥ 80 cm (femei) sau ≥ 94 cm (bărbaţi) • Tensiunea arterială ≥ 130/85 mmHg sau tratament hipotensor • Trigliceride ≥ 150 mg/dL sau tratament hipolipemiant • HDL colesterol < 40 mg/dL (bărbaţi) sau < 50 mg/dL (femei) Diagnosticul extins vizează evidenţierea (tabel 42. determină creşterea presiunii arteriale prin mecanisme complexe cum sunt hiperactivarea cronică a sistemului nervos simpatic şi a tonusului vascular.0%).2). Nici un criteriu nu este obligatoriu [30]. putând fi utilizată ca prim pas pentru screening. valorii predictive pozitive (84. Date rezultate din acest studiu.4%). specificităţii (84.7 (IC 95%: 5. diagnostic. Aceste rezultate. fac ca talia hipertensivă să reprezinte un predictor excelent al prezenţei sindromului metabolic.0%). ca elemente centrale ale sindromului metabolic. În acest sens se propune conceptul de „cronomică a sindromului metabolic” [31]. În figura 42. redăm un exemplu din grupul observat de noi. diagnostic.5% din greutate Glicemie bazală = 163 mg/dl. 2 risc cres cut Dislipidemie mixtă moderată risc crescut. Sindrom metabolic In Body – evaluarea compoziţiei corporale prin bioimpedenţă – detalii în capitolul 19. CA=91 cm TA = 160/100 mmHg In Body: Grăsimea corporală= 28. evaluare şi predicţie • Stresului psihosocial • Principalilor markeri • Comorbidităţilor şi complicaţiilor Criteriile de evidenţiere sau diagnostic sunt cele convenţionale. Exemplul unei persoane normoponderale dar cu un procent crescut de grăsime corporală Bărbat.3 kg/m2. El se bazează pe constatarea că deşi criteriile de diagnostic sunt dichotomice (prezente/ absente). Interpretarea polimorfismului clinic şi biochimic trebuie făcută în corelaţie cu dinamica patogenetică.3. Figura 42. ceea ce induce o dinamică a componentelor sindromului metabolic. Glicemia bazală repetată= 151 mg/dl Trigliceride = 345 mg/dl HDL colesterol= 30. ca atare momentul diagnosticului surprinde 514 .6 mg/dl Colesterol= 227 mg/dl Diagnostic: Diabet zaharat tip 2 Hipertensiune arterială gr.3. screening. Se va acorda atenţie persoanelor normoponderale cu un procent crescut de grăsime corporală [4].Tabloul clinic al sindromului metabolic. 54 ani IMC= 22. fiecare component are o dinamică proprie. 3. tensional. • Cuantificarea riscului cardiovascular absolut la persoanele cu diabet se face prin scorul UKPDS [35]. 515 .4. în practică se recomandă: • Cuantificarea riscului absolut pe termen scurt la persoanele cu sindrom metabolic care nu au boli cardiovasculare manifeste sau diabet zaharat. predicţia sindromului metabolic este posibilă prin evidenţierea: • Obezităţii abdominale • Nivelurilor crescute de ALT şi γGT sau scăzute de adiponectină • Valorilor crescute ale PCRhs • Variantelor genetice PPARG-P12A (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) şi ADRB1 (adrenergic receptor). • Creşterii procentului de grăsime corporală evaluată prin bioimpedanţă [4].3. moderat (1020%) şi înalt (> 20%). colesterolului HDL şi taliei [31]. se sugerează ca valorile „imediat” apropiate de pragul diagnosticului să fie interpretate ca având semnificaţie clinico-predictivă. Grundy recomandă interpretarea sindromului metabolic atât ca un risc crescut pe termen scurt. Prezenţa CRPhs > 2mg/dl în primele două categorii creşte riscul spre categoria superioară (figura 42. diagnostic. evaluare şi predicţie o etapă din evoluţia fiecăruia. dar mai ales pe termen lung [35].4. pe termen lung (> 10 ani) încă nu avem un instrument de predicţie. Dacă pentru prima eventualitate scorul Framingham este cuprinzător (predicţie pe 10 ani). 32-34]. screening. În concluzie. Ar fi vorba de nivelurile superioare ale normalului glicemic. De aceea. trigliceridemic. Evaluarea / stratificarea riscului cardiovascular Scopul principal al evaluării riscului cardiovascular în sindromul metabolic este acela de a identifica persoanele care trebuie farmacotratate. Scorul identifică trei categorii de risc: scăzut (< 10%).3. iar nivelurile crescute ale PCRhs indică un grad mai mare de severitate.). • Persoanele cu boli cardiovasculare sau diabet zaharat sunt considerate ca fiind situate în categoria risc înalt.Tabloul clinic al sindromului metabolic. 42. 42. Se sugerează că o metodă utilă ar fi identificarea aterosclerozei prin tehnici imagistice noninvazive la persoanele asimptomatice [35]. Predicţia sindromului metabolic Pe baza studiilor prospective din ultimii ani [12. 5 mg/dl. sedentar. Pentru ilustrarea algoritmului şi interpretării scorului Framingham. 35 ani. Figura 42. HDL= 56. evaluare şi predicţie Cadrul 42. hiperlipidemie. glicemie =111 mg/dl. CRP=4. DZ. HLP. TA=125/90 mmHg. CA= 112 cm. – HDL CRP – – colesterolul bazală proteina C HDL. diagnostic. cardiovascular. hipertensiv (tratat cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei) Parametrii clinico-biologici înregistraţi cu ocazia unui control ambulator: IMC=30. Prezenţa sindromului metabolic „per se” indică un risc înalt pe termen lung („lifetime risk”).45 mg/dl.7 mg/dl. fumat. TG =83.2. PG. bărbat. fumător. reactivă TG- trigliceride. colesterol =244 mg/dl. RCV Col – – risc colesterol total. vârstă. Obezitate grad I risc crescut. screening. Algoritmul şi interpretarea scorului Framingham aplicat persoanelor cu sindrom metabolic [36] SINDROM METABOLIC TA. GBM glicemie modificată. Sindrom metabolic. Scorul Framingham este 14 (risc la 10 ani 16%). Glicemie bazală modificată.4. zaharat. Scorul Framingham RCV < 10% 10-20% Risc intermediar ↑Circumferinţei abdominale ↑ TG GBM DZ ³20% CRP hs >2 mg/l Echivalent de risc coronarian Categoriile cu risc înalt Optimizarea stilului de viaţă ± farmacoterapie Scăderea în greutate Optimizarea stilului de viaţă Scăderea în greutate Farmacoterapia TA.Tabloul clinic al sindromului metabolic. Diagnostic: HTA grad 2. vom prezenta în continuare un caz clinic. Datorită valorii CRP 516 .7 kg/m2. HDL. obezităţii Aspirina TA DZ HLP – – – tensiunea diabet arterială. Col. Hipercolesterolemie moderata risc crescut. diferite de cea franceză unde a fost elaborată. and International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention. Singh B.170:478-84.120:1640-5. A fost propusă şi o diagramă de cuantificare a riscului cardiovascular în sindromul metabolic. bazată pe riscul continuu şi nu pe dichotomizarea factorilor (adică prezenţi sau absenţi) (factorii incluşi în acestă diagramă fiind: tensiunea arterială. International Atherosclerosis Society.Tabloul clinic al sindromului metabolic. 5. Normal weight obesity: a risk factor for cardiometabolic dysregulation and cardiovascular mortality. 2008. American Heart Association. World Heart Federation. Tuzcu EM. In: Fauci AS. Its Component Risk Factors. recomandându-se pe lângă optimizarea stilului de viaţă.27:2222-8.31:737-46. Heymsfield SB. et al. Brette S. Richard AJ. trigliceridele): diagrama DESIR [37].30:3055-63. Kasper DL. Referinţe: 1. Metabolic syndrome: A review of emerging markers and management. Romero-Corral A. Lavoie A. evaluare şi predicţie hs (> 3 mg/dl). Harrison’s Principles of Internal Medicine. pacientul va fi încadrat în categoria cu risc înalt. 2. iar riscul este influenţat de nivelurile factorilor de risc [37]. St-Onge MP. Janssen I. Eur Heart J 2009. p. screening. Eckel RH. Metabolic Syndrome in Normal-Weight Americans. et al. et al. 1509-14. Does abdominal obesity have a similar impact on cardiovascular disease and diabetes? A study of 91 246 ambulant patients in 27 European Countries. National Heart. Diabetes Care 2004. Arch Intern Med 2010. The Metabolic Syndrome. 6. New York: Mc Graw Hill. and Progression of Coronary Atherosclerosis. glicemia. Fox KAA. Deanfield JE. Bayturan O. Despres JP. Arora S. Prin acest scor. Eur Heart J 2010. and Blood Institute. 3. editors. Alberti KGMM. 4. Mallika V. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and 517 . Eckel RH. s-a demonstrat că în cadrul sindromului metabolic se poate vorbi de un “continuum” al riscului cardiovascular. diagnostic. et al. Somers VK. tratamentul hipertensiunii arteriale. Grundy SM. Circulation 2009. 17th ed. The metabolic syndrome. circumferinţa abdomianală. Goswami B. Se aşteaptă validarea ei prin replicarea la alte populaţii. farmacoterapie pentru controlul dislipidemiei (statine) şi aspirină. Lung. Sierra-Johnson J. Braunwald E. valorii CA şi a glicemiei bazale. 7. 10. 12. Hansen BC. Rosca L. Heart 2009. Saddichha S. Bala C. evaluare şi predicţie Reviews 2009. 20. 8.19:1-93. 2008. Relationship of Metabolic Syndrome With Incident Aortic Valve Calcium and Aortic Valve Calcium Progression. et al. Rusu A. Newcomer JW. Should liver function tests be included in definitions of metabolic syndrome? Evidence from the association between liver function tests. Todea D. 14. 15. Campbell S. Gambino R. Budoff MJ... diagnostic.27:4-7. 11.. Bray GA. et al.81:2-12. London: Springer-Verlag. Moilanen L. Targeting abdominal obesity and the metabolic syndrome to manage cardiovascular disease risk. 17.58:813-9. Lee HY. The metabolic synrome in clinical practice. 19. Diabetes Metab Res Rev 2009. Nita C. Zimmet PZ. Metabolic syndrome in mental illness: evidence and way out. An overview: Obstructive Sleep Apnea and the Metabolic Syndrome: Should „X” be changed to „Zzz. Diabetes Res Clin Pract 2008. Atherosclerosis 2009.. The development of a sleep apnea screening program in Romanian type 2 diabetic patients: a pilot study. Roman G. Mittal S.. Shaw JE. Negrean M. Metabolic syndrome and carotid intima media thickness in the Health 2000 Survey. Clinical Treatment and Underlying Mechanisms Humana Press. components of metabolic syndrome and prevalent cardiovascular disease. Diabetes 2009. Despres JP.DOI:10. Acta Diabetol 2010. Sipila K. Should Nonalcoholic Fatty Liver Disease Be Included in the Definition of Metabolic Syndrome? Diabetes Care 2008. Second-Generation (Atypical) Antipsychotics and Metabolic Effects: A Comprehensive Literature Review. International Diabetes Federation Taskforce on Epidemiology and Prevention. 16. Int J Clin Pharmacol Ther 2010.48:84-6. Simmons D.Tabloul clinic al sindromului metabolic.25:259-65.31:562-8. editors. Wilding JP. 13. Alberti KG.Zzzz. Zimmet P. The Metabolic Syndrome: Epidemiology. Devers MC. 373-86.1007/s00592-010-0177-5. Nieminen T..Zzz”? Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews 2007. Yun JE. p. Takasu J. Musso G.Zzzzzzzzz.25:523-9. Grundy SM.204:276-81.95:1118-24. Punjabi NM.1:287-302. 9. Sadikot SM.3:240-54. 2008. 18. Nită C. et al. et al.. Katz R. CNS Drugs 2005. Rom 518 . Gamma-Glutamyl Transferase: Another Biomarker for Metabolic Syndrome and Cardiovascular Risk.. 21. Sull JW. Chronomics of Metabolic Syndrome. Hâncu N. Serum adiponectin as a useful marker for metabolic syndrome in type 2 diabetic patients. Metabolic syndrome--practical approach. Bo S. screening. Shaw J. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007. Diabet Med 2008. 22. In: Hansen BC. Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes: a report from the International Diabetes Federation Taskforce on Epidemiology and Prevention. and Blood Institute. 373-86. Eckel RH. N Engl J Med 2007.Tabloul clinic al sindromului metabolic. Circulation 2009. Lung. evaluare şi predicţie J Intern Med 2004.2:245-52. Obesity and diabetes in the developing world--a growing challenge. 31. N. American Heart Association. Hansen BC. 26. p. and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. 519 . The assessment of cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus. International Atherosclerosis Society. Cleeman JI. In: Hansen BC. et al. 28. for the Conference Participants Definition of Metabolic Syndrome. 2009. The Metabolic Syndrome: Epidemiology. Robins SJ. Report of the National Heart. International Diabetes Federation. Ciccone G.22(suppl B):85B-90B. Rosato R. National Heart. Grundy SM.42:237-45. Lee DS. 35. Lyssenko V. El Nahas M. Atherosclerosis 2000. 24. Hossain P. Circulation 2004. 33. Cerghizan A.151:282. Nita C. Rusu A. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention. 27. Yan H. screening. Lau DCW. et al. Gamma Glutamyl Transferase and Metabolic Syndrome. Chronomics of Metabolic Syndrome. Bala C.27:127-33. Clinical Treatment and Underlying Mechanisms: Humana Press. Metabolic syndrome: a marker of patients at high cardiovascular risk. Roman G. Prescreening-ul sindromului metabolic şi al riscului cardiometabolic: rolul taliei hipertensive. Cluj Napoca: Universitatea de Medicina si Farmacie „Iuliu Hatieganu” Cluj Napoca.120:1640-5. BrewerJM.7:105-10. 30.25:76-82. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews 2008. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007. Bo S. Lung. Almgren P. Grundy SM. Kawar B. Cardiovascular Disease. Can J Cardiol 2006. 29. 32. Hypertensive waist: first step of the screening for metabolic syndrome. Sjögren M. Genetic prediction of the metabolic syndrome. Nita C. Hancu N. Grundy SM. Metab Syndr Relat Disord 2009. diagnostic.356:213-5. What predicts the occurrence of the metabolic syndrome in a population-based cohort of adult healthy subjects? Diabetes Metab Res Rev 2009. et al. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor.92:399-404. Hancu. World Heart Federation. Dhillon B.109:433-8. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition 2005. editors. and Mortality Risk: The Framingham Heart Study. J Clin Endocrinol Metab 2007. 25. Alberti KG. 2008. et al. and International Association for the Study of Obesity. Evans JC. 34. et al. 23. Bray GA. Roman G. editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. evaluare şi predicţie 36. p. Cluj-Napoca: Ed. 376-402. Veresiu IA. screening. Lange C.49:1528-35. et al.Tabloul clinic al sindromului metabolic. Practical way to assess metabolic syndrome using a continuous score obtained from principal components analysis. 37. Hillier TA. Echinox. In: Hancu N. diagnostic. 520 . Rousseau A. Diabetologia 2006. 2008. Roman G. Farmacoterapia sindromului metabolic. Nita C. Hancu N. eventual utilizarea unor combinaţii fixe. • Farmacoterapia sindromului metabolic se aplică conform recomandărilor lui S. • Farmacoterapia pentru fiecare componentă a sindromului metabolic este cea recomandată în momentul actual. Importanţa sa este subliniată în unanimitate. în funcţie de stratificarea riscului cardiovascular. • Se recomandă utilizarea unui număr cât mai redus de medicamente pentru controlul unui factor de risc. componentele sindromului metabolic. MANAGEMENTUL CLINIC AL SINDROMULUI METABOLIC. • Adeseori controlul multifactorial necesită asocierea a cel puţin două medicamente.3.1. • Principala intervenţie terapeutică se recomandă a fi optimizarea stilului de viaţă. Grundy [1]: • Abordarea globală a sindromului metabolic. Introducere. metodele TEME 43. • Creşterea aderenţei la tratament prin simplificarea schemei terapeutice Cuprins 43. Farmacoterapia sindromului metabolic 521 . asociaţiile morbide şi complicaţiile. • Metodele vizează: sindromul în totalitate. • Se recomandă iniţierea precoce a terapiei antihiperlipidemiante şi hipotensoare în doze mici. • Abordarea sindromului în totalitate se face prin optimizarea stilului de viaţă. Optimizarea stilului de viaţă 43. ASPECTE PROFILACTICE Nicolae Hâncu • Obiectivele primare ale îngrijirii sindromului metabolic sunt reprezentate de reducerea riscului cardiovascular pe termen scurt/lung şi reducerea riscului diabetogen.2. aspecte profilactice 43. care vizează toate componentele lui. obiectivele îngrijirii. adică controlul multifactorial printr-un singur medicament încă nu există.Managementul clinic al sindromului metabolic. • Se recomandă utilizarea unui număr cât mai redus de medicamente. • Medicamentele vor fi menţinute la doze minim eficiente. Managementul clinic al sindromului metabolic. Dietoterapia în sindromul metabolic OBIECTIVELE terapiei nutriţionale medicale sunt complexe. Obiectivele primare ale îngrijirii sindromului metabolic (SM) sunt: • Reducerea riscului cardiovascular pe termen scurt/lung • Reducerea riscului diabetogen. O componentă a triadei a fost descrisă în capitolul 42 cu referire la screening-ul. Abordarea sindromului în totalitate se face prin optimizarea stilului de viaţă care vizează toate componentele lui. OBIECTIVELE ÎNGRIJIRII. Optimizarea factorilor psihosociali ar trebui să fie realizată în cazurile indicate. excesului de alcool • Controlul somnului. 43.1. INTRODUCERE. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIAŢĂ Optimizarea stilului de viaţă în sindromul metabolic cuprinde: • Dietoterapia • Combaterea sedentarismului. Metodele vizează: • Sindromul în totalitate • Componentele sindromului • Asociaţiile morbide şi complicaţiile. având 522 . monitorizarea aderenţei şi evaluarea periodică completează metodologia TEME. adică „triada îngrijirii”.1.2. diagnosticul sindromului metabolic şi evaluarea riscului. fumatului. aspecte profilactice 43. 43. METODELE TEME Cadrul 43. Componentele sindromului metabolic beneficiază şi de farmacoterapie atunci când optimizarea stilului de viaţă nu este eficientă sau la Educaţia terapeutică.2.1. Îngrijirea sindromului metabolic se face conform modelului general prezentat în partea 1. în urma cărora se stabilesc obiectivele şi metodele îngrijirii. perioadă în care aportul caloric va fi „îmbunătăţit” cu 200-300 kcal/zi. ameliorarea insulinorezistenţei şi hiperinsulinismului. După aproximativ 8-12 luni se încheie primul ciclu „scăderemenţinere” ponderală. stării protrombotice şi a stressului oxidativ [9]. Menţinerea noii greutăţi va fi monitorizată în următoarele 4-6 luni. glucidic şi tensional. precum şi a inflamaţiei cronice subclinice. Reducerea ingestiei calorice cu 500-1000 kcal/zi produce o scădere ponderală de 2-4 kg/lună şi o micşorare corespunzătoare a circumferinţei abdominale. aspecte profilactice în vedere rolul nutriţiei în geneza SM [2-11]: • scăderea ponderală • ameliorarea insulinorezistenţei şi a hiperinsulinismului compensator • controlul dislipidemiei aterogene • prevenirea diabetului zaharat la persoanele cu prediabet sau controlul glicemic dacă diabetul era deja cunoscut • controlul tensional • normalizarea uricemiei. scăderea hiperuricemiei. Cele mai importante sunt redate în tabelul 43. astfel ca bilanţul energetic sa fie în continuare negativ. Aceasta fază va dura aproximativ 4-6 luni. Recomandările se vor face în funcţie de istoria nutriţională personală. În acest moment se „renegociază” posibilitatea unui nou ciclu care va depinde de dorinţa persoanei raportată la calitatea vieţii. Particularitatea constă în adaptarea lor la multitudinea factorilor care trebuie controlaţi. cât şi modificarea compoziţiei dietei [2-6. Ele vizează atât reducerea aportului caloric. ameliorarea factorilor de risc dar şi de recomandarile medicale. 523 Metodele dietoterapiei . în condiţiile în care regimul de activitate fizică va fi crescut. Modificarea compoziţiei dietei este necesară pentru: reducerea ingestiei calorice. corelate cu faza de „scădere ponderală” sau de „menţinere”. Pentru scăderea ponderală metodele nu se deosebesc de cele prezentate în capitolul „ Nutriţia în obezitate”. 12-17].Managementul clinic al sindromului metabolic.1. Conform ghidului IDF. în primul an ar trebui să se obţină o scădere ponderală de 7-10% faţă de greutatea iniţială. Cel mai important obiectiv este scăderea ponderală care va produce ameliorarea celorlalţi factori. controlul lipidic. acizi graşi polinesaturaţi. • Reducerea TG. TG .acizi graşi mononesaturaţi. HG – Dieta mediteraneană se apropie cel mai mult de aceste principii. TG. • Previne creşterea TG. AGMN . stării inflamatorii şi protrombotice. • Ameliorarea hiperinsulinismului. ameliorarea hiperlipemiei postprandiale. Scăderea TG. colesterolului. • Scăderea aportului de Na (NaCl ) < 4g/zi. Ameliorarea insulinorezistenţei. • Prevenirea şi reducerea hiperuricemiei. • Creşterea aportului de fibre alimentare. stressului oxidativ. • Ameliorarea HG-postprandiale. • Scade LDL-colesterolul.Managementul clinic al sindromului metabolic. • Ameliorarea hiperinsulinismului. iar colesterolul <200 mg/zi. • Reducerea aportului de acizi graşi “trans” (<1% din totalul caloric ). • Creşterea moderată a aportului de proteine până la aproximativ 20% din totalul caloric.1. Efectele previzibile • Scăderea aportului caloric. mai ales atunci când este şi hipocalorică. aspecte profilactice Tabelul 43. Reducerea TG şi a hiperuricemiei. • Scăderea ingestiei de glucide (45-50%) din care cele simple <10% din totalul caloric. efecte antiaterogene. HG-postprandiale. Principalele modificări în compoziţia dietei din tratamentul SM (modificat după [2-6.trigliceride. • Controlul tensional. reduc riscul morţii subite. • Creşterea moderată a aportului de AGPN şi AGMN (>10% din totalul caloric). efect antiaterogen. HDLcolesterolului. • Reducerea ingestiei de cu indice glicemic • Scăderea aportului de purine hiperglicemie alimente mare. 18-21]) Modificările • Reducerea aportului de lipide (<30% din totalul caloric) dintre care grăsimile saturate <7% din totalul caloric. Efect global antiaterogen. Omega -3 scad adezivitatea plachetară. 524 . AGPN . Chiar şi în această situaţie trebuie ştiut că o recomandare eficientă la o persoană. hipertensiunea arterială sau dislipidemii. HDL colesterolul. dietele hipoglucidice (faimoasele „low carb”) dar hiperproteice şi hiperlipidice 2. controlul tensional şi cel lipidic la persoane la care SM a fost analizat ca obiectiv secundar. Nu se cunosc efectele pe termen lung. dieta de tip “DASH” (Dietary Approaches to Stop Hypertension) [22] 5. Există multe comentarii în literatură referitoare la dietoterapia din sindromul metabolic. Din acest motiv se consideră că nu există suficiente evidenţe pentru validarea în SM a multiplelor diete utilizate în scăderea ponderală. HDL colesterol scăzut) care poate coexista cu valori crescute ale LDL colesterolului. În ultimii ani ele au făcut obiectul mai multor studii care pe termen scurt (<1 an) au demonstrat efecte favorabile în scăderea ponderală. glucidic. aspecte profilactice Cadrul 43. Acestea sunt prezentate în capitolele respective (Obezitate. etc). trigliceridele. poate fi ineficientă la altcineva. ci şi morbimortalitatea cardiovasculară şi hepatică. • Posibilităţii inducerii dislipidemiei aterogene atât prin dieta hiperlipidică. Acestea sunt recomandări generale care trebuie intens individualizate în funcţie de analiza istoriei personale nutriţionale şi de constelaţia factorială. hipoproteice. Referirile vizează: 1. LDL colesterolul. de durată care să vizeze nu doar efectele tip “surogat” (spectrul lipidic.2. hipocalorice 3. dietele hipocalorice dar echilibrate nutriţional 4. Din acest motiv se impune o atentă monitorizare factorială pentru eventualele corecţii nutriţionale.Managementul clinic al sindromului metabolic. dieta bogată în acizi graşi tip omega -3. dietele hiperglucidice. cât şi prin cea hiperglucidică. Hipertensiune). Se vizează în special: glicemia bazală şi postprandială. hipolipidice. Acestea se datorează: • Particularităţii dislipidemiei aterogene (hipertrigliceridemie. în special LDL mici şi dense. Dislipidemii. chiar în cadrul aceleaşi diete. Din 525 . • Lipsei unor studii nutriţionale controlate. uricemia care pot avea variaţii mai mult sau mai puţin previzibile de la o persoană la alta. 3. aşa cum a demonstrat studiul PREDIMED [18]. bogată în vegetale. LOOK AHEAD [12].2. Recent [25]. hipolipidică (aportul de lipide ≤ 25% din totalul caloric). deşi rezultatele nu trebuie neglijate. Din medicina alternativă şi complementară avem date interesante referitoare la dietoterapia sindromului metabolic care sunt prezentate în tabelul 43. În studiile PREMIER [17] şi LOOK AHEAD [12] dieta a fost hipocalorică. dislipidemia aterogenă şi starea proinflamatorie. În INTERGENE [23] s-a demonstrat că persoanele care consumă frecvent cereale integrale. şi < 35% kcal din totalul consumat provenind din grăsimi) a produs o scădere ponderală semnificativă în timp de 2 ani. fructe. în care a apărut un rebound parţial urmat de un platou. ceai şi peşte au un indice de masă corporală şi raportul talie∕şold mai mic comparativ cu restul populaţiei. ea este invers corelată cu indicele de masă corporală.Managementul clinic al sindromului metabolic. Reducerea ponderală maximă a fost în primele 6 luni. dar şi acestea trebuie însoţite de o atentă monitorizare a factorilor de risc şi a aderenţei persoanelor la dietoterapia recomandată. cu limitarea grăsimilor saturate la ≤ 7% din totalul caloric. Astfel. Sunt de reţinut studiile PREMIER [17]. legume. aspecte profilactice acest motiv există reţinere în validarea lor absolută la nivelul sindromului metabolic. consum de carne pasăre şi peşte. Cadrul 43. insulinorezistenţa. o analiză a evidenţelor relevă că dieta mediteraneană este eficientă în managementul clinic al sindromului metabolic. adaosul de nuci amplifică beneficiile. Până la apariţia unor evidenţe convingătoare (adică replicarea beneficiilor prin studii controlate de durată şi pe populaţii numeroase). În studiul DIRECT [24]. urmată de faza de menţinere. lactate degresate. Dacă dieta nu este restrictivă energetic. INTERGENE [23] şi DIRECT [24]. se sugerează că cea mai corectă atitudine practică este prudenţa în modificările dietetice altele decît cele menţionate. 526 . dieta mediteraneană (cu 1500-1800 kcal∕zi. NJ Metodele dietetice se vor aplica împreună cu terapia comportamentală [27] (detalii în capitolul 21). Efectele demonstrate şi nedemonstrate ale suplimentelor nutritive asupra sindromului metabolic (modificat după [26]) Suplimentul Factorul de risc pentru care se recomandă Dislipidemie Beneficiul Acizi graşi ω-3 Soia Dislipidemie Psyllium Ciocolata neagră Vin Crom Dieta DASHb Magneziu L-arginina Garcinia cambodgiad Ceaiul verde Ephedra Trimspa e Hoodia Gordonii Dislipidemie Insulinorezistenţă Insulinorezistenţă Insulinorezistenţă Hipertensiune Hipertensiune Hipertensiune Obezitate Obezitate Obezitate Obezitate Obezitate ↓ Trigliceridele ↓ VLDL ↓ Colesterolul total ↑ LDL colesterolul (dar de dimensiuni mai mari) ↓ LDL colesterolul ↓ Colesterolul total ↓ Trigliceridele ↔ HDL colesterol ↓ LDL colesterolul Nedovedit Poate reduce riscul de sindrom metabolic şi/sau DZ tip 2a Poate creşte insulino sensibilitateac ↓ TAS şi TAD Poate ↓ TAD Beneficiu şi siguranţă nedovedite Beneficiu şi siguranţă nedovedite Catehinele din ceai pot induce scăderea în greutate Riscul depăşeşte beneficiul Beneficiu şi siguranţă nedovedite Beneficiu şi siguranţă nedovedite a- persoanele care nu consumă alcool nu ar trebui sfătuite să bea pentru ameliorarea insulinorezistenţei sau a parametrilor lipidici b- Dietary Approaches to Stop Hypertension c- Utilizarea de către persoane cu insuficienţă renală cronică ar trebui descurajată d- Acid hidroxicitric e- Trimspa. Whippany. aspecte profilactice Tabel 43. 527 . Inc.2.Managementul clinic al sindromului metabolic. trigliceridele şi creşte colesterolul HDL. fructe. cele simple fiind limitate la <1% din totalul caloric. cu deosebire tip soia produce reducerea LDL colesterolului şi a trigliceridelor. • Hipertensiunea arterială beneficiază de [28]: o Scădere ponderală o Dietă conform tabelului 43. peşte. fasole. o Atenţie la consumul alimentelor cu „indice glicemic” înalt. • Pentru dislipidemia aterogenă se sugerează recomandările menţionate în tabelul 43. cu deosebire a celor simple. o Dieta DASH [22]. ciuperci.Managementul clinic al sindromului metabolic. Studiul PREMIER [17] a demonstrat că la persoanele cu sindrom metabolic reducerea TAS şi a TAD prin dieta DASH [22] este mai mică comparativ cu cei care nu au sindrom metabolic. o Terapie comportamentală. Efectul de scădere al trigliceridelor prin acizii graşi omega-3 apare la un consum de 2-4 g/zi. o Sursa recomandată pentru proteine: soia. 528 . • Obezitatea abdominală (dar şi cea gluteofemurală) beneficiază de: o Dieta hipocalorică. urdă.1. o Substituirea glucidelor. o Sursa recomandată pentru glucidele complexe: legume. o Aportul de peşte cu conţinut crescut de acizi graşi omega-3 (tip somon de 2x/săptămână) reduce trigliceridele.1. cu proteine animale scade LDL colesterolul. hipolipidică la care se asociază obligatoriu un regim de activitate fizică moderată (minim 30 minute zilnic) de cel puţin de cinci ori pe săptămână. cereale integrale. adică „dieta mediteraneană” la care se fac urmatoarele menţiuni: o Substituţia proteinelor animale cu cele vegetale. carne de pui sau curcan (cu deosebire carnea albă). aspecte profilactice Indicaţii Dietoterapia va fi indicată în SM în funcţie de factorii de risc care trebuiesc corectaţi [14-16]. nuci. dar şi procentul particulelor LDL mici şi dense. În Finnish Diabetes Prevention Study [16. 30]. cereale integrale. consum de fibre cel puţin 15g⁄1000 kcal. seminţe (un pumn) în loc de snacks-uri bogate în hidraţi de carbon sau la mesele principale vegetale. hidraţi de carbon cu indice glicemic mic: cereale integrale. metoda a constat în scădere ponderală cu ≥5%. o Porţiile să fie moderate. iar a celor saturate <10% din energia consumată. aspecte profilactice Prediabetul beneficiază de: o scădere ponderală o dietă mediteraneană o reducerea alimentelor cu indice glicemic înalt. vegetale. alune. La femeile cu sindrom metabolic s-a demonstrat că restricţia glucidelor simple din dieta mediteraneană se asociază cu reducerea riscului cardiovascular [31]. exerciţiu fizic moderat minim 150 minute săptămânal. brocoli. reducerea aportului de lipide totale <30%. reducerea aportului de lipide la 25% din aportul caloric zilnic [16. o Proteine „slabe” la cele trei mese principale: omletă albă (doar din albuşuri). spanac la care se adaugă oţet (2 linguriţe). peşte. 29] s-a demonstrat prevenirea DZ tip 2 cu 58% la persoanele cu prediabet. o Eliminarea alimentaţiei intens procesate precum: dulciurile rafinate. siropurile (în special de porumb ce conţin multă fructoză). ulei de măsline (1 linguriţă). poate fi ameliorat prin următoarele componente ale stilului de viaţă [32]: o Consum crescut de fibre. frecvent la persoanele cu sindrom metabolic. 30] s-a demonstrat reducerea incidenţei DZ tip 2 cu 58% la grupul cu prediabet care a urmat optimizarea stilului de viaţă. o Atenţie! Porţii mari chiar din alimente recomandate vor induce • 529 . carne albă. În studiul US Diabetes Prevention Program (DPP) [16. fructe. o Consum de nuci. exerciţiu fizic moderat minim 30 minute zilnic.Managementul clinic al sindromului metabolic. grăsimile „trans”. fructe. Optimizarea stilului de viaţă a constat în: scădere ponderală > 7% din greutatea iniţială. • Dismetabolismul postprandial (hiperglicemia şi hipertrigliceridemia postprandială). o Consum de salată verde. La acelaşi grup incidenţa sindromului metabolic a scăzut cu 38%. a sensibilităţii la insulină.Managementul clinic al sindromului metabolic.factorul de necroză tumoral a. aspecte profilactice dismetabolism postprandial. În figura 43.8. Efectele „dietei sănătoase” asupra sindromului metabolic şi diabetului zaharat tip 2 (modificat după [33]) Alimentaţia sănătoasă ¯CRP hs. reducerea sindromului proinflamator şi a disfuncţiei endoteliale [33].1 sunt prezentate efectele favorabile ale „dietei sănătoase” asupra sindromului metabolic şi diabetului zaharat tip 2 prin creşterea nivelului de adiponectină. are un semnificativ determinism nutriţional.1. CRP – proteina C reactivă • Insulinorezistenţa. Ca atare. negru sau alb. IL-18 ¯TNF-a ¯stresul oxidativ ­adiponectina ¯ Insulinorezistenţa ¯ Disfuncţia endotelială Sindrom metabolic Diabet zaharat tip 2 - TNFa . Figura 43. o Consum moderat de alcool (1 porţie pe zi la femei şi două pe zi la bărbaţi) la cină sau imediat după. o Exerciţiu fizic moderat: 30 minute zilnic. aflată în centrul patogenezei SM. IL-6. IL-6. o Scăderea ponderală şi a circumferinţei abdominale. ameliorarea ei ar fi posibilă prin: o Scădere ponderală prin dietă mediteraneană hipocalorică la care 530 . o Consum de ceai verde.8 – Interleukina-6. În toate recomandările şi ghidurile existente 531 . Combaterea sedentarismului. cariile dentare. aspecte profilactice se adaugă: o Consumul de vin în cantitate moderată [34] creşte sensibilitatea la insulină [35]. 43. • Hiperuricemia face parte din definiţia extinsă a SM. ridicând serioase probleme legate de dietoterapie.2. o Până în prezent nu există un consens referitor la tipul de dietă ideal pentru NASH [36]. o Se recomandă dieta mediteraneană hipocalorică cu menţiunea unor stricte individualizări şi a extinderii monitorizării asupra enzimelor hepatice şi a markerilor de fibroză. o Consum crescut de lichide noncalorice. precum şi la inducerea oxaluriei şi calciuriei [35]. Atenţie la aportul caloric. nu se poate prescrie vinul ca remediu al insulinorezistenţei până la optimizarea celorlalţi parametrii [35]. în cantitate de 100 g ⁄zi este asociată cu creşterea insulinosensibilităţii. probabil pe un fond genetic particular. fumatului şi al consumului crescut de alcool în geneza sindromului metabolic este recunoscut. dar atenţie şi la creşterea ingestiei proteice. dar nu întotdeauna se regăseşte între obiectivele terapeutice. Ea se evideţiază în două circumstanţe clinice: 1) din momentul diagnosticului sindromului metabolic. o Scăderea ingestiei de glucide simple: glucoză şi fructoză. o Efectul specific al altor diete trebuie dovedit prin studii de lungă durată şi bine controlate. • Steatohepatita nonalcoolică (NASH) este frecvent asociată cu sindromul metabolic. fumatului şi a consumului crescut de alcool Rolul sedentarismului. o Exerciţiul fizic moderat are un rol important în ameliorarea insulinorezistenţei [9]. iar mecanismele au fost prezentate (capitolul 40). Recomandările nutriţionale vizează: o Aport caloric redus cu 500 kcal / zi.Managementul clinic al sindromului metabolic. 2) după o scădere ponderală marcată (> 4 kg/lună).2. o Ciocolata neagră (Theobroma Cacao). Totuşi. ambele fiind recunoscute ca având potenţial uricemiant. o Reducerea aportului de purine. Controlul somnului Numeroase date din literatură au semnalat asocierea duratei şi a calităţii somnului cu componente ale sindromului metabolic. cortizol. În concluzie.Managementul clinic al sindromului metabolic. duce la agravarea obezităţii şi în consecinţă a tulburărilor respiratorii în timpul somnului [46]. 34. reducerea activităţii fizice. 45]. avem totuşi suficiente date ce susţin recomandările ferme referitoare la [2. aspecte profilactice combaterea acestora este subliniată cu multă insistenţă [2. • Atingerea unui scor înalt de fitness cardiorespirator (70-90 puncte: In Body). în particular cu obezitatea. • Abandonarea fumatului activ şi evitarea celui pasiv.2. Posibilele mecanisme ale asocierii între tulburările de somn şi sindromul metabolic sunt reprezentate de creşterea apetitului prin intermediul sistemului leptinăghrelină. 37. hipertensiunea arterială şi insulinorezistenţa [44. 43. Printre acestea se numără şi reducerea actvităţii fizice care. modificarea secreţiei unor hormoni (ex. STH). Reducerea duratei somnului sau fragmentarea lui în contextul apneei în somn reprezintă principalele cauze ale somnolenţei diurne. 27. • Minimizarea consumului de alcool la o doză pe zi la femei şi la două doze pe zi la bărbaţi. care la rândul ei determină modificări de comportament. Deşi nu există până în prezent studii controlate şi pe termen lung care să confirme beneficiul lor. 37-43]: • Creşterea nivelului de activitate fizică la cel puţin 30 minute zilnic în majoritatea zilelor săptămânii (dacă este posibil în fiecare zi). 7-9. 38]. se recomandă [47]: • Creşterea/reducerea duratei somnului la 7-9 ore /noapte • Stabilirea şi respectarea unui orar de culcare şi de trezire • Evitarea consumului de alcool şi cofeină cu 4-6 ore înainte de culcare • Evitarea consumului de alimente hipercalorice cu 4-6 ore înainte de culcare • Screeningul tulburărilor respiratorii în timpul somnului şi tratamentul lor. dacă nu se însoţeşte de reducerea aportului alimentar. 7-9.3. stresul oxidativ şi statusul proinflamator. 532 . • Principala intervenţie terapeutică se recomandă a fi optimizarea stilului de viaţă. • Se recomandă utilizarea unui număr cât mai redus de medicamente. Introducere Strategia terapeutică pentru sindromul metabolic a fost sugerată de Grundy în anul 2007 [1]. aspecte profilactice 43. • Medicamentele vor fi menţinute la doze minim eficiente. 48]. 50]: • Abordarea globală a sindromului metabolic.4). • Creşterea aderenţei la tratament prin simplificarea schemei terapeutice 533 . farmacoterapia componentelor sindromului metabolic devine o necesitate [1.3. Astfel. • Se recomandă iniţierea precoce a terapiei hipolipemiante şi hipotensoare în doze mici. FARMACOTERAPIA SINDROMULUI METABOLIC 43. eventual utilizarea unor combinaţii fixe. • Farmacoterapia pentru fiecare componentă a sindromului metabolic este cea recomandată în momentul actual în funcţie de stratificarea riscului cardiovascular.Managementul clinic al sindromului metabolic.3. dacă sunt prezente bolile cardiovasculare sau diabetul zaharat tip 2 sau riscul cardiovascular estimat este ≥ 10%.1. • Adeseori controlul multifactorial necesită asocierea a cel puţin două medicamente. Se propune ca terapia sindromului metabolic să varieze în raport cu stratificarea riscului cardiovascular conform scorului Framingham (vezi figura 42. Strategia terapeutică necesită unele precizări [49. adică controlul multifactorial printr-un singur medicament încă nu există. • Se recomandă utilizarea unui număr cât mai redus de medicamente pentru controlul unui factor de risc. obiectivul secundar este obţinerea şi menţinerea unui IMC sub 25 kg/m2 Dietă antiaterogenă. pentru menţinerea glicemiei bazale < 100 mg/dl la cei cu prediabet. optimizarea stilului de viaţă pentru atingerea obiectivului secundar: TA< 130/80 mmHg Risc crescut (>20 %): farmacoterapie pentru atingerea obiectivului primar: TA< 140/90 mmHg şi a obiectivului secundar: TA< 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă renală cronică Risc scăzut (<10%) şi moderat (10-20%): optimizarea stilului de viaţă pentru menţinerea glicemiei bazale < 100 mg/dl la cei cu prediabet. aspecte profilactice Tabelul 43.terapie antiplachetară (aspirină. clopidogrel) Abandonarea fumatului.Managementul clinic al sindromului metabolic. indiferent de clasa de risc Dieta proaterogenă Sedentarism LDL colesterol ↑ HDL colesterol ↓ Hipertensiunea arterială Disglicemia (prediabet.farmacoterapie pentru obţinerea LDL colesterol<100 mg/dl (obiectiv secundar < 70 mg/dl) Risc scăzut (<10%) şi moderat (10-20%): optimizarea stilului de viaţă Risc crescut (>20 %): optimizarea stilului de viaţă ± farmacoterapie Risc scăzut (<10%) şi moderat (10-20%): farmacoterapie pentru atingerea obiectivului primar: TA< 140/90 mmHg. eventual farmacoterapie. diabet zaharat) Statusul protrombotic Statusul proinflamator 534 . Strategia terapeutică în sindromul metabolic (modificat după [1] ) Ţinta terapeutică Obezitate Recomandările terapeutice Risc scăzut (<10%): Obiectiv primar: reducerea cu 10% a greutăţii (prin optimizarea stilului de viaţă).3.optimizarea stilului de viaţă pentru obţinerea LDL colesterol<130 mg/dl (obiectiv secundar < 100 mg/dl) Risc moderat (10-20%) – optimizarea stilului de viaţă. farmacoterapie pentru menţinerea A1c < 7% la persoanele cu diabet zaharat Risc crescut (>20 %): optimizarea stilului de viaţă. eventual medicamente care cresc sensibilitatea la insulină.optimizarea stilului de viaţă Risc moderat (10-20%) – eventual terapie antiplachetară (aspirină. pentru obţinerea LDL colesterol<130 mg/dl (obiectiv secundar < 100 mg/dl) Risc crescut (>20 %). clopidogrel) Risc crescut (>20 %). indiferent de clasa de risc Exerciţiu fizic 30-60 minute zilnic indiferent de clasa de risc Risc scăzut (<10%). farmacoterapie pentru menţinerea A1c < 7% la persoanele cu diabet zaharat Risc scăzut (<10%). obiectivul secundar este obţinerea şi menţinerea unui IMC sub 25 kg/m2 Risc moderat (10-20%) şi crescut (>20 %): Obiectivul primar: reducerea cu 10% a greutăţii (se vor lua în considerare agenţii farmacologici). Dacă LDL colesterolul a atins valorile ţintă (variabile în raport cu riscul cardiovascular al persoanei).4). ceea ce impune prudenţă referitor la efectele secundare. • În cazul hipertrigliceridemiei severe (≥ 500 mg/dl) sau izolate.Managementul clinic al sindromului metabolic. ştiut fiind faptul că nivelul ApoB este corelat cu numărul de lipoproteine aterogene din circulaţie [52. Dacă există contraindicaţii sau intoleranţă/ alergii la statine. De asemenea. În cazul pacienţilor cu dislipidemie aterogenă (caracterizată prin creşterea trigliceridelor. aceste clase se pot asocia statinelor când obiectivul pentru LDL nu este obţinut prin monoterapia cu statine. 53]. Farmacoterapia dislipidemiei Ţintele terapeutice în dislipidemia care însoţeşte sindromul metabolic sunt redate în tabelul 43. nonHDL colesterolul va deveni o ţintă secundară în terapie după reducerea LDL colesterolului. reducerea HDL colesterolului şi LDL mici şi dense). 55]: • În cazul în care principala anomalie metabolică este creşterea LDL colesterolului. Selectarea medicaţiei antihiperlipidemiante se va face în raport cu priorităţile controlului lipidic [54. 43. interacţiunile medicamentose şi mai ales determină reducerea aderenţei la tratament [1]. prima opţiune terapeutică sunt statinele.3.rezine sau inhibitori ai absorbţiei colesterolului. Obiectivul primar al farmacoterapiei este reducerea LDL colesterolului. La pacienţii cu risc cardiovascular crescut (>20 %) se recomandă iniţierea farmacoterapiei antihiperlipidemiante concomitent cu dieta şi exerciţiul fizic (figura 42. după ce s-a realizat reducerea LDL colesterolului şi a nonHDL colesterolului [9]. Managementul dislipidemiei din sindromul metabolic se bazează pe scăderea în greutate.2. aspecte profilactice Pe măsură ce sindromul metabolic progresează patogenetic şi apare diabetul zaharat tip 2 este necesară asocierea mai multor medicamente. prima 535 . În acest moment există discuţii la nivel de experţi referitoare la înlocuirea nonHDL colesterolului cu ApoB ca ţintă secundară a terapiei hipolipemiante [51].3. ne vom îndrepta atenţia asupra celorlalte anomalii ale metabolismului lipidic [9]. La acestea se adaugă farmacoterapia în cazul eşecului atingerii ţintelor prin optimizarea stilului de viaţă în cazul pacienţilor cu risc cardiovascular moderat (10-20%). creşterea activităţii fizice şi consum moderat de alcool. tratamentul se va baza pe fibraţi. O altă ţintă terapeutică o reprezintă creşterea HDL colesterolului. 3. iar ori de câte ori este posibil reducerea indicelui de masă corporală sub 25 kg/m2 [1]. se recomandă asocierea de fibraţi sau acid nicotinic la terapia cu statine. Principala intervenţie recomandată. 536 . atât fibraţii cât şi acidul nicotinic cresc HDL colesterolul. 17. cât şi în menţinerea noii greutăţi este optimizarea stilului de viaţă. când fibraţii sunt contraindicaţi. la care în cazul persoanelor cu risc moderat şi crescut se poate asocia orlistatul [58] (detalii în capitolul 21).4% vs. aspecte profilactice opţiune terapeutică o reprezintă fibraţii [9]. reduc trigliceridele şi particulele LDL mici şi dense. Se preferă asocierea de fenofibrat unei statine şi nu de gemfibrozil datorită riscului redus de miopatie în cazul fenofibratului [56]. atât în reducerea greutăţii. S-a demonstrat că asocierea fenofibratului la terapia cu simvastatină în cazul pacienţilor cu diabet zaharat tip 2 nu a determinat reducerea riscului de evenimente cardiovasculare fatale şi nonfatale comparativ cu monoterapia cu simvastatină (HR 0.79-1. Detalii asupra claselor de medicamente şi asupra posibilităţilor de realizare a terapiei hipolipemiante combinate sunt descrise în capitolul 33. prevenirea şi tratamentul ei joacă un rol central în farmacoterapia sindromului metabolic. pentru reducerea nonHDL colesterolului. În subgrupul pacienţilor cu un nivel crescut al trigliceridelor (≥ 204 mg/dl) şi cu nivel redus al HDL colesterolului (≤ 34 mg/dl) trataţi cu simvastatină plus fenofibrat s-a observat o rată mai mică a evenimentelor cardiovasculare comparativ cu grupul cu caracteristici similare. • În cazul dislipidemiei mixte prima alegere va fi statinoterapia în doze mari.3. se vor avea în vedere acizii graşi omega-3. urmată de adăugarea fibraţilor în cazul persistenţei valorilor crescute ale trigliceridelor sau de asocierea acidului nicotinic sau acizilor graşi omega-3 dacă există contraindicaţii la fibraţi. Recent.32) [57].08. p=0. Ţinta este reducerea cu 10% a greutăţii corporale şi menţinerea ei pe termen lung. după obţinerea controlului LDL colesterolului. De asemenea.92. Ca o a doua alegere. 95%IC: 0.3%) [57]. 43. rezultatele studiului ACCORD au reconfirmat aceste recomandări [57]. • În cazul dislipidemiei aterogene.Managementul clinic al sindromului metabolic. Farmacoterapia obezităţii Datorită rolului pe care obezitatea abdominală îl joacă în definirea şi diagnosticul sindromului metabolic. dar tratat cu simvastatină în monoterpie (12. iar pentru asociere vor fi luate în considerare doze mici de diuretice [63].3 cm. determinând eliminarea a aproximativ 30% din aceste grăsimi sub formă nedigerată. • Creşterea HDL colesterolului cu 9. În ceea ce priveşte tipul medicaţiei hipotensoare. 43. • Reducerea greutăţii în medie cu 11. sartani sau blocante ale canalelor de calciu.9% şi a circumferinţei abdominale cu 11. Totuşi. Nu se 537 . • Dacă aceste obiective nu pot fi atinse prin optimizarea stilului de viaţă se recomandă iniţierea terapiei hipotensoare. Nu are efect inhibitor pe celelalte enzime intestinale. proteinelor şi fosfolipidelor [59].3. se recomandă iniţierea terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Cantitatea de grăsimi eliminată prin scaun depinde de cantitatea de grăsimi ingerate.Managementul clinic al sindromului metabolic. • Reducerea glicemiei bazale comparativ cu grupul tratat numai prin optimizarea stilului de viaţă.4. 62]: • Reducerea valorilor tensionale < 140/90 mmHg în cazul pacienţilor fără diabet sau insuficienţă renală cronică. semnificativ mai mult decât la cei din grupul la care s-a administrat placebo.9%. Blocarea acestei enzime împiedică hidroliza grăsimilor alimentare. • În prezenţa diabetului zaharat sau a afectării renale de diverse etiologii se recomandă obţinerea şi menţinerea unei tensiuni arteriale < 130/80 mmHg. Rezultatele unei meta-analize care a inclus 20 de studii efectuate cu orlistat (3562 pacienţi) administrat timp de un an la pacienţi cu sindrom metabolic au demonstrat următoarele efecte [60]: • 57% dintre pacienţii trataţi cu orlistat nu mai îndeplineau criteriile de diagnostic pentru sindromul metabolic comparativ cu 39% dintre pacienţii trataţi numai prin optimizarea stilului de viaţă. nici o clasă de hipotensoare nu s-a dovedit a fi superioară în cazul pacienţilor cu sindrom metabolic [63]. aspecte profilactice Orlistatul este un inhibitor non-sistemic selectiv al lipazei intestinale implicate în digestia grăsimilor alimentare. • Reducerea semnificativă a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. Farmacoterapia hipertensiunii arteriale Majoritatea ghidurilor de tratament a hipertensiunii arteriale recomandă în acest moment [61. neafectând hidroliza şi absorbţia glucidelor. Farmacoterapia disglicemiei În acest moment există doar două clase de agenţi antihiperglicemianţi care şi-au dovedit eficienţa în reducerea insulinorezistenţei caracteristice sindromului metabolic: • Metforminul a dovedit efecte benefice în prevenţia diabetului zaharat la persoanele cu risc crescut. care este una dintre cele mai importante cauze de insulinorezistenţă la persoanele 538 . Această valoare a incidenţei a fost mai mică decât în cazul pacienţilor care au primit placebo. Între agenţii hipotensori recomandaţi de ghidurile actuale ca prima linie în tratamentul hipertensiunii arteriale. există câteva clase care şi-au dovedit eficienţa terapeutică şi pe alte componente ale sindromului metabolic: • α1 blocantele şi agoniştii receptorului imidazolinic (moxonidina) reduc insulinorezistenţa. 43. fapt dovedit de rezultatele studiilor STAR (The Study of Trandolapril/Verapamil SR and Insulin Resistance) [64].5. dar mai mare decât în condiţiile unui program intensiv de optimizare a stilului de viaţă fără medicaţie asociată. a determinat reducerea incidenţei sindromului metabolic la trei ani ( 33%). • Blocanţii sistemului renină-angiotensină: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei şi sartanii (blocaţi ai receptorilor de angiotensină) reduc riscul de apariţie a diabetului la pacienţii cu prediabet. • Tiazolidindionele (TZD) produc creşterea ţesutului adipos subcutanat şi reducerea ţesutului adipos visceral. Rezultatele Diabetes Prevention Program au demonstrat că asocierea metforminului cu recomandări de optimizare a stilului de viaţă a determinat o reducere a progresiei spre diabet zaharat tip 2 cu 31 % [67]. aspecte profilactice recomandă asocierea diureticelor tiazidice cu β-blocante datorită potenţialului de creştere a glicemiei [63]. De asemenea. în special a celui hepatic. când a fost de 27 % [68]. care se bănuieşte a fi unul dintre mecanismele prin care acest medicament reduce insulinorezistenţa [49]. Moxonidina inhibă hiperactivarea sistemului nervos simpatic şi produce vasodilataţie.Managementul clinic al sindromului metabolic.3. VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial) [65] şi mai recent NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) [66]. fibraţii influenţează starea proinflamatorie prin reducerea markerilor inflamaţiei [76]: proteina C reactivă. aspirina este recomandată şi ca metodă de profilaxie secundară la persoanele cu istoric de boli cardiovasculare [50]. pe lângă efectele lipidice. În acest moment se recomandă utilizarea aspirinei pentru profilaxia primară a bolilor cardiovasculare la persoanele cu sindrom metabolic şi risc cardiovascular moderat (10-20%) şi crescut (> 20%). De asemenea. Datele din literatură au arătat că o serie de clase terapeutice determină reducerea nivelului proteinei C reactive (ex. însă inferior acesteia din punct de vedere al costeficienţei [71]. TZD determinând creşterea HDL colesterolului cu aproximativ 10% precum şi creşterea dimensiunii particulelor de LDL colesterol [69]. Farmacoterapia sindromului protrombotic Mecanismul implicat în determinarea stării protrombotice din sindromul metabolic este multifactorial şi implică prezenţa disfuncţiei endoteliale. 43. factori de adeziune celulară. S-a demonstrat că. citokine inflamatorii.6. aspecte profilactice cu sindrom metabolic. Efectul asupra nivelului trigliceridelor plasmatice este variabil. hiperactivitatea plachetară.3. reducerea fiind mai eficientă în cazul pioglitazonei. Farmacoterapia stării proinflamatorii Sindromul metabolic a fost asociat cu creşterea nivelurilor circulante de citokine proinflamatorii şi markeri ai inflamaţiei: interleukina (IL)-6. proteina C-reactivă (hsPCR). în timp ce rosiglitazona pare a fi un PPARg pur [70]. astfel încât indicaţia pentru utilizarea sa în profilaxia boli cardiovasculare se rezumă deocamdată la persoanele cu boală cardiovasculară severă şi progresivă în asociere cu aspirina sau în monoterapie în cazul persoanelor cu intoleraţă sau contraindicaţii la aspirină. tiazolidindionele) [73-75].7. PAI-1. comparativ cu rosiglitazona. clopidogrelul s-a dovedit superior aspirinei în reducerea evenimentelor vasculare. existând studii in vitro care au demonstrat că pioglitazona acţionează parţial ca un PPARa. IECA. 539 . fibraţii. În unele studii. statinele.Managementul clinic al sindromului metabolic. acidul nicotinic. Numeroase studii clinice au demonstrat şi efecte benefice asupra metabolismului lipidic. 43. factorul de necroză tumoral-α (TNF-α). hipercoagulabilitatea şi reducerea fibrinolizei. fibrinogen. implicaţi în patogeneza bolilor cardiovasculare aterosclerotice şi a diabetului zaharat tip 2 [72].3. Studiul JUPITER a inclus 15.8 ± 7% (p = 0. în special când terapia presupune optimizarea stilului de viaţă prin dietă şi exerciţiu fizic. cu 48% a riscului de accident vascular cerebral în grupul tratat cu rosuvastatină comparativ cu grupul placebo [78].03) comparativ cu placebo [77]. sau cât mai mulţi dintre factorii de risc.3. În acest moment. 43. aspecte profilactice Recent. Aderenţa/complianţa la tratament Sindromul metabolic este o condiţie cronică.Managementul clinic al sindromului metabolic.005) şi a nivelului IL-6 cu 29. ca urmare a rezultatelor studiului JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) publicate de Ridker şi colaboratorii [78]. dar fără diabet zaharat [77]. S-a demonstrat că. în momentul de faţă nu există un singur agent farmacologic care să poată trata în monoterapie sindromul metabolic şi să reducă în consecinţă riscul cardiometabolic [58]. independent de efectele pe metabolismul glucidic şi lipidic. care odată diagnosticată necesită tratament de-a lungul întregii vieţi. dar cu valori crescute ale proteinei C reactive şi care au primit 20 mg rosuvastatin sau placebo.9 ani) a demonstrat reducerea cu 54% a riscului de infarct miocardic. Din păcate. singurul medicament aprobat pentru profilaxia primară a bolilor cardiovasculare la pacienţi cu niveluri crescute ale proteinei C reactive şi cu sau fără hipercolesterolemie (cu alte cuvinte singurul aprobat pentru terapia stării proinflamatorii) este rosuvastatina [79]. în cazul pacienţilor cu sindrom metabolic terapia cu fenofibrat 200 mg zilnic timp de 12 săptămâni a determinat reducerea nivelului proteinei C reactive hs cu 49. aderenţa la acest tip de farmacoterapie este grevată de numărul mare de medicamente. Belfort şi colaboratorii au publicat rezultatele unui studiu care a inclus pacienţi cu sindrom metabolic.5 ± 8% (p = 0.548 de pacienţi fără boală cardiovasculară. centrată pe atingerea obiectivelor. Studiul. Există însă medicamente eficiente pentru controlul fiecărei componente a sindromului metabolic. 540 . Studiile desfăşurate în special în rândul pacienţilor cu diabet zaharat sau obezitate au demonstrat că aderenţa la tratament reprezintă o reală problemă. cu niveluri ale LDL colesterolului < 130 mg/dl. care a fost oprit prematur (după o durată medie de urmărire de 1. Deşi farmacoterapia ideală a sindromului metabolic ar fi cea care să vizeze simultan toţi. determină reducerea importantă a riscului cardiovascular la persoanele cu sindrom metabolic.8. dovedit fiind faptul că farmacoterapia multifactorială. 43. Wild SH. Pentru creşterea aderenţei la terapia sindromului metabolic. McAuley K. de posibilele interacţiuni între agenţii farmacologici şi de costuri [28]. Mittal S. In: Byrne CD. cât şi pentru personalul medical. editors. 83] şi în esenţă se referă la prevenirea factorilor de risc cardiovascular. p. Este posibilă prin optimizarea stilului de viaţă înaintea apariţiei sindromului metabolic. it`s relevance in development and treatment of the metabolic syndrome. London: Springer-Verlag.Managementul clinic al sindromului metabolic. Mann J. Hanefeld M. trebuie avută în vedere colaborarea cu psihologul.3. Astfel este asigurat suportul teoretic şi practic care să motiveze şi să permită persoanelor cu sindrom metabolic implicarea activă în controlul bolii [80]. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. 333-52.10. Adesea este nevoie de tehnici speciale pentru inducerea suportului psihosocial. atât pentru pacient. 43.9. J Clin Endocrinol Metab 2007. Schaper F. Wild SH. Rolul central este atribuit pacientului. deci cât mai devreme posibil. 541 . 4. Acţiunea se încadrează perfect în noul concept al „prevenţiei primordiale”. 3. Chichester: John Wiley & Sons. Nutrition. realizarea acestui obiectiv este foarte dificilă [81]. 2.3. în cea mai mare parte reprezentaţi de stresul psihosocial. Treatments for the metabolic syndrome. aplicabil la nivel populaţional în grupurile sau la persoanele aflate la risc [82. The metabolic synrome in clinical practice. care va adera la planul terapeutic în funcţie de percepţia propie legată de importanţa şi eventualele beneficii ale interveţiei terapeutice. aspecte profilactice de reacţiile adverse. 2008. In: Byrne CD.92:399-404. Grundy SM. The metabolic syndrome. Oricum. Referinţe: 1. Optimizarea factorilor psihosociali În optimizarea factorilor psihosociali. Kappagoda şi Adams [6] au propus elaborarea unui program de interveţie care să vizeze toate aspectele sindromului metabolic şi care presupune noi roluri. Rolul personalului medical este acela de a facilita învăţarea de către pacient şi de a antrena pacientul în aplicarea în practică a cunoştinţelor teoretice dobândite. Ltd. Aspecte profilactice Profilaxia sindromului metabolic este o mare provocare pentru individ şi societate. 2005. Mehta JL. editors. p. J Salas-Salvado. 14. Despres JP. Hâncu N. Tuomilehto J. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition 2005. 8. Amsterdam EA. Metabolic Syndrome. Metabolic syndrome: the dysmetabolic state of dysfunctional adipose tissue and insulin resistance. 9. 13. Metab Syndr Relat Disord 2006. Management of patients with the metabolic syndrome: compliance with or adherence to treatment? In: Krentz AJ. Despres JP. Wong ND. Our Passive Lifestyle.10:B1-B3. and Blood Institute/ American Diabetes Association Conference on Scientific Issues Related to Management. Smith SC. 16. Report of the American Heart Association /National Heart. Circulation 2004. Our Toxic Diet. 17. Ard JD. et al. 7. 2005. Esposito K. for the Predimed Study Investigators. European Heart Journal Supplements 2008. Effects of PREMIER lifestyle modifications on participants with and without the metabolic syndrome. p. 381-406. Fernandez-Ballart J. Metabolic syndrome: dietary interventions. Lakka TA. Metabolic syndrome and cardiovascular disease.30:1374-83. Mego P. Brancati FL. 10. and nutrition in the metabolic syndrome.19:473-9. Lakka HM. NIH Publication No 01-3670.5:291-6.practical approach. 15. Brewer HB. Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 diabetes: one-year results of the Look AHEAD trial. Metabolic syndrome and cardiovascular disease. Roman G.112:453-5. evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Kappagoda CT. Detection. In: Krentz AJ. editors. Lien LF. Niţă C. et al. Obesity. Hu G. et al. 5. Effect of a Mediterranean Diet Supplemented With Nuts on Metabolic Syndrome Status: One-Year 542 .Managementul clinic al sindromului metabolic. Metab Syndr Relat Disord 2007. Brown AJ. 2007. 2007. Negrean M.109:551-6. Lung. Aude YW. Lakka TA. and the Atherogenic/Diabetogenic Metabolic Syndrome: Can We Afford to Be Sedentary and Unfit? Circulation 2005. 279-306. phisical activity. 6. Diabetes Care 2007. Pi-Sunyer X. Wong ND. Lakka HM. Grundy SM. New York: Informa Healthcare Inc. et al. Tuomilehto J. aspecte profilactice editors. International Diabetes Federation. Chichester: John Wiley & Sons. Diet and the metabolic syndrome. New York: Informa Healthcare Inc. Clinical Management of Metabolic Syndrome. p. Blackburn G. Hu G.42:237-45. Curr Opin Cardiol 2004. 12. Ltd. The metabolic syndrome. Lifestyle management in the metabolic syndrome. Ros E. Hypertension 2007. Giugliano D.50:609-16. 241-78. Hansen B. Ceriello A. 11. 18. Romanian J Intern Med 2004. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP).4:270-86. 2001. J Am Diet Assoc 2008. 23. Bray GA. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Esmaillzadeh A.88:289 –97.10:627-38. N Engl J Med 2008.32:S1-S3. J Am Coll Cardiol 2006. Avenell A. et al. 24. Public Health Nutrition 2009. Dysfunctional foods in pathogenesis of obesity and metabolic syndrome. 28. J Am Coll Cardiol 2008. 30. Temprosa M. Giugliano D.108:287-331.359:229-41. 21. Schwarzfuchs D. Shai I. Obes Reviews 2009.142:611–9.356:750. Henkin Y.28:91S-102S. Mirmiran P. O’Keefe JH. Mediterranean. et al. The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: The Diabetes Prevention Program randomized trial. Edmunds LD. N Engl J Med 2007. Azadbakht L.168:2449-58. Tremblay A. 29. 33. Van Horn L. Ceriello A.108:495-509. Salas-Salvad J. Strandhagen E. Orchard TJ. Milk Products. 32. Bull M. PM Kris-Etherton. Dietary Strategies for Improving PostPrandial Glucose. Giugliano D.48:677-85. or low-fat diet. Arch Intern Med 2008. Gheewala NM. Lappas G. Babio N. Diabetes Care 2005. JM Hollander. O’Keefe JO. Esposito K. 26. 22. Ann Intern Med 2005. Louheranta A. Mechanick JI. Dietary Intervention Randomized Controlled Trial (DIRECT) Group. Complementary and Alternative Medicine and the Management of the Metabolic Syndrome. 19. et al. 25. The metabolic syndrome and obesity: Humana Press. Int J Obes 2008. Insulin Resistance Syndrome and Type 2 Diabetes. Mannelin M. 543 . Goldberg R.51:249-55. 31. The Effects of Diet on Inflammation: Emphasis on the Metabolic Syndrome. The evidence for dietary prevention and treatment of cardiovascular disease. and Cardiovascular Health. Weight loss with a low-carbohydrate. J Am Coll Nutr 2009. 27. Brown T. Food patterns and cardiovascular disease risk factors: The Swedish INTERGENE research program.12:1607-17. Inflammation. Esposito K. Journal of the American Dietetic Association 2008. Lindstrom J. Mediterranean diet and metabolic syndrome: the evidence. Azizi T.26:3230–6. McCoin M. Yang Z. et al. Dulloo AG. Ciotola M. et al. Beneficial Effects of a Dietary Approaches to Stop Hypertension Eating Plan on Features of the Metabolic Syndrome.28:2823-31. Lipids. 2007. Systematic review of long-term lifestyle interventions to prevent weight gain and morbidity in adults. Montani JP. Azizi F. Gilbert JA. Diabetes Care 2003. Low-carbohydrate diet and coronary heart disease in women.Managementul clinic al sindromului metabolic. aspecte profilactice Results of the PREDIMED Randomized Trial. Am J Clin Nutr 2008. et al. 20. Berg CM. JAMA 2003. Improving sleep hygiene. Arch Int Med 2008. Owens JA. Am J Clin Nutr 2007.10:37-45. Chichester: John Wiley & Sons. Bray GA. Fagard RH. New Jersey: Humana Press.31:S303–S9. Zivkovic AM. and undelying mechanisms. Torre R. et al. Polsky S. Pillar G. exercise. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention. exercise. Bray GA. 2008. et al. BMJ 2005. Obstructive sleep apnea and metabolic syndrome: alterations in glucose metabolism and inflammation.208:297-304. In: Byrne CD. Moffatt RJ. aspecte profilactice 34. Abdominal Fat and Sleep Apnea.The relationship between cardiovascular disease and lipoprotein metabolism: A review. Bacher AC. Hollander JM. hormones and surgery. 44. clinical treatment. 39. Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease.289:2560-72. 2005. 35. Totowa. circadian rhythms and metabolism. 37. 43. American Journal of Preventive Medicine 2005. Tasali E. Sanyal AJ. 49. Gangwisch JE. Avidan A. Shehaden N. Chobanian AV. Smoking and smoking cessation . Smoking and diabetes . Wine and oxidative stress: Up-to-date evidence of the effects of moderate wine consumption on oxidative damage in humans. Mechanick JI. 38. p. Epidemiological evidence for the links between sleep. 47.201:225-35. Atherosclerosis 2008.5:207-17. The metabolic syndrome Epidemiology.86:285-300. Stamford BA. editors. Grundy SM. Nilsson PM.168:1229-30. and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. Landrigan C. Bakris GL. Atherosclerosis 2010. Ip MS.108:495-509.13:1466-75. 42.3:205-9. Alcohol consumption and diabetes risk in the Diabetes Prevention Program.28:9-18.Managementul clinic al sindromului metabolic. In: Hansen BC. Drug therapy for the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in 544 . Turner K. 46. Howard AA. Covas MI. Detection. 48. Campbell SC. Dobson R. Holt RIG. editors. The chicken or the egg? Diabetes Care 2008. Stewart KJ. for the Diabetes Prevention Program Research Group. 40. Smoking may increase abdominal obesity. 353-80. The metabolic syndrome. Gambert P. Evaluation. Am J Clin Nutr 2009. Complementary and alternative medicine and the management of the metabolic syndrome. Ltd. Obes Rev 2009. Baldwin D. 41. J Am Diet Assoc 2008.The double health hazard! Prim Care Diabetes 2009. Proc Am Thorac Soc 2008. et al. Growth hormone. German JB. Treatment of tthe metabolic syndrome with weight loss. Fita M. 57-74. p.90:595-601. 45. Black HR. and energy expenditure in the metabolic syndrome. Exercise and risk factors associated with metabolic syndrome in older adults. 36. McHugh CM. Wild SH. Crandall JP. 6:166. Farmacoterapia diabetului zaharat. on behalf of the Scientific Council of the European Society of Hypertension. Nat Rev Drug Discov 2006. Diabetes. et al. Roman G. 376-402. 55. Cluj Napoca: Ed Echinox. Roman G.5:295-309. a II-a ed. et al. Roman G. Eur Heart J 2007. The metabolic syndrome in hypertension: European society of 545 .DOI: 10. Yusuf S. Farmacoterapia controlului ponderal şi a comportamentului alimentar. 57. et al.364:937-52. Jones PH. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Roman G. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Obes Rev 2005. and cardiovascular diseases: executive summary. Laurentb S. Munigoti SP. 2008. 54. Lung. Basdevant A.28:88 . 63. Redon J. Effect of orlistat on NCEP ATP-III–defined metabolic syndrome in obese or overweight patients: Meta-analysis from 20 randomised double-blind studies worldwide. 50. Niţă C. and Blood Institute Scientific Statement. aspecte profilactice polypharmacy. et al. Hancu N. In: Hancu N. In: Hâncu N. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Lancet 2004. Daniels SR. Laurent S. Applying apoB to the diagnosis and therapy of the atherogenic dyslipoproteinemias: a clinical diagnostic algorithm. p. 62. Cluj-Napoca: Editura Echinox. editors. Nita C. et al. 52. Curr Opin Lipidol 2004. Krempf M. 51. Farmacoterapia sindromului metabolic. Ounpuu S. Obesity and Metabolism 2006. editors. Nita C. 56. Veresiu IA.15:433-8. Rees A. p. 61. Farmacoterapia diabetuluzi zaharat. 2008. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study.112:2735-52. 60. The Accord Study Group. J Hypertens 2009.Managementul clinic al sindromului metabolic. Hawken S. Schwartz SL. Cifkova R. American Heart Association. Hâncu N. N Engl J Med 2010. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus. Agabiti-Roseic E. Cleeman JI. Grundy SM.136. INTERHEART Study Investigators. Echinox. Circulation 2005. Cluj-Napoca: Ed. Sniderman AD. National Heart Lung. Laville M. and Blood Institute. Apolipoprotein B: can we continue to ignore? Curr Opin Lipidol 2010. Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin versus gemfibrozil + any statin. 365-75. pre-diabetes. 53.21:99-100.1056/NEJMoa1001282.27:2121-58.8:355-64. Hancu N. 2008. Guidelines on diabetes. Diabetes and dyslipidaemia. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart. Veresiu IA. Mancia G.95:120-2. 58. Am J Cardiol 2005. 59. Kipnes M.29:2592–7. et al. Cornell J. 76. Balis D. N Engl J Med 2002. Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events. 69. Fakouhi K. Nonhypoglycemic effects of thiazolidindiones. Rifai N. J Hypertens 2008. interleukin 6. for the Diabetes Prevention Program Research Group. et al. Kjeldsen SE. Comparative effects of AT1-antagonism and angiotensin-converting enzyme inhibition on markers of inflammation and platelet aggregation in patients with coronary artery disease. 67. Sarafidis P. C-reactive protein. Circulating Tissue Factor Procoagulant Activity and Thrombin Generation in Patients with Type 2 Diabetes: Effects of Insulin and Glucose. Diab Vasc Dis Res 2007. 77. Adams-Huet B. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels.44:362–8. et al. Devaraj SE. Buring J. et al. Parulkar A. Belfort R. Steiner G. Bunte C. Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? .346:393–403. Boden G.351:1106-18.134:61-71. Orchard TJ. Cusi K. Type 2 diabetes and cardiovascular disease.286:327–34. its role in inflammation.26:1891-900. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial.4:368-74. Arch Intern Med 2001. 75. 68. Julius S. N Engl J Med 2004. Jialal I. 71. 73. The Navigator Study Group. et al. Temprosa M. Hewkin A. C-reactive protein. Diabetes Care 2006. Bakris G. Stein D. Diabet Med 2004. J of Clin Endocrinol Metab 2007. Fenofibrate Reduces Systemic Inflammation Markers Independent of Its Effects on Lipid and Glucose Metabolism in Patients with the 546 . JAMA 2001. aspecte profilactice hypertension position statement. Homko C. Grundy SM. Molitch M. Pendergrass M.142:611-9. Pradhan A. Witte J. Diabetes Prevention Program Research Group. 66. Yki-Jarvinen H. Manson J. J Hypertens 2006. 64. on behalf of the STAR Investigators. Granda-Ayala R. 74. VALUE Trial Investigators.21:810–7. Ridker P. 72. N Engl J Med 2010:NEJMoa1001121. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. and the effects of insulin-sensitizing treatment with thiazolidinediones.103:1933–5. Ann Itern Med 2005. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin.92:4352-8. et al. and risk of developing type 2 diabetes mellitus. Vaidyula VR. Circulation 2001. Mancia G. J Am Coll Cardiol 2004. Goldberg R. 65. Berria R. Thiazolidindiones. Schieffer B.24:1405–12.Managementul clinic al sindromului metabolic. The Effect of Metformin and Intensive Lifestyle Intervention on the Metabolic Syndrome: The Diabetes Prevention Program Randomized Trial. Nesto R. 70. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. editors. Food and Drug Administration News Release. Kaplan GA. Introducere in bolile metabolico-nutritionale. bolile metabolice. Preventive Medicine 1999. 78. N Engl J Med 2008. and management of psychosocial risk factors in cardiac practice: The emerging field of behavioral cardiology. nutritia. 547 . Danielson E. available at: http://wwwfdagov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm200128htm 2010. Fonseca FAH. Saab PG. Veresiu IA. 83. Echinox. aspecte profilactice Metabolic Syndrome. In: Hancu N.359:2195-207. Hancu N. Roman G. Kubzansky L.45:637-51. et al. the Jupiter Study Group. 82. Rozanski A. Davidson KW.Managementul clinic al sindromului metabolic. Socioeconomic Considerations in the Primordial Prevention of Cardiovascular Disease. Blumenthal JA. Ridker PM.29:S30-S5. FDA Approves New Indication for Crestor. 81. Bucuresti: Editura National. Lynch JW. J Clin Endocrinol Metab 2010. Gaghi X. Educatia terapeutica in sindromul metabolic. Diabetul zaharat. p. pathophysiology.95:829-36. 79. 2003. The epidemiology. 33-52. 1999. 80. J Am Coll Cardiol 2005. Cluj-Napoca: Ed. . importanţă. Definirea termenilor.PARTEA A ŞASEA NUTRIŢIA. Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic 47. epidemiologia riscului cardiovascular 45. aspecte profilactice 549 . BOLILE METABOLICE ŞI RISCUL CARDIOVASCULAR Cuprins 44. Bazele metabolice ale aterogenezei 46. Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. O caracteristică esenţială a factorului de risc este prezenţa sa înainte de apariţia bolii. DEFINIREA TERMENILOR. Nicolae Hâncu • Bolile cardiovasculare reprezintă condiţii cronice caracterizate prin evoluţia iniţială a factorilor de risc cardiovascular. factorii de risc descriu acele caracteristici ale unei persoane sănătoase care sunt independent corelate cu apariţia ulterioară a bolilor cardiovasculare. iar ulterior de manifestări clinice variate la nivelul aparatului cardiovascular. epidemiologia riscului cardiovascular 44.5 milioane de decese anual (30% din totalul deceselor). urmată de apariţia aterosclerozei subclinice. Importanţa şi epidemiologia riscului cardiovascular/cardiometabolic 550 . bolile cardiovasculare sunt responsabile pentru aproximativ 17. biomarkerilor şi condiţiilor clinice cronice în riscul cardiovascular este inegală. În practică.3. în final.Definirea termenilor. insuficienţă de organ şi. IMPORTANŢĂ. în principal prin infarcte miocardice acute şi accidente vasculare cerebrale. EPIDEMIOLOGIA RISCULUI CARDIOVASCULAR Cristina Niţă. Definirea termenilor 44. • Riscul cardiometabolic este definit ca totalitatea factorilor de risc care sunt asociaţi cu riscul cardiovascular şi riscul pentru apariţia diabetului zaharat tip 2 • La nivel mondial. • Ponderea factorilor de risc.1. Cuprins 44. Istoric 44. fără a fi neapărat necesară existenţa unei relaţii de cauzalitate între factor şi boală.2. deces. importanţă. • În contextul bolilor cardiovasculare. factorii de risc de importanţă majoră fac parte din programul de management clinic curent. 1. Debutul clinic al bolii cardiovasculare se asociază cu un prognostic nevaforabil marcat de recurenţa evenimentelor acute şi de o rată crescută a morbidităţii şi mortalităţii [2]. sindromul metabolic). Există numeroase clasificări ale factorilor de risc. alimentaţia pro-aterogenă. vechimea diabetului. obezitate. sedentarism. A fost utilizat pentru atribuirea riscului de boală cardiovasculară prezenţei unor condiţii asociate (hipertensiune arterială. spre deosebire de cei ce nu pot fi influenţaţi (vârsta. Factori de risc şi biomarkeri În domeniul factorilor de risc cardiovascular există mulţi termeni utilizaţi. .Definirea termenilor. sexul masculin. O caracteristică esenţială a factorului de risc este prezenţa sa înainte de apariţia bolii. Această succesiune de evenimente fiziopatologice implicate în apariţia bolii cardiovasculare clinic manifeste a dus la formularea conceptului de continuum cardiovascular [1]. dislipidemie. deces. 551 Factorii de risc reprezintă variabile asociate cu un risc crescut de boală. Cea mai cunoscută este cea care foloseşte potenţialul de a fi controlaţi prin intervenţii terapeutice (hiperglicemie. fumat. iar ulterior de manifestări clinice variate la nivelul aparatului cardiovascular.2. insuficienţă de organ şi.1. În contextul bolilor cardiovasculare. în final. istoricul personal şi/sau familial). 44. Termenul de „factor de risc”a fost folosit pentru prima dată de T. epidemiologia riscului cardiovascular 44. Considerăm utilă sistematizarea lor pe baza informaţiilor recente şi a posibilităţii de a fi utilizaţi în practică. hipercolesterolemie. importanţă.R. Bolile cardiovasculare Bolile cardiovasculare reprezintă condiţii cronice caracterizate prin evoluţia iniţială a factorilor de risc cardiovascular. Dawber în 1961. fumat) [3]. hipertensiune arterială.1. O anumită variabilă este catalogată ca fiind factor de risc prin compararea riscului la cei expuşi şi la cei ne-expuşi la potenţialul factor de risc. în cadrul primului raport al studiului Framingham. DEFINIREA TERMENILOR 44. urmată de apariţia aterosclerozei subclinice. factorii de risc descriu acele caracteristici ale unei persoane sănătoase care sunt independent corelate cu apariţia ulterioară a bolilor cardiovasculare. bazate pe variate criterii. fără a fi neapărat necesară existenţa unei relaţii de cauzalitate între factor şi boală.1. sunt asociaţi cu o boală şi prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici [4. atunci când rolul lor în patologie este cert dovedit şi. anemia. 5]: • pot prezice/stratifica riscul la persoane simptomatice sau asimptomatice • prezenţa lor este necesară pentru diagnostic • sunt utili în monitorizarea progresiei bolii • prin măsurarea lor se poate monitoriza răspunsul la o intervenţie terapeutică • sunt predictivi pentru eficienţa/siguranţa tratamentului.prezenţi în stadiul clinic manifest al bolii • biomarkeri stadiali. diabetul zaharat).identifică severitatea bolii în diferite stadii evolutive • biomarkeri prognostici. Evaluarea biomarkerilor nu este obligatorie. mai ales.utili în identificarea bolii subclinice • biomarkeri diagnostici.prezic evoluţia bolii. cărora li se adaugă factorii de risc noi sau non-tradiţionali (obezitatea abdominală. Un progres remarcabil în analiza factorilor de risc a fost realizat de studiul INTERHEART [7] care a evaluat importanţa mai multor factori de 552 .Definirea termenilor. sindromul metabolic. hipertensiunea arterială. microalbuminuria. dislipidemia şi hiperglicemia). hipercolesterolemia. nu este corelat cu alţi factori de risc (de exemplu: fumatul. importanţă. eficienţa tratamentului. fumatul.identifică riscul de apariţie a unei boli • biomarkeri de screening. răspunsul terapeutic. biomarkerii). Între cele două categorii nu există o delimitare clară. dar atunci când există posibilitatea determinării lor pot aduce informaţii preţioase referitoare la stratificarea riscului cardiovascular şi la progresia bolii [6]. recurenţele. pentru factorii de risc se foloseşte etichetarea de majori şi independenţi. În literatură se mai utilizează clasificarea în sau convenţionali pentru cei care au fost între primii descrişi (hipertensiunea arterială. Biomarkerii reprezintă parametri biologici sau biochimici care pot fi măsuraţi obiectiv. epidemiologia riscului cardiovascular Raportat la semnificaţia lor. O clasificare a biomarkerilor împarte aceşti parametrii în [2]: • biomarkeri de risc. Diabetul zaharat 4. biomarkerii şi condiţiile clinice care au rol în abordarea practică a riscului cardiovascular [8]. Consumul de alcool 9. fructoză o Trombogenă: bogată în lipide saturate şi forma transo Determină creşterea stresului oxidativ: toate tipurile de alimentaţie descrise anterior 553 .Definirea termenilor.1 în care redăm factorii de risc. nouă s-au dovedit semnificativi în termeni de predicţie: 1. Noi considerăm că o sistematizare utilă este cea care se bazează pe realitatea practică. Obezitatea abdominală 6. sedentarismul şi consumul crescut de alcool. Raportul apoB/apoA1 2. Factorii de risc de importanţă majoră sunt reprezentaţi de: • Stilul de viaţă pro-risc. În acest sens am conceput tabelul 44. Alimentaţia pro-risc are următoarele caracteristici [8]: o Proaterogenă: bogată în lipide saturate şi acizi graşi forma trans-. Fumatul 3. fumatul. Dintre factorii analizaţi. glucoză. Hipertensiunea arterială 5. epidemiologia riscului cardiovascular risc cardiovascular şi puterea de asociere a acestora cu riscul de apariţie a infarctului miocardic acut. bogată în colesterol. Sedentarismul 8. glucide simple şi produşi finali avansaţi de glicozilare o Hiperglicemiantă: alimente cu index glicemic crescut o Obezogenă: hipercalorică o Hipertensinogenă: hipersodată o Hiperuricemiantă: bogată în carne roşie. Consumul scăzut de fructe şi legume Dar concluzia cea mai importantă a studiului a fost că prezenţa simultană a acestor nouă factori de risc explică 90% din evenimentele clinice majore cardiace. viscere. Factorii psihosociali 7. importanţă. care cuprinde alimentaţia pro-risc. obezitatea abdominală. Obezitatea abdominală: IMC. având o importanţă clinică semnificativă. dar judecata clinică le va evalua corect semnificaţia [8] Factori de risc. HDL colesterol. trigliceride 4. a microşi macroangiopatiei din diabetul zaharat o Rol în cuantificarea riscului cardiovascular o Importanţă clinică majoră • Rol în cuantificarea riscului cardiovascular la persoanele cu diabet (Soft UKPDS) 554 . Stilul de viaţă pro-risc cardiometabolic • Alimentaţie pro-risc • Sedentarism • Consum crescut de alcool • Fumat 2.Definirea termenilor. Dislipidemia: colesterol total. hiperinsulinismul: importante în selectarea farmacoterapiei. Sindromul metabolic. pot fi uşor estimate prin scorul Reaven (TG/HDL≥3) 7. insulinorezistenţa. Microalbuminuria • Factori de risc controlabili cu participare semnificativă la riscul cardiovascular/cardiometabolic • Evaluarea lor este foarte utilă • Amplifică expresia clinică a celorlalţi factori de risc • Factori de risc major o Controlabili o Participare cvasi-cauzală la producerea riscului cardiovascular/riscului cardiometabolic. sindromul metabolic şi microalbuminuria sunt factori de risc majori şi independenţi. LDL colestrol. Ei participă cvasi-cauzal la producerea riscului cardiovascular. Hipertensiunea arterială 3. • Fibrilaţia atrială este factor de risc pentru accidentul vascular cerebral. condiţii clinice Semnificaţie. Valoarea lor este inegală. dar controlabili. glicemia bazală110 mg/dl. importanţă clinică FACTORI DE RISC DE IMPORTANŢĂ MAJORĂ 1. Tabelul 44. Factori de risc. importanţă. CA 6. biomarkeri. glicemia postprandială 140 mg/dl 5. Status glicemic necontrolat: A1c7%. fiind un element de cuantificare a riscului cardiovascular prin softul UKPDS la persoanele cu diabet zaharat. dislipidemia. statusul glicemic necontrolat. epidemiologia riscului cardiovascular • Hipertensiunea arterială.1. biomarkeri şi condiţii clinice cu rol în riscul cardiovascular. 555 . epidemiologia riscului cardiovascular Tabelul 44. steatohepatita nonalcoolică şi depresia sunt condiţii clinice asociate cu riscul cardiovascular în grade variate. – continuare BIOMARKERI.9) 15. în funcţie de judecata clinică • Markeri ai aterosclerozei subclinice Biomarkerii şi condiţiile clinice cronice sugestive pentru riscul cardiovascular sunt [8]: • Proteina C reactivă (hs CRP) este un marker al inflamaţiei cronice subclinice foarte util în stratificarea riscului cardiovascular. • Anemia. Indice gambă-braţ (<0. ca atare. micro. dar cu risc cardiovascular crescut.Definirea termenilor. Importanţa sa în riscul cardiovascular a căpătat valenţe crescute după publicarea rezultatelor studiului JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [9]. disfuncţia erectilă. Rigiditatea arterială (arterial stiffness) • Controlabili • Contribuie la complexul patogenetic al riscului cardiovascular.şi macroangiopatiei • Rol în evaluarea riscului cardiovascular global. Depresia 13. Stresul psihosocial 14. Determinarea scorului de calcificare arterială 17. identificat prin creşterea proteinei C-reactive înalt specifice (hs CRP). una din consecinţe fiind reducerea diferenţiată a riscului cardiovascular prin terapie cu rosuvastatin (cele mai importante reduceri ale riscului absolut înregistrându-se la persoanele cu cele mai crescute valori ale hsCRP la înrolare) [10]. CONDIŢII CLINICE 8. Investigarea lor este utilă în managementul clinic al riscului cardiovascular/cardiometabolic. Steatohepatita nonalcoolică 12.1. Disfuncţia erectilă 11. O recentă analiză post-hoc a trialului a demonstrat că relaţia dintre valoarea hsCRP şi riscul cardiovascular este continuă şi graduală. Anemia (Hb<12g/dl) 10. importanţă. • Stresul psihosocial este tot mai mult reconsiderat şi. Proteina C reactivă cu specificitate crescută (2 mg/dl) 9. primul studiu prospectiv amplu care a examinat rolul terapiei de lungă durată cu rosuvastatin la indivizi cu niveluri mici/normale de LDL-C. Îngroşarea intima-media carotidiană 16. deoarece orice factor de risc. Toţi aceşti factori se regăsesc sub influenţa factorilor genetici care formează obiectul unor cercetări intense în marile laboratoare ale lumii. precum şi priorităţile îngrijirii. Factorii genetici care acţionează anti-risc conferă o protecţie semnificativă faţă de apariţia evenimentelor cardiovasculare majore. riscul relativ.1. determinarea scorului de calcificare arterială. uneori independent de alţi factori de risc cardiovascular cunoscuţi. Acesta are semnificaţie prorisc dacă la rudele de gradul I sunt prezente: morţi subite sub vârsta de 40 de ani la bărbaţi sau sub 50 de ani la femei.Definirea termenilor. Riscul relativ reprezintă riscul de apariţie a unei boli în grupul expus factorului de risc. fie anti-risc. Ei acţionează fie în sens pro-risc. boli cardiovasculare. Ceilalţi sunt investigaţi şi controlaţi în măsura posibilităţilor. raportat la riscul din grupul neexpus. Viitorul va aduce elemente noi la această listă. modificând numărul şi semnificaţia lor. importanţă. şi cuantifică costurile şi beneficiile unei terapii [11]. rigiditatea arterială).3. Riscul absolut. Reducerea riscului absolut prin intervenţii terapeutice se poate exprima în termeni de număr de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment cardiovascular („number needed to treat”). Ponderea acestor factori de risc. cu sau fără diabet. Cadrul 44. riscul rezidual Ricul absolut reprezintă riscul de apariţie a unei boli într-un anumit interval de timp. epidemiologia riscului cardiovascular orice încercare de a-l evalua este utilă. biomarkeri şi condiţii clinice cronice în riscul cardiovascular este inegală. În practică investigarea lor este posibilă doar prin analiza istoricului familial. Scăderea riscului relativ descrie în general beneficiile reducerii unui anumit factor de risc [11]. • Ateroscleroza subclinică poate fi cuantificată prin metode neinvazive (indice gambă-braţ. 44.1. factorii de risc de importanţă majoră (1→8) fac parte din programul de management clinic curent. obezitate. În practică. biomarker sau condiţie clinică asociate cu riscul cardiovascular are importanţă. 556 . îngroşarea intima-media carotidiană. dislipidemie. lipoproteina (a). trigliceridele postprandiale. au arătat că [14]: • Absenţa oricărui factor de risc la vârsta de 50 de ani se asociază cu cel mai redus risc pe termen lung pentru bolile cardiovasculare • Prezenţa diabetului zaharat la vârsta de 50 ani conferă cel mai crescut risc pe termen lung de apariţie a bolilor cardiovasculare. importanţă. Riscul pe termen lung (lifetime risk) Acesta reprezintă riscul de apariţie a bolii cardiovasculare pe parcursul vieţii unei persoane sau riscul de mortalitate datorat bolii curente în următorii 30 de ani. hemoglobina glicozilată A1c). chiar după obţinerea unui bun control glicemic evaluat prin parametrii tradiţionali (glicemie bazală şi postprandială. comparativ cu oricare alt factor de risc inclus în analiză • Agregarea mai multor factori de risc la o persoană se asociază cu creşterea importantă a riscului pe termen lung. riscul pe termen lung de apariţie a diabetului zaharat la persoanele născute în anul 2000 în Statele Unite este de 32.Definirea termenilor. 44. care cuprinde parametrii lipidici/lipoproteici mai puţin investigaţi în practica curentă. colesterol total/HDL colesterol. De exemplu. LDL/HDL colesterol sau non-HDL colesterol (detalii în capitolul 30). • Riscul rezidual glicemic format de asemenea din variabile ale controlului glicemic care au un impact major în riscul cardiovascular. trigliceride/ HDL colesterol. epidemiologia riscului cardiovascular Riscul rezidual este cel care rămâne după controlul mono. Exemple în acest sens sunt: • Riscul rezidual lipidic.4. Aceste rezultate demonstrează importanţa estimării riscului global şi a iniţierii precoce a intervenţiilor terapeutice asupra tuturor factorilor de risc prezenţi la un moment dat. dar care sunt predictori puternici şi independenţi ai riscului cardiovascular: ApoB. Cea mai importantă componentă a riscului rezidual glicemic este variabilitatea glicemică identificată prin sistemul de monitorizare continuă a glucozei care evidenţiază amplitudinea excursiilor glicemice. sau rapoartele ApoB/Apo A1.1. 557 .8% pentru bărbaţi şi de 38. Apo A1. Poate fi evaluat cu ajutorul modelului Archimedes [12].sau multifactorial aplicat corect. Date din Framingham Heart Study.5% pentru femei [13]. Definirea termenilor. sex masculin) şi a componentelor sindromului metabolic • Pe plan funcţional.5. sindromul metabolic reprezintă un factor de risc modificabil [18]. Deosebit de important este faptul că această combinaţie de factori determină un risc cardiovascular mai crescut decât prezenţa izolată a factorilor tradiţionali: fumat. Riscul cardiometabolic Riscul cardiometabolic (RCM) este definit ca totalitatea factorilor de risc care sunt asociaţi cu riscul cardiovascular şi riscul pentru apariţia diabetului zaharat tip 2 (DZ tip 2) [17]. importanţă. Conceptul subliniază importanţa evaluării complete şi a ţintirii obiectivelor specifice pentru toţi factorii de risc cardiovascular prezenţi la o persoană. disglicemie.6. insulinorezistenţă cu sau fără intoleranţă la glucoză.1. riscul cardiometabolic este reprezentat de factorii de risc 558 . boala cerebrovasculară. determinând apariţia aterogenezei/aterosclerozei şi a manifestărilor clinice sau clinice ale acestora: boală coronariană.1. epidemiologia riscului cardiovascular 44. aceşti factori de risc pot produce diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare • Pe plan clinic. hipertensiune arterială. 44. diabet zaharat [16]. riscul cardiometabolic este suma factorilor de risc convenţionali/tradiţionali (LDL colesterol crescut. HDL colesterol scăzut. hipercolesterolemie.7. vârstă. statusul protrombotic şi statusul proinflamator.1. anevrismul aortic [17]. Sindromul metabolic Este definit ca o asociere de anomalii metabolice care conferă un risc crescut de apariţie a bolilor cardiovasculare [15] sau un factor de risc cardiovascular „multiplex”[16] care cuprinde: dislipidemia aterogenă. 44. fumat. Riscul cardiovascular global Riscul cardiovascular global reprezintă acţiunea şi consecinţele tuturor factorilor de risc care acţionează simultan sau consecutiv asupra organismului. În cadrul riscului cardiometabolic global. Sindromul metabolic este discutat în detaliu în partea a cincea a prezentului Tratat (capitolele 38-43). hipertensiunea arterială. hipertensiune arterială. Această definiţie necesită unele comentarii [8]: • Pe plan structural. arteriopatia periferică. iar în cazul DZ tip 2 prin scorul UKPDS o Riscul diabetogen este estimat prin diferite chestionare de risc sau cu ajutorul modelului Archimedes. circumferinţă abdominală. model sau program care să utilizeze toţi factorii de risc cardiometabolic pentru a cuantifica riscul cardiovascular sau riscul diabetogen. contribuind la agravarea diabetului şi a bolii cardiovasculare aterosclerotice • Pe plan predictiv. fie că sunt convenţionali. dar continuă şi după apariţia lor. importanţă. În practică dispunem de următoarele posibilităţi (detalii în capitolul 47): o Riscul cardiovascular poate fi cuantificat în populaţia generală şi la cei cu DZ tip 1 prin diagramele de risc Framingham şi SCORE. trebuie subliniat că riscul cardiometabolic precede diabetul zaharat tip 2 şi bolile cardiovasculare. o Riscul cardiovascular al sindromului metabolic poate fi cuantificat prin diagrama DESIR care însă trebuie validată pentru a putea fi aplicată în practică [20] o Factorii riscului cardiometabolic care nu intră în cuantificarea riscului (IMC. până în prezent nu există nici o ecuaţie. istoric personal) vor fi evaluaţi în cadrul judecăţii clinice. hsCRP. istoric familial. fie că aparţin sindromului metabolic • Pe plan evolutiv. cât şi pe termen scurt.Definirea termenilor. 559 . epidemiologia riscului cardiovascular prezenţi la o persoană. Programul Archimedes [19] oferă cea mai completă evaluare a riscului atât pe termen lung (30 de ani). Atunci. Riscul cardiometabolic global alcătuit din sindromul metabolic şi riscul cardiovascular convenţional [nodificat după [18]] Sindromul metabolic LDL HDL Un nou factor de risc cardiovascular Sindrom metabolic LDL HDL 44.2. O parte din ei sunt modificabili. fumat. în 1948. a început unul din cele mai importante studii din istoria medicinei: Framingham Heart Study.421 femei erau colectate cu intenţia unei observaţii longitudinale de lungă durată. Lista factorilor de risc s-a extins considerabil.Definirea termenilor. Aşa s-a născut conceptul „factorilor de risc”. Ele demonstrau asocierea dintre HTA. devenind ţinta multor studii intervenţionale care au 560 .980 bărbaţi şi 2.1. în 1961 [23]. multiple date clinico-biologice de la 1. iar primele observaţii au fost comunicate după 10 ani. importanţă. de la cei genetici. El a avut o enormă importanţă. hipercolesterolemie şi boala cardiovasculară aterosclerotică. Acţiunea iniţială s-a finalizat în 1951. la Framingham. deoarece pe baza rezultatelor lui s-au iniţiat apoi multiple studii epidemiologice transversale şi longitudinale. ISTORIC La 28 septembrie 1948. la cei câştigaţi. epidemiologia riscului cardiovascular Figura 44. numărul lor depăşind cu mult două sute. participanţii fiind la a treia generaţie. tensiunii arteriale. Acesta a călăuzit multe ghiduri elaborate ulterior. Acesta reprezintă suma tuturor factorilor de risc cardiovascular şi diabetogen convenţionali şi neconvenţionali. fumatului se scade incidenţa evenimentelor cardiovasculare. specifică populaţiilor europene. apoi în Europa (1994). gradată şi continuă. Aceste rezultate s-au convertit în evidenţe. starea de nefumător şi absenţa diabetului zaharat”. Ultimii ar fi reprezentaţi de sindromul metabolic care 561 . Un important studiu inspirat din Framingham Heart Study a fost Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) [24]. importanţă. Mult mai târziu (2003) a fost elaborată diagrama SCORE pentru calculul riscului cardiovascular. pe baza cărora s-au născut primele ghiduri de prevenţie cardiovasculară. în special al lipidelor. Doar 2% din bărbaţii investigaţi îndeplineau aceste criterii. iar mortalitatea în rândul lor a fost cu 87% mai scăzută decât în restul cohortei [25]. Rezultatele au fost publicate în 1986.Definirea termenilor. Excesul de risc pleacă de la valori ale colesterolului de 180 mg/dl. demonstrând pentru prima dată că relaţia între valorile colesterolului şi cardiopatia ischemică este puternică. Acest studiu deţine paternitatea decrierii grupului de „risc scăzut pentru cardiopatia ischemică”. iniţial în Statele Unite (1988). caracterizat prin: „valori optime ale colestrolului. Cităm doar câteva: • Conceptul riscului multifactorial sau global • Conceptul „cardiovascular continuum” • Extinderea factorilor de risc spre biomarkeri şi strategia multimarkeri • Riscul cardiovascular rezidual • Cuantificarea riscului pe termen lung prin modelul Archimedes • Epidemiologia genetică şi medicina personalizată. inclusiv Ghidul European. epidemiologia riscului cardiovascular demonstrat că prin controlul factorilor de risc. tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. În ultimii ani. El este o sursă permanentă de referinţe sau de inspiraţie pentru noi acţiuni sau concepte. Remarcabilă a fost şi cuantificarea riscului cardiovascular sub forma scorului Framingham. El a cuprins o impresionantă cohortă de 356.222 persoane observate timp de 6 ani. Ele au fost actualizate la intervale de timp raportate la noi evidenţe demonstrate. Framingham Heart Study continuă şi azi. conceptul riscului cardiovascular a fost îmbunătăţit prin extinderea sa sub forma riscului cardiometabolic. Controlul global al riscului cardiometabolic oferă premisele unei optimizări spectaculoase în cardiologia preventivă. hipercolesterolemia şi diabetul zaharat. Hâncu. Trebuie să reamintim lumii medicale că A. IMPORTANŢA ŞI EPIDEMIOLOGIA RISCULUI CARDIOVASCULAR/ CARDIOMETABOLIC Epidemia bolilor cardiovasculare reprezintă un fenomen global ce afectează deopotrivă ţările industrializate şi pe cele în curs de dezvoltare. lansată în 1988.Definirea termenilor. În acest context. Măsurile de prevenţie aplicate în urma constatării acestor fenomene îngrijorătoare au determinat în ţările menţionate declinul important al mortalităţii de cauză cardiovasculară în a doua jumătate a secolului trecut. preocupările asupra riscului cardiovascular au început prin cercetările excepţionalului colectiv de la Clinica Medicală I din Cluj Napoca. iar 10 ani mai târziu. În România. urbanizării. obezitatea. cu o largă participare internaţională.Reaven: „sindromul X”. lucrarea „Factorii de risc cardiovascular” sub redacţia N. ca fiind una din primele din lume în acest domeniu. condus în anii `60 de A. Aceată asociere era denumită în clinică şi în manualele studenţeşti HADO: hipertensiune/hipercolesterolemie. În 1985 a fost publicată monografia „Aterogeneza în practica medicală” (N. Hâncu şi R. se discută în literatură tot mai frecvent despre „tranziţia epidemiologică”. ca rezultat al industrializării. concept prin care se pot explica diferenţele mari 562 . ateroscleroză. Editura Dacia). obezitate. În prima jumătate a secolului XX s-a produs o creştere rapidă a prevalenţei şi incidenţei bolilor cardiovasculare. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat a fost obiectul monografiei „Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes Mellitus”. sub redacţia N. Hâncu. diabet zaharat. Se definea astfel încă de atunci viitorul sindrom metabolic. epidemiologia riscului cardiovascular la rândul său s-a născut din ideea originală a lui G. prosperităţii economice a unor largi categorii sociale din ţările dezvolatate. Din acele remarcabile realizări cităm monografia „Ateroscleroza”. publicată în 1963. Moga. Căpâlneanu la Editura DiabMan. având ca determinism: hipertensiunea arterială. publicată în 2003 la cunoscuta Springer Verlag. constatându-se în schimb o creştere accelerată a prevalenţei bolilor şi a mortalităţii cardiovasculare în ţările în curs de dezvoltare. importanţă.3. dar şi naţională. Moga a elaborat conceptul aterosclerozei ca boală multifactorială. 44. importanţă. în prezent unele zone din India şi China) • • • Ameliorarea nutriţiei şi a sănătăţii publice Boli cronice Hipertensiunea arterială 50 ani 10-35% • • Boală cardiovasculară reumatismală Accident vascular cerebral hemoragic Stadiul bolilor degenerative cauzate de om (SUA între 1930-1965. 3) stadiul bolilor degenerative cauzate de om şi 4) stadiul tardiv al bolilor degenerative [26]. Europa de Vest 1945-1975. precum şi impactul urbanizării şi al occidentalizării asupra acestor parametrii. Tabelul 44. malnutriţie >60 ani 35-65% • Boală coronariană ischemică în grupurile cu status socioeconomic crescut Accident vascular cerebral hemoragic şi ischemic • 563 . India. În tabelul 44. 2) stadiul de dispariţie a pandemiilor. America Latină în prezent) • • • • Creşterea consumului de grăsimi şi calorii Fumat Boli cronice populaţionale Infecţii.2. Europa de Est. Stadiile tranziţiei epidemiologice (modificat după [26]) Descriere Speranţa de viaţă Procentul de decese de cauză cardiovasculară Principala cauză de mortalitate cardiovasculară Stadiul epidemiilor şi al foametei (sfârşitul secolului 18.începutul secolului 19) • • Malnutriţie Boli infecţioase 35 ani <10% • • Boală cardiovasculară reumatismală Nutriţia deficitară Stadiul de dispariţie a pandemiilor (sfârşitul secolului 19-începutul secolului 20. Se observă diferenţele majore între cauzele şi prevalenţa deceselor cardiovasculare de la o etapă la alta a tranziţiei.2 redăm principalele caracteristici ale celor 4 stadii ale tranziţiei epidemiologice: 1) stadiul epidemiilor şi al foametei.Definirea termenilor. epidemiologia riscului cardiovascular de prevalenţă a factorilor de risc şi a bolilor cardiovasculare între diferite regiuni ale lumii. China. Orientul Mijlociu. în relaţie cu schimbările produse în diferitele societăţi [26]. Vom reda în continuare unele din cele mai relevante date statistice care dovedesc importanţa şi magnitudinea bolilor cardiovasculare şi a factorilor de risc în contextul sănătăţii publice: • La nivel mondial. şi pentru peste 741. epidemiologia riscului cardiovascular Tabelul 44.2. 564 . peste 1. bolile cardiovasculare fiind cauza a peste 4. situaţia este chiar mai îngrijorătoare. Canada.24 milioane.4 milioane locuitori ai Marii Britanii cu vârsta peste 35 ani. bolile cardiovasculare reprezintă încă principala cauză de mortalitate la nivel mondial. în principal prin infarcte miocardice acute şi accidente vasculare cerebrale [27].Definirea termenilor.000 bărbaţi şi 336. în anul 2005 înregistrându-se 5. • Boala coronariană reprezintă cea mai frecventă cauză de mortalitate în Europa. bolile cardiovasculare sunt responsabile pentru aproximativ 17. aproximativ 5 milioane persoane devin dizabilitate în urma acestor accidente [27]. la nivelul întregului continent.7 milioane decese din această cauză. – continuare Stadiul tardiv al bolilor degenerative (Statele Unite. importanţă. Europa de Vest în prezent) • • • • Boli cardiovasculare Cancere Prevenţie cardiovasculară Reducerea mortalităţii de cauză cardiovasculară >70 ani 40-50% • Boală coronariană ischemică la tineri cu status socioeconomic scăzut şi la vârstnici cu status socioeconomic crescut Accident vascular cerebral ischemic Insuficienţa cardiacă • • Cu toate acestea. • Aproximativ 619. • Se estimează că în anul 2008.000 decese anual în Uniunea Europeană [27]. peste 15 milioane persoane suferă anual un accident vascular cerebral. au suferit un infarct miocardic acut [27].000 femei cu vârste cuprinse între 5575 ani din Marea Britanie prezintă simptomatologie de angină pectorală.5 milioane de decese anual (30% din totalul deceselor).92 milioane decese anual. fiind responsabile pentru 1. În plus. • Accidentele vasculare cerebrale reprezintă a doua cauză de deces în Europa şi în Uniunea Europeană. • În Europa.3 milioane decese (48% din totalul deceselor) [27]. • La nivel mondial. fiind responsabilă pentru 1. Definirea termenilor. Hipertensiunea arterială. • Bolile cardiovasculare afectează în principal adulţii de vărstă mijlocie. din care 49 miliarde se datorează bolii coronariene şi 38 miliarde accidentelor vasculare cerebrale [27]. De altfel. rata acestora în Europa de Est ajunge la 58%. Prevalenţa celor mai importanţi factori de risc cardiovascular în Statele Unite [22] Factor de risc Fumat IMC ≥30 kg/m2 Sedentarism Alimentaţie pro-risc Colesterol total ≥240 mg/dl Hipertensiune arterială (TAS≥ 140 mmHg şi/sauTAD≥ 90 mmHg) Glicemia bazală • ≥ 126 mg/dl • 100-125 mg/dl Prevalenţa 24% 34% 32% 76% 16% 17% 8% 34% 565 .3 este descrisă prevalenţa celor mai importanţi factori de risc cardiovasculari în rândul adulţilor din Statele Unite[22]. Tabelul 44. iar obezitatea. Din acestea 10. chiar dacă la nivel mondial decesele de cauză cardiovasculară reprezintă aproximativ 30%. • Costul bolilor cardiovasculare în Uniunea Europeană este estimat la 192 miliarde lire sterline anual.5 milioane sunt simptomatice. • În tabelul 44. Astfel. • 27 de milioane de persoane din Europa şi America de Nord au arteriopatie periferică. • Insuficienţa cardiacă este prezentă la 707. • Există o importantă variaţie a ratei deceselor de cauză cardiovasculară în funcţie de nivelul de dezvoltare al ţărilor şi regiunilor lumii. importanţă. • Prevalenţa globală a factorilor de risc cardiovascular este în continuă creştere. diabetul zaharat şi sedentarismul au de asemenea o contribuţie majoră în acest sens [29]. anual înregistrându-se aproximativ 68. epidemiologia riscului cardiovascular respectiv 508. cauzând imense probleme socioeconomice datorate dificultăţilor de inserţie familială şi la locul de muncă [27].000 decese anual [27].000 persoane în Marea Britanie.5 milioane sunt asimptomatice [27]. în timp ce în Africa sub-sahariană este de doar 10% [28]. iar 16. 80% din decesele de cauză cardiovasculară sunt înregistrate în ţările în curs de dezvoltare [28].3.000 de cazuri nou diagnosticate [27]. hipercolesterolemia şi fumatul sunt primele 3 cauze de mortalitate în ţările industrializate. Tabelul 44.Definirea termenilor. Procentul de mortalitate cardiovasculară atributabilă factorilor de risc populaţional [22] Regiune Asia de EstPacific Europa şi Asia Centrală America Latină şi Caraibe Orientul Mijlociu şi Africa de Nord Asia de Sud Africa SubSahariană Regiuni cu venituri mici şi medii Regiuni dezvoltate. în timp ce la persoanele cu diabet mortalitatea nu s-a modificat. importanţă. cu venituri mari Hipertensiune arterială (%) Hiper colesterolemie (%) Fumat (%) Obezitate/ Suprapondere (%) Sedentarism (%) 41 61 47 48 32 55 49 47 6 17 10 11 10 24 23 22 19 20 20 20 39 43 47 49 43 15 43 52 10 5 11 15 5 8 14 19 19 20 20 19 • Diabetul zaharat este un factor de risc major pentru apariţia bolilor cardiovasculare. rata mortalităţii de cauză cardiovasculară în rândul adulţilor cu diabet fiind de 2-4 ori mai mare decât în cazul celor fără diabet [30]. în diferite regiuni ale lumii.4 [22]. • Riscul pe termen lung (lifetime risk) pentru cardiopatia ischemică este de 67. epidemiologia riscului cardiovascular • Impactul factorilor de risc cardiovascular asupra mortalităţii de cauză coronariană. La 566 . este redată în tabelul 44.1% la femeile cu diabet zaharat faţă de 38. • Analiza mortalităţii cardiovasculare la populaţia nondiabetică relevă scăderea sa în ultimele decenii în mai multe ţări. Fenomenul este denumit „paradoxul diabet-risc cardiovascular” [31].0% la cele fără diabet.4. 000 decese prin boală cerebrovasculară) [28]. scăderea în greutate la persoanele cu obezitate şi reducerea LDL colesterolului la cei cu boală coronariană [36]. importanţă.Definirea termenilor. fiind implicată în peste 4. Acest risc variază corelat cu indicele de masă corporală. Hipercolesterolemia este cauza a 56% din decesele prin boală coronariană şi a 18% din cele prin accident vascular cerebral. Cele mai importante beneficii rezultă din tratamentul cu aspirină. controlul tensional în cazul persoanelor cu diabet. hipertensiunea arterială sau dislipidemiile. Obezitatea. din care peste 300 milioane obezi [35]. cel mai uşor de prevenit factor de risc cardiovascular. fiind mai crescut la persoanele cu diabet şi obezitate: 80% la femei şi la 90% la bărbaţi [32]. controlul prediabetului.000 decese prin boală coronariană şi 420. O treime din persoanele cu sindrom metabolic prezintă risc crescut pentru apariţia bolii coronariene (>20%) şi jumătate din aceştia au un risc moderat (≥10%) [34]. este responsabil pentru 11% din decesele de cauză cardiovasculară la nivel mondial (aproximativ 890. Celelalte implică cheltuieli importante din 567 . Singura acţiune de prevenţie „cost-saving” este abandonarea fumatului. existând la nivel mondial conform datelor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii peste 1 miliard de persoane supraponderale.0% la cei cu diabet. Khan în august 2008 a demonstrat că aproximativ 78% din adulţii americani ar trebui să beneficieze de minim o activitate de prevenţie şi că dacă pentru fiecare persoană s-ar preveni factorii de risc la care actualmente este expusă s-ar obţine o reducere cu 63% a prevalenţei infarctului miocardic şi cu 31% a accidentelor vasculare cerebrale.4 milioane decese anual la nivel global [28].8% la cei fără diabet. Un studiu publicat de R. faţă de 54. Prezenţa sindromului metabolic determină dublarea riscului de boală cardiovasculară şi de mortalitate de cauză cardiovasculară [33]. care atinge actualmente proporţii epidemice. Fumatul. epidemiologia riscului cardiovascular • • • • • bărbaţi datele sunt asemănătoare: 78. este responsabilă pentru apariţia în cascadă a altor factori de risc cardiovascular cum sunt diabetul zaharat. Probabil că impactul hipercolesterolemiei asupra mortalităţii de cauză cardiovasculară este chiar mai crescut. însă multe ţări în curs de dezvoltare nu posedă date exacte referitoare la prevalenţa dislipidemiei. Numărul persoanelor cu multiplii factori de risc cardiovascular este de asemenea în continuă şi alarmantă creştere. epidemiologia riscului cardiovascular partea sistemelor de sănătate publică. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). N Engl J Med. Am J Cardiol. 9. 2006.113:2335-62. Antman EM.290:891-97. 2006. 2007. Ballantyne CM. INTERHEART Study Investigators. 6. Yusuf S.2. dar eficienţa lor în ceea ce priveşte reducerea riscului cardiovascular este de necontestat. • În concluzie. et al. et al. Major risk factors as antecedent of fatal and nonfatal coronary heart disease events. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Cadrul 44. 2008. 2004. Sundsrom J. LaDale SC. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. 8.364:937-52. 5. Circulation.99:80B-8B. Gay J. cu alte cuvinte sunt „life-saving”. Nita C. Circulation. • Evaluarea corectă a riscului cardiovascular/cardiometabolic global şi managementul intensiv al tuturor factorilor de risc reprezintă strategiile care trebuiesc implementate la nivel individual pentru reducerea impactului bolilor cardiovasculare. Lancet. Berglund L.358:2107-16. 4. Ounpuu S.wsu. et al. Hawken S. Dzau VJ. bolile cardiovasculare reprezintă o problemă de sănătate publică esenţială. Ridker PM. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations.htm. Journal of the American Medical Association.114:2850-70. 7. Cluj Napoca: Ed. N Hancu. 2. Knoll MD. Black HR et al. Zethelius B. iar strategiile de prevenţie actuale sunt insuficiente. 2008. Greenland P. 2003. Rosuvastatin 568 .edu/courses-jmgay/GlossClinEpiEBM. Echinox. Biological Surrogates for Enhancing Cardiovascular Risk Prediction in Type 2 Diabetes Mellitus. Referinţe: 1. Fonseca FA et al from the JUPITER Study Group. 2007.Definirea termenilor. 3. Danielson E.vetmed. Stamler J. Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes. • Prevalenţa factorilor de risc cardiovascular este în continuă creştere. importanţă. Vasan RS. atingând proporţii pandemice în ţările dezvoltate şi în curs de dezvoltare. Clinical Epidemiology & Evidence-Based Medicine Glossary [online]. available at: http://www. Relation of baseline high-sensitivity C-reactive protein level to cardiovascular outcomes with rosuvastatin in the Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).I. Adams TD. European Heart Journal Supplements. 19. Lung. 2008. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition. 2005. Diabetes Care.33:2028-33.99 41B-50B.109:433-8. 2008. importanţă. et al. ET Beckley. Report of the National Heart. and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Hillier TA.3:1. 10. Eddy D.S. Brewer HB. Davidson MH. Larson MG.113:791-8. Circulation. Cohort. 3rd Edition: Wiley Publishing. et al. Am J Cardiol. et al. Am J Cardiol. 16. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab. Cerghizan A. Despres JP. for the Conference Participants Definition of Metabolic Syndrome. Lloyd-Jones DM. Inc. 23. editors. 2008. MacFadyen J. Global approach to cardiovascular risk in type 2 diabetic persons. editor. 11. Hancu N. D. 2004. 2010. Ridker PM.10:B1-B3.359:2195-207. 2008. Lange C. Cancer and Obesity: Effect of Bariatric Surgery World J Surg. p. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Stern M. Cleeman JI.E. N Engl J Med. BrewerJM. 21. 240-76. Labarthe D et al.Definirea termenilor. Glynn RJ. 2007. Hunt SC. Rousseau A. Williams K.49:1528-35. 2009. American Heart Association Strategic 569 . European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. 15.106:204-9. 14. `Cardiometabolic risk’ proposed as umbrella term for diabetes riskfactors DOC News 2006.R. 2006. Circulation. Diabetologia. Grundy SM. 22. 13.14(suppl 2):S1-S113.31:1670-1. 20. Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age. Metabolic syndrome: the dysmetabolic state of dysfunctional adipose tissue and insulin resistance. 18. 2007. 2003. New ADA Initiative Moves Beyond `Metabolic Syndrome’. Cardiovascular risk in type 2 diabetes: Springer Verlag. epidemiologia riscului cardiovascular to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. 17. Hong Y. 12. Leip EP. Shiel WC. Kahn R. 2006. Validation of prediction of diabetes by the Archimedes model and comparison with other predicting models. Global Risk Management in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Practical way to assess metabolic syndrome using a continuous score obtained from principal components analysis. Webster’s New World Medical Dictionary. Lloyd-Jones DM. International Diabetes Federation. In: Hancu N. Libby P. Stöppler MC. Robertson RM.idf. Gersh BJ. The Framingham Study. Yusuf S. Howard DE. Lifetime risk of cardiovascular disease among individuals with and without diabetes stratified by obesity status in Framingham Heart Study. Am J Cardiol. epidemiologia riscului cardiovascular Planning Task Force and Statistics Committee. 2001. 31. Eur Heart J. JAMA. Bitton A. Stamler J.cfm?node=1158. 1986.55:53-60. 35. Curr Probl Cardiol. Neaton JD for the MRFIT Research Group Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? JAMA.31:1686-96. Smith R. Obesity and overweight. 28. 2008. 29. 2010.300:1343-45.31:1405-9. Lopez VA. Diabetes Care.29:1889-95. Circulation. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Gaziano TA. 27. 26. 37. Barengo NC. Fox CS. D’Agostino RB Sr. 2009 Update.121:586-613.Accesed 16 Jul 2010. Kagan A et al. Global coronary heart disease risk assessment of indivisuals with the metabolc syndrome in the US. JACC. 32. 2008. Eddy D. Vasan RS.105(suppl 1):3A-9A. 1961. 2010.256:2823-8. Diabetes Care. Neaton JD. Mayosi BM. International Diabetes Federation. Available at: http://wwwwhoint/ dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/printhtml. 24. Diabetes Care. Available at: http://wwwamericanheartorg/presenter. Tajima N. Hoang KC. 570 . The impact of prevention on reducing the burden of cardiovascular disease. Ghandehari H. Dahlöf B. Dawber TR. Factors of risk in the development of coronary heart disease--six year follow-up experience.35:72-115. European Heart J. Khan R. Paynter NP. 30. importanţă. Accesed on 17 July 2010. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to Act. Wilson PW. Wentworth D. 2007. The diabetes-cardiovascular risk paradox: results from a Finnish population-based prospective study. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)--importance then and now. 33.31:1582-4. Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association’s strategic Impact Goal through 2020 and beyond. American Heart Association. et al. 2008. 25. Witt BJ.org/home/index. World Health Organization. Sliwa K. Tuomilehto J. International Cardiovascular Statistics. 36. Anand S et al. The epidemic of cardiovascular disease in the developing world: global implications. et al. 2010. Cardiovascular disease risk factors: epidemiology and risk assessment.49:403-14. Stamler J.31:642-48. Ann Intern Med. 34. 2010. Growing epidemic of coronary heart disease in lowand middle-income countries.Definirea termenilor. 2008. Kannel WB. Katoh S. Pencina MJ. Gami AS. Moltchanov V. available at: http://www. Particularităţi ale aterosclerozei în diabetul zaharat 45.4.5. pe care aceasta le determină. Disfuncţia endotelială 45. BAZELE METABOLICE ALE ATEROGENEZEI Alin Ştirban Complicaţiile cardiovasculare reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale morbidităţii şi mortalităţii în ţările vestice. Dintre cauze sunt de menţionat evoluţia nutriţională înspre surplus alimentar şi consumul crescut de alimente cu o densitate calorică ridicată pe de o parte.1.8. Alte mecanisme ale aterosclerozei 45. Capitolul de faţă îşi propune să treacă succint. pe de altă parte reducerea activităţii fizice. bazele metabolice ale aterosclerozei. Concluzii 571 . Produşii avansaţi de glicozilare (Advanced glycation end products (AGE) şi ateroscleroza 45. care duc la perpetuarea lezării vasculare.7. în revistă. Infiltraţia şi rolul patogenetic al lipidelor 45. Calcifierea vasculară 45. tendinţa fiind în creştere. precum şi modificările la nivel celular şi molecular. Cuprins 45. Stimularea inflamaţiei vasculare 45.6. Definiţie şi clasificare 45. Leziunea la nivel endotelial este unul dintre primele patomecanisme în această direcţie şi întreţine o serie de alte mecanisme ale inflamaţiei vasculare sau stressului oxidativ.9. Ceea ce rezultă este o creştere a tulburărilor metabolice care duc la rândul lor.3.2.Bazele metabolice ale aterogenezei 45. la exacerbarea proceselor aterosclerotice. În plus faţă de celulele încărcate cu lipide. cele mai frecvent afectate fiind cele de la nivelul inimii. scăderea hemoglobinei glicate şi a hipertensiunii arteriale [2]. care apar în leziunile de tipul I şi II. precum şi straturi de celule vasculare musculare netede încărcate cu lipide. Date actuale sugerează că viteza de progresie a aterosclerozei poate fi redusă prin intervenţia următorilor patru factori: scăderea nivelului lipidelor sanguine. cu perioade de stagnare şi exacerbare.conţine straturi de celule spumoase. respectiv 5%) . O creştere a prevalenţei bolii cardiovasculare la persoanele cu diabet zaharat în comparaţie cu cele fără diabet se face remarcată deja de la vârsta de 30 de ani (10%. leziunile care au un nucleu lipidic pot prezenta de asemenea straturi groase de ţesut fibros 572 . • Tipul II . Ateroscleroza este un proces care apare foarte timpuriu în cursul vieţii. renunţarea la fumat. rinichiului şi a intestinului subţire. Aceste lipide extracelulare constituie precursorii nucleului extracelular lipidic mai mare. • Începând în jurul celei de a patra decade a vieţii. mai confluent şi cu proprietăţi distructive mai pronunţate care caracterizează tipul IV de leziuni aterosclerotice.1. o leziune care poate genera simptome). • Tipul I . iar la nivel coronarian din a doua decadă [1]. O caracteristică a leziunilor aterosclerotice este aceea că ele apar focal. De aceea pornim de la premiza că.în cazul persoanelor cu diabet. O clasificare a plăcilor de ateroscleroză în funcţie de histologie a fost publicată cu câţiva ani în urmă de către American Heart Association [3] identificând şase tipuri de leziuni numerotate cu cifre romane. Procesul evoluează pe tot parcursul vieţii. respectiv 2%). devenind mai pronunţată în decada următoare (40%. Depunerile de material lipidic au putut fi evidenţiate în peretele aortic încă din prima decadă a vieţii. leziunile de tip III conţin conglomerate extracelulare de material lipidic şi alte particule care întrerup coerenţa unor celule musculare netede de la nivelul intimei vasculare. DEFINIŢIE ŞI CLASIFICARE Ateroscleroza reprezintă o afectare a arterelor musculare mari şi medii.conţine material aterogenic lipoproteic care determină o creştere a macrofagelor cu formarea celulelor spumoase. există factori precipitanţi pentru ateroscleroză. • Tipul III constituie un stadiu intermediar între tipul II şi tipul IV (ateromul. creierului.Bazele metabolice ale aterogenezei 45. response-to-injury) presupune că disfuncţia endotelială (DE) este primul pas în dezvoltarea aterosclerozei [5]. Producţia endotelială de NO rezultă din 573 . formarea plăcii ateromatoase. AGE) [5] procese de calcifiere precum şi [6] alte procese. Locul predilect de apariţie al acestor leziuni este acolo unde a avut loc o îngroşare adaptativă a intimei vasculare (de ex. DISFUNCŢIA ENDOTELIALĂ Ipoteza “răspunsului la injurie” (engl. NO determină vasodilataţie. hematoame şi trombi (tipul VI de leziuni). Ateroscleroza este întreţinută şi complicată prin tulburări ale trombogenităţii peretelui vascular. acumulare de lipide.Bazele metabolice ale aterogenezei conjunctiv (tipul V de leziuni) şi/sau fisuri. [4] acţiunea produşilor de glicare avansată (advanced glycation end products. care determină o îngroşare a intimei. Tipul 1 de leziuni aterosclerotice este deci caracterizat printr-o acumulare de macrofage şi apariţia celulelor spumoase la nivelul intimei vasculare. a cascadei factorilor de coagulare şi fibrinoliză [6]. Dezvoltarea aterosclerozei implică deci [1] o disfuncţie endotelială urmată de [2] infiltrare lipidică. Disfuncţia endotelială este acompaniată de inflamaţie vasculară. obstrucţie luminală. Unele leziuni de tip V sunt puternic calcificate (tipul Vb). are proprietăţi antiaterosclerotice. un mediator important care contribuie la sănătatea vasculară. iar unele sunt constituite. colesterol şi calciu. La nivelul vascular acumularea de macrofage activate reprezintă totodată şi un prim pas al unui răspuns inflamator [4]. [3] stimularea inflamaţiei.2. a activităţii plachetare. Acest lucru este demonstrat şi de faptul că la nivelul acestor leziuni au putut fi găsite limfocite T. antioxidante şi antitrombotice [8]. datorită unui “shear stress” crescut). Celulele endoteliale sunt principalele responsabile de producerea oxidului de azot (NO). prezentând o acumulare scăzută sau absentă de lipide şi calciu (tipul Vc). ducând în final la tulburări de oxigenare a organelor ţintă. 45. Un rol important în apariţia şi regresia proceselor aterosclerotice a fost atribuit apoptozei (morţii celulare programate) [7]. remodelare vasculară. în cea mai mare parte din ţesut conjunctiv fibros. anormalităţi de flux sanguin. Aceasta explică unul dintre 574 . peroxidare lipidică. datorită unei reologii sanguine modificate. de exemplu. existând şi o enzimă NOS inductibilă (iNOS) care este activată de inflamaţie în celulele inflamatorii. activează cascade intracelulare. de asemenea. precum şi o scădere a elasticităţii vasculare datorită calcifierii [14]. ducând la o secreţie crescută de NO [10]. ca urmare a unei disfuncţii endoteliale [15].Bazele metabolice ale aterogenezei transformarea L-argininei în citrulină. ducând astfel la o scădere a contactului între celule şi o creştere a permeabilităţii pentru albumine [17]. INFILTRAŢIA ŞI ROLUL PATOGENETIC AL LIPIDELOR Acumularea de LDL în matricea subendotelială este unul dintre evenimentele de debut ale aterosclerozei şi este promovată de o creştere a permeabilităţii şi o scădere a compactării stratului de celule endoteliale. explicând astfel predilecţia aterosclerozei pentru regiuni de bifurcaţie şi iregularităţi geometrice ale plăcii de aterom. acolo unde se produc turbulenţe sanguine. NOS constitutive au fost descrise în celule endoteliale (eNOS) şi neuronale (nNOS). În cazul persoanelor cu diabet zaharat se constată un “shear stress” crescut. Există numeroşi factori de risc pentru DE [6].sintetază (NOS). 45. Hiperglicemia. “Shear stress” poate. cum este cazul în diabet: hiperglicemia. Unul dintre mecanismele patogenetice comune ale acestor factori de risc este generarea crescută de radicali de oxigen (ROS) [9]. frecvent întâlnite în diabet. tonusului miogenic modificat [13]. stres nitrativ şi activarea inflamaţiei.3. ROS pot inactiva în mod direct NO şi pot scădea activitatea NOS. hiperinsulinemia şi înaintarea în vârstă [8]. a creşterii tensiunii arteriale. creşte permeabilitatea vasculară prin fosforilarea şi relaxarea unor proteine ale citoscheletului şi a unor molecule de adeziune [16]. “Shear stress” (efectul rezultat din fricţiunea fluxului sanguin laminar de peretele vascular) are un important rol fiziologic prin stimularea de proteine sensibile la flux de la suprafaţa celulelor endoteliale. O creştere a permeabilităţii vasculare poate fi determinată de tulburări metabolice. dislipidemia. Dar un “shear stress” exagerat poate induce inflamaţie şi producerea de ROS. unii dintre aceştia putând fi întâlniţi în tulburările metabolice. creşte permeabilitatea vasculară şi altera integritatea citoscheletului [12]. prin intermediul enzimei NO. prin mecanisme legate de activarea NF-kB [11]. producând astfel vasoconstricţie. Celulele inflamatorii implicate sunt în special monocitele/macrofagele şi limfocitele T. datorită unei cantităţi variabile de apolipoproteină (a). de hiperglicemie. hiperlipidemie. LDL oxidat (oxLDL) exercită efecte toxice la nivelul peretelui vascular: stimulează inflamaţia prin activarea NF-қB. mieloperoxidaze. care predispun la modificări aterosclerotice. supuse unor procese suplimentare de oxidare şi apoi preluate de către macrofage.Bazele metabolice ale aterogenezei multiplele mecanisme aterogenice ale hiperglicemei. cât şi la creşterea susceptibilităţii LDL de a fi oxidat. precum şi secreţia de substanţe chemoatractante (chemokine) din celulele endoteliale. cât şi în interiorul macrofagelor şi a unor celule vasculare musculare netede. În spaţiul extracelular lipoproteinele se leagă de proteinele matricei extracelulare având o afinitate crescută pentru proteoglicanii peretelui arterial. etc. heterogene din punct de vedere structural. printre care lipooxigenaza. LDL internalizat este supus unor procese de oxidare şi glicare proteică. stress oxidativ) se caracterizează 575 . enzime mitocondriale. ducând la recrutarea monocitelor/macrofagelor şi a limfocitelor T [6] cu iniţierea unui răspuns inflamator.4. Prin această legare se produc atât modificări structurale şi funcţionale ale proteinelor vasculare. 45. Depozitele de lipide sunt întâlnite atât în spaţiul extracelular. lipoprotein-lipaza. NO-sintetaza. NADPH-oxigenaza. Diverse enzime sunt implicate în aceste procese. blochează sinteza de plasminogen. Lipoproteina (a) constituie o clasă de particule similare LDL. STIMULAREA INFLAMAŢIEI VASCULARE Menţionasem anterior că inflamaţia joacă un rol important în dezvoltarea aterosclerozei. ca şi în cazul oxidării LDL. expresia unor molecule de adeziune la suprafaţa celulară. Particulele care rezultă sunt fixate de către proteoglicani. Lp(a) este implicată în transportul colesterolului către peretele vascular. Este cunoscut faptul că LDL devine aterogen prin oxidare [19]. stimulează proliferarea celulelor vasculare musculare netede şi controlează angiogeneza [21]. Disfuncţia endotelială (determinată de ex. care devine însă patologic în momentul în care există un surplus de substrat şi mai ales o modificare a substratului. Concentraţii crescute de Lp(a) reprezintă un factor de risc independent pentru ateroscleroză şi evenimente cardiovasculare [20]. Transportul intracelular de colesterol este unul dintre procesele esenţiale ale homeostazei celulare [18]. legăturile sunt însă slabe. de exemplu prin intermediul oxLDL. Pe scurt. CD36 şi CD38 [24]. Următorul pas este acela al activării macrofagelor. angiotensina II şi endotelina (substanţă cu puternice efecte vasoconstrictoare secretată de celulele endoteliale). NF-κB se găseşte în citoplasma celulară legat în formă inactivă de molecula inhibitorie IκBα [25]. cele mai studiate sunt VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1). activarea NF-κB poate promova şi supravieţuirea celulară.Bazele metabolice ale aterogenezei printr-o creştere a numărului de molecule de adeziune la suprafaţa celulelor endoteliale vasculare.27]. O caracteristică a activării RAGE de către NF-κB este durata lungă a activării. RAGE (receptori pentru produşi finali de glicare) şi IκBα [26. prin generarea unui răspuns celular 576 . şi omologul A1 al Bcl-2 sunt. de moleculele de adeziune. Un proces important care întreţine inflamaţia şi face parte din cascada intracelulară de semnalizare a diferitelor celule este activarea NF-κB. molecule de adeziune. Leucocitele încep să se “rostogolească” pe stratul de celule endoteliale până când vor fi fixate. Dintre moleculele de adeziune. cu rol de reglare [27]. M-CSF) secretaţi de către celulele endoteliale şi macrofagele deja existente. Selectinele sunt primele care leagă leucocitele. NF-κB se leagă aici de ADN. ICAM-1 (intracellular adhesion molecule 1). Cei mai importanţi receptori sunt: MSRs (macrophage scavenger receptors) cu diverse subtipuri. care depăşeşte cu mult durata semnalelor inhibitoare. În mod interesant. Diapedeza leucocitară este reglată de molecule chemoatractante cum ar fi MCP-1 (monocyte chemoattractant protein)[23]. în absenţa unei sinteze proteice.25]. de asemenea. incluzând Bcl-XL.pare să joace un rol important în adeziunea monocitelor şi limfocitelor [22]. produşi de glicare avansată (AGE). Activarea. activând transcripţia unor gene care codifică proteine cum ar fi citokine. IκBα este rapid fosforilată şi degradată eliberând NF-κB care va fi translocat în nucleul celular [25]. VCAM-1 – o glicoproteină de suprafaţă. După diapedeză. un număr de gene antiapoptotice. monocitele pătrunse în spaţiul subendotelial se diferenţiază în macrofage sub influenţa unor factori de creştere (de ex. exprimată în mod selectiv de celule endoteliale activate de citokine . proces produs sub influenţa oxLDL. Bcl-2. produşi cu efect protrombotic şi vasoconstrictiv. E-selectina. Odată activată. Secreţia de MCP-1 este stimulată de către oxLDL [6]. reglate de către NF-κB [25. iar dintre selectine. mult mai stabil. De aceea. are loc prin legarea de receptorii de la suprafaţa macrofagelor şi declanşarea unor cascade intracelulare de semnalizare. ceea ce determină o încetinire a acestora. Bazele metabolice ale aterogenezei rapid [27]. FGF. cum ar fi metaloproteinaze. Acest prim pas este reversibil din punct de vedere chimic şi duce la formarea aşa-numitelor „baze schiff“. din glicarea neenzimatică a unor proteine. lipoproteine şi acizi nucleici [30] în cadrul aşa-numitei reacţii Maillard. HBEGF. 45. Printre altele. Scopul este acela de clearance al AGE. macrofagele acumulează esteri de colesterol în citoplasmă. 577 . Substanţele astfel obţinute sunt supuse unor transformări chimice ulterioare. Un exemplu de produs Amadori este hemoglobina glicată A1c (HbA1c). lipoproteine sau unui acid nucleic. M-CSF.5. rezultată în mod tipic. Aceste efecte se realizează prin interacţiunea macrofagelor cu celulele endoteliale. unul dintre acestea fiind pielea. dar sunt produşi ai metabolismului fiecărui organism. Rolul AGE nu este încă pe deplin clarificat. dar şi substanţe cu rol de inhibiţie a proliferării cum ar fi TGF-ß. procesul de îmbătrânire se caracterizează printr-o acumulare de AGE în diverse ţesuturi. ducând la formarea celulelor spumoase. PRODUŞII FINALI DE GLICOZILARE AVANSATĂ (ADVANCED GLYCATION END PRODUCTS (AGE)) ŞI ATEROSCLEROZA AGE sunt cel mai bine cunoscuţi în contextul diabetului zaharat ca şi produşi ai hiperglicemiei şi producţiei mitocondriale de superoxizi [29]. lor atribuindu-se în special efectele nocive. Macrofagele joacă un rol important în dezvoltarea plăcii de ateroscleroză. coagularea sanguină şi fibrinoliza. Prima reacţie este aceea între o grupă carbonil (de exemplu a unui zaharid redus) şi o grupare aminoterminală a unei proteine. În momentul în care fagocitoza lipidică este superioară exportului de lipide. Printr-o reorientare a structurii chimice se produc în cadrul unei reacţii chimice ireversibile [31] ketoamine stabile. macrofagele produc enzime litice. macrofagele pot produce AGE din precursorii fagocitaţi. IL-1 şi TNF-α [28]. În plus de aceasta. în special limfocitele T şi celulele dendritice [23]. ruptura plăcilor. Sub influenţa unui stress oxidativ crescut. Macrofagele prezintă la suprafaţă receptori specifici (de ex. MSRAI şi MSR-AII) prin care captează AGE sau precursori ai acestora. GM-CSF. care pot duce la ruptura plachetară şi iniţierea procesului de ocluzie vasculară. aşa-numiţii produşi Amadori. AGE constituie o clasă heterogenă de substanţe din punct de vedere chimic. celulele vasculare musculare netede şi alte celulele inflamatorii. Macrofagele activate produc PDGF. 3-deoxiglucozon: 3-DG sau metilglioxal: MG). Precursori ai AGE pătrund în circulaţie. pentru a duce în final la formarea produşilor stabili chimici şi la degradare: AGE [31]. prin modificarea unor proteine intracelulare cum ar fi proteinele implicate în transcripţia genetică [32]. local. Ca şi exemplu.1.2. 3. precum si clearance-ul lor.Bazele metabolice ale aterogenezei dând naştere unor produşi intermediari dicarbonil (de ex. modifică proteinele sanguine şi le reduc funcţionalitatea.5.ROS) care. îngroşarea membranei bazale capilare şi progresia aterosclerozei [39]. Toate aceste modificări au loc şi în condiţii fiziologice.5. ci şi proteine plasmatice sunt supuse glicării 578 . pot fi citate apariţia glomerulosclerozei. Prin modificarea structurii unor proteine. 45. la rândul lor. celular şi apoi tisular.36]. Efecte independente de receptori AGE pot determina modificări morfologice şi funcţionale ale diferitelor ţesuturi. fie prin intermediul unor efecte nespecifice şi nemediate de receptori. În felul acesta apar disfuncţionalităţi la nivel molecular. Mecanismele de acţiune ale AGE AGE produşi intracelular pot produce o lezare celulară prin cel puţin 4 mecanisme: 1. 2. Nu doar proteine structurale. dar sunt exacerbate. care în timp pot duce la apariţia complicaţiilor diabetice şi cardiovasculare [38]. AGE îşi exercită deci efectele fie prin legarea de receptori specifici. lipide sau acizi nucleici. 45. AGE şi precursori ai acestora părăsesc celulele prin difuzie. afinitatea acestora pentru receptori specifici. pot determina fragmentări proteice sau oxidări ale lipidelor sau a acizilor nucleici [37]. cum ar fi în cazul diabetului sau/şi insuficienţei renale [40]. ceea ce duce în final la disfuncţie celulară şi lezare tisulară [35. modifică moleculele matricei intercelulare din vecinătate [33]. impietând astfel asupra lanţului semnale între celule şi producând disfuncţie celulară [34]. Moleculele modificate de AGE se leagă de receptori specifici de suprafaţă ai unor celule determinând stres oxidativ şi inflamaţie. 4. fie prin reactivitatea lor crescută [31]. Odată cu procesele de glicare pot fi generaţi radicali liberi de oxigen (reactive oxygen species . fie prin legături intermoleculare foarte stabile. AGE pot scădea activitatea unor enzime. în condiţiile unor concentraţii crescute de AGE . IL-6. apolipoproteinea B. Prin activarea RAGE . factorul tisular (tissue factor) şi trombomodulină.27].53].49. În modele animale a putut fi arătat că infuzia de AGE duce la o creştere a stresului oxidativ [56].27. La nivelul următoarelor celule au fost descrişi astfel de receptori: macrofage.55]. cum ar fi receptori de andocare („scavenger receptors“): MSRAI. expresia unor molecule de adeziune şi stres oxidativ [52. CD 36. celule endoteliale. MSR-AII. RAGE aparţin familiei receptorilor multiliganzi pentru imunglobuline şi sunt implicaţi în lanţul de semnalizare intracelulară [27]. RAGE par să medieze majoritatea efectelor biologice ale AGE [51].3.5. de exemplu. Se cunosc mai multe tipuri de receptori care pot lega cu toţi AGE.50]. modularea activităţii funcţiei osteoclastelor [43]. TNF-a). NF-κB este deci unul din mecanismele care mediază efectele AGE. legarea AGE de RAGE determină apariţia stresului oxidativ. precum şi expresia moleculelor de adeziune (VCAM-1. 45. fie în clearance-ul AGE [42]. internalizarea şi clearance-ul AGE. prin producerea de radicali de oxigen. sinteza citokinelor proinflammatorii (IL-1a. modulând astfel transcripţia genică pentru endotelină-1. şi receptori pentru AGE cu rol activator: RAGE. constituind una dintre cauzele de accelerare a formării aterosclerozei în diabet [41]. Activarea RAGE determină un răspuns imun.de către AGE. prin intermediul radicalilor de oxigen şi care duc la o activare a NF-κB.46. O altă enzimă care joacă un rol important în modularea aterosclerozei şi care poate fi activată de AGE şi ROS este NO-sintetaza inductibilă (iNOS). ICAM-1) [54. este activat un lanţ de semnale mediate parţial. adipocite. În vreme ce receptorii de andocare duc la legarea. cum ar fi. Enzima iNOS mai poate 579 . celule vasculare musculare netede [44. o creştere a activităţii protrombotice. AGE-R2 şi AGE-R3 [48. CD 68. care este întâlnită preponderent la nivelul celulelor inflamatorii şi este supusă reglării prin intermediul citokinelor inflamatorii [57]. Totuşi s-ar părea că există şi efecte pozitive ale acestei legări. Diferite linii celulare prezintă receptori pentru AGE cu rol fie în activarea celulară (receptori pentru AGE: RAGE)[27]. AGE-R1. HDL şi LDL).Bazele metabolice ale aterogenezei (de ex. apoptoză.45. La nivelul celulelor endoteliale. Efecte dependente de receptori Activarea celulară datorată legării AGE de receptori specifici de suprafaţă joacă un rol important în patogeneza complicaţiilor vasculare în diabet [42.47]. au putut arăta o scădere a leziunilor vasculare acompaniate de o scădere a permeabilităţii şi disfuncţiei vasculare [68]. „nitrative stress“).64]. ducând la o creştere a sintezei de NO. în prezenţa unei concentraţii crescute de radicali de oxigen. receptorii de andocare pentru AGE sunt întâlniţi în concentraţii scăzute la pacienţii cu diabet. La nivelul celulelor endoteliale umane. Interacţiune între AGE şi RAGE pare să joace un rol important în apariţia disfuncţiei vasculare [66]. a caspazei-3 şi la apoptoza unor celule vasculare [59. Acest model presupune o primă interacţiune între AGE-RAGE . În mod paradoxal. activarea NFκB. engl.Bazele metabolice ale aterogenezei fi activată şi de către NF-kB[58]. activarea RAGE prin intermediul unor substanţe modificate de AGE a dus la creşterea concentraţiei VCAM-1. supraexprimarea RAGE explică de ce patomecanismele mediate de AGE joacă un rol important în apariţia complicaţiilor cardiovasculare şi a complicaţiilor specifice diabetului [65]. Deoarece producţia de AGE este crescută în cadrul diabetului. ducând la formarea unui metabolit deosebit de reactiv . lezarea ADN-ului. urmată de o acumulare de lipoproteine aterogene. Pentru a explica efectele AGE asupra funcţiei vasculare. a fost propus un model cu „două lovituri“ [68]. precum şi o exacerbare a sintezei de PAI-1. cu RAGE solubili (care blochează interacţiunea între AGE şi RAGE).60]. un mecanism care duce probabil la un clearance scăzut al AGE [63. Aceasta conduce la efecte protrombotice prin creşterea agregării trombocitare.70. Un alt mecanism prin care AGE pot determina complicaţii diabetice şi cardiovasculare este acela al scăderii producţiei de prostacicline vasodilatatoare. NO reacţionează cu aceştia. a adeziunii trombocitelor şi stabilizarea fibrinei– efecte care au putut fi demonstrate la nivelul următoarelor linii celulare umane: celule endoteliale. monocite şi trombocite [69. Deşi NO este o substanţă cu efecte vasodilatatoare şi antiaterogene.peroxinitritul – care reacţionează la rândul lui cu proteine şi ADN ducând la nitrozilare proteică („stress nitrativ“. Studii pe animale. RAGE sunt întâlniţi în concentraţii crescute în plăcile de ateroscleroză [61] şi sunt supraexprimaţi în cadrul diabetului zaharat [62].71]. care determină o activare celulară şi a inflamaţiei. 580 . ICAM-1 şi de E-selectină. efecte care au putut fi blocate de către inhibitori de RAGE [67]. În felul acesta se crează un cerc vicios dominat de inflamaţie şi aterogeneză. precum şi la o creştere a adeziunii leucocitelor de celulele endoteliale. 76]. care va determina o cascadă de semnale la nivelul adventiţiei [14]. Acestea activează un omolog muscular al unei proteine aortice morfogenice osoase (aortic bone morphogenic protein)-2 (BMP2-Msx2). CALCIFIEREA VASCULARĂ O caracteristică importantă a bolii vasculare este constituită de 2 procese de calcifiere: [1] calcifierea aterosclerotică orientată către stratul intimal. a stresului oxidativ respectiv a “shear stress-ului” [86].81. activată de hiperglicemie.82] şi interstiţiul valvelor aortice [84] ducând la eliberarea de citokine proinflamatorii. în cadrul pericitelor şi a fibroblastelor mezangiale [78.6.83].: medial artery calcification -MAC). care se pot diferenţia înspre celule calcifiante în cadrul lezării vasculare şi [2] celule vasculare musculare netede care pot fi supuse diferenţierii osteo/ condrogenice ca şi răspuns la hiperfosfatemie [14].Bazele metabolice ale aterogenezei 45. [2] datorită creşterii producţiei proteinei BMP2. multipotenţi.79].74] ( un excelent articol pe această temă a fost publicat de Shao şi colaboratori) [14].3] şi [2] calcifierea arterială medială concentrică (engl. Semnalul primordial pare să fie dat de către hiperglicemia murală. la rândul său. TNF-α) şi stressul oxidativ [78. exagerat în cadrul diabetului datorită creşterii neoangiogenezei murale [82.81]. despre care se crede că produc vezicule matriceale de mineralizare. MAC reprezintă o modificare specifică apărând în cadrul diabetului şi bolii renale [73. Un prim pas este constituit de către depunerea de fosfat de calciu apatitic în cadrul tunicii medii vasculare în jurul unor vezicule matriceale de mineralizare eliberate de celule vasculare musculare netede (vascular smooth muscle cells –VSMC) şi celule vasculare calcifiante [75. Acest proces este. excentrică şi care este iniţiată la baza plăcilor necrotice.80. O privire atentă asupra celulelor implicate ne permite să concluzionăm că semnalele de calcifiere provin de la nivelul [1] ţesutului fibro-adipos care expansionează înspre adventiţia periaortică [78. un mecanism important 581 . Acest proces prezintă anumite similarităţi cu mineralizarea oaselor membranoase [75.85] şi [3] de la nivelul celulelor endoteliale care produc BMP2 după activare prin intermediul TNF-α. Aceste semnale de calcifiere vor fi mai apoi transferate înspre tunica medie prin intermediul vasa vasorum [78. prin vezicule apoptotice provenite din celule vasculare musculare netede moarte [72. Aceste semnale sunt apoi transmise către cel puţin două tipuri de celule.79. citokinele inflamatorii (de ex.77].80. fundamentul calcifierii vasculare: [1] progenitori vasculari mezenchimali. precum şi stimularea adeziunii leucocitare [94. având similitudini cu pericitele microvasculare [88]. determină o supraexprimare a receptorului AT-I. Aşa se explică faptul că în cadrul studiului HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) tratamentul cu un inhibitor al enzimei de conversie a fost în măsură să reducă morbiditatea şi mortalitatea de cauză cardiovasculară la pacienţi cu un risc înalt [96].95]. În plus de aceasta. ALTE MECANISME ALE ATEROSCLEROZEI 45. 582 . Rolul angiotensinei II Sistemul renină-angiotensină joacă un rol important în dezvoltarea complicaţiilor cardiovasculare. Celulele vasculare calcifiante constituie un subtip al miofibroblastelor macrovasculare.şi osteopontina .1. angiotensina II poate determina proliferare ateromatoasă [6]. creşterea producţiei de ROS. Angiotensina II îşi exercită efectele în special prin intermediul receptorului AT-1 ducând la un efect presor important. printre acestea numărându-se: hipertrofie şi hiperplazie (de ex. BMP2 pare să joace şi aici un rol important. cel puţin în experimente în vitro [88]. migrarea şi apoptoza. Semnalele iniţiale ale calcifierii aterosclerotice sunt dependente de inflamaţie şi de statutul redox [91]. proliferarea celulară. Deficienţa lor duce la mineralizare vasculară exacerbată [14]. stimularea activităţii NADH.7. care are funcţii complexe [90]. Hipercolesterolemia. potenţând astfel efectele angiotensinei II [97]. a endotelinei-1. numeroase efecte celulare sunt atribuite angiotensinei II.Bazele metabolice ale aterogenezei care determină calcifiere aberantă mai ales în cadrul insuficienţei renale [87]. 45. de vreme ce calcifierea aterosclerotică [92] este de asemenea promovată de celule vasculare calcifiante şi acompaniată de depunere de colagen tip I şi tip II şi invazie angiogenică [93]. formarea de corpi apoptotici şi acumularea de cristale de colesterol [14]. preluând funcţie de osteoprogenitori. activarea inflamaţiei. Pe scurt.7. Particularităţi ale calcifierii aterosclerotice în comparaţie cu MAC sunt date de fibroză. hiperplazia celulelor vasculare musculare netede). NADPH şi a NADPH oxidazei. cum ar fi de exemplu:fetuina – care controlează în special metabolismul veziculelor matriceale vasculare [89] . Câţiva inhibitori ai mineralizării au fost descrişi. la rândul ei. Remodelarea vasculară Procesul dinamic de formare şi degradare a matricei extracelulare este o componentă importantă a remodelării vasculare în diferite situaţii. elastină. Neoangiogeneza O dată cu creşterea grosimii plăcii de ateroscleroză se produce şi o creştere a numărului de vase a peretelui vascular (vasa vasorum).2. Celulele vasculare musculare netede Progresia aterosclerozei înspre plăci complicate are loc datorită proliferării celulelor vasculare musculare netede (smooth muscle cellsSMC).Bazele metabolice ale aterogenezei 45.cum ar fi endostatina şi trombospondina . Aceste procese se află sub influenţa a numeroase mecanisme de reglare. Evenimentele trombotice În plăcile ateromatoase avansate sunt prezenţi fie trombi.7. determinând astfel formarea capsulei fibroase [98]. s-a constat că alături de metaloproteinaze. Câteva molecule .3. hipertensiunea arterială. fie resturi ale acestora. proteoglicani.4. colagen. Relevanţa neoangiogenezei şi implicaţiile terapeutice ale modulării acesteia sunt un domeniu de interes pentru viitor. macrofagele stimulează SMC să acumuleze lipide [99]. proteazele cisteinice lizozomale contribuie la procesul de remodelare în cadrul aterosclerozei. Enzime litice pentru elastină şi colagen cum ar fi catepsinele S. 45. care se acumulează în placa ateromatoasă şi duc la sinteza unei matrici extracelulare abundente (constituită din glicozaminoglicani. în vreme ce enzima inhibitoare (cistatina C) este redusă [6]. De exemplu. fibronectină. la fisurarea plăcii de aterom şi astfel la instabilitatea ei.7. Un rol important în formarea trombilor îl joacă macrofagele 583 . K şi L sunt supraexprimate în plăcile de ateroscleroză. vitronectină şi trombospondină). În plus de aceasta. în condiţii patologice apărând o tulburare a echilibrului între acestea. 45. inhibitorii şi de stimulare. lezări vasculare.sunt implicate în proliferarea vasculară [6].7.5.7. cum ar fi. 45. laminină. Capsula fibroasă este responsabilă de stabilitatea plăcii de ateroscleroză şi are rolul de a proteja faţă de infiltrări suplimentare de LDL şi de celule inflamatorii. Enzimele litice secretate de macrofage duc însă la destabilizarea capsulei fibroase. Aceste efecte se produc sub influenţa unor factori stimulanţi cum ar fi factori de creştere sau citokine. dar şi în cadrul aterosclerozei. Implicarea unora dintre aceste mecanisme în apariţia aterosclerozei au fost discutate anterior. ROS. explicaţia pentru apariţia complicaţiilor diabetului trebuie căutată mai mult la nivel intracelular. un acoperământ fibros subţire. ducând astfel la acumulări marcate intracelulare ale glucozei [102]. Patru mecanisme patogenetice majore au fost descrise ca având un rol important în apariţia complicaţiilor diabetice: (1) calea polyol [103]. precum şi neuronii şi celulele Schwann de la nivelul nervilor periferici par să sufere alterări mai pronunţate. decât în afara celulelor [29]. (2) calea hexozaminei .8. sunt: un nucleu necrotic de peste 50% din mărimea plăcii. potenţând astfel instabilitatea ei. TNF-α şi interleukină-1 [100]. eicosanoizi. care produc metaloproteinaze [101]. 45. PARTICULARITĂŢI ALE ATEROSCLEROZEI ÎN DIABETUL ZAHARAT Hiperglicemia este principalul factor patogenetic al diabetului. macrofagele activate produc substanţe care determină apoptoza diferitelor linii celulare (ex. Cu toate că hiperglicemia afectează toate celulele şi organele corpului uman. o densitate scăzută a VSMC şi o densitate crescută a macrofagelor. SMC sau celule endoteliale). datorită patomecanismelor induse de hiperglicemie [29]. Explicaţia este aceea că afectarea este mai pronunţată în celule care nu sunt în măsură să reducă în mod eficient transportul intracelular de glucoză în condiţii de hiperglicemie. (3) activarea protein kinazei C (PKC) de către hiperglicemie şi (4) formarea crescută de produşi avansaţi de glicozilare (advanced glycation end products –AGEs).care duce la modificări ale proteinelor cu producţie crescută de N-acetylglucozamină-.Bazele metabolice ale aterogenezei prin destabilizarea plăcii aterosclerotice. cu risc de producere a evenimentelor cardiovasculare ocluzive acute. celulele mezangiale glomerulare. o producţie crescută de factor tisular. Factorii care pot determina ruptura unei plăci ateromatoase. Brownlee şi colaboratorii [29] au propus că aceste mecanisme patogenetice (Figura 45. De aceea. Macrofagele produc substanţe care degradează matricea extracelulară cum ar fi mieloperoxidaza. câteva linii celulare. urokinaza.1) sunt legate printr-un singur 584 . În plus faţă de degradarea matricei extracelulare. cum ar fi celulele endoteliale vasculare. necroză a plăcii de ateroscleroză. P UDP.6 -P gln GFAT glu Calea Poliol ­ glucozamină 6 . Inhibiţia GAPDH prin intermediul radicalilor de oxigen potenţează cele 4 mecanisme determinate de hiperglicemie prin acumularea de produşi intermediari ai glicolizei (Adaptat după Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Această teorie a fost mai apoi dezvoltată de către Ceriello şi colaboratori. ­ Glucoză NADPH NADP+ ­ Sorbitol ­ Fructoză NAD+ NADH ­ Glucoză. rezultând stres oxidativ (Figura 45. 3 Difosfoglicerat 585 . precum şi complicaţiilor diabetice [104]. 2001).2).Bazele metabolice ale aterogenezei patomecanism indus de hiperglicemie: supraproducţia de superoxizi de către lanţul de transport de electroni mitocondrial. care au sugerat că stresul oxidativ este patomecanismul care stă la baza insulinorezistenţei.3 -P NAD+ ¯GAPDH NADH ¯PARP NAD+ Calea Protein kinază C ­ Metilglioxal ­ AGEs ­O2 Sinteza de AGE 1. Figura 45.1.GLcNAc Calea Hexozamină ­ a-glicerol .P ­ DAG ­ PKC ­ DHAP NADH ­ Gliceraldehid. bolii cardiovasculare. diabetului [9].P ­ Fructozo.6 . Nature 414:813–820. În cazul diabetului avem de-a face pe de o parte. producţiei exagerate de superoxizi de către lanţul mitocondrial de transport al electronilor [9] şi activării RAGE [27]. 2005). Brownlee M: The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Mecanismul este acela al unei scăderi a nivelului glutationului redus (GSH) cu rol de inactivare a ROS [105]. Un alt mecanism Creşte gradientul H+ Scade gradientul H+ H + O2- O2 H + H + H + Sinteză ATP H+ 586 . 6. Diabetes 54:1615-1625. Q= coenzima Q (Adaptat după fig. iar pe de altă parte. Pi = fosfor anorganic. producţia de ATP şi radicali de oxigen. Date provenite din modele animale sugerează că fluxul crescut de glucoză prin calea poliol este una dintre cauzele majore care duc la producerea de ROS. IV.2. Lanţul mitocondrial de transport al electronilor. III. cu o producţie crescută de ROS. complexele mitocondriale membranare sunt denumite: I. II. Aminoacizi Piruvat Acetil-CoA Acizi graşi ß-oxidare TCA NADH NADH+H + Mitocondria FAD FADH 2 O2 ADP+ Pi H 2O ATP căldură I e- eII Q III e- CytC IV e- Producţia crescută de ROS este datorată în bună parte autooxidării glucozei. cu o scădere a producţiei intracelulare de enzime antioxidante şi un consum crescut al acestora.Bazele metabolice ale aterogenezei Figura 45. McGill. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis. HC. Acumularea de monocite şi macrofage identificate în cadrul nefropatiei diabetice sugerează o stare de inflamaţie cronică [106]. Relation of a postmortem renal index of hypertension to atherosclerosis in youth. 40:37-49 2. progresia şi mai apoi destabilizarea acesteia şi rezultând complicaţii cardiovasculare acute cum sunt infarctul miocardic. The natural history of coronary atherosclerosis. care duce la apariţia complicaţiilor în diabet. Strong. ci induce la rândul ei o producţie ridicată de ROS. JP. CONCLUZII În concluzie. neuropatia şi retinopatia. 15:2222-2228 3. 15:1512-1531 587 . ateroscleroza este un proces complex. diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială determină o exacerbare a mecanismelor de apărare vasculară. citokine proinflamatorii. McGill.REet al. Dar inflamaţia cronică întâlnită în diabet duce la apariţia şi a altor complicaţii cum ar fi angiopatia. accidentul vascular cerebral sau obliterările arteriale periferice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995.. JP. Factori de risc cum ar fi dislipidemia. care devin nocive. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995. HC. Tracy. Strong. care apare de timpuriu în cursul vieţii şi la care contribuie o seamă de linii celulare menite în principiu să asigure integritatea şi repararea vasculară. Dinsmore. Am J Pathol 1962. American Heart Association. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. Stary.25]. de exemplu a nefropatiei diabetice [106].AB. REet al. Jr. Exacerbarea inflamaţiei nu este responsabilă doar de distrugerea celulelor ß pancreatice. este acela al activării factorului nuclear κB (nuclear factor -NF-κB) şi activarea unor mecanisme proinflamatorii [27.Bazele metabolice ale aterogenezei important. Chandler. ducând la formarea plăcii de ateroscleroză.9. metaloproteinaze şi factori de creştere. Jr. care sunt toate implicate în apariţia unor complicaţii ale diabetului. Referinţe: 1. The Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. HC. 45. Înţelegerea mecanismelor formării aterosclerozei ne permite şi un tratament cât mai ţintit şi eficient al acesteia. JE. Mokini. Falk. Shao. Mohn. Progression of atheroma: a struggle between death and procreation.DD. Protein kinase C phosphorylates caldesmon77 and vimentin and enhances albumin permeability across cultured bovine pulmonary artery endothelial cell monolayers. Endocr Rev 2001.R. Garcia-Cardena. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I.A. 85:9-23 13.J. Am J Physiol 1996. Ramirez.G. Arch Mal Coeur Vaiss 2005.DD. diabetes. 38:691-705 7. Ceriello. 22:36-52 9. Garcia. Motz. Cell Biochem Biophys 2007.SJ.DO. 22:1370-1380 8. Horm Metab Res 2006. Proc Natl Acad Sci U S A 2001.JL.Bazele metabolice ale aterogenezei 4.. Kaazempur-Mofrad. Cunningham. Dai. and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited.KRet al.ZHet al.AI. Intracellular cholesterol transport.M.YJ. A role for the endothelial glycocalyx in regulating microvascular permeability in diabetes mellitus. 24:1150-1160 19. Bates. Stasek. Patterson. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance. Proc Natl Acad Sci U S A 2004. J Cell Physiol 1992. Natarajan. 49:65-72 16. 98:913-921 14. Breslow. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002.DA. Anderson. 153:62-75 17.Eet al. Cipolla. Biomechanical activation of vascular endothelium as a determinant of its functional phenotype. 362:801-809 6.CE. Steinberg. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004. Comander. Cai. Molecular mechanisms of vascular calcification: lessons learned from the aorta.RE.G.MR. J 588 . Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance. Ross. Distinct endothelial phenotypes evoked by arterial waveforms derived from atherosclerosis-susceptible and -resistant regions of human vasculature.WN. Henrion. Naghavi. 98:4478-4485 11.KS. Protein kinase C modulates microvascular permeability through nitric oxide synthase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006.JG. Geng. Marzio.J.RM. Lab Invest 2005. Libby. 101:14871-14876 12. Jr. The role of shear stress in the pathogenesis of atherosclerosis.D. 26:1423-1430 15. Kim. Duran. Gotlieb.MM. Nature 1993. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s.P.J.Set al.A. Calles-Escandon. Libby.E. Macroangiopathy in adults and children with diabetes: from molecular mechanisms to vascular damage (part 1). Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical perspective. Role of myogenic tone.JS. Harper. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004.P. 108:1664-1672 5. 24:816-823 10. Soccio. Pressure and flow-dependent tone in resistance arteries. Perrin.M. 271:H1702-H1705 18. Circulation 2003.D. Towler. Advanced glycation endproducts--role in pathology of diabetic complications. Vlassara.Met al. Humpert. Diabetes and advanced glycoxidation end products. 88:7859-7863 23. JLet al. 35:179-203 24. Lamon-Fava. Karin. 272:20963-20966 20. Brownlee. Glyoxalase system in clinical diabetes mellitus and correlation with diabetic complications. The lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. PJ. 54:1615-1625 30. Brownlee. M. Understanding RAGE.RL. 3:63-68 25. JAMA 1994. Edelstein. M.JEet al. Med Electron Microsc 2002. Crandall. EJ.U. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of plaque rupture. Sakashita. I. Thromb Haemost 2002. S. Characterization and functional analysis of the promoter of RAGE. Ahmed. Regensteiner. N. A model for intracellular glycosylation in diabetes. Takeya. Barnes. Laminin alterations after in vitro nonenzymatic glycosylation. Hajjar. Bierhaus. McLellan. AJet al. Schonbeck. Reger. Multifunctional roles of macrophages in the development and progression of atherosclerosis in humans and experimental animals. Nonenzymatic glycosylation in vitro and in bovine endothelial cells alters basic fibroblast growth factor activity. M. Nachman. JJ. 29:1420-1432 31.W.AS. Annu Rev Med 1996. Takahashi. Clin Sci (Lond) 1994. Thornalley. 336:1066-1071 26.Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. Diabetes 1990. Charonis. Young. Huebschmann.Jet al. Li. AC. N Engl J Med 1997. 47:423-442 22. the receptor for advanced glycation end products.D. J Mol Med 2005.P. Lipoprotein(a) levels and risk of coronary heart disease in men. Giardino. A. Fries. Cai. Morcos. Diabetes 2005. Cytokines in the pathogenesis of atherosclerosis. Benn. 272:16498-16506 27. the receptor for advanced glycation end products. J Biol Chem 1997. Diabetes Res Clin Pract 2005.PM. Curr Vasc Pharmacol 2005. 39:807-814 35.M. 88:554-567 29.AG. Cybulsky. 83:876-886 28.LA. Jenner. Williams. Diabetes Care 2006. The role of lipoprotein(a) in atherogenesis and thrombosis. Dege.AM. J Clin Invest 1994.Jet al. K.H. MI.Het al.PJ.JG. Schmidt. JW. N. Libby. 271:999-1003 21. Gene structure. chromosomal location. 94:110-117 33. Proc Natl Acad Sci U S A 1991. KA. Vlassara. 67:3-21 32. Boyle. and basis for alternative mRNA splicing of the human VCAM1 gene. JL. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism.Bazele metabolice ale aterogenezei Biol Chem 1997. Inflammatory mediators are induced by dietary 589 . Schaefer. 87:21-29 34.J. Characterization of the advanced glycation end-product receptor complex in human vascular endothelial cells. Li. Monnier VM. Mustata GT.JJ. Cross-linking in collagen by nonenzymatic glycation increases the matrix stiffness in rabbit achilles tendon. He. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes. 5:143-153 50. The AGE-receptor in the pathogenesis of diabetic complications.CXet al.D. Singh. 256:549-556 49. Pricci. He.Cet al. Diabetes 1991. 90:6434-6438 42. Pugliese.G. Makita. Baynes JW. Accelerated diabetic glomerulopathy in galectin-3/ AGE receptor 3 knockout mice.R. Vlassara. Palace MR. Receptors for advanced glycosylation endproducts in human brain: role in brain homeostasis.H. 4:46-60 47. 46 Suppl 2:S19-S25 48. Koschinsky. 203:1067-1080 44. Vlassara. Biemel KLet al. Regulation of osteoclast function and bone mass by RAGE.S.Wet al.H. 251(2):87-101 39. Dickson. 89:107-112 590 .H. McFarlane. Hof.F.JC. Zhou. J Exp Med 2006. FASEB J 2001. Exp Diabesity Res 2004. Diabetologia 2001. 101:11767-11772 45. Iacobini. Proc Natl Acad Sci U S A 2004.A. Barden. Glenn. Diabetes 1997.Bazele metabolice ale aterogenezei glycotoxins. Stitt. J Intern Med 2002.D. Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo. Immel. Cai.Z. Lu. Ann N Y Acad Sci 2005. Ann Med 1996. Xi. Advanced glycation end-products and atherosclerosis. Diabetes and advanced glycation endproducts.Tet al. 17:436-443 43. Mori.C.Z. Biochem Biophys Res Commun 1999. Bucala. Diabetes Metab Res Rev 2001.AMet al. Proc Natl Acad Sci U S A 1993. Cross-Linking of the Extracellular Matrix by the Maillard Reaction in Aging and Diabetes: An Update on ”a Puzzle Nearing Resolution”.C. Characterisation of the advanced glycation endproduct receptor complex in the retinal pigment epithelium. 1043:533-544 40.JV.AW.Tet al. Br J Ophthalmol 2005. Proc Natl Acad Sci U S A 2002. Mol Med 1998. 99:15596-15601 36. Vlassara. 15:2471-2479 46. Vlassara H.H.PRet al.GK. a major risk factor for diabetic angiopathy.R. Advanced glycation endproduct (AGE) receptor 1 is a negative regulator of the inflammatory response to AGE in mesangial cells. 28:419-426 37. Recent progress in advanced glycation end products and diabetic complications. 40(4):405-412 38. Lichanska. Reddy. 44:129-146 41. Vlassara. Advanced glycation end-products: a review. Buenting.Met al. Schmidt AM.JM. 17:189-212 54. Mohamed. and inflammation. FEBS Lett 1999. Nawroth.T.Let al. Ziegler. High molecular weight hyaluronic acid inhibits advanced glycation endproduct-induced NF-kappaB activation and cytokine expression. 97:108-112 58. Glycobiology 2005. Hofmann. Wilk. Rong. Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation end products with their receptors/binding proteins. Wendt. 1(1):1-15 63. Koschinsky. Diabetes Metab Res Rev 2001. Schinzel R. The role of oxidative stress and NFkappaB activation in late diabetic complications. Biofactors 1999. Fazia. Ignarro.Fet al. Vannucci. Anderson GMet al. AGEs and their interaction with AGEreceptors in vascular disease and diabetes mellitus.P. Cipollone. Presence of diabetic complications in type 1 diabetic patients correlates with low expression of mononuclear cell AGE-receptor-1 and elevated serum AGE. The role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes and its complications: a summary of a Congress Series sponsored by UNESCO-MCBN. Inhibitors of the proteasome pathway interfere with induction of nitric oxide synthase in macrophages by blocking activation of transcription factor NF-kappa B. Luscher.SSet al.Get al.LJ.RA.Set al. 10:157-167 60. J Biol Chem 1994. 7:159-168 591 . Yan SD.CJ. The AGE concept.RM. 453(3):283-287 56.S. Receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) and the complications of diabetes.TF. Yan SD.Cet al.F. Bucciarelli. Bierhaus. Schiekofer. 15:16R-28R 53.AK. Effect of advanced glycation end products on accelerated apoptosis of retinal capillary cells under in vitro conditions. Yan SFet al. 108:1070-1077 62. diabetes. Yan.T. Advanced glycation end products and RAGE: a common thread in aging. Cosentino. 269(13):9889-9897 57. King. Cardiovasc Res 1998. 59:1117-1128 52.MA.Ret al. Palm Det al. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase. Wever.R. Neumann A.LG. Circulation 1998. Circulation 2003.A. 76:1051-1060 61. Stern DM.Bazele metabolice ale aterogenezei 51. the American Diabetes Association and the German Diabetes Society. Griscavage. 93:3308-3312 59. Cell Mol Life Sci 2002. neurodegeneration. Iezzi.PP.A. 37:586-600 55. Rosen. He. Proc Natl Acad Sci U S A 1996. Life Sci 2005. Mol Med 2001. Kowluru.A.SJ. Bierhaus. Ageing Res Rev 2002. I. RAGE is a multiligand receptor of the immunoglobulin superfamily: implications for homeostasis and chronic disease. Ramasamy. The receptor RAGE as a progression factor amplifying arachidonate-dependent inflammatory and proteolytic response in human atherosclerotic plaques: role of glycemic control. Circ Res 1999. Guerin. Uribarri. AGEs and methylglyoxal induce apoptosis and expression of Mac-1 on neutrophils resulting in platelet-neutrophil aggregation. Wautier JLet al. 76:715-730 67. Massaro Met al. Cai. Life Sci 2004. Thromb Res 2007. Advanced glycation endproducts inhibit prostacyclin production and induce plasminogen activator inhibitor-1 in human microvascular endothelial cells.L.Let al.JC. McGregor.APet al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005. Abedin.SJ. Diabetologia 1998. Vascular calcification: mechanisms and clinical ramifications. London. Joannides. Yan SD. Zhu. Niskanen.T.S. Fed Proc 1976. Tintut. Glycoxidation and diabetic complications: modern lessons and a warning? Rev Endocr Metab Disord 2004. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996.Ret al. 121:117-126 71. Vlassara. 24:1161-1170 73.DH.KM.GM.AOet al. Lehto.JL. Basta G. Yonekura.MA. 41:1435-1441 70. J Am Soc Nephrol 2004. Gawlowski.JNet al. Proc Natl Acad Sci U S A 2006.LL.HC. Stratmann. Advanced glycation end products activate endothelium through signal-transduction receptor RAGE: a mechanism for amplification of inflammatory responses.M. Proc Soc Exp Biol Med 1983. Marchais. Stratmann.S. Eur J Nutr 2009. Calcification of matrix vesicles in human aortic valve and aortic media. Skepper. Advanced glycation end product (AGE) receptor 1 suppresses cell oxidant stress and activation signaling via EGF receptor.A. Yamagishi. Arteriosclerosis. He. Kim.W.Met al. 15:2857-2867 77.Het al. Tanimura. Activation of receptor for advanced glycation end products: a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis. Rojas.H. 84(5):489-497 69. Ruetter. Reynolds. Gawlowski. Stirban. Advanced glycation end products strongly activate platelets.Y. A neglected harbinger of cardiovascular complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus.AJ.B. Advanced glycation and endothelial functions: a link towards vascular complications in diabetes.T. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004.J. 35:156-162 592 . Morales. Schmidt AM. Circulation 2002.A.B. 14:525-531 74. 103:13801-13806 65. Human vascular smooth muscle cells undergo vesicle-mediated calcification in response to changes in extracellular calcium and phosphate concentrations: a potential mechanism for accelerated vascular calcification in ESRD. Demer. 48:475-481 72. Suhonen.H. 105(7):816-822 68. 16:978-983 75. Fujimori. Medial artery calcification. Lazzerini G. 5:181-188 66. 172:173-177 76. Matrix vesicles in atherosclerotic calcification. vascular calcifications and cardiovascular disease in uremia. Anderson.Bazele metabolice ale aterogenezei 64. 115:1210-1220 80. Davies. Speer. Circulation 2002. Acetylated low-density lipoprotein stimulates human vascular smooth muscle cell calcification by promoting osteoblastic differentiation and inhibiting phagocytosis. J Am Coll Cardiol 2004. Reynolds. Circulation 1994. 106:3044-3050 92. McNair. J Biol Chem 2000.MY. Cheng. Shao.M. Characterization of the early lesion of‚ degenerative‘ valvular aortic stenosis.JM. 111:2364-2372 87. Otto. Fuster.R. Zhang.Yet al.Aet al. Towler.K.Met al. Circ Res 2004. Reichenbach. Moe. Bidder. 90:844-853 85. Regulation of bone morphogenetic protein-2 expression in endothelial cells: role of nuclear factor-kappaB activation by tumor necrosis factor-alpha.JL. Moreno. New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrombosis. 16:2920-2930 90.SL.JS. Circulation 2003. Liu. Diet-induced diabetes activates an osteogenic gene regulatory program in the aortas of low density lipoprotein receptor-deficient mice. Diabetes-induced oxidative stress and low-grade inflammation in porcine coronary arteries. Sabater. cyclic mechanical strain. 113:1258-1265 82. Clarkson. Zhang. Bellon. Bujan. Circulation 2005. Circ Res 2005.Z. Modifications induced by atherogenic diet in the capacity of the arterial wall in rats to respond to surgical insult. Multifunctional roles for serum protein fetuin-a in inhibition of human vascular smooth muscle cell calcification. Proudfoot. and transforming growth factor-beta1. a mesangial cell gene induced by high glucose.JMet al. Chen.KE. Steitz. Hu. 273:30427-30434 79.Tet al. Torsney.Eet al.J. Latifi. Zalewski.Y.D. Smith. Regulation by extracellular glucose concentration. and high intravascular pressure. Msx2 promotes cardiovascular calcification by activating paracrine Wnt signals.M.Bazele metabolice ale aterogenezei 78.CM.AE. Skepper. Murphy. Histological and immunohistochemical studies. IHG-2. Watson.L. Skepper.DDet al. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease. Am J Pathol 2002.A.DA. Angiogenesis and pericytes in the initiation of ectopic calcification. J Biol Chem 1998. is human gremlin. J Clin Invest 2004.GD. Abundant progenitor cells in the adventitia contribute to atherosclerosis of vein grafts in ApoE-deficient mice.JN. McMahon.JNet al. H2O2. Kuusisto.J. Canfield. Collett. 96:930-938 89. 275:9901-9904 86. Bone morphogenetic protein expression in human 593 . McKee. Bostrom. 122:141-152 81. Atherosclerosis 1996.NX.A. Horn. Pingsterhaus. 95:560-567 88. 108:472-478 83.KE.V. PR. Koller.MDet al. Osteopontin inhibits mineral deposition and promotes regression of ectopic calcification.Cet al.JD. 44:2293-2300 84.Set al.SM. Csiszar. J Clin Invest 2005. 161:2035-2046 91. J Am Soc Nephrol 2005.Ret al.SA. Sorbitol pathway: presence in nerve and cord with substrate accumulation in diabetes. N Engl J Med 2000. J Hum Hypertens 2002.C. Differential regulation of glucose transport and transporters by glucose in vascular endothelial and smooth muscle cells.Jet al. Kaiser. Davies. ramipril. Lee.P.X. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Science 1966. induces endothelial apoptosis and tissue factor expression: involvement of myeloperoxidase-mediated oxidant in plaque erosion and thrombogenesis. Am J Nephrol 2007.P.LO. Pogue. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004.Set al. Kawasaki. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor. Sugiyama. 23:489-494 94. Vijayagopal.SS.K. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Sasson. Huraux. risk factors. 20:10-17 99.RA.CA.S. Makita.AY. Zhou. Oligoclonal T cell expansions in atherosclerotic lesions of apolipoprotein E-deficient mice. Diabetes Care 2003. McNair. Recent advancement of understanding pathogenesis of type 1 diabetes and potential relevance to diabetic nephropathy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003. Sleight.S. Reynolds.KL. J Clin Invest 1993.MJ. FASEB J 1999. Eur Heart J 1995. 342:145-153 97.DL.K. Kugiyama. 99:53-59 96. 16 Suppl 3:S26-S33 98. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract. Diabetes 1993. Field. Superoxide production. Paulsson. 42:80-89 103. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996. Eguchi. Minieri.Met al.JDet al.A. a macrophage product.JL. Griendling. Acute coronary thrombosis--the role of plaque disruption and its initiation and prevention.G. Ollerenshaw. Osteo/chondrocytic transcription factors and their target genes exhibit distinct patterns of expression in human arterial calcification. Kurz. 24:1309-1314 101.K. 26:1589-1596 105. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000. Central role of the AT(1)-receptor in atherosclerosis.T. Tornquist. 151:209-210 104. Yusuf. Feener. 27:554-564 594 . Macrophages stimulate cholesteryl ester accumulation in cocultured smooth muscle cells incubated with lipoprotein-proteoglycan complex. Nickenig.Eet al. Circulation 1999.KH. Merola.S. Glancy.KK. Ichinose. Ceriello.E. Hypochlorous acid. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a “causal” antioxidant therapy. on cardiovascular events in high-risk patients.Bazele metabolice ale aterogenezei atherosclerotic lesions. Aikawa.N. and endotheliumdependent relaxations in human internal mammary arteries. Circ Res 1994. 91:1800-1809 93. 74:1141-1148 95.G. 16 Suppl L:3-7 102. 13:23-30 106. 16:1112-1121 100.EPet al.Ret al. Chung. Gabbay. Tyson. studiile recent încheiate precum şi cele aflate în derulare ne oferă toate motivele să credem că vor fi identificate în următorii ani noi abordări.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic 46. consum moderat de peşte. ale unei alimentaţii protective în termeni de risc cardiovascular. Grupe de alimente asociate cu morbiditate/mortalitate redusă cardiovasculară/cardiometabolică 46. Cu toate acestea. legume. Acest fapt se bazează pe rolul deplin recunoscut în literatură al alimentaţiei nesănătoase în predicţia cardiovasculară. Diete adaptate anumitor factori de risc cardiovascular majori . leguminoase uscate. se poate afirma pe baza datelor din literatură că dietele bazate pe un consum crescut de fructe.evidenţe clinice 595 . Relaţia dietă – risc cardiovascular/cardiometabolic 46.3. mai eficiente din punct de vedere nutriţional. NUTRIŢIA – RISCUL CARDIOVASCULAR/ CARDIOMETABOLIC Anca Cerghizan Promovarea unei alimentaţii sănătoase este unul dintre obiectivele majore ale strategiei de reducere a riscului cardiovascular. Deşi nu sunt pe deplin elucidate mecanismele prin care componentele alimentaţiei (micro şi macronutrienţii) influenţează pe termen lung riscul cardiovascular/ cardiometabolic. carne slabă şi produse lactate degresate sunt asociate cu o reducere de aproximativ 30% a riscului cardiovascular.1. Cuprins 46. seminţe oleaginoase şi cereale integrale.2. Componentele dietei: Macronutrienţii şi sursele alimentare de macronutrienţi. Deşi numeroase studii epidemiologice au asociat anumite grupe de alimente cu un risc scăzut cardiovascular/ cardiometabolic. explicând asocierile observate prin efectele pe care nutrienţii (în principal macronutrienţii) le exercită asupra factorilor de risc cardiovascular. De asemenea. interpretarea acestor studii este limitată de natura lor observaţională [9]. fie direct ca şi element promotor al aterotrombozei [1-4]. [7. vor fi abordate şi acele elemente nutriţionale care sunt corelate cu prezenţa sindromului metabolic [5.8] Macronutrienţi • Glucide Surse alimentare Dulciuri concentrate. studiile din ultimii ani (observaţionale sau randomizate) au analizat corelaţii între anumite grupe/surse alimentare şi riscul cardiovascular/cardiometabolic.1. În Tabelul 46. sunt redate sursele alimentare de macronutrienţi. ouă. RELAŢIA DIETĂ – RISC CARDIOVASCULAR/ CARDIOMETABOLIC Acest subcapitol reprezintă o sinteză a cunoştinţelor actuale asupra felului în care alimentaţia (nutrienţii) influenţează morbiditatea/mortalitatea cardiovasculară. De asemenea.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic 46. carne şi derivate (proteine animale) Cereale. în acord cu lărgirea conceptului clasic de risc cardiovascular şi apariţia în terminologia preventivă a riscului cardiometabolic (care defineşte prezenţa mai multor factori de risc a căror exprimare este asociată cu apariţia ulterioară a bolilor cardiovasculare şi a diabetului zaharat). fie indirect prin modificarea nivelului anumitor factori de risc cardiovascular. Cu scopul de a oferi baze ştiinţifice ghidurilor de nutriţie. legume (conţinut redus) Unt. leguminoase uscate (proteine vegetale) • • Lipide Proteine Studiile clinice în domeniul nutriţiei (atât cele epidemiologice cât şi cele randomizate) au anumite limite. leguminoase uscate (conţinut crescut) Fructe.6].1. peşte. ulei de peşte (grăsimi animale) Uleiuri (grăsimi vegetale) Lactate. Tabel 46. cereale. untură.1. studii clinice randomizate au sugerat că anumiţi nutrienţi/anumite grupe de alimente au efect protector cardiometabolic 596 . 9%. respectiv 12. 46.orice parte comestibilă a unei plante care nu face parte din următoarele categorii: cereale.1. Din păcate. Este important de precizat că nu există un consens în ceea ce priveşte apartenenţa unor alimente într-un anumit grup alimentar sau în anumite cazuri o denumire comun acceptată pentru un grup de alimente. studiu 597 . care vor fi tratate într-un subcapitol separat.7% versus 9.2. cunoscute în literatură sub denumirea de leguminoase sau leguminoase uscate. Studiul INTERHEART (studiu care a analizat 15. cu 14. 46. fructe sau mirodenii. GRUPE DE ALIMENTE ASOCIATE CU MORBIDITATE/ MORTALITATE REDUSĂ CARDIOVASCULARĂ/ CARDIOMETABOLICĂ În cele ce urmează vor fi prezentate acele grupe de alimente a căror consum a fost asociat în studiile clinice cu un risc redus de apariţie a fenomenelor cardiovasculare acute. Mai mult încadrarea unor alimente din punct de vedere ştiinţific nu corespunde întotdeauna cu definirea lor din punct de vedere culinar/ gastronomic. în 52 de ţări şi în care s-a evaluat importanţa mai multor factori de risc cardiovascular şi puterea de asociere a acestor factori de risc cu apariţia infarctului miocardic acut) a dovedit că relaţia de asociere cu infarctul miocardic a consumului scăzut de fructe şi legume este mai puternică decât în cazul unor factori de risc consacraţi: diabetul şi lipsa exerciţiului fizic .000 de persoane. heterogenitatea compoziţiei dietelor utilizate în studiile clinice randomizate face dificilă interpretarea efectului pe termen lung ale diferitelor componente nutriţionale asupra riscului cardiovascular [16].şi macronutrienţi) şi sărace în calorii iar efectul lor cardioprotector este susţinut de numeroase date din literatură.) [17].2.2% (Tabelul 46. cu gust dulce a unei plante.800 de subiecţi control.2.risc atributabil populaţional de 13. Rezultatele studiului INTERHEART sunt susţinute şi de studiul BHRS (British Regional Heart Study). Cea mai mare parte a fructelor şi legumelor sunt bogate în nutrienţi (micro.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic [10-15]. Fructele şi legumele Fructele reprezintă din punct de vedere culinar partea comestibilă. Din acest grup sunt excluse dintre legume păstăioasele. iar legumele . 2.70 6.20 Legendă.12 2. sterolii şi fibrele solubile. Rolul sinergic al celor trei vitamine în protecţia împotriva stresului oxidativ . Factori de risc cardiovascular în populaţia generală. literatura oferă câteva ipoteze relaţionale: modificarea profilului lipidic.20 17. Dintre vitamine.70 0.printr-o acţiune inhibitoare asupra oxidării LDLcolesterolului şi ameliorarea disfuncţiei endoteliale este pe larg dezbătut în literatura de specialitate [22]. Tabelul 46. stres oxidativ manifestat prin intermediul speciilor reactive de oxigen (ROS) şi al radicalilor liberi.91 2.7 49.90 20.20]. Se pare că elementele nutritive prin care fructele şi legumele intervin în aterotromboză sunt vitaminele antioxidante.90 9. RAP (risc atributabil populaţional). şi conform datelor mai recente din literatură şi flavonoizii [19.25 1. • Vitaminele antioxidante. vitamina E (α tocoferolul) şi vitamina C sunt implicate în ameliorarea statusului oxidativ.50 13. Vitaminele 598 . Deşi nu se cunosc mecanismele exacte de protecţie cardiovasculară ale consumului regulat de fructe şi legume.67 0. ameliorarea insulinosensibilităţii şi a activităţii fibrinolitice.86 RAP (%) 35. scăderea tensiunii arteriale. IM (infarct miocardic). [17] Factor de risc Fumat ApoB/ApoA1 crescut Hipertensiune Diabet Zaharat Obezitate abdominală Factori psihosociali Consum de fructe şi legume Consum de alcool Activitate fizică Odds ratio IM 2. • Acidul folic (care se găseşte în frunzele unor vegetale) acţionează asupra bolilor cardiovasculare în principal prin reducerea nivelului seric al homocisteinei [21].70 12.10 32.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic prospectiv care a urmărit 6513 bărbaţi cu vârste între 40-59 de ani pe o perioadă de 10 ani [18].91 0. Este recunoscut rolul stresului oxidativ în iniţierea şi progresia aterotrombozei.87 3. vitamina A (β carotenul). acidul folic.37 1. Modelul INTERHEART. vârstnici [22]. HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) şi MRC/BHF HPS nu au avut rezultate relevante [25-27] iar studiile ATBC (the Alpha-Tocopherol. În concluzie. Mai multe date legate de fibrele alimentare vor fi discutate în paragraful următor. în pofida contradicţiei între datele din studiile in vitro/observaţionale şi cele din studiile clinice randomizate referitor la profilul protector cardiovascular al vitaminelor A. Beta Carotene Cancer Prevention Study Group) şi CARET au asociat administrarea vitaminelor antioxidante cu creşterea mortalităţii cardiovasculare [28. studiul CHAOS (Cambridge Heart AntiOxidant Study) a raportat o reducere a incidenţei infarctelor miocardice nonfatale [24].Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic E şi A reprezintă o componentă esenţială a centrului lipidic al particulelor de LDL colesterol. E şi C. în timp ce vitamina C acţionează ca „stabilizator” al nivelelor serice ale celor două vitamine liposolubile [22]. evidenţele sugerează că cele trei vitamine în combinaţie pot avea efecte benefice la persoanele cu un nivel crecut de stres oxidativ: fumători. Studiile oxidative in vitro precum şi cele epidemiologice au demonstrat o corelaţie inversă între nivele lor serice şi mortalitatea cardiovasculară [22. Pe de altă parte. • Sterolii şi fibrele solubile reduc nivelul colesterolului seric într-o măsură mai mare decât reducerea aportului de acizi graşi saturaţi.23]. iar consumul lor constant este însoţit în studii de reducerea mortalităţii cardiovasculare [30]. Cu toate acestea nu este clar dacă există o legătură directă între suplimentarea cu doze farmacologice şi protecţia vasculară.29]. 599 . E şi C au avut rezultate contradictorii. studiile GISSI-PREVENZIONE (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarcto miocardico Prevenzione). persoane cu diabet zaharat. Astfel. trebuie spus că studiile intervenţionale randomizate care au utizat în scop profilactic suplimente de vitamine A. Impactul metabolic al consumului de glucide se poate măsura prin: • indicele glicemic al alimentului . consumul optim fiind de 4 porţii de fructe şi 5 de legume zilnic [1. sugerează că un aport zilnic de produse cerealiere integrale oferă protecţie cardiovasculară [32.sistem de clasificare al alimentelor care conţin hidraţi de cardon. 46. sau prin • încărcarea glicemică pe care acel tip de aliment o produce – sistem de clasificare care ţine cont atât de indicele glicemic.1. fibre alimentare. mămăliga etc) reprezintă. de preferinţă proaspete şi crude. ½ de cană de suc natural de fructe. Cerealele şi derivatele lor (pâinea. În forma rafinată – prin înlăturarea tărâţei şi a germenilor – vitaminele. mineralele şi fibrele alimentare se pierd. recomandările curente pentru o alimentaţie protectivă cardiovasculară sugerează un aport zilnic de minim 5 porţii (aproximativ 400 grame) de fructe şi legume. Cerealele şi fibrele alimentare Cerealele (în literatura anglofonă grains) sunt fructele mici şi dure ale plantelor semănate şi arate anual. cea mai importantă sursă de glucide a organismului. ½ de cană de suc natural de legume [1. persoanele care consumă zilnic minim 3 porţii de fructe şi legume au un risc cardiovascular cu 27% mai mic decât cei care nu consumă regulat acest tip de alimente. susţinute de studii prospective populaţionale şi epidemiologice observaţionale. alături de dulciuri. hidraţi de carbon. sistem prin care se atribuie fiecărui astfel de produs un indice între 0 şi 100. Există două 600 . în funcţie de impactul lui asupra glicemiei. grăsimi şi uleiuri.7]. În forma lor naturală . în comparaţie cu efectul a 50 de grame de pâine. iar 1 porţie de legume este echivalentă cu ½ de cană de legume. Notă: 1 porţie de fructe este echivalentă cu 1 fruct mediu. II.31]. cât şi de cantitatea alimentelor consumate [8].cereale integrale – sunt bogate în vitamine. 1 de cană de legume-frunze. Important de reţinut este că: I.33]. minerale.2. pastele. Datele din literatură. ¼ de cană de fructe uscate.2. ½ de cană de fructe boabe/tăiate.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic Cadrul 46. 40]. respectiv 25 grame/zi la bărbaţi. Cantitatea de fibre considerată optimă pentru o alimentaţie sănătoasă este de 38 grame fibre totale/zi la femei. 1. iar cealaltă care acordă importanţă relaţiei de tip invers a consumului de cereale integrale cu aportul de produse cu densitate calorică mare şi indice glicemic crescut. vitamina E). A doua ipoteză relaţională între consumul de cereale integrale şi riscul redus cardiovascular/cardiometabolic se referă la faptul că un aport crescut de produse de acest tip este în general asociat cu o scădere a consumului de alimente cu indice glicemic mare şi dense caloric. se pare că fibrele reduc nivelele serice ale proteinei C reactive. şi chiar dacă ulterior sunt înlocuiţi prin aditivare/suplimentare se pare că efectele lor nu sunt aceleaşi. Este important de spus că cea mai mare parte a acestor micronutrienţi se distrug prin procesarea/prelucrarea cerealelor. Nu este clar dacă efectul protector cardiometabolic se datorează doar conţinutului crescut de fibre sau efectului combinat al fibrelor şi al micronutrienţilor prezenţi în cerealele integrale: minerale (magneziu). O altă metanaliză a 10 studii prospective a dovedit că riscul coronarian poate fi redus cu 23% pentru fiecare 10 grame de fibre/zi provenite din cereale. 2. antioxidanţi şi fitoestrogeni [34]. din care 1025 grame să fie reprezentate de fibrele solubile [39. Deşi fibrele alimentare nu au valoare calorică. semnificativă statistic. Conform acestor studii. Asocierea a fost mai slabă în ceea ce priveşte fibrele din fructe şi nu a fost semnificativă în ceea ce priveşte fibrele provenite din leguminoasele uscate [37]. vitamina B6. rezultatele provenite din studiile epidemiologice susţin faptul că aportul de fibre alimentare intervine în reducerea mortalităţii cardiovasculare prin scăderea. vitamine (folaţi. 5 grame de fibre solubile reduc în medie cu 5% LDLcolesterolul. 601 . O metanaliză a 67 de studii clinice a demonstrat că fibrele solubile (în special pectinele şi β-glicanii) reduc colesterolul total şi LDL colesterolul. au impact nutriţional prin reducerea insulinorezistenţei.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic ipoteze relaţionale: una legată de efectul elementelor nutriţionale componente (în principal fibre alimentare). a metabolismului glucidic şi a profilului lipidic [21]. ameliorarea insulinosensibilităţii. De asemenea. a greutăţii corporale [38]. Pe de altă parte. fără să influenţeze nivelele serice ale HDL colesterolului şi trigliceridelor [36]. marker recunoscut al dezvoltării şi progresiei aterotrombozei [35]. cu indice glicemic redus. fasolea. I.2. Notă: 1 porţie de cereale este echivalentă cu 1 felie de pâine (50 grame). O dietă care conţine cantitatea optimă de fibre alimentare (cantitate care în studiile observaţionale a redus evenimentele cardiovasculare iar în cele clinice a redus LDLcolesterolul) poate fi realizată prin respectarea aportului recomandat de fructe (4 porţii/zi).Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic alimente care cresc insulinemia postprandială şi trigliceridele serice. ca o alternativă la consumul de proteine de origine animală. 46. secara. soia etc) o atenţie mărită a fost acordată produselor pe bază de soia. Produsele cerealiere integrale reprezintă varianta optimă. Din acest grup de alimente (care cuprinde mazărea. Leguminoasele uscate Consumul crescut de leguminoase este asociat în unele studii de reducerea riscului cardiovascular. optim 6 porţii/zi [1. paste sau alt tip de produse cerealiere gătite. Cadrul 46. Consumul zilnic de produse cerealiere integrale reduce cu 27% morbiditatea cardiovasculară [42]. O metanaliză recentă asupra efectelor anti-inflamatoare ale micronutrienţilor din soia (în principal izoflavonoizi) concluzionează că deşi datele din literatură sugerează un 602 .3. lintea. porumbul. Cantitatea recomandată protectoare de cereale integrale este de minim 3 porţii/zi. 30 grame de cereale [1.7]. şi care promovează astfel exprimarea unor factori de risc cardiovascular [41]. III.43]. legume (5 porţii/zi) şi cereale integrale (minim 3 porţii/zi) [35]. ½ de cană de orez.45]. iar recomandările nutriţionale se referă la optimizarea raportului între glucidele cu indice glicemic mic (sub 50) şi cele cu indice glicemic mare (peste 70). orezul brun şi cel sălbatic.2. meiul. astfel încât cel puţin jumătate din aportul zilnic de glucide să fie reprezentat de produse cerealiere integrale – cât mai puţin procesate/prelucrate [1]. ovăzul. a aportului de glucide. orzul. Cele mai comune exemple de cereale integrale le reprezintă: grâul integral. II. în timp ce în alte studii efectul este neutru [44. nuci. rolul protector cardiovascular al acestui grup de alimente nu este dovedit [37.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic efect protector cardiovascular (mecanismele incriminate fiind reducerea colesterolului total. castane. proteina C reactivă. cât şi la femei: • O cantitate de 150 grame de seminţe oleaginoase consumată săptămânal le conferă femeilor o reducere cu 35% a riscului de infarct miocardic. • Bărbaţii care consumă de două ori pe săptămână seminţe oleaginoase beneficiază de o reducere de 47% a riscului de moarte subită. Deşi leguminoasele uscate au cel mai mare conţinut în fibre alimentare. minerale şi acizi graşi nesaturaţi [35]. seminţe de pin.43].46]. Notă: 1 porţie de leguminoase uscate este echivalentul a ½ de cană.2.48]. fistic. în comparaţie cu cele care consumă doar 30 grame săptămânal [49].4. Astfel. Consumul recomandat de către unele ghiduri este de 3 porţii/săptămână de leguminoase uscate. producerea de oxid nitric) consumul de produse din soia nu este dovedit că reduce în mod direct riscul de evenimente cardiovasculare [35. reducerea tensiunii arteriale şi ameliorarea exprimării anumitor markeri inflamatori – E-selectina. I. ele sunt benefice din punct de vedere nutriţional datorită conţinutului crescut în vitamine. Acest efect se regăseşte atât la bărbaţi.47. în interior având un sâmbure uleios comestibil: migdale. 46. Seminţe oleaginoase Acest grup alimentar este compus din fructe şi seminţe uscate al căror înveliş devine dur la maturitate. în timp ce unele ghiduri nutriţionale nu acordă importanţă aportului de leguminoase uscate. nuca de cocos. III. Din punct de vedere ştiinţific este vorba despre familia fructelor nucifere. în comparaţie cu cei care nu 603 . respectiv de 30% a mortalităţii de cauze cardiace.3. Produsele pe bază de soia constituie o alternativă vegetală a aportului de proteine şi cu toate că rolul lor protector cardiovascular este un subiect de dezbatere. Există mai multe studii care indică faptul că aportul de seminţe oleaginoase se asociază cu un risc scăzut cardiovascular [49-51]. II. alune. altele recomandă consumarea a 3 porţii/săptămână [1. Cadrul 46. arahide. şi polinesaturaţi (MUFA – Monounsaturated Fatty Acids şi PUFA – Polyunsaturated Fatty Acids). anti-aritmice. în comparaţie cu cei care nu au consumat deloc peşte [55]. un consum moderat săptămânal de seminţe oleaginoase (aproximativ 100 grame) este asociat cu reducerea riscului cardiovascular/cardiometabolic. Analize mai recente ale datelor din literatură au evidenţiat posibile efecte directe ale consumului de seminţe oleaginoase asupra exprimării anumitor factori de risc cardiovascular. Deşi nu există cantităţi clar recomandate de către ghidurile nutriţionale. carnea grasă de peşte fiind sursa alimentară cea mai importantă de EPA şi DHA [21]. Mecanismele relaţionale atribuite sunt: efecte anti-inflamatorii. consumul regulat al acestui tip de produse se asociază cu o prevalenţă scăzută a diabetului zaharat tip 2. 46. Se pare că acest efect se datorează conţinutului de acizi graşi polinesaturaţi (PUFA). Mai mult decât atât. Există numeroase studii epidemiologice şi intervenţionale. fibrele şi mineralele. Cadrul 46.4. creşterea consumului de carne de peşte oferă beneficii adiţionale: pentru fiecare porţie consumată suplimentar săptămânal. precum şi metanalize care susţin efectele benefice cardioprotectoare ale acizilor graşi omega-3 proveniţi din peşte şi ulei de peşte. precum şi intervenţia directă asupra unor factori 604 . riscul de mortalitate de cauză cardiacă se reduce cu încă 3.2. persoanele care au consumat săptămânal o porţie de peşte gras (aproximativ 5. prin conţinutul crescut de acizi graşi [53]. Astfel pe termen lung. antiplachetare.9%. Peştele şi acizii graşi nesaturaţi Analiza datelor din literatură sugerează că un consum regulat de cantităţi mici de peşte se asociază cu o reducere de 17% a riscului coronarian şi de 27% a riscului de infarct miocardic nonfatal [54]. Într-un studiu.5.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic consumă seminţe oleaginoase [50].5 grame/lună de EPA şi DHA) au prezentat o incidenţă cu 50% mai mică a deceselor de natură cardiacă. cu o greutate corporală mai mică şi risc redus de obezitate [52]. Nutrienţii care se crede că sunt implicaţi în realizarea acestor efecte protectoare sunt: acizii graşi mono. iar principalul mecanismul relaţional se crede că este influenţarea stresului oxidativ. mai precis acizii graşi omega-3: acidul eicosapentanoic (EPA) şi acidul docosahexanoic (DHA). Alcoolul Relaţia între consumul de alcool şi mortalitatea cardiovasculară este una de tip U (sau J) şi a fost prima dată descrisă în 1926. excesul de risc fiind dat de fapt de patologia asociată. • reducerea tensiunii arteriale şi a rimului cardiac [57. consumul de EPA şi DHA este asociat cu: • reducerea consistentă a nivelului trigliceridelor serice (atât bazal cât şi postprandial). Astfel. Riscul crescut al marilor băutori se traduce paraclinic prin creşteri ale trigliceridelor şi ale VLDL colesterolului şi reducerea HDL colesterolui. tonul.5. II. Această cantitate poate fi furnizată prin : • consumul săptămânal de 2 porţii de peşte gras sau • suplimentele de ulei de peşte existente pe piaţă în variate concentraţii .2. codul (specii de peşte cu o durată scurtă de viaţă) [16. cardiomiopatie şi boli cerebrovasculare 605 . Notă: 1 porţie de peşte este echivalentul a 100-120 grame de carne gătită. În ultimii ani au apărut numeroase date care susţin contaminarea cu derivaţi de mercur (în special metilmercur) şi dionină– a produselor de peşte.6. iar clinic prin pancreatita acută.în cazul personelor care nu pot consuma sau nu au acces la peşte [1].Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic de risc cardiovascular . 46. Cantitatea optimă recomandată de acizi graşi polinesaturaţi este de aproximativ 500 mg/zi de EPA şi DHA [21] . HDLcolesterol şi tensiunea arterială [21.trigliceridele serice. Speciile de peşte cu un conţinut ridicat în EPA şi DHA şi conţinut redus de contaminanţi sunt: somonul.21] .59. fapt care a condus la adaptarea recomandărilor referitoare la cantitatea şi tipul de derivate de peşte care sunt benefice şi sigure din punct de vedere nutriţional [61-63].58. • creşterea moderată a nivelelor HDLcolesterolului. păstrăvul. I.56]. Riscul cardiovascular crescut al celor care nu consumă alcool a fost explicat prin faptul că o mare parte dintre ei de fapt sunt ex-băutori care din diverse cauze medicale au renunţat la consumul de alcool. halibutul. IV.60]. Cadrul 46. Efectul protector al consumului regulat de peşte gras se datorează în principal conţinutului crescut de acizi graşi polinesaturaţi – EPA şi DHA. III. Conform studiilor epidemiologice. în principal datorită conţinutului crescut în polifenoli (resveratrol) [16]. În mod particular. Persoanele care nu consumă deloc alcool nu trebuie încurajate să înceapă acest lucru în baza efectului protector cardiovascular [1]. în timp ce femeile maxim un echivalent-alcool zilnic. mai ales a subtipului HDL3. Restul se datorează probabil efectelor hemoreologice: reduce concentraţiile serice ale fibrinogenului şi antitrombinei III şi creşte nivelele plasminogenului şi a factorului activator tisular [4]. nu există studii clinice randomizate controlate placebo care să dovedească efectul protectiv cardiovascular al consumului moderat de alcool. Dar meta-analizele studiilor observaţionale au concluzionat că un consum moderat de alcool se asociază cu un risc scăzut de mortalitate şi morbiditate coronariană [66]. În concluzie.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic [64]. consumul de vin roşu este asociat în anumite studii cu efecte protectoare cardiovasculare. Notă: 1 echivalent alcool reprezintă cantitativ: aproximativ 25 ml de “tărie” sau 100-120 ml de vin sau 250-300 ml de bere. datorită riscului asociat de apariţie a cancerului de sân [1]. Aproximativ jumătate din acest efect este explicat prin creşterea HDL colesterolului.3. În momentul de faţă. 46. individualizat se poate considera consumul unei cantităţi echivalente de 10-30 grame de alcool pur (etanol) pe zi [3. II. Este important de precizat că alimentele/dietele au efecte superioare faţă de constituenţii lor 606 . I. Cadrul 46. consumat în cantitate moderată alcoolul (indiferent de tipul său) exercită un efect protector cardiovascular [65].EVIDENŢE CLINICE În practica medicală curentă principiile unei alimentaţii protective din punct de vedere cardiovascular se regăsesc în recomandări dietetice individualizate şi în anumite tipuri de diete adaptate unor afecţiuni/grup de afecţiuni recunoscute ca şi factori de risc cardiovascular. DIETE ADAPTATE ANUMITOR FACTORI DE RISC CARDIOVASCULAR MAJORI . Recomandările nutriţionale curente precizează că bărbaţii pot consuma până la 2 echivalente de alcool pe zi.4].6. 4. în Tabelul 46. Diete hipercalorice (excedent al aportului caloric în raport cu nivelul consumului) Aport crescut de sodiu > 100 mmol Na/zi sau 6 gr. boala hipertensivă este rezultatul interacţiunii dintre factorii genetici şi factorii de mediu. Tabelul 46. NaCl/zi Aport scăzut de potasiu < 40 mEq/zi Consum exagerat de alcool > 3 echivalente . Acest lucru a dus la propunerea unui nou concept. concept care se traduce practic prin recomandarea unei diete variate. obezitatea şi factorii lipidici.1. 46. Astfel.alcool/zi Diete bogate în dulciuri (mai ales fructoză) Deficit de vitamina D < 400-600 UI/zi 607 .3. compusă din alimente bogate în nutrienţi. iar în Tabelul 46.3. Factorii majori de risc influenţaţi de alimentaţie sunt: tensiunea arterială. iar în subcapitolele următoare se vor regăsi cele mai cunoscute dintre ele. sunt redate componente alimentare/ tipuri de diete a căror implicare în dezvoltarea bolii hipertensive a fost dovedită în studiile clinice. alimentaţia fiind reprezentantul cel mai important al factorilor de mediu [68]. Efectele obiceiurilor alimentare şi a grupurilor de alimente asupra riscului cardiovascular sunt operate prin efectele asupra factorilor de risc cardiovascular.3. Există numeroase dovezi ştiinţifice care susţin conceptul relaţional dietă – tensiune arterială şi faptul că intervenţiile alimentare sunt esenţiale în prevenirea şi managementul bolii hipertensive [69]. cel de “sinergie a alimentelor”. care împreună asigură protecţia cardiovasculară pe termen lung [67]. Dieta în boala hipertensivă La nivel individual.68-75].Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic biologici – nutrienţii. Componente alimentare/tipuri de diete implicate în apariţia bolii hipertensive [1. Există mai multe modele de diete “cardioprotective” care au făcut obiectul studiilor clinice. acele intervenţii alimentare care duc la scăderea tensiunii arteriale. disglicemie [1. Dieta în suprapondere/obezitate Excesul ponderal. dislipidemie. Acest tip de dietă apare în mai multe ghiduri/recomandări ca şi prim pas în planul de management individual în scopul prevenirii evenimentelor cardiovasculare [1. Reducerea aportului de calorii (prin scăderea în greutate) Reducerea aportului de sodiu şi creşterea aportului de potasiu Reducerea consumului de alcool Reducerea aportului de dulciuri (fructoză) Consum regulat de ciocolată neagră (cu peste 70% cacao) echivalentul a 30 Kcal/zi Consum de produse lactate degresate Dieta DASH Dintre modele propuse şi verificate de diete adaptate bolii hipertensive cea mai cunoscută este dieta din studiul DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) [68.69]. peşte) şi seminţe oleaginoase. producând o scădere a tensiunii arteriale sistolice cu 8-14 mmHg [68]. prin influenţarea întregului aparat cardiovascular şi a altor factori de risc cardiovascular: tensiune arterială. Acest efect se manifestă atât direct asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare cât şi indirect. Acest tip de dietă se bazează pe un aport crescut de hidraţi de carbon şi presupune: • consum zilnic de fructe şi legume – minim 9 porţii /zi. are o influenţă marcată negativă asupra riscului cardiovascular. • încurajarea consumului de cereale integrale. 46. a băuturilor carbogazoase şi a dulciurilor concentrate • reducerea aportului de sodiu până la 50 mmol/zi. carne albă (pui. sarea şi alcoolul sunt implicate în apariţia şi dezvoltarea excesului ponderal.68-76]. Modificări alimentare relaţionate cu reducerea tensiunii arteriale [1.2. dulciurile. exprimat clinic prin obezitate şi suprapondere şi evaluat prin indicele de masă corporală (IMC). Dintre componentele alimentare grăsimile. prin intermediul 608 . a cărnii roşii.5 porţii/zi. Dieta DASH are la anumite persoane aceeaşi acţiune asupra valorilor tensionale ca şi monoterapia antihipertensivă.69].3. • consum zilnic de produse lactate degresate – aproximativ 1.4. • excluderea grăsimilor.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic Tabelul 46.77]. În urmă cu câţiva ani. conţinând proporţii diferite de glucide.3. conceptul HAES (Healthy At Every Size) promovează optimizarea greutăţii individuale. La finalul perioadei analizate nu au existat diferenţe între cele 4 grupuri nici în ceea ce priveşte numărul de kilograme scăzute şi nici în numărul factorilor de risc amelioraţi [79].77]. În concluzie. studiu în care au fost analizate 4 tipuri de diete hipocalorice. scăderea în greutate se realizează printr-o balanţă negativă între nivelul aportului caloric şi nivelul consumului [1. Există numeroase controverse asupra felului în care diferite tipuri de diete influenţează pe termen mediu/ lung greutatea şi respectiv riscul cardiovascular. Este recunoscut în literatura de specialitate că la nivel individual. Dieta în dislipidemii Studiul INTERHEART a demonstrat că dintre factorii de risc analizaţi. a lansat un concept revoluţionar: din punct de vedere al prevenţiei cardiometabolice greutatea ideală a unei persoane nu este cea determinată prin indici antropometrici. grăsimi şi proteine. iar modificarea stilului de viaţă are beneficii clinice cardiovasculare chiar în absenţa scăderii ponderale semnificative (în studiile intervenţionale) [80]. Limitarea şi înlocuirea acestor tipuri de alimente “disfuncţionale” reprezintă principalul obiectiv în prevenţia/managementul obezităţii. la 609 . nu atingerea greutăţii ideale „sănătoase” (calculată prin IMC). O analiză detaliată a acestor aspecte va fi realizată în capitolul referitor la obezitate. Berg.3. LDLcolesterolul este puternic corelat cu riscul de apariţie al BCV. profesor de nutriţie la Universitatea din Nord Dakota SUA. obţinerea şi menţinerea unei greutăţi ideale pe parcursul vieţii – indiferent de tipul de dietă ales – este obiectivul pricipal în prevenţia cardiovasculară. mai ales în cazul dietelor hiperlipidice – sărace în glucide şi în cazul dietelor hiperproteice [16]. 46.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic promovării insulinorezistenţei şi a statusului proinflamator [78]. Este adevărat însă că nu se cunosc efectele pe termen lung ale anumitor tipuri de restricţii. În acest capitol voi aminti doar rezultatele unui studiu publicat recent. nivelele LDL colesterolului oferă cea mai puternică predicţie a infarctului miocardic acut (risc atributabil populaţional de 54%) [17]. Acest concept este susţinut de observaţii clinice şi epidemiologice: managementul obezităţii este însoţit pe termen lung de eşecul atingerii obiectivelor ponderale (în studii şi în activitatea curentă medicală). Astfel. Francie M. acid eicosapentaenoic EPA. Componenţa în grăsimi a dietei TLC [2] Tip de grăsime Acizi graşi mononesaturaţi MUFA Acizi graşi polinesaturaţi PUFA: • AG omega 6 • AG omega 3 (acidul alfalinolenic ALA.National Cholesterol Education Programme .40]. la ambele sexe şi indiferent de vârstă. Tabelul 46.Adult Treatment Panel III Guidelines 2001.1 sunt redate cantităţile recomandate de ATP III pe tipuri de grăsimi [2]. clinice observaţionale şi intervenţionale au existat dezbateri referitoare la tipul/ cantitatea optimă a grăsimilor în alimentaţie [81-83]. revizuit în 2004 (pe care în continuare îl voi numi ATP III) [2. Cea mai cunoscută dietă cu impact asupra riscului cardiovascular generat de dislipidemii este cea promovată în ultimul set de recomandări american în domeniul prevenţiei . În baza datelor epidemiologice.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic persoanele cu sau fără antecedente de BCV. efect realizat prin intermediul insulinorezistenţei şi al altor căi fiziopatologice specifice sindromului metabolic [21].35% din aportul caloric total Sub 200 mg/zi 610 .5. 46. docosahexaenoic DHA) Acizi graşi saturaţi Grăsimi totale Colesterol Cantitate recomandată Până la 20% din aportul caloric total Până la 10% din aportul caloric total Sub 7% din aportul caloric total 25 . grăsimile alimentare sunt cel mai clar relaţionate cu riscul cardiometabolic.3.5. Acest tip de dietă este parte a modificărilor stilului de viaţă cuprinse în ATP III – în denumirea originală dieta TLC (Therapeutic Lifestyle Changes).3. Creşterea cu 10% a nivelelor de LDL colesterol produce o creştere cu 20% a riscului de BCV [4]. În Tabelul 46. Dintre cele 3 categorii majore de macronutrienţi. • Factorii predispozanţi alimentari. European Guidelines On CVD Prevention. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection. Watson C. Ballantyne CM.1): S1-S78. http://www. lactatele degresate şi peştele [85-87]. Eur. Diet and lifestyle recommendations Revision 2006. Lichtenstein A. sunt reprezentaţi de consumul crescut alimente “funcţionale” – alimente cu calităţi nutriţionale. 6. And Rehab. no 2&3:7-16. • Factorii protectivi alimentari. Faha DSc. legumele.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic Cadrul 46. vol 7. Cardiometabolic risk. J Am Med Assoc 2001. 3. 4. 5. Evaluation. Vasudevan AR. leguminoasele uscate. 114:82-96. grăsimi şi carne roşie. Lawrence JA et al. Referinţe: 1.com Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical Practice. and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). alcool în exces [78]. produse cerealiere procesate/prelucrate. A scientific statement from AHA Nutrition Committe. J. seminţele oleaginoase. sunt reprezentaţi de consumul de alimente “ disfuncţionale”: alimente cu indice glicemic mare/încărcare glicemică mare şi dense caloric. care reduc riscul cardiovascular şi promovează starea de sănătate: fructele. În concluzie: • Există evidenţe ştiinţifice puternice referitoare la rolul anumitor grupe de alimente asupra riscului cardiometabolic [84]. 2003.7. în termeni de risc cardiometabolic. Expert Panel on Detection Evaluation. Circulation 2006. Prev. January 2003. 10 (suppl. 285: 2486– 2497. în termeni de risc cardiometabolic.chd-taskforce. Cardiometabolic risk assessment: an approach to the prevention of cardiovascular disease and diabetes mellitus. Of Cardiovasc. Cardiometabolic Risk Assessment/Clinical Cornestone 2006. In Managing cardiometabolic risk: an evolving approach 2. Pocket Guide to Prevention of Coronary Heart Disease. 611 . and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. cerealele integrale. International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease and International Atherosclerosis Society. Honarbakhsh S. Factors affecting blood presuure responses to diet: The Vanguard Study. JAMA 2002. 21. 8. Kokkinos P et al. Moore TJ. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. Resnick LM. Steffen LM. Re-assesing the contribution of serum total colesterol. Effects of the DASH diet alone and in combination with exercise and weight loss on blood pressure and cardiovascular biomarkers in men and women with high blood pressure: the ENCORE study. 14. Association of plant food. 7. Sanofi Aventis 2006. 9-12. Vitamins and cardiovascular disease. Thromb Haemost 2010. Flavonoid intake and risk of chronic disease. 2008. Tremoli E. Circulation 2006.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic to patient care. Appel LJ. 9438. Simu D. Chait A et al. The Lancet 2004. 12. Review article. Joshipura KJ et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. 11. Di Minno MN. Willett WC. Mahan LK. Ch. Am J Clin Nutr 2002. Nutrition and Cardiovascular Disease. Optimal diets for prevention of coronary heart disease. Blumenthal JA. Escott-Stump S. 13. Szilagy I. Dietary influences on blood pressure: The effect of the Mediterranean diet on the prevalence of hypertension. Arch Intern Med 2010. Krauss RM. 9. Emberson JR et al. Obarzanek E et al. 25. 17. Ed. PMID: 20352150. blood pressure and cigarette smoking to the aetiology of coronary heart disease. In Braunwald`s Heart Disease. 24: 1719-1726.44:1107-1115. 10. Eur Heart J 2003. Knekt P et al. NEJM 1997. Coppola A et al. 336:1117. 20. Kroenke CH. The effect of fruit and vegetable intake on risk for coronary heart disease. Ann Intern Med 2001. 7(3):165-170. 134:1106-1114. Appel LJ. Diet and lifestyle recommendations revision 2006. 12th Ed. Yu X et al. Am J Clin Nutr 2005. Am J Hypertens 2000. Yusuf S et al. dairy product. Babyak MA. 76:560-568. 13:956. Brands M et al. Lichtenstein AH. 16. Krause`s Food and Nutrition Therapy. DASH Collaborative Research Group. Hu FB. 364. and meat intakes with 15-y incidence of elevated blood pressure in young black and white adults: the coronary Artery Risk Development in Yuong Adults (CARDIA) Study. 18. Br J 612 . Ed Dacia 2004.170(2):126-135. vol. Hinderliter A et al. 15. 82:1169.impact of regression dilution bias. 288:2569. no. Homocysteine and arterial thrombosis: Challenge and opportunity. Oparil S. Roman G. A scientific statement from the American Heart Association Nutrition Committee. Schachter M. Ghidul Nutriţiei şi alimentaţiei optime. 114:82. Saunders 2007. 22. J Clin Hypertens 2005. 19. Eur J Clin Nutr 2009.ncbi. The ATBC Study Group. 60:1145-1159. Am J Clin Nutr 2002. Whole grains and CVD Risk. Venter CS. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. 65(1): 24-34. Dietary supplimentation with N-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico(GISSI) . The role of diet in the prevention and treatment of cardiovascular disease. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart AntiOxidant Study(CHAOS). 29. 16(1):25-32. Ed.gov/pubmed/ PMID: 20060666.nlm. North CJ. Ogden LG et al. Vitamin E supplimentation and cardiovascular events in high-risk patients. Elsevier. 32. Eur J Clin Nutr 2006. 26. Lancet 1996. 360:23-33. Bucciarelli T. Bazzano LA. 30. 342:154-160. Fruit an vegatable intake and risk of cadiovascular disease in US adults: The first National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study. 36. 27. 2nd Edition 2008. 2010. Flight I. 347:781-786. The effects of dietary fibre on C-reactive protein. N Engl J Med 1994. PubMed: http:// www.76: 93.ncbi. 334:1150-1115. Seal CJ. N Engl J Med 1996. PubMed: http:// www.nih. Riccioni G. Stampfer MJ. Proc Nutr Soc 2006. Capra V.nlm. Rudkovska I. Yusuf S et al. Jerling JC. The role of the antioxidant vitamin supplementation in the prevention of cardiovascular diseases. 613 . Collins R et al.536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Cereal grains and legumes in the prevention of coronary heart disease and stroke: A review from lterature. 354:447-455.gov/pubmed/PMID: 19223918. PubMed: http:// www. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. 63(8):92133. 25.nih. Am J Clin Nutr1999. N Engl J Med 2000. 31. 101: 1113-1131. 34. Stephens NG et al. Lancet 2002.Prevenzione trial.gov/pubmed/ PMID: 16441941. Marchioli R et al. Hu FB et al. Di Orazio N.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic Nutr 2009. 24. Plant sterols and stanols for healthy ageing. Mancini B. The MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplimentation in 20. 23. Clifton P. Liu S. Ommen GS et al. Chapter 29: 515-549. Lancet 1999. 35. 70: 412-419. Whole-grain consumption and risk of coronary heart disease: results form the Nurses Health Study.nlm. 330:1029-1035. Di Ilio C. ncbi. an inflammation marker predicting cardiovascular disease. In Nutrition in the prevention and treatment of disease. 28. 33. He J. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. Expert Opin Investig Drugs 2007.nih. gov 40. Circulation 2002. J Nutr Biochem 2010. Nutrition 2005. cholesterol. carbohydrate. Marchie A et al. 50. Kryscio RJ. Nutrition protocols for the prevention of cardiovascular disease. Retelny VS. Effects of dietary patterns on blood pressure: Subgroup analysis of the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) randomised clinical trial. Pereira MA. oxidised low-density lipoproteins. 110:227-239. Anderson JW.usda.164:370-376. 46. Gaziano JM. 113:1034-1044. Circulation 2004. 23(5):468-476. fiber. 162(12):1382-1387. Dietary fiber and risk of coronary heart disease: A pooled analysis of cohort studies. 38. Dietary reference intakes for energy. Joslin`s Diabetes Deskbook. J Am Coll Nutr 2000. lipoprotein (a). 81-123. Nut consumption and decreased risk of sudden cardiac death in the Physicians Health Study. 42. 2008. Peng X. 48. The National Academies Press. J Nutr 2002. Albert CM. 2007. Lichtenstein A. Bazzano LA. isoflavones and cardiovascular health: an American Heart Association Science Advisory for professionals from the Nutrition Committee. homocysteine and pulmonary nitric oxide: A randomised controlled crossover trial. Simons-Morton D. 44. 161:2573-2578. Hanna TJ. 19: 291S-299S. 614 . Neuendorf A. 43. Arch Intern Med 2002. Manson JE. Circulation 2006. 49. Legume consumption and risk of coronary heart disease in US men and women: NHANES I Epidemiologic Follow-Up study. 159:285. Arch Intern Med 2001. Feldman EB. 51. The scientific evidence for a beneficial health relationship between walnuts and coronary heart disease. He J. Nagarajan S. Dietary fiber and body weight. Arch Intern Med 1999. Jenkins DJ. Grundy SM. Soy protein. van Horn L et al. Panel on dietary reference intakes for macronutrients. 132: 1062S. Ogden LG et al. Pereira M et al. 47. Arch Intern Med 2004. Dose response of almonds on coronary heart disease risk factors: blood lipids. protein and aminoacids (Macronutrients). Sacks FM. Dietary Fiber and Risk of Coronary Heart Disease: A Pooled Analysis of Cohort Studies. 106: 1327-1332. Mechanisms of anti-atherosclerotic functions of soy-based diets. Vollmer WM et al. Svetkey LP. 21(3):411-418. 164: 370-376. Ed Lippincott Wiliams and Wilkins. Roth JL. 39. Washington DC 2007. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. 21(4): 255-260.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic 37.nal. Whole-grain foods and heart disease risk. Augustsson K et al. fatty acids. Beaser RS et al. fat. Second Ed. Kendall CW. Willet WC. Slavin J. Arch Intern Med 2004. 41. www. 45. O Reilly E. Tapsell LC. Toxicon 2009. 56. Am J Clin Nutr 2000. Environ Health Perspect 2010. Ertek S. Nogués R. PMID: 20064680. Curr Vasc Pharmacol 2009. Alcohol Res Health 2001. 140 No. 55. Nutr 2009. 61. Paralytic shellfish poisoning: Seafood safety and human health perspectives. omega-3 acids and cardiovascular disease. Mukamal KJ. 28(2): 92-98. Omega-3 polyunsaturated fatty acids: their potential role in blood pressure prevention and management. Lavie CJ. Modifications in dietary fat quality are associated with changes in serum lipids of older adults independently of lipid medication. 53. http://www. PMID: 19787515.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic 52. 1. Sabate J. Fish. Hendriks HFJ. Etheridge SM. 60. Diabetol 2006. long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids and prevention of cardiovascular disease-eat fish or take fish oil supplement? Progr Cardiovasc Dis 2009 Sep-Oct. 208S-212S. 63. 319:1523-1528. Koppes LLJ. Appel LJ. Buyken AE. Siscovick DS. 2010 Jan 9. Alkadri M. Flood V. Knightes CD. Dekker M. HeineRJ. Milani RV. Rodellar s. Am J Clin Nutr 2009.7(3):330-337. He K. 66. Alcohol’s effects on the risk for coronary heart disease. Anand RG. Raghunathan T. Circulation 2002. López-Uriarte P. The role of fish oil in arrhythmia prevention. Effect of nut consumption on oxidative stress and the endothelial function in metabolic syndrome. Vol. Sunderland EM. 54. Mercury and methylmercury intake estimation due to seafood products for the Catalonian population (Spain). Rimm EB.S. Vol. Harris WS. Mason RP. 106: 2747-2757. Kris-Etherton PM. 49(4):648-653. Docosahexaenoic acid (DHA) and cardiovascular disease risk factors. PMID: 20035780. King I et al. Rochtchina E. 62. 25:255-261. Dietary intake of long-chain n–3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. 71. 59. Ang Y. BMJ 1999. Saez G et al. seafood consumers: implications for policy. Fontcuberta M.1: 88-94.118(1):137-143. Gross MD. 65.plefa. Meta-analysis of the relationship between alcohol consumption and coronary heart disease and mortality in type 2 diabetic patients. J Cardiopulm Rehabil Prev 2008. 64. Nuts and health outcomes: new epidemiologic evidence. 58. No. 67. Selin NE. Review of moderate alcohol consumption and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. 2010. 52(2):95-114. Cicero AF.89(5):1643S-1648S. Jacobs DR. Borghi C. PLEFA 2009.Sources of mercury exposure for U. J. Clin Nutr.com/article/S0952-3278(09)00091-X. Rimm EB et al. Holub BJ. Arques JF et al. Food synergy: an operational concept for understanding 615 . Fish consumption. 57. fish oil. Rose BD. 2009. Magnan C. Dulloo AG. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. High blood pressure . Obesity and cardiovascular disease: Pathophysiology. 89(5):1543S-1548S. Kaplan NM. Arch Intern 616 . Schold J. University of Maryland Medical Center.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic nutrition. 2009. Abstract P253. Lilo JL. Saunders E. Trans Fatty acids: effects on metabolic syndrome. diabetes. ***. Taubert D. Micha R. 76. American Heart Association. 102:81-86. obesity and the metabolic syndrome. 360:859-873. Poirier P et al. Griffin FC. Evaluation and Effect of weight loss.tips to stop the silent killer. Watham MA UpToDate. 74. http://www. Shannon HS. Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII). Mente A. 86:899-906. Vol 5:335-344. www. Vitamin D deficiency in younger women is associated with increases risk of high blood pressure in mid-life. 113:898-918. Am J Clin Nutr 2007. In Basow DS. Int J Obesity 2008. Guidelines for the management of arterial hypertension. Overweight and obesity. 84. Curr Op Clin Nutr Metab Care 2007. Lehmann C. Montani JP. 78. Nature Reviews 2009. JAMA 2007. 75. High sugar diet increases mens blood pressure. Sowers MR. European Societyof Hypertension /European Society of Cardiology. Sacks FM. Comparison of weight-loss diets with different composition of fat. Abstract P127. Perez-Pozo S. Detection. Dysfunctional foods in pathogenesis of obesity and metabolic syndrome. An update of the 1997 AHA scientific statement. 80. Yang Z. 68. 82. Delarue J.htlm. Potassium and hypertension. Data and statistics. 2009. 77. Johnson RJ et al.umm. American Heart Association. Centers for Disease Control and Prevention.cdc. J Hypertension 2003. 298:49-60. 81. Am J Clin Nutr 2009. JAMA 2003. Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension. www. 83.gov/obesity/data/index.gout drug protective. Macmillan Publishers Ltd. Effects of low habitual cocoa intake on blood pressure and bioactive nitric oxide.edu/features/blood_pressure. 70. Mozaffarian D. Free fatty acids and insulin resistance. Zhomson GR. Carey VJ. 79. heart disease and diabetes. kidney disease and cardiovascular disease. September. de Koning L. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention.htm 72. N Engl J Med 2009. Circulation 2006. Roesen R. 32: S1-S3.healthyweight. Anand SS. History of the cholesterol controversy in Britain. What is HAES?. 21: 1011-1053. September. Gadegbeku CA. 289: 2560-2572. ed. Bray GA. 73. QJ Med 2009. protein and carbohydrates. UpToDate. 71. 10:142-148. 69.net. Johnson R. Gilbert JA. inflammation and cardiovascular health.Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic Med 2009. Okeefe JH. 86. Tremblay A. 22:244-261. Functional foods for dyslipidemia and cardiovascular risk prevention. vol 169 (No 7): 659-664. Sirtori CR. Vol 28 No 1: 91S-102S. Dietary strategies for improving postprandial glucose. 85. 87. Anderson JA. J Am Coll Cardiol 2008. J Am Coll Nutr 2009. 617 . Nutr Res Rew 2009. lipids. Okeefe JO. Galli C. Milk products. 51: 249-255. Gheewala NM. Sirtori E. Insulin resistance syndrome and Type 2 diabets. Arnoldi A. cât şi o metodă de control al celorlaţi factori de risc. diagrama SCORE. ASPECTE PROFILACTICE Nicolae Hâncu. deoarece metodele acestuia vor fi aplicate în funcţie de clasa clinică de risc. Adriana Rusu • Relaţia dintre factorii de risc şi riscul cardiovascular global este continuă. aproximativ 70% dintre persoane având multiplii factori de risc cardiovascular. tensional. Dacă pentru fiecare persoană s-ar preveni factorii de risc la care actualmente este expusă. • În evaluarea completă a riscului cardiovascular/cardiometabolic se va ţine întotdeauna cont şi de prezenţa altor factori de risc. • Principiul suprem al managementului clinic al riscului cardiovascular este controlul multifactorial. • Evaluarea riscului cardiovascular global reprezintă un instrument extrem de util pentru realizarea celor mai eficiente strategii de prevenţie cardiovasculară. Rareori se descrie prezenţa izolată a factorilor de risc. • Cuantificarea riscului cardiovascular este un element important pentru managementul clinic. 618 . fiind adesea necesară şi pentru controlul ponderal. neincluşi în diagramele sau scorurile de calcul. s-ar obţine o reducere cu 63% a prevalenţei infarctului miocardic şi cu 31% a accidentelor vasculare cerebrale. care reprezintă instrumentul oficial al American Diabetes Association pentru evaluarea riscului cardiometabolic şi de complicaţii ale diabetului zaharat. care reprezintă baza profilaxiei primare şi secundare a bolilor cardiovasculare aterosclerotice. lipidic şi plachetar. scorul UKPDS. • Farmacoterapia reprezintă o metodă obligatorie pentru obţinerea controlul glicemic. aspecte profilactice 47. ABORDAREA ÎN PRACTICĂ A RISCULUI CARDIOVASCULAR/CARDIOMETABOLIC. La acestea se adaugă modelul Archimedes. continuu intensiv şi precoce. Cristina Niţă. cel mai adesea ei se asociază.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. • Optimizarea stilului de viaţă reprezintă atât un obiectiv. • Există în acest moment 3 metode validate şi recomandate de ghidurile internaţionale pentru calculul riscului cardiovascular: scorul Framingham. • Obiectivele prevenţiei cardiovasculare sunt multifactoriale. fără a putea fi definite valori prag pentru apariţia bolii cardiovasculare. • Aproximativ 78% dintre adulţii americani ar trebui să beneficieze de minim o activitate de prevenţie. Acţiunea acestora este sinergică. reiterează necesitatea implicării mult mai profunde a tuturor factorilor decizionali.8. dacă în cazul prezenţei unui singur factor. determinând creşterea riscului cardiovascular.6.3. Aspecte profilactice 47. Controlul riscului cardiovascular în viaţa reală 47. aproximativ 70% dintre persoane având multipli factori de risc cardiovascular. aspecte profilactice • Rolul educaţiei terapeutice este esenţial pentru ca pacientul să conştientizeze importanţa şi impactul factorilor de risc cardiovascular asupra stării de sănătate. Managementul clinic multifactorial 47.1. riscul de boală cardiovasculară este de 4 ori mai crescut decât la 619 .Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.2. cel mai adesea ei se asociază. a medicilor specialişti şi a asistentelor medicale în acţiunile de prevenţie a bolilor cardiovasculare. aplicate la momentul oportun pot reduce semnificativ nivelul factorilor de risc psihosociali. • Discrepanţa uriaşă dintre recomandările ghidurilor şi aplicarea acestor recomandări în practica medicală. cât mai precoce şi cât mai intensiv posibil.4. Rareori se descrie prezenţa izolată a factorilor de risc. fără a putea fi definite valori prag pentru apariţia bolii cardiovasculare [1]. Cuprins 47. Introducere 47. Astfel.7.1. Stabilirea obiectivelor prevenţiei cardiovasculare 47. INTRODUCERE Controlul.5. dar şi pentru creşterea aderenţei la tratament • Evaluarea psihologică a persoanelor cu risc cardiovascular crescut şi intervenţiile comportamentale specifice. determinând consecutiv ameliorarea factorilor de risc tradiţionali. Identificarea şi diagnosticul factorilor de risc cardiovascular 47. al tuturor factorilor de risc cardiovascular este singura metodă care ne oferă speranţe în prevenţia primară şi secundară a riscului cardiovascular. a medicilor de familie. Optimizarea factorilor psihosociali 47. Evaluarea şi stratificarea riscului cardiovascular/cardiometabolic 47. Relaţia dintre factorii de risc şi riscul cardiovascular global este continuă. Principiul suprem al managementului clinic al riscului cardiovascular este controlul multifactorial. Abordarea în practică a riscului cardiovascular se face prin „triada îngrijirii” (figura 47. 2. individualizate prin judecata clinică. 5. care se aplică în întreaga patologie metabolică populaţională. cardiologia preventivă este bazată pe controlul bolilor metabolice. aspecte profilactice persoanele fără nici un factor de risc.) 4. 1. cuantificarea riscului cardiovascular şi stratificarea lui. Majoritatea bolilor cardiovasculare apar la persoane cu valori moderat crescute şi. precoce şi intensiv al riscului cardiovascular se realizează prin „triada îngrijirii” care cuprinde [2]: 1. Identificarea.1. controlul multifactorial. ale unor multipli factori de risc. În practică. în cadrul acţiunilor de prevenţie primară şi secundară. Cadrul 47. raportată la condiţiile clinice şi economice ale persoanei. Managementul clinic.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. în scopul stabilirii obiectivelor medicale şi psihosociale 2. La rândul său. alcătuit din: • Terapia propriu-zisă: optimizarea stilului de viaţă şi farmacoterapie • Educaţia terapeutică • Monitorizarea efectelor terapeutice şi a întregii evoluţii clinice • Evaluarea realizării obiectivelor stabilite.1. diagnosticul şi evaluarea factorilor de risc cardiovascular. intensiv şi precoce (MIP) care reprezintă baza profilaxiei primare şi secundare a bolilor cardiovasculare aterosclerotice. prezenţa a 5 factori creşte riscul de până la 60 de ori [1].în funcţie de 620 . din această cauză adesea neglijate. 3. fiind parte integrantă a cardiologiei preventive. Controlul factorilor de risc cardiovascular este una dintre cele mai importante acţiuni profilactice ale medicinii contemporane. Aplicarea în practică a metodelor managementului clinic se face prin respectarea standardelor din ghidurile şi recomandările internaţionale. aspecte profilactice rezultate se vor reconsidera terapia. Factorii de risc cardiovascular pot fi controlaţi doar dacă sunt corect identificaţi. Metodologia identificării factorilor de risc cardiovascular. 2. conform recomandărilor Societăţii Europene de Cardiologie din anul 2007. este prezentată în tabelul 47. organizatoric.2. individualizat Optimizarea psihosocială şi ambientală 47. prin care se asigură persoanei suportul psihologic. Optimizarea psihosocială şi ambientală.2. 3. „Triada îngrijirii” în controlul riscului cardiovascular (modificat după [2]) Screeningul. diagnosticul şi evaluarea factorilor de risc cardiovascular Cuantificarea/stratificarea riscului cardiovascular Stabilirea obiectivelor îngrijirii Management clinic Metodele TEME  Terapie „Triada îngrijirii” riscului cardiovascular Control multifactorial. 1. educaţia şi monitorizarea Aceste patru elemente ale managementului clinic se regăsesc în acronimul TEME. intensiv şi precoce. economic şi legislativ. 621 . Identificarea factorilor de risc cardiovascular modificabili şi nemodificabili în populaţia generală sau în grupurile cu risc crescut este una dintre cele mai importante acţiuni profilactice din medicina modernă. IDENTIFICAREA ŞI DIAGNOSTICUL FACTORILOR DE RISC CARDIOVASCULAR Cadrul 47.1.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.1. Figura 47. [3]. Fiecare din aceste acţiuni sunt descrise în detaliu în capitolele care tratează patologia respectivă. dacă persoana: • fumează • prezintă obezitate.8.2. Metodologia identificării factorilor de risc cardiovascular (modificat după [3]) Identificarea grupurilor populaţionale prioritare pentru activităţile de prevenţie cardiovasculară 1. Oricând pacientul solicită acest lucru 2.-47. Pacienţi diagnosticaţi cu boală cardiovasculară aterosclerotică 2. 3. Rude de gradul I ale persoanelor cu risc cardiovascular foarte crescut sau cu boală cardiovasculară aterosclerotică prematură.1. aspecte profilactice În scopul identificării şi diagnosticului factorilor de risc cardiovascular majori se vor desfăşura următoarele acţiuni [4]: • Anamneza şi screening-ul stilului de viaţă pro-risc • Screening-ul şi diagnosticul diabetului zaharat/ prediabetului • Screening-ul şi diagnosticul hipertensiunii arteriale • Screening-ul şi diagnosticul dislipidemiei • Screening-ul şi diagnosticul supraponderii/obezităţii • Screening-ul şi diagnosticul sindromului metabolic În tabelele 47. dislipidemie. hiperglicemie • prezintă istoric familial pozitiv pentru boala cardiovasculară prematură sau pentru alţi factori de risc cardiovascular 622 . Persoane asimptomatice. în special dacă se asociază cu afectare de organ. Identificarea persoanelor la care evaluarea riscului cardiovascular este obligatorie 1. cu valori foarte crescute. dar cu risc cardiovascular crescut prin: • prezenţa a multiplii factori de risc care determină creşterea riscului cardiovascular la ≥5% (diagrama SCORE) • prezenţa diabetului zaharat tip 2 sau a diabetului zaharat tip 1.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. prezentăm succint cele mai importante aspecte care privesc screening-ul. diagnosticul şi evaluarea principalilor factori de risc cardiovascular. în special obezitate abdominală • prezintă cel puţin unul din următorii factori de risc: hipertensiune arterială. Cu ocazia consultaţiilor medicale. cu microalbuminurie • prezenţa unui singur factor de risc major. Tabelul 47. prezenţa simultană a 2 sau mai mulţi factori de risc la o persoană. 2. Anamneza şi istoricul personal: statusul de fumător. obiceiuri alimentare. riscul cardiovascular poate fi evaluat cu ajutorul diagramelor SCORE. Persoanele cu: VASCULAR CRESCUT. – continuare • prezintă simptome sugestive pentru boala cardiovasculară. exerciţiu fizic. Evaluarea riscului cardiovascular global este extrem de importantă. glicemia. trigliceride. riscul total poate fi scăzut prin managementul multifactorial al celorlaţi factori de risc. Aceşti factori de risc interacţionează. ţinând cont de faptul că extrem de multe persoane pot avea nivele moderat crescute ale mai multor factori de risc care. comparativ cu prezenţa unui singur factor de risc. contribuie la definirea unui risc cardiovascular global foarte crescut. aspecte profilactice Tabelul 47.1. Metode pentru evaluarea rapidă şi facilă a riscul cardiovascular Prezintă RISC CARDIO1. • Diabet zaharat tip 2 deci în aceste cazuri evaluarea • Diabet zaharat tip 1 cu microalbuminurie • Nivele foarte crescute ale factorilor de risc riscului prin metode specifice individuali nu mai este necesară. însă stratificarea riscului nu mai este necesară. Dacă diagnosticul de boală cardiovasculară se confirmă. împreună.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. Pentru toate celelalte categorii de persoane. HDL colesterol. acţiunile lor fiind de tip multiplicativ. 3. Din această cauză. Motivaţia evaluării riscului cardiovascular global 1. diagnostic de boli cardiovasculare sau echivalente 2. microalbuminuria la persoanele cu diabet zaharat. scorului Framingham sau a altor metode de cuantificare a riscului. dacă obiectivele controlului nu pot fi obţinute pentru unul din factorii de risc. astfel. status educaţional şi socio-economic. creatinina 623 . Se impune managementul intensiv • Istoric personal de boală cardiovasculară al tuturor factorilor de risc. profil lipidic (colesterol total. Componentele evaluării riscului cardiovascular global 1. persoana având oricum risc crescut. Parametrii biochimici: examen de urină. determină un proces de ateroscleroză mai accelerat. se va efectua evaluarea completă a tuturor factorilor de risc. Istoricul familial de boală cardiovasculară prematură sau alţi factori de risc cardiovascular 3. Scopul prevenţiei cardiovasculare este reducerea riscului cardiovascular total. Procesul de ateroscleroză care determină apariţia bolilor cardiovasculare este rezultatul acţiunii mai multor factori de risc. LDL colesterol). 2. În anumite situaţii (boală cardiovasculară prematură sau cu evoluţie nefavorabilă. Nivelul de activitate fizică: • Estimarea activităţii fizice prin auto-evaluare (detalii în capitolul 4) Consumul de alcool: • Evaluarea consumului de alcool (detalii în capitolul 4) 624 . brânză de oaie. cu valoare orientativă mare: • Consumaţi grăsimi? • Consumaţi alimente prăjite (şniţele. brânzeturi fermentate? • Consumaţi dulciuri? • Consumaţi sucuri? • De câte ori pe săptămână consumaţi fructe şi legume? Dacă răspunsul la oricare dintre primele 5 întrebări este pozitiv. test de efort (dacă există suspiciune de angină pectorală) 5. Ecocardiografie la persoanele cu hipertensiune arterială 6. conform modelului din tabelul 47. aspecte profilactice Tabelul 47. se poate aplica un chestionar detaliat de screening pentru alimentaţia pro-risc. homocisteina (dacă există acces la laboratoare specializate). chiftele. lipoproteina(a). cartofi prăjiţi etc)? • Consumaţi smântână.2. – continuare 4. istoric familial de boală cardiovasculară prematură) se vor determina: proteina C reactivă înalt specifică (hsCRP). minim 1 an Tulburările de somn: 3 întrebări ţintite adresate pacientului sau familiei (detalii în capitolul 4): • Pacientul sforăie în mod obişnuit? • Se întrerupe respiraţia în timpul somnului? • Resimte oboseală excesivă sau este somnolent în timpul zilei? Alimentaţia pro-risc: întrebări simple. Electrocardiograma.1. fibrinogenul.3.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. Screening-ul stilului de viaţă pro-risc cardiometabolic (modificat după [4]) Statusul de fumător: se va lua în considerare fumatul a peste 5 ţigarete/zi. Tabelul 47. De câte ori pe săptămână consumaţi peşte?  0 . istorie personală de diabet gestaţional sau femei care au născut copii cu greutatea peste 4.1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic . De câte ori pe săptămână consumaţi legume şi zarzavaturi?  0 . Screening-ul şi diagnosticul diabetului zaharat/prediabetului [6] Screening-ul pentru diabetul zaharat se realizează conform recomandărilor American Diabetes Association (detalii în capitolul 55): • la intervale de 3 ani pentru persoanele cu vârsta peste 45 de ani din populaţia generală • mai frecvent şi mai precoce la persoanele care prezintă unul sau mai mulţi factori de risc (rude de gradul I cu diabet zaharat. 625 .margarină  0 .1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic 2.1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic Tabelul 47. De câte ori pe săptămână consumaţi carne sau mezeluri?  0 .5 kg.frişcă  0 . De câte ori pe săptămână consumaţi? . mămăligă)?  0 .1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic 7. activitate fizică redusă. la tinerii supraponderali care prezintă încă 2 factori de risc.1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic 6.1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic 8. alte condiţii asociate cu insulinorezistenţa) • la intervale de 2 ani. îngheţată etc)?  0 . De câte ori pe săptămână consumaţi fructe?  0 .1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic 4. cartofi.1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic .4.1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic . aspecte profilactice Tabelul 47. De câte ori pe săptămână consumaţi cereale (pâine.ulei vegetal  0 .untură  0 .1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic 5. Model pentru auto-evaluarea alimentaţiei [5] 1. De câte ori pe săptămână consumaţi dulciuri (prăjituri. istoric de glicemie bazală modificată sau scăderea toleranţei la glucoză.1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic .1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic . începând de la vârsta de 10 ani sau de la debutul pubertăţii. paste făinoase. orez. De câte ori pe săptămână consumaţi lactate?  0 . hipertensiune arterială. ciocolată.slănină  0 .Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. ovar polichistic.3.unt  0 . HDL colesterol <35 mg/dl şi/sau trigliceride serice ≥ 250 mg/dl. suprapondere/obezitate.1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic .1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic 3.smântână  0 . boli cardiovasculare aterosclerotice.1 ori  2 – 3 ori  4 – 6 ori  zilnic .alimente prăjite  0 . scădere în greutate) şi a unei glicemii plasmatice crescute (≥200 mg/dl) sau • evidenţierea a cel puţin două valori crescute ale glicemiei bazale (≥ 126 mg/dl) sau • evidenţierea unei glicemii ≥ 200 mg/dl la 2 ore după 75 g glucoză (TTGO) • Hiperglicemiile care nu îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru DZ sunt clasificate ca şi glicemie bazală modificată (GBM) sau scăderea toleranţei la glucoză (STG): o GBM: glicemia bazală între 100 mg/dl şi 125 mg/dl o STG: glicemia la 2 ore post TTGO între 140 mg/dl şi 199 mg/dl Tabelul 47. • În cazul persoanelor cu diabet zaharat sau alte echivalente de boală cardiovasculară. măsurătorile se vor repeta pe parcursul mai multor luni • Dacă oricare dintre valori prezintă creşteri importante*. după 5 minute de repaus Diagnosticul de hipertensiune arterială: • Se poate formula în general după 2-3 măsurători • Se realizează pe baza măsurării a cel puţin 2 valori tensionale ≥ 140/90 mmHg.4 – continuare Diagnosticul diabetului zaharat se bazează pe: • prezenţa simptomatologiei specifice (poliurie. 626 . măsurătorile se vor repeta pe parcursul următoarelor zile/săptămâni • Măsurători mai frecvente se vor efectua şi în cazul persoanelor care prezintă şi alţi factori de risc cardiovascular • Tensiunea arterială se va măsura la ambele braţe. diagnosticul de hipertensiune arterială presupune măsurarea a cel puţin 2 valori ≥ 130/80 mmHg.5.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. Screening-ul şi diagnosticul hipertensiunii arteriale [3] Screening-ul pentru depistarea hipertensiunii arteriale: • Tensiunea arterială se va măsura la toate persoanele. polidipsie. în zile diferite * detalii în tabelul 47. cu ocazia fiecărei vizite la cabinetul medical • Dacă oricare dintre valori prezintă creşteri uşoare*. aspecte profilactice Tabelul 47. în poziţie şezândă.13. în zile diferite. 9. Screening-ul şi diagnosticul supraponderii/obezităţii [3] Screening-ul pentru suprapondere/obezitate (detalii în capitolul 19): • Se va face la toate persoanele.obezitate gradul II o ≥ 40.se consideră ca fiind dislipidemii toate situaţiile în care (detalii în capitolul 31): • Colesterolul total ≥190 mg/dl • LDL colesterolul ≥ 115 mg/dl • HDL colesterolul < 40 mg/dl la bărbaţi şi < 45 mg/dl la femei • Trigliceridele ≥ 150 mg/dl Tabelul 47.39. Screening-ul şi diagnosticul sindromului metabolic [4] Screening-ul sindromului metabolic (detalii în capitolul 42): • ar trebui să fie efectuat la nivel populaţional.suprapondere o 30.9.34. reprezentat de determinarea prezenţei “taliei hipertensive” Diagnosticul sindromului metabolic: • criteriile de diagnostic al sindromului metabolic sunt detaliate în capitolul 42 627 .0.8.obezitatea gradul III • A valorii circumferinţei abdominale: o ≥80 cm la femei. ≥94 cm la bărbaţi Tabelul 47.7. 7.6. în condiţii bazale şi se va calcula valoarea LDL colesterolului (detalii în capitolul 31) Diagnosticul dislipidemiilor.0. Screening-ul şi diagnosticul dislipidemiei [3.obezitate gradul I o 35.0. 8] Screening-ul pentru dislipidemii: • Ar trebui efectuat cel puţin o dată la 5 ani la toate persoanele cu vârsta peste 20 de ani • Datorită resurselor limitate. aspecte profilactice Tabelul 47.29.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. se va efectua prioritar la grupele populaţionale cu risc crescut (detalii în capitolul 31) • Se va determina profilul lipidic complet. cu ocazia fiecărui control medical • Se vor măsura greutatea. motiv pentru care considerăm utilă efectuarea unui pre-screening. înălţimea şi circumferinţa abdominală • Se va calcula indicele de masă corporală (IMC) Diagnosticul supraponderii/obezităţii se realizează pe baza (detalii în capitolul 19): • IMC (kg/m2): o 25. ceea ce nu este posibil.9. a demonstrat că prezenţa la evaluarea iniţială a trei factori de risc cardiovascular (fumat. consecutiv. intervenţia terapeutică multifactorială sunt net mai eficiente. Importanţa evaluării riscului cardiovascular global Asocierea mai multor factori de risc cardiovascular în cazul majorităţii indivizilor. hipertensiune arterială.1. bărbaţii cu risc cardiovascular în quintila superioară la înrolarea în studiu. Studiul Whitehall.3. cât şi pacienţi care aparent au un risc cardiovascular scăzut. fac ca evaluarea riscului cardiovascular global să reprezinte o necesitate [9]. de fapt. Aceste evidenţe sunt susţinute şi de rezultatele unui studiu care a analizat datele a 563. comparativ cu tratamentul intensiv al unui singur factor de risc [10]. precum şi interacţiunea permanentă dintre factorii de risc prezenţi la o persoană.10]. EVALUAREA ŞI STRATIFICAREA CARDIOVASCULAR/CARDIOMETABOLIC RISCULUI 47. cu 10%. De asemenea.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. comparativ cu absenţa acestor factori de risc la evaluarea iniţială [11].3. au avut o speranţă de viaţă cu 15 ani mai scăzută. aspecte profilactice 47.000 de bărbaţi pe o perioadă de 38 de ani. aparţin categoriei de risc moderat. reducerea moderată. Majoritatea evenimentelor cardiovasculare se produc la categoria extrem de cuprinzătoare a persoanelor cu risc cardiovascular moderat. dar care în urma evaluării prin metode specifice demonstrează că. demonstrând că evaluarea riscului global şi. Astfel. hipercolesterolemie) s-a asociat cu o rată de trei ori mai crescută a mortalităţii de cauză cardiovasculară şi cu o durată cu 10 ani mai scurtă a speranţei de viaţă. iar evaluarea şi stratificarea corectă a riscului poate identifica atât persoanele cu risc crescut care necesită intervenţii terapeutice intensive. Evaluarea riscului cardiovascular global reprezintă un instrument extrem de util pentru realizarea celor mai eficiente strategii de prevenţie cardiovasculară. sau chiar crescut [1. a valorilor colesterolului total şi ale tensiunii arteriale au determinat scăderea cu 45% a riscului de evenimente cardiovasculare majore [10]. în care au fost urmăriţi peste 19. comparativ cu cei al căror risc cardiovascular iniţial se încadra în quintila inferioară [11].144 persoane incluse în baza de date Asia Pacific Cohort 628 . Emberson şi colaboratorii au calculat eficienţa mai multor strategii de reducere a ricului cardiovascular în prevenţia primară. Argumente în acest sens provin din mai multe studii clinice prospective. 1. 13] • Cuantificarea riscului cardiovascular este un element important pentru managementul clinic. [5. deoarece metodele acestuia vor fi aplicate în funcţie de clasa clinică de risc. diagrama SCORE.3. 629 . Metode de evaluare a riscului cardiovascular/cardiometabolic Există în acest moment 3 metode validate şi recomandate de ghidurile internaţionale pentru calculul riscului cardiovascular: scorul Framingham. scorul UKPDS. în timp ce ultima estimează atât riscul pe termen scurt. • Încadrarea în una dintre clasele de risc va permite stabilirea tipului de prevenţie şi a obiectivelor terapeutice pentru fiecare din factorii de risc identificaţi. deoarece: o poate afla valoarea concretă a riscului cardiovascular actual o se poate simula modificarea nivelului riscului prin ameliorarea/ agravarea valorilor factorilor de risc. Fiind relativ recent. aspecte profilactice Studies Collaboration. 7. Concluzia studiului este că fumatul exacerbează impactul tensiunii arteriale sistolice asupra riscului de accident vascular hemoragic şi că abandonarea fumatului. Cadrul 47.8 ani. are efecte benefice suplimentare. Primele trei metode evaluează riscul de boală cardiovasculară pe termen scurt (10 ani).org/ diabetesPHD. care reprezintă instrumentul oficial al American Diabetes Association pentru evaluarea riscului cardiometabolic şi de complicaţii ale diabetului zaharat. La acestea se adaugă modelul Archimedes. comparativ cu controlul izolat al fiecărui factor de risc [12]. în scopul evaluării impactului asocierii dintre fumat şi hipertensiunea arterială [12]. putând fi accesat la adresa http://www. asociată cu reducerea valorilor tensionale.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. urmărite pe o perioadă de 6. • Unul dintre cele mai importante aspecte ale cuantificării riscului cardiovascular este rolul său educativ! Astfel. Toate aceste date pledează pentru evaluarea riscului cardiovascular/ cardiometabolic global şi pentru managementul clinic multifactorial.2. cât şi riscul pe termen lung (lifetime risk sau riscul la 30 de ani).diabetes. pacientul are o motivaţie în plus pentru aplicarea recomandărilor care vizează managementul clinic al factorilor de risc cardiovascular. nu este deocamdată menţionat în ghiduri. pentru a le demonstra că în pofida nivelului redus al riscului absolut. Italia. acesta este totuşi de 1012 ori mai crescut decât în cazul celor cu aceeaşi vârstă. redăm mai detaliat unele aspecte referitoare la diagramele SCORE: • Deoarece există o importantă variaţie a ratei deceselor de cauză cardiovasculară în funcţie de nivelul de dezvoltare al ţărilor şi regiunilor lumii. Elveţia. • În plus. comparativ cu cei fără diabet zaharat o Are valori scăzute ale HDL colesterolului sau valori 630 . aspecte profilactice Redăm în tabelul 47.1) şi o diagramă bazată pe raportul colesterol total/HDL colesterol. inclusiv România). respectiv pentru ţările cu risc crescut (toate celelalte ţări europene. Deoarece este cea mai importantă metodă de evaluare a riscului cardiovascular validată în populaţia europeană. dar fără factori de risc cardiovascular. cu risc scăzut. Spania şi Portugalia).9. • Riscul poate fi mai crescut decât cel indicat de diagrame dacă persoana evaluată: o Prezintă obezitate (în special obezitate abdominală) sau este sedentară o Are un istoric familial pozitiv pentru boala cardiovasculară prematură o Trăieşte în condiţii socio-economice precare o Are diabet zaharat. • Există două variante ale diagramelor şi în ceea ce priveşte factorul de risc lipidic luat în calcul: o diagramă bazată pe valoarea colesterolului total (figura 47. Franţa. caracteristicile principalelor metode de cuantificare a riscului cardiovascular/cardiometabolic. există o diagramă pentru interpretarea riscului relativ de mortalitate cardiovasculară la 10 ani. Grecia. în special cu referire la specificul fiecărei ţări/regiuni. • Se recomandă utilizarea diagramelor SCORE prin prisma experienţei şi judecăţii clinice a medicului.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. utilă în special în cazul persoanelor tinere.riscul poate fi de 5 ori mai crescut la femeile şi de 3 ori mai crescut la bărbaţii cu diabet. au fost concepute două diagrame SCORE: pentru ţările cu risc scăzut (Belgia. Luxemburg. pe lângă factorii de risc incluşi în mod clasic în metodele de cuantificare a riscului cardiovascular (vârstă. Astfel. Prin utilizarea scorului Reynolds.000 de femei ale căror date au fost analizate a fost reclasificat într-o categorie de risc superioară sau inferioară. colesterol total şi HDl colesterol. Cadrul 47. sex. stenoze carotidiene detectate prin ultrasonografie sau computer tomograf). anumiţi biomarkeri etc. elaborate în încercarea de a facilita stratificarea riscului în cazurile în care medicul nu are acces la diagramele menţionate anterior sau nu are suficient timp pentru a le utiliza. În anul 2008.9.)! Un exemplu elocvent în acest sens este adus de scorul Reynolds. ia în considerare şi valoarea hsCRP şi istoricul familial de boală cardiovasculară prematură [14].Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. tensiunea arterială sistolică). care. există o serie de alte posibilităţi de evaluare a riscului cardiovascular. se poate recurge la: • Evaluarea riscului pe criterii clinice. au fost publicate rezultatele unei analize a studiului NHANES I referitoare la acurateţea evaluării riscului cardiovascular la 5 ani doar pe criterii clinice atunci când există dificultăţi în determinarea parametrilor biochimici 631 . comparativ cu scorul Framingham [15].reynoldsriskscore. recent validat în populaţia americană. aspecte profilactice crescute ale trigliceridelor serice o Deşi asimptomatică. Aceste rezultate au fost confirmate ulterior şi la bărbaţi. în 18% din cazuri includerea hsCRP şi a istoricului familial de boală cardiovasculară determinând reclasificarea riscului. comparativ cu scorul Framingham [14]. riscul cardiovascular a 40% din cele peste 24. iar principalele sale caracteristici sunt descrise în tabelul 47. prezenţa istoricului familial de boală cardiovasculară. În evaluarea completă a riscului cardiovascular/cardiometabolic se va ţine întotdeauna cont şi de prezenţa altor factori de risc. prezintă evidenţe de ateroscleroză subclinică (index gambă-braţ redus. neincluşi în diagramele sau scorurile de calcul (obezitate.org. În afara acestor metodelor validate. status de fumător.2. Scorul Reynolds este foarte uşor de folosit şi este disponibil la http://www. când nu se pot aplica alte metode de cuantificare. escardio. 18] (figura 47. starea de fumător. Au fost utilizate două modele care luau în considerare vârsta. • Numărarea factorilor de risc este utilă în situaţii speciale.pentru regiunile cu risc scăzut .Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. ± HDL colesterol • Stratificarea în clase de risc: - < 1% risc scăzut. vârstă. colesterol total.oferă imagini ale ponderii factorilor de risc în determinarea riscului . tensiunea arterială sistolică. prezenţa diabetului zaharat. tensiune arterială sistolică. statusul de fumător. - 1-5% risc moderat - ≥ 5% risc crescut. aspecte profilactice [16]. Caracteristicile celor mai importante metode de evaluare a riscului cardiovascular/ cardiometabolic Diagramele SCORE [17. Avantaje • Se bazează pe populaţia europeană • Este uşor de folosit • Prin utilizarea variantei electronice (www. rude ale persoanelor cu boală cardiovasculară prematură) 632 . Tabelul 47. org): .pentru regiunile cu risc crescut • Oferă predicţie la 10 ani asupra evenimentelor cardiovasculare fatale • Utilizează următorii factori majori de risc: sex. o bună estimare a riscului se poate face şi prin metode neinvazive. în timp ce în modelul fără analize de laborator. aceasta a fost înlocuită cu valoarea indicelui de masă corporală.9.1) Caracteristici • Sunt metode de predicţie europene oferite în două variante: .se poate alege perioada de predicţie . sindrom metabolic.oferă automat pe baza riscului calculat obiectivele terapeutice corespunzătoare Dezavantaje • Subevaluează riscul la anumite categorii (de exemplu diabet. rezultatele au demonstrat că atunci când accesul la laborator este dificil. În modelul bazat pe laborator a mai fost introdusă valoarea colesterolului total. Deşi există anumite limite ale studiului în ceea ce priveşte metoda de evaluare a riscului cardiovascular. HDLcolesterol şi tensiune arterială sistolică • stratificarea în clase de risc: - < 15% risc scăzut - 15-30% risc moderat - ≥ 30% risc crescut. colesterolul total.2) Avantaje • Uşor de folosit • Ţine cont de antihipertensivă terapia Dezavantaje • Se bazează doar pe o populaţie americană (cea inclusă în studiul Framingham) • Subevaluează riscul la persoanele cu mai mulţi factori de risc exprimaţi moderat sau un singur factor exprimat agresiv • Nu oferă predicţie pentru teritoriul cerebrovascular Caracteristici • Utilizează 6 factori de risc: sex. Hb A1c. Avantaje • Este metoda cea mai potrivită pentru persoanele cu DZ tip 2 deoarece foloseşte atât factori specifici diabetului (durată. sexul. vârstă. infarctul miocardic. – continuare Scorul Framingham [18-20] (figura 47. Softul UKPDS [21] (figura 47. colesterol total. durata diabetului.9. starea de fumător. prezenţa fibrilaţiei atriale. cât şi prezenţa fibrilaţiei atriale Dezavantaje • Utilizarea sa necesită existenţa unui computer 633 . echilibru glicemic). • Oferă predicţie pentru evenimente coronariene majore (angina pectorală.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. aspecte profilactice Tabelul 47. moartea subită) • Stratificarea în clase de risc: - < 10% risc scăzut - 10-20% risc moderat - ≥ 20% risc crescut. tensiunea arterială sistolică. etnicitatea.3) Caracteristici • Se adresează specific persoanelor cu diabet zaharat tip 2 • Oferă predicţie pentru patru categorii de obiective clinice: - morbiditate coronariană - morbiditate cerebrovasculară - mortalitate coronariană - mortalitate cerebrovasculară • Utilizează 10 factori de risc: vârsta. HDL colesterolul. starea de fumător. subevaluate prin alte metode de cuantificare a riscului • Atrage atenţia asupra oportunităţii iniţierii managementului clinic intensiv la persoane considerate anterior ca având risc moderat sau chiar scăzut Dezavantaje • Utilizarea sa necesită existenţa unui computer • Este validat deocamdată doar pe populaţia americană Caracteristici • Utilizează 9 factori de risc: sex.4) Caracteristici • A fost creat prin combinarea rezultatelor din mai multe studii clinice randomizate efectuate la persoane cu disglicemie • Este un model matematic complex care utilizează peste 20 de variabile. accident vascular cerebral) - Diabetului zaharat - Complicaţiilor microvasculare ale diabetului zaharat • Poate fi folosit de către medic în scop educativ.9. colesterolul total. 18] Avantaje • Identifică persoane cu risc cardiovascular crescut.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. prin vizualizarea grafică a reducerii riscului. vârstă. starea de fumător. istoricul familial de boală cardiovasculară şi valoarea A1c în cazul persoanelor cu diabet • Oferă predicţie pentru: - infarct miocardic - accident vascular cerebral - revascularizare coronariană - deces de cauză cardiovasculară Modelul Archimedes [22] (figura 47. aspecte profilactice Tabelul 47. inclusiv medicaţia concomitentă. dar şi direct de către pacient care. Dezavantaje • Utilizarea sa necesită existenţa unui computer şi este consumatoare de timp 634 . hsCRP. – continuare Scorul Reynolds [14. se poate convinge singur de importanţa controlului factorilor de risc. tensiunea arterială sistolică. Avantaje • Poate fi folosit pentru calcularea riscului individual de apariţie a: - Bolii cardiovasculare (infarct miocardic. HDL colesterolul. dar şi a biomarkerilor riscului cardiovascular • stabilirea obiectivelor terapeutice • selectarea celor mai eficiente metode de management clinic în prevenţia primară şi secundară a bolilor cardiovasculare. aspecte profilactice Cadrul 47. Diagrama SCORE pentru evaluarea riscului cardiovascular la populaţiile cu risc crescut.org/Policy/prevention/initiatives/ Documents/SCORE_low_risk_chart.1.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.escardio. Figura 47. Evaluarea riscului cardiovascular reprezintă un element cheie pentru [23]: • identificarea tuturor factorilor de risc.pdf] 635 .3. inclusiv România [disponibil la: http://www. Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.gov/guidelines/cholesterol/risk_tbl.nih.htm) Estimarea riscului pe 10 ani la bărbaţi Punctele scorului Framingham Puncte Vârstă 20-34 -9 35-39 -4 40-44 0 45-49 3 50-54 6 55-59 8 60-64 10 65-69 11 70-74 12 75-79 13 Colesterol total Vârstă < 160 160-199 200-239 240-279 ≥ 280 Vârstă Nefumător Fumător Puncte 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0 0 0 0 0 4 3 2 1 0 7 5 3 1 0 9 6 4 2 1 11 8 5 3 1 Puncte 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0 0 0 0 0 8 5 3 1 1 Puncte -1 0 1 2 Netratată 0 0 1 1 2 Tratată 0 1 2 2 3 Estimarea riscului pe 10 ani la femei Punctele scorului Framingham Puncte Vârstă -7 20-34 -3 35-39 0 40-44 3 45-49 6 50-54 8 55-59 10 60-64 12 65-69 14 70-74 16 75-79 Colesterol total Vârstă < 160 160-199 200-239 240-279 ≥ 280 Vârstă Nefumător Fumător Puncte 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0 0 0 0 0 4 3 2 1 1 8 6 4 2 1 11 8 5 3 2 13 10 7 4 2 Puncte 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0 0 0 0 0 9 7 4 2 1 Puncte -1 0 1 2 Netratată 0 1 2 3 4 Tratată 0 3 4 5 6 HDL (mg/ dl) ≥ 60 50-59 40-49 < 40 TA sistolică (mmHg) < 120 120-129 130-139 140-159 ≥ 160 Total puncte <0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 ≥17 HDL (mg/ dl) ≥ 60 50-59 40-49 < 40 TA sistolică (mmHg) < 120 120-129 130-139 140-159 ≥ 160 Total puncte <9 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 ≥25 Risc la 10 ani (%) <1 1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 10 12 16 20 25 ≥30 Risc la 10 ani (%) <1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 11 14 17 22 27 ≥30 636 .2. nhlbi. Scorul Framingham pentru calculul riscului cardiovascular (disponibil la: http://www. aspecte profilactice Figura 47. uk/index. aspecte profilactice Figura 47. Model de evaluare a riscului cardiometabolic prin utilizarea programului ArchimedesPersonal Health Decisions (disponibil la : http://www.dtu.php?maindoc=/riskengine/) Figura 47. Model de calcul al riscului cardiovascular prin utilizarea softului UKPDS (disponibil la http://www.org/diabetesPHD) 637 .ac.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.ox.diabetes.4.3. definit prin [24]: 1.4. Tabelul 47.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. minim 30 minute/zi • Menţinerea unui IMC<25 kg/m2 şi evitarea obezităţii abdominale • Menţinerea valorilor tensiunii arteriale< 140/90 mm Hg • Menţinerea unui colesterol total< 190 mg/dl • Menţinerea unui LDL colesterol<115 mg/dl • Menţinerea glicemiei bazale< 110 mg/dl 3. Prezenţa simultană a patru comportamente favorabile sănătăţii: • abstinenţa de la fumat în ultimul an • valoare ideală a indicelui de masă corporală (IMC) 638 . Obiectivele prevenţiei pentru persoanele cu risc cardiovascular crescut.10. în funcţie de categoria de risc (modificat după [3]) 1. Obiectivele prevenţiei cardiovasculare. în februarie 2010 American Heart Association (AHA) a propus conceptul de „sănătate cardiovasculară ideală”.5% 4. anti-risc cardiometabolic • Efectuarea unui exerciţiu fizic de intensitate moderată. în funcţie de categoria de risc. Obiectivele prevenţiei pentru persoanele cu risc cardiovascular scăzut: • Menţinerea stării de nefumător • Alegerea unei diete sănătoase. Redăm în tabelul 47.10 recomandările Societăţii Europene de Cardiologie. în special pentru cele cu diabet zaharat şi istoric personal de boală cardiovasculară • Tensiunea arterială< 130/80 mmHg • Colesterol total< 175 mg/dl (obiectiv secundar < 155 mg/dl) • LDL colesterol< 100 mg/dl (obiectiv secundar< 80 mg/dl) • Glicemia bazală< 110 mg/dl şi A1c<6. Obiective generale: • Menţinerea categoriei actuale de risc cardiovascular în cazul celor cu risc scăzut şi reducerea riscului în cazul persoanelor cu risc crescut 2. cu privire la aceste obiective [3]. STABILIREA OBIECTIVELOR PREVENŢIEI CARDIOVASCULARE Există în momentul de faţă mai multe seturi de recomandări referitoare la obiectivele prevenţiei cardiovasculare. În cazul persoanelor cu risc cardiovascular crescut (în special al celor cu boală coronariană aterosclerotică) va fi luată în considerare farmacoterapia factorilor de risc Tot în contextul necesităţii de a stabili obiective cât mai concise pentru prevenţia bolilor cardiovasculare. aspecte profilactice 47. Consum de dulciuri şi băuturi calorigene≤ 450 kcal/ săptămână • 4-5 componente* 5. Absenţa bolii cardiovasculare clinic manifeste. în absenţa tratamentului • <170 mg/dl. în absenţa tratamentului • absenţa istoricului personal de diabet zaharat.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.11. Consum de sodiu<1500 mg/zi 4. Cereale integrale≥ 3 porţii/zi • <200 mg/dl. în absenţa tratamentului • tensiunea arterială < 120/80 mmHg. în absenţa tratamentului Scorul de dietă sănătoasă • Adulţi >20 ani • Copii între 5-19 ani Colesterolul total • Adulţi >20 ani • Copii între 6-19 ani 639 . 3. 2. Consum de peşte (preferabil gras) ≥2 porţii/săptămână 3. aspecte profilactice • activitate fizică conform recomadărilor • o dietă care promovează sănătatea cardiovasculară. Consum de legume şi fructe ≥4. Prezenţa simultană a patru factori favorabili sănătăţii (protectori): • abstinenţa de la fumat în ultimul an • colesterol total < 200 mg/dl. Obiectivele comportamentelor şi factorilor care definesc sănătatea cardiovasculară ideală [24] Comportament/factor Fumat • Adulţi >20 ani • Copii între 12-19 ani Indice de masă corporală (IMC) • Adulţi >20 ani • Copii între 2-19 ani Activitate fizică • Adulţi >20 ani • Copii între 12-19 ani Obiectiv pentru sănătatea cardiovasculară ideală • Nefumător sau ex-fumător de peste 1 an • Nu a încercat niciodată să fumeze sau nu a fumat niciodată o ţigară întreagă • <25 kg/m2 • < percentila 85 pentru vârstă • ≥150 minute/săptămână de exerciţiu fizic moderat sau ≥75 minute/săptămână de exerciţiu fizic viguros sau în combinaţie cu cel de intensitate moderată • ≥ 60 minute de exerciţiu fizic moderat sau viguros zilnic 1. Tabelul 47.5 porţii/zi • 4-5 componente* 2. în absenţa tratamentului • <percentila 90 pentru vârstă. până în anul 2020.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. în absenţa tratamentului • <100 mg/dl. • Obiectivele prevenţiei cardiovasculare sunt multifactoriale.11. cât şi pentru copii. reprezintă scopul Comitetului pentru Planificare Strategică al AHA. – continuare Tensiunea arterială • Adulţi >20 ani • Copii între 8-19 ani Glicemia bazală plasmatică • Adulţi >20 ani • Copii între 12-19 ani *detalii în capitolul 4 • <120/80 mmHg. Cadrul 47. în condiţiile unei reduceri semnificative a costurilor pentru sănătate [24]. atât pentru adulţi. se va realiza ameliorarea dramatică a speranţei de viaţă. Atingerea obiectivelor sănătăţii cardiovasculare ideale la nivel populaţional. cât şi o metodă de control al celorlaţi factori de risc. în absenţa tratamentului • <100 mg/dl.10 sunt redate obiectivele obligatorii.4. Dacă acest deziderat se va transforma în realitate. 640 . cât şi în cea a factorilor favorabili sănătăţii cardiovasculare se datorează impactului extrem de crescut al fumatului ca factor de risc pentru bolile cardiovasculare.11. • Optimizarea stilului de viaţă reprezintă atât un obiectiv. • În tabelul 47. Redăm în tabelul 47. dar oricare alt factor de risc controlabil depistat la o persoană trebuie să fie abordat prin metodele managementului clinic. obiectivele comportamentelor şi factorilor care definesc sănătatea cardiovasculară ideală. aspecte profilactice Tabelul 47. în absenţa tratamentului Includerea abstinenţei de la fumat atât în categoria comportamentelor. Principalele etape ale managementului clinic în abordarea riscului cardiovascular sunt abordate în tabelul 47. Principiile managementului riscului cardiovascular Cadrul 47. metodele TEME se aplică factorilor de risc multiplii. aspecte profilactice 47. • Acesta se realizează prin metode multiple. zilnic • Abandonarea fumatului/ menţinerea statusului de nefumător Farmacoterapie Educaţie terapeutică Monitorizare multifactorială. intensiv şi precoce. 641 . • Este esenţial ca toate metodele TEME să fie aplicate individualizat.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.5.5 • Managementul clinic optim al riscului cardiovascular trebuie să fie multifactorial.5. fiind vizate obiective multiple. • Anumite priorităţi în abordare vor fi stabilite prin judecata clinică.12. Tabelul 47. în scopul obţinerii controlului multifactorial. MANAGEMENTUL CLINIC MULTIFACTORIAL 47. Managementul clinic multifactorial.12. curentă • Automonitorizare • Monitorizare convenţională Evaluarea riscului cardiovascular global la 3-6 luni Conform recomandărilor din acest tabel. precoce al riscului cardiovascular [5] OBIECTIVE MULTIPLE METODE MULTIPLE Glicemia bazală postprandială A1c IMC CA TA Col TG HDL LDL Control plachetar Optimizarea stilului de viaţă • Dieta anti-risc • Exerciţiu fizic moderat.1. intensiv. 5. Farmacoterapia riscului cardiovascular Farmacoterapia reprezintă o metodă obligatorie pentru obţinerea controlului glicemic.2. hipertensiune arterială. aspecte profilactice 47. lipidic şi plachetar. Metodele specifice ale farmacoterapiei pentru factorii de risc menţionaţi anterior se regăsec în capitolele 91.13. 21. control plachetar. Tabelul 47.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. exerciţiu fizic moderat zilnic şi abandonarea fumatului/menţinerea statusului de nefumător. Controlul tensiunii arteriale În ceea ce priveşte controlul tensional sugerăm consultarea recomandărilor în vigoare ale Societăţii Europene de Cardiologie care propune ca managementul tensiunii arteriale să fie realizat conform indicaţiilor din tabelul 47. Managementul tensiunii arteriale în contextul controlului risului cardiovascular global (modificat după [3]) Stadializarea valorilor tensionale Normală (<130/85 mmHg) Înalt crescută (130-139/85-89 mmHg) Riscul cardiovascular evaluat prin diagramele SCORE Scăzut <1% OSV OSV Moderat 1-4% OSV OSV Crescut 5-9% OSV ±Farmacoterapie Foarte crescut ≥10% ±Farmacoterapie Farmacoterapie 642 .13. respectiv 33.3. în funcţie de riscul cardiovascular global. igiena somnului. Optimizarea stilului de viaţă Optimizarea stilului de viaţă cuprinde dieta anti-risc. dislipidemie. 47. tensional. obezitate.5. Această metodă a managementului riscului cardiovascular este obligatorie pentru controlul tuturor factorilor de risc vizaţi: hiperglicemie. cuantificat prin diagramele SCORE [3]. 92. fiind adesea necesară şi pentru controlul ponderal. Optimizarea stilului de viaţă este prezentată în detaliu în capitolul 4. 5.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.optimizarea stilului de viaţă Consensul Societăţilor Europene de Hipertensiune şi de Cardiologie (ESH şi ESC) din 2007 sugerează un posibil algoritm pentru asocierea diferitelor clase de agenţi hipotensori (figura 47. aspecte profilactice Tabelul 47. Posibile asocieri între diferitele clase de antihipertensive [modificat după[26]] Diuretice tiazidice Blocante ale canalelor de calciu Blocanţi RAS (IECA. Figura 47. Este subliniat rolul central al blocanţilor sistemului renină-angiotensină . sartani) Alfa blocante RAS – sistemul renină-angiotensină-aldosteron IECA – inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei Beta blocante 643 . – continuare OSV Gradul 1 (140159/90-99 mmHg) Gradul 2 (160170/100-109 mmHg) Gradul 3 (≥180/110 mmHg) Farmacoterapie dacă persistă valorile crescute după OSV Farmacoterapie ±Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie OSV.13.5) [25]. 14. atingerea şi menţinerea obiectivelor terapeutice este chiar mai importantă decât clasa de antihipertensive prin care se realizează controlul tensional [3.Insuficienţa cardiacă . Tabelul 47. În tabelul 47.Prevenirea recurenţei accidentelor vasculare cerebrale Da Da Da Da Da Da Da Da Da Da - Da Da Da - Da Da Da Da Da - Da - - Una din afirmaţiile asupra cărora revin ghidurile este că scăderea valorilor presiunii arteriale.Boli renale . Evaluation. Detection.14. iar cele punctate combinaţiile nerecomandate curent în practică. În tabelul 47. sunt redate aşa zisele indicaţii „specifice. sunt redate clasele de antihipertensive orale şi dozele recomandate pentru principalii agenţi hipotensori [27].15.Diabet zaharat . and Treatment of High Blood Pressure) [27].Risc cardiovascular . aspecte profilactice Săgeţile pline sugerează combinaţiile cu efecte benefice dovedite în controlul hipertensiunii arteriale. obligatorii” (compelling) pentru clasele de medicamente de hipotensoare în diverse afecţiuni aşa cum au fost sumarizate în JNC 7 (the Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention.Post infarct miocardic . 644 . 28]. Indicaţii specifice pentru diversele clase de hipotensoare [27] Diuretice Betablocante IECA Blocante ale receptorului II al angiotensinei Da Blocante ale canalelor de calciu Da Antagonişti de aldosteron .Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. 27. 5–10 50–100 50–100 40–120 40–160 60–180 20-40 200–800 10–40 10–40 12. aspecte profilactice Tabelul 47.15.5 0.25-2. Medicamente antihipertensive orale (modificat după [27]) Clasa Medicament Clorotiazida Hydroclorotiazida Indapamida Metolazona Bumetanid Furosemid Torsemid Amilorid Triamteren Eplerenona Spironolactona Atenolol Betaxolol Bisoprolol Metoprolol Metoprolol extended release Nadolol Propranolol Propranolol long-acting Timolol Doze recomandate mg/zi 125-500 12.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.5–20 1–4 Diuretice tiazidice Diuretice de ansă Diuretice economizatoare de potasiu Blocanţi ai receptorului de aldosteron Beta blocante Beta-blocante cu activitate simpatomimetică intrinsecă Combinaţii alfa-beta blocante Acebutolol Penbutolol Pindolol Carvedilol Labetalol Benazepril Captopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Perindopril Quinapril Ramipril Trandolapril Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei 645 .5–50 200–800 10–40 25–100 5–40 10–40 10–40 4–8 10–80 2.5-10 5-10 50-100 50–100 25-50 25–100 5–20 2.5-2 20-80 2.5-5 0.5-50 1. 5–2 25-100 2.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.15. Educaţia terapeutică Educaţia terapeutică va cuprinde noţiuni specifice pentru fiecare 646 .4. – continuare Blocanţi ai receptorilor de angiotensină Candesartan Eprosartan Irbesartan Losartan Olmesartan Telmisartan Valsartan Diltiazem cu eliberare prelungită Verapamil cu eliberare rapidă Verapamil cu acţiune prelungită Verapamil Amlodipina Felodipina Isradipina Nicardipina cu eliberare prelungită Nifedipina cu acţiune prelungită Nisoldipine Doxazosin Prazosin Terazosin Clonidina Methyldopa Reserpina Guanfacina Hydralazina Minoxidil 8–32 400–800 150–300 25–100 20–40 20–80 80–320 120–540 80–320 120–480 120–360 2. De obicei este necesară o combinaţie de mai multe hipotensoare pentru controlul satisfăcător al presiunii arteriale [29].25 0.5–20 2. 47.1–0. datorită potenţialului efect de creştere a glicemiei [3].5.1–0.5–10 60–120 30–60 10–40 1–16 2–20 1–20 0. Acestă abordare terapeutică reduce cu 30% riscul pentru accidente vasculare cerebrale şi cu 20% riscul de boală coronariană [30]. la care ar trebui evitate beta blocantele şi diureticele tiazidice.8 250–1.5-80 Blocante de calciunondihidropiridine Blocante de calciudihidropiridine Alfa 1 blocante Agonişti centrali alfa 2 şi alte medicamente cu acţiune centrală Vasodilatatoare directe O atenţie specială trebuie acordată selectării medicaţiei antihipertensive la persoanele cu sindrom metabolic.000 0.5–10 2. aspecte profilactice Tabelul 47. prin reducerea aderenţei la metodele de optimizare a stilului de viaţă şi farmacoterapie. reprezintă factori care 647 . Monitorizarea multifactorială curentă Monitorizarea factorilor de rosc cardiovascular se referă la două aspecte: o Automonitorizarea care trebuie efectuată în scopul atingerii obiectivelor glicemice. tensionale şi ponderale.5. Evaluarea riscului cardiovascular global Această componentă a metodelor TEME implică evaluarea tuturor componentelor riscului cardiovascular la intervale de 3-6 luni. În acest context.6. factorii psihosociali contribuie şi indirect la augmetarea riscului cardiovascular.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.6. chiar după ajustarea pentru factorii de risc convenţionali [31-34]. lipsa suportului social.5. Rolul educaţiei terapeutice este esenţial pentru ca pacientul să conştientizeze importanţa şi impactul factorilor de risc cardiovascular asupra stării de sănătate.5. cu excepţia controlului plachetar care până în acest moment nu poate fi monitorizat în practica curentă. Statusul socio-economic precar. precum şi încurajarea pacientului de a simula cu ajutorul diagramelor sau softurilor de calcul al riscului. diferite situaţii prin modificarea valorilor factorilor de risc specifici. 47. În plus faţă de acţiunea directă de creştere a riscului de apariţie a evenimentelor coronariene. OPTIMIZAREA FACTORILOR PSIHOSOCIALI Evidenţe ştiinţifice numeroase atestă faptul că factorii psihosociali contribuie independent la exprimarea riscului cardiovascular/cardiometabolic şi la apariţia sindromului metabolic. aspecte profilactice factor de risc şi se va desfăşura permanent. 47. accesibilitatea limitată la serviciile de sănătate. 47. dar şi pentru creşterea aderenţei la tratament. un impact extrem de favorabil îl are cuantificarea riscului cardiovascular prin diferite metode. Detalii referitoare la metodele educaţiei terapeutice sunt descrise în capitolul 6. împreună cu pacientul. prin abordarea la fiecare întâlnire cu medicul a unei teme noi sau reluarea unora discutate anterior. stresul în familie şi/sau la locul de muncă sau depresia. o Monitorizarea convenţională care se va efectua periodic pentru toţi factorii de risc. 6. respectiv optimizarea psihosocială şi ambientală. în sistemul de sănătate publică din ţara noastră. determinând consecutiv ameliorarea factorilor de risc tradiţionali [3]. Cadrul 47. specialist care. depresie. evaluarea psihologică a persoanelor cu risc cardiovascular crescut şi intervenţiile comportamentale specifice aplicate la momentul oportun pot reduce semnificativ nivelul factorilor de risc psihosociali. În acest context. Detalii referitoare la managementul factorilor de risc psihosociali sunt discutate în capitolul 7. Din această cauză. cu status socio-economic precar. • Cea de a treia componentă a „triadei îngrijirii”. a axului hipotalamo-hipofizar şi a altor markeri neuro-endocrini implicaţi în apariţia şi agravarea inflamaţiei sau a disfuncţiei endoteliale.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. şi în cazul factorilor psihosociali există o tendinţă de agregare la acelaşi individ. în Ghidul Societăţii Europene de Cardiologie pentru Prevenţia Bolilor Cardiovasculare. izolare socială şi un stil de viaţă pro-risc cardiometabolic [3]. Astfel. 648 . cât şi agravarea prognosticului acestei patologii. de cele mai multe ori fiind prezenţi minim 2-3 factori de risc concomitent. În mod similar agregării factorilor de risc tradiţionali. aspecte profilactice determină atât apariţia bolilor cardiovasculare. persoanele cu venituri reduse. un capitol special este dedicat discutării importanţei şi managementului factorilor psihosociali [3]. este frecvent neglijată în practică. • Cauzele acestei „marginalizări” se explică probabil prin necesitatea intervenţiei psihologului clinician. Asocierea acestor factori psihosociali negativi determină alterarea funcţionalităţii sistemului nervos autonom (creşterea variabilităţii frecvenţei cardiace). ajunge extrem de rar să facă parte din echipa de îngrijire a persoanelor cu risc cardiovascular crescut. care în cazuri extrem de rare se găsesc izolat la o persoană. deşi importanţa sa în apariţia şi agravarea bolilor cardiovasculare a fost cert demonstrată. prezintă frecvent comportamente ostile. din păcate. În anul 2010. dar cu risc crescut. în scopul reducerii nivelului şi al impactului acestora. Aceste acţiuni nu necesită examinarea medicală a persoanelor.care se aplică la persoane cu boală cardiovasculară diagnosticată. în scopul prevenirii recurenţelor evenimentelor acute şi a mortalităţii. au evidenţe de ateroscleroză subclinică. Khan. dacă ţinem cont de faptul că riscul cardiovascular este continuu şi că multe persoane asimptomatice. ASPECTE PROFILACTICE Există în mod clasic trei categorii de acţiuni de prevenţie în domeniul riscului cardiovascular [3]: • Prevenţia populaţională.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. dar cu risc cardiovascular crescut. aspecte profilactice 47. American Heart Association a propus utilizarea în domeniul bolilor cardiovasculare a conceptului de prevenţie primordială. în august 2008. Integrarea acţiunii factorilor de risc în cadrul conceptului de continuum cardiovascular [35]. Această clasificare este însă oarecum artificială. Conceptul este similar cu cel al prevenţiei populaţionale. Cele trei categorii de acţiuni se referă de fapt la managementul riscului cardiovascular/cardiometabolic în diferite perioade de evoluţie. astfel încât tipul de prevenţie aplicat acestora se încadrează de fapt în prevenţia secundară [3]. este posibil ca la un moment dat al existenţei sale. impune desfăşurarea continuă a diferitelor acţiuni de prevenţie în etape variate de exprimare a multiplilor factori de risc. a demonstrat că aproximativ 78% dintre adulţii americani ar trebui să beneficieze de minim o activitate de prevenţie şi că. • Prevenţia primară la persoanele cu risc crescut.caracterizată prin acţiuni ce au ca obiectiv schimbarea distribuţiei factorilor de risc prezenţi într-o populaţie. dacă pentru fiecare persoană s-ar preveni 649 . Un studiu publicat de R. De exemplu. • Prevenţia secundară. o persoană să beneficieze de măsuri de prevenţie populaţională pentru abandonarea fumatului şi de măsuri de prevenţie primară pentru profilaxia obezităţii.vizează implemetarea măsurilor de prevenţie la persoane aparent sănătoase. definită prin strategiile de implemetare a măsurilor de prevenţie la nivel populaţional. vizând în special promovarea stilului de viaţă sănătos şi reducerea prevalenţei factorilor de risc cardiovascular la nivel global [24].7. s-ar obţine o reducere cu 63% a prevalenţei infarctului miocardic şi cu 31% a accidentelor vasculare cerebrale. în scopul creşterii aderenţei pacienţilor la metodele managementului clinic. controlul prediabetului. controlul tensional în cazul persoanelor cu diabet. • Implementarea unor strategii de educaţie sanitară la nivel populaţional. Singura acţiune de prevenţie „cost-saving” este abandonarea fumatului. dar şi la cele cu valori ale riscului cardiovascular evaluat prin diagramele SCORE ≥10%. Societatea Europeană de Cardiologie propune o serie de măsuri care ar putea facilita aplicarea acţiunilor de prevenţie în practica medicală [3]: • Existenţa unor ghiduri simple. din etapele abordării practice a riscului cardiovascular. în situaţia din urmă fiind necesară 650 . • Beta-blocantele se vor administra post-infarct miocardic acut. dar eficienţa lor în ceea ce priveşte reducerea riscului cardiovascular este de necontestat.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. Celelalte implică cheltuieli importante din partea sistemelor de sănătate publică. Cele mai importante beneficii rezultă din tratamentul cu aspirină. pentru a putea parcurge toate. scăderea în greutate la persoanele cu obezitate şi reducerea LDL colesterolului la cei cu boală coronariană [36]. aspecte profilactice factorii de risc la care actualmente este expusă. al diabetului şi/sau al dislipidemiei [3]: • Aspirina va fi utilizată la toate persoanele cu boală cardiovasculară diagnosticată. Din păcate acest aspect este complet neglijat în România. concise şi bazate pe dovezi ştiinţifice de cel mai înalt nivel. sau cât mai multe. Acelaşi forum ştiinţific recomandă în mod specific utilizarea anumitor agenţi farmacologici cu rol cardioprotector. • Suportul factorilor de decizie politici şi a instituţiilor guvernamentale pentru alocarea de resurse materiale şi umane în scopul desfăşurării acţiunilor de prevenţie primordială şi primară. dar şi la cei cu insuficienţă cardiacă. pe lângă tratamentul prescris pentru controlul hipertensiunii arteriale. • Durată suficient de lungă a consultaţiei. după controlul tensiunii arteriale. unde durata maximă permisă prin lege pentru o consultaţie în ambulatoriile de specialitate în contract cu Casa Naţională de Asigurări de Sănătate este de doar 15 minute. cu alte cuvinte sunt „life-saving”. 6% • 39. 47.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.3% • 36.1.0% • 22.8% • 26.16.9% • 43. • Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei se vor administra preferenţial în cazul persoanelor cu disfuncţie ventriculară stângă şi al celor cu diabet zaharat asociat cu hipertensiune sau nefropatie.9% • 16. în special la cei cu fibrilaţie atrială. • Anticoagulantele vor fi utilizate la pacienţii cu risc crescut de accidente tromboembolice. Prevalenţa şi controlul factorilor de risc cardiovascular la persoanele cu risc crescut: rezultatele studiului EUROASPIRE III (modificat după [40]) Factorii de risc cardiovascular şi prevalenţa lor • Fumat • IMC≥30 kg/m2 • Tensiunea arterială ≥140/90 mmHg sau ≥ 130/80 mmHg în cazul persoanelor cu diabet zaharat • Colesterol total ≥190 mg/dl sau ≥175 în cazul persoanelor cu diabet zaharat • Diabet zaharat Utilizarea farmacoterapiei pentru controlul factorilor de risc • Medicaţie hipotensoare la pacienţii cu hipertensiune arterială: o Beta-blocante o IECA/sartani o Blocante ale canalelor de calciu o Diuretice Statine la pacienţii cu hipercolesterolemie Aspirină sau alte antiplachetare Atingerea obiectivelor tensionale la pacienţii trataţi cu medicaţie hipotensoare Atingerea obiectivelor pentru colesterolul total la cei trataţi cu medicaţie antihiperlipidemiantă Atingerea obiectivelor controlului glicemic la persoanele cu diabet • 34. aspecte profilactice titrarea atentă a dozelor. CONTROLUL RISCULUI CARDIOVASCULAR ÎN VIAŢA REALĂ 47.2% • • • • • Atingerea obiectivelor controlului factorilor de risc cardiovascular 651 .8.0% • 26.9% • 47.3% • 30.1% • 60. Evidenţe din viaţa reală Mai multe studii şi-au propus să evalueze modul în care recomandările din ghidurile de prevenţie cardiovasculară sunt implementate în practica clinică.3% • 30.8.5% • 70. Tabelul 47.8% • 26. reiterează necesitatea implicării mult mai profunde a tuturor factorilor decizionali. percepţia medicului. Redăm în tabelul 47. Barierele implementării ghidurilor de prevenţie cardiovasculară Principalele bariere ale implementării ghidurilor de prevenţie cardiovasculară în practică sunt [3. timpul redus acordat consultaţiei) o Relaţia medic-pacient (aşteptările pacientului. la pacienţii cu boală coronariană din mai multe ţări europene.2. • Contextul social: o Atitudinea liderilor de opinie referitoare la ghiduri o Cunoştinţele insuficiente ale medicului o Neimplicarea companiilor farmaceutice. a medicilor de familie. aspecte profilactice Studiile EUROASPIRE. a medicilor specialişti şi a asistentelor medicale în acţiunile de prevenţie a bolilor cardiovasculare. 41]: • Contextul organizaţional: o Bariere financiare (resurse limitate pentru organizarea acţiunilor de depistare a factorilor de risc. provenite din studiul EUROASPIRE III [40]. EUROASPIRE II [37] între anii 1999-2001. care reflectă clar discrepanţa uriaşă dintre recomandările ghidurilor şi aplicarea acestor recomandări în practica medicală. comparativ cu II. Date concrete referitoare la prevalenţa şi controlul factorilor de risc în România nu există până în acest moment.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. pentru compensarea medicaţiei necesare controlului multifactorial) o Organizarea deficitară a asistenţei medicale (de exemplu. Chiar dacă procentul persoanelor care prezentau diferiţi factori de risc s-a redus în EUROASPIRE II. EUROASPIRE I [36] s-a desfăşurat între anii 1995-1996. Aceste rezultate ale studiului EUROASPIRE III. comparativ cu I. 652 .16 principalele date referitoare la controlul factorilor de risc cardiovascular la persoanele cu risc crescut. 47. probabil că rezultatele acestuia pot fi extrapolate şi pentru populaţia românească. rezultatele sunt dezamăgitoare şi îngrijorătoare totodată [39]. însă ţinând cont de faptul că şi ţara noastră a participat la studiul mai sus menţionat. deficite de comunicare).8. desfăşurate sub patronajul Societăţii Europene de Cardiologie au evaluat prevalenţa şi tratamentul factorilor de risc cardiovascular. şi în EUROASPIRE III. iar EUROSPIRE III între 2006-2007 [38]. 10. Hancu N. Referinţe: 1. 653 .Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. Nita C. editor. Standards of Medical Care in Diabetes—2010. Clarke R. Morris R et al. Genest J. p. Cleeman JI. 11. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox. Diabetes Care 2010. Hâncu N. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Cardiovascular disease factors: epidemiology and risk assessment. Cardiovascular risk in type 2 diabetes: Springer Verlag. adesea. Grundy SM. Am J Cardiol 2010. neefectuarea unor gesturi sau investigaţii simple şi puţin costisitoare. McPherson R. Eur Heart J 2004. Frohlich J et al. Nita C.110:227-39. 5.105(suppl):3A-9A. 3.000 men in the Whitehall study. p. Global approach to cardiovascular risk in type 2 diabetic persons. Can J Cardiol 2009. Emberson J. Cluj Napoca: Ed.14(suppl 2):S1-S113.339:b3513. 7. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult – 2009 recommendations. 2003. Echinox. Particularităţile managementului clinic în diabetul zaharat. 6. 20-37. Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. Life expectancy in relation to cardiovascular risk factors: 38 year follow-up of 19. 9.25:484-91. 2002. 2008. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. 240-76. Evaluating the impact of population and high-risk strategies for the primary prevention of cardiovascular disease. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007. Emberson J. 2008. Hancu N. Dahlof B. British Medical Journal 2009. N Hancu.33(suppl 1):S11-S61.25:567-79. aspecte profilactice • Contextul profesional: o Competenţa medicului în evaluarea şi managementul riscului cardiovascular o Efectuarea unor investigaţii inutile (şi. Circulation 2004. 8. editor. Cluj Napoca: Editura Echinox. dar cu mare valoare în evaluarea riscului) o Incapacitatea de a aplica în practică recomandările ghidurilor. Farmacoterapia diabetului zaharat. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. 4. In: Hancu N. American Diabetes Association. Whincup P. In: N Hâncu. Fletcher A et al. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. 2. Cerghizan A. 121:1768-777. Lancet 2008.10:S1-S78. et al. Controlul factorilor de risc cardiovascular: stilul de viaţă. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration.110:227-39. Merz CN. Rifai N. Gaziano AT. et al. 21. 2010. Clinical Science 2001. Rifai N et al. J Am Coll Cardiol 2010.297:611-19. Ghidul Educatorului pentru educatia terapeutica a pacientului cu diabet. 14. Validation of prediction of diabetes by the Archimedes model and comparison with other predicting models. Lam TH et al. European Guidelines On Cardiovascular Prevention. 16. Stern M. Defining and setting national goals for 654 . Barzi F. 23. American Heart. editor. Cleeman JI. Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical Practice. Blumenthal RS. and future directions. Paynter NP. Ridker PM. Lloyd-Jones D. Cardiovascular risk prediction: basic concepts. 22. American Heart Association Strategic Planning Task Force and Statistics Committee. Jordan CO. et al.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic.55:1169-77. JAMA 2007. obezitatea. 2001. Eur J Of Cardiovasc Prev And Rehab 2003. Association. Young CR. Diabetes Care 2008. 19.39:1694-702. Nita C. hipertensiunea arterială. Kothari V. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Nakamura K. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. 24. Adler AI. Grundy SM. Stevens RJ. Circulation 2008. NIH Publication No 01-3670. Berger JS. In: Mota M. Hong Y. Eddy D. Laboratory-based versus non-laboratorybased method for assessment of cardiovascular disease risk: the NHANES I Follow-up Study cohort.31:1670-1. systolic blood pressure. and Blood Institute. 17. Ridker PM. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). dislipidemia. Circulation 2004. 18. Screening for cardiovascular risk in asymptomatic patients. Fitzmaurice G. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. Buring JE. Cook NR. Stroke 2008. Lloyd-Jones DM. Cigarette smoking. on behalf of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Bucuresti: Ilex.118:2243-51. National Heart Lung. Lloyd-Jones DM. Detection.371:923-31. Circulation 2010. Labarthe D et al. 13. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). aspecte profilactice 12. 15. Kahn R. current status. Williams K. evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). 20. American College of Cardiology Foundation.101:671–9. and cardiovascular diseases in the Asia-Pacific region. pre-diabetes. et al. Black HR et al. 36. Circulation 2006. Cicero AF et al. Int J Clin Pract 2008. Guidelines on diabetes. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).114:2850-70. EUROASPIRE. Denollet J.94:291-318. Volpe M.289:2560-72. 25. Chobanian AV. Drug therapy for the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy.28:88 . 31. Assessment and treatment of psychological causes of chest pain. Managing hypertension in cardiology practice according to risk profile. Conraads VM. Eur Heart J 2007.62:1403-12. JAMA 2003. Vrints CJ.9:1-6. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Med Clin North Am 2010.5:295-309. Eur Heart J 2007.Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. Aging Ment Health 2010. 27. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention. Bove M. Sandau KE.28:88-136. Black HR. Detection. Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. J Cardiovasc Nurs 2010. Bakris GL. pre-diabetes. EUROASPIRE Study Group. White KS. Tocci G. Dominiczak A. Carnevali L. and risk of adverse events in patients with coronary artery disease. A European Society of Cardiology 655 . (EASD) The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes. and cardiovascular diseases: executive summary:. 34.136. 35. 29. Circulation 2010. Grundy SM.105:1555-60. aspecte profilactice cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association’s strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Gidron Y. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension .121:586-613. 30. Psychosocial factors and metabolic parameters: Is there any association in elderly people? The Massa Lombarda Project. Mancia G. Anger. and cardiovascular diseases: executive summary. Nugteren LB. 28. suppressed anger. 26. Eur Heart J 2007. Am J Cardiol 2010. Guidelines on diabetes. et al. Nat Rev Drug Discov 2006. 32.28:1462-536. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Dzau VJ.25:25-39. 33. Critical review of health-related quality of life studies of patients with aortic stenosis. Antman EM. De Backer G. Eur Heart J 2001. Guideline implementation in allied health professions: a systematic review of the literature. the EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle. 39. Principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. II. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from twenty two European countries.22:554-72. Wood D. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I. aspecte profilactice survey of secondary prevention of coronary heart disease: principal results. Kotseva K. De Backer G et al.373:929-40 40. 37. Hakkennes S. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010. Qual Saf Health Care 2008. and III surveys in eight European countries Lancet 2009. 38. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009. Wood D. 23 June. De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. Wood D. Kotseva K. 41.18:1569-82. EUROASPIRE III. Kotseva K. De Backer G et al for the EUROASPIRE Study Group. Management of cardiovascular risk factors in asymptomatic high-risk patients in general practice: cross-sectional survey in 12 European countries. EUROASPIRE II Study Group. Dodd K.17:296-300.16:121-37. 656 .[Epub ahead of print].Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic. Eur Heart J 1997. PARTEA A ŞAPTEA NUTRIŢIA. obezitate. dar majoritatea sunt din ultimii ani. BOLILE METABOLICE ŞI CANCERUL Între factorii nutriţionali. diabet zaharat şi cancer există o legătură strânsă şi cu semnificative consecinţe clinice. Cuprins 48. sindromul metabolic şi cancerul 50. De interes deosebit este posibilitatea prevenirii şi ameliorării prognosticului cancerelor prin onconutriţie. Obezitatea. Nutriţia şi cancerul 49. Diabetul zaharat şi cancerul 51. Aspecte profilactice şi terapeutice 657 . Unele date referitoare la această legătură sunt clasice. cu determinism multifactorial stadializat în care sunt prezente celule tumorale. CARCINOGENEZA ŞI NUTRIŢIA Nicolae Hâncu. Cuprins 48. Acestea au următoarele caracteristici principale [1-4] (fig.NUTRIŢIA ŞI CANCERUL Prezentare / introducere „Alimentaţia şi nutriţia modifică riscul pentru cancer sau evoluţia acestuia la diferite niveluri. Carcinogeneza şi nutriţia 48.2.1.): • Creşterea necontrolată datorită semnalelor de creştere autonome • Lipsă de răspuns la semnalele anticreştere • Potenţial replicativ nelimitat • Lipsa apoptozei • Angiogeneza • Invazia altor ţesuturi prin metastazare 658 .1. procesare. 48. constituenţi alimentari şi metodele de producţie alimentară. Adriana Rusu Cancerul este un grup de mai mult de 100 de boli cronice. Factorii nutriţionali în diferite forme de cancer 48. sugerând că biogenetica este un alt factor determinant al riscului de cancer şi al evoluţiei tumorilor” [1]. prezervare şi pregătire (gastrotehnia) influenţează dezvoltarea unor cancere.Nutriţia şi cancerul Carcinogeneza şi nutriţia 48. Mai recent s-au acumulat evidenţe referitoare la influenţa activităţii fizice şi a compoziţiei corpului asupra riscului unor cancere.1. Aceasta înseamnă că unele alimente şi băuturi. cancerul se dezvoltă doar în cazul unor mutaţii ce afecteză gene multiple şi care conferă avantaje de creştere şi supravieţuire faţă de celulele vecine normale” [1]. O mutaţie genetică poate permite achiziţionarea unei singure caracteristici de către o linie celulară (ex. Prin urmare. Însă. inclusiv de energia 659 . putătorul informaţiei genetice.Carcinogeneza şi nutriţia Figura 48. Caracteristicile celulei canceroase (reprodus după [1]) Semnale de creştere autonome Invazie şi metastazare Celula canceroasă Lipsă de răspuns la semnalele anticreştere Absenţa apoptozei Angiogeneza susţinută Replicare nelimitată O excelentă descriere a carcinogenezei şi a rolului factorilor nutriţionali o găsim în raportul World Cancer Research Fund (WCRF) [1] din care redăm aspectele esenţiale: • „Majoritatea cancerelor nu sunt moştenite. creşterea supravieţuirii). Este vorba de o succesiune de modificări determinate de acumularea de erori la nivelul genelor ce controlează procesele celulare.1. Pentru ca o celulă să devină canceroasă trebuie să dobândească anumite caracteristici fenotipice care rezultă din alterarea genotipului. iar descendenţii acestei linii celulare pot la rândul lor să achiziţioneze mutaţii genetice adiţionale. O singură genă nu determină apariţia cancerului. • „Dezvoltarea cancerului sau carcinogeneza necesită o serie de modificări celulare. Majoritatea cancerelor devin identificabile clinic la ani sau decenii de la alterarea structurii ADN” [1]. • „Capacitatea celulară de reparare sau de prevenţie a cancerului este dependentă de micromediul extracelular. cancerul este o boală a expresiei genice modificate cu originea în modificările ADN-ului. cum ar fi limfocite. dar şi pe parcursul vieţii unei persoane. inclusiv infiltrat imun. Mai mult. mediatori ai inflamaţiei şi citokine care susţin transformarea malignă şi creşterea tumorală.2. Intervenţia nutriţiei. obezităţii şi a activităţii fizice în carcinogeneză (după [1] cu permisiune) Nutriţia Obezitatea Activitatea fizică Expresia genică Nutrigenetică ADN ARN proteine metaboliţi Genomică Epigenomică Transcript omică Proteomică Metabolomică Nutrigenomică 660 . factorii produşi de celulele tumorale modulează activitatea şi comportamentul celulelor stromei tumorale”[1]. În realitate ele reprezintă o colecţie heterogenă de celule canceroase şi celule stromale care comunică între ele în interiorul tumorii.Carcinogeneza şi nutriţia disponibilă şi de prezenţa macro. celule endoteliale. Toate aceste celule pot produce factori de creştere.2.) [1]. şi reduc răspunsul gazdei. fiecare proteină fiind produsul unei singure gene din ADN-ul nuclear. Tumorile nu sunt simple mase de celule canceroase. Acest proces este influenţat de disponibilitatea nutrienţilor în mediul înconjurător” (figura 48. Figura 48. Această exprimare genică diferită variază nu numai de la un ţesut la altul. macrofage. celule din organe diferite au structuri şi funcţii diferite datorită unui proces de reglare care determină expresia anumitor gene (cu alte cuvinte determină care gene sunt active şi care sunt inactive). cât şi de factorii epigenetici . • „Metabolismul celular normal este controlat de proteine.care alterează expresia genică fără a modifica secvenţa de nucleotide.şi micronutrienţilor. celule nervoase şi fibroblaşti. Microclimatul tumoral cuprinde numeroase tipuri de celule. Expresia genică este reglată atât de regiunile promotor. Deşi fiecare celulă din organism conţine gene identice. 3. • „Răspunsul este cu atât mai complicat cu cât un singur constituent alimentar bioactiv poate influenţa etape multiple din carciogeneză. De asemenea.Carcinogeneza şi nutriţia • „Înţelegerea legăturilor dintre dietă şi cancer este complexă deoarece mii de componente ale dietei sunt consumate zilnic.)[1]. Figura 48. Constituenţii dietei modifică o multitudine de procese atât în celulele normale. Principalele mecanisme prin care nutriţia. Pentru înţelegerea contribuţiei nutriţiei la carcinogeneză trebuie descifrat procesul biologic din spatele carcinogenezei. Există evidenţe extinse referitoare la implicarea factorilor nutriţionali în anumite procese carcinogenetice” (figura 48. obezitatea şi activitatea fizică intervin în procesul canceros (reprodus din [1] cu permisiune) Repararea ADN Ciclul celular Proliferarea celulară Apoptoză celulară Nutriţia Obezitatea Activitatea fizică Reglarea hormonală Inflamaţie Imunitate Diferenţiere celulară • „Nutrigenomica este o ştiinţă nouă cu implicaţii profunde în terapia şi prevenţia cancerului. Nutrigenomica studiază influenţa nutriţiei asupra variabilităţii fenotipice individuale bazându-se pe diversitatea 661 .3. Determinarea aportului unor constituenţi este dificilă datorită variaţiilor cantitative din anumite alimente. cât şi în cele canceroase” [1]. celulele normale şi cele canceroase răspund diferit la constituenţii alimentari bioactivi în termeni de doză (cantitate) şi durata expunerii necesară producerii acestor efecte. Ea încearcă să clarifice impactul nutriţiei asupra stabilităţii genomului uman şi influenţa genotipului asupra răspunsului la dietă. Epigenomica nutriţională este un alt determinant al exprimării genelor. mitoza (faza M) Integritatea secvenţială. Metabolomica studiază metabolismul celular şi reglarea metabolismului celular şi tisular. modificări ale homeostaziei histonelor. Modificările în ciclul celular care pot induce carcinogeneză se produc astfel [1]: • perturbarea transmiterii semnalelor celulare • modificarea expresiei genelor • modificarea epigenetică • efecte asupra diferenţierii celulare • lezarea şi repararea ADN 662 . precum şi amplificarea şi deleţia în interiorul secvenţelor ADN ca răspuns la alimente şi constituenţii lor.4. pregătirea pentru diviziune (faza G 2) 5.Carcinogeneza şi nutriţia genomică. Include modificări noncodante ale genelor (cum ar fi metilare. studiază polimorfismul mononucleotidic.) este influenţat de factorii nutriţionali în diferitele lui faze: 1. pregătirea pentru replicare (faza G1) 3. De asemenea. Proteomica studiază proteinele care pot fi exprimate pe suprafaţa celulară şi care pot fi influenţate prin nutriţie. de repaus (G0) 2. Transcriptomica nutriţională este studiul expresiei genice la nivelul ARN-ului şi poate identifica la nivelul promoterilor genici elementele care pot fi modulate prin dietă. Acestea pot fi la rândul lor influenţate prin nutriţie şi activitate fizică” [1]. micro-ARN şi stabilitatea ADN-ului) ca răspuns la nutriţie. structurală şi funcţională a ADN-ului este esenţială pentru un ciclu celular normal. Ciclul celular (figura 48. sinteza ADN-ului (faza S) 4. Ciclul celular şi influenţarea lui de către factorii nutriţionali (reprodus după [1] cu permisiune) Factorii de creştere/ hormonii determină trecerea G0→G1 Macro/micro G0 Folatul – necesar replicarii ADN Faza S nutrientii necesari pt. produşii alil sulfuraţi din usturoi. fie apoptoza. biosinteza componentelor celulare G0 G1 Retinoizi pot opri ciclul în G1 G2 Faza M M checkpoint – se verifică dacă fiecare celulă fiică a primit ADN-ul corect Replicarea ADN Compuşii fenolici pot inhiba trecerea G0?G1 G1 checkpoint – opreşte ciclul celular dacă ADN ul este lezat.4. G2 checkpoint – opreşte ciclul celular dacă ADN-ul este lezat sau nu este replicat. Metabolismul carcinogenelor se face prin 2 sisteme enzimatice. A Un rol deosebit în carcinogeneză îl are metabolismul carcinogenelor (substanţe care pot induce apariţia tumorilor maligne [1]) care poate fi modificat prin numeroşi factori nutriţionali cum ar fi: seleniu. Unii factori nutriţionali care intervin în aceste procese în sens pozitiv sau negativ sunt redaţi în figura 48. rezultând metaboliţii intermediari reactivi care pot modifica ADN-ul.5.Carcinogeneza şi nutriţia Figura 48. 663 . Se produce fie repararea ADN. fie apoptoza Apoptoza: Curcumin G0 Repararea ADN: Retinoizi/vit. Se produce fie repararea ADN. sulforafanul şi izoflavonoidele etc [1]. 1).1. Factorii nutriţionali pot influenţa atât factorii endogeni cât şi cei exogeni în sens pro sau anticarcinogenic. Cauzele cancerului (după [1]) Factori endogeni • Mutaţii genetice moştenite • Stresul oxidativ • Inflamaţia şi modularea sistemului imun • Hormonii estrogeni Factorii exogeni • Fumatul • Agenţii infecţioşi • Radiaţiile • Substanţele chimice industriale • Medicamentele • Carcinogenii alimentari În contextul datelor prezentate relaţia între nutriţie şi cancer se interpretează conform figurii 48. Metabolismul carcinogenelor şi interrelaţia cu factorii nutriţionali (modificat după [2]) Enzime de fază II (de conjugare) Glutation S-transferaza N-acetiltransferaza Epoxid hidrolaze Toxine Enzime de fază I (de activare) Citocrom P450s Antioxidanţi Metaboliţi intermediari Alterarea structurii ADN Interacţiunea cu diverse structuri celulare Metaboliţi hidrosolubili Cancer Alte boli Excreţie (urină/bilă) Tabel 48.Carcinogeneza şi nutriţia Un număr de factori sunt identificaţi în prezent drept cauze ale cancerului (Tabel 48. 664 . Figura 48.5.6. factorii nutriţionali având rol de: iniţiatori (ex. acţionează fie în sens pro-cancer. C Compuşi organosulfurici Seleniu Indole-3carbinol n-3 PUFA Restricţie energetică Enzime de fază II Proliferare celulară Specii reactive ale oxigenului Aflatoxine Compuşii N-nitrozo Amine heterociclice Deficit de folat Malnutriţie Bifenili policlorinaţi Inflamaţie Enzime de fază I Carginogene. E.Carcinogeneza şi nutriţia Figura 48. • Corelaţia pozitivă sau negativă se desfăşoară în toate etapele carcinogenezei. 665 . alţi factori de mediu Flavonoizi Izotiocianaţi Seleniu Indol-3carbinol n-3-PUFA Seleniu Folat Vitamina A Coenzima Q10 Genisteina Retinoizi Polifenoli Vaniloizi Indol-3-carbinol n-3-PUFA Folat Reparare ADN eşuată ADN lezat Reparare ADN Eşuarea apoptozei Apoptoză IGF Diferenţiere Epigenetică Celulă cu ADN lezat şi mutaţii Potenţial cancerigen Precizăm următoarele: • Factorii nutriţionali. activităţii fizice şi obezităţii (reproducere după [1] cu permisiune) Efecte pro-cancer Timp Mutaţii ale liniilor germinative Disponibilitatea nutrienţilor Creşterea fetală Stresul matern (infecţii. Efectele pro-cancer sau anti-cancer ale nutriţiei. nutrienţi sau substanţe bioactive. boli) Hipoproteinemia maternă Obezitatea Obezitatea centrală Înălţimea la vârsta adultă Sindromul metabolic n-6 PUFA IGF Insulină Leptină Estrogen Obezitate Efecte anti-cancer Celula normală Expunere fetală Compoziţia corpului Restricţie energetică Compuşi organusulfurici Restricţie energetică Flavonoizi Retinoizi Zinc Curcumină Licopen VitaminaA. fie anti-cancer.6. fiecare are mai multe acţiuni. Interacţiunea „dietă – gene” trebuie privită în dublu sens: 1) genele afectează acţiunea compuşilor nutriţionali bioactivi şi 2) compuşii bioactivi influenţează genele Există mai mult de 3000 de compuşi nutriţionali bioactivi. iar genele interacţionează între ele. Este puţin probabil ca un nutrient cu un singur compus bioactiv să fie capabil de a induce oncogeneza. operând din perioada intrauterină. nitraţi. se reia ipoteza lui Virchow asupra rolului microinflamaţiei în producerea cancerului.Carcinogeneza şi nutriţia • • • • nitriţi. În ultimii ani se acordă tot mai multă atenţie relaţiei „cancer-inflamaţie” [5. Asocierea acestuia cu riscul pentru cancer este cunoscută. fibrele vegetale. O altă interacţiune operantă ar fi „dietă – epigenetică” [1]. Se remarcă rolul nutriţiei şi a altor componente a stilului de viaţă. etc [5]. modalităţile de inducere a inflamaţiei cronice subclinice şi consecinţele ei asupra cancerului. interacţionând cu alţi componenţi şi cu mai multe gene. artritei reumatoide. prin prisma datelor moderene. Redăm în figura 48. hipermetilarea genelor tumorale supresoare şi modificarea codului histonelor [1]. 666 . asocierea factorilor nutriţionali. interacţiunea „dietă-gene” este „modus operandi” cel mai plauzibil [1-4]. facilitând apariţia sindromului metabolic în perioada adultă. Factorii nutriţionali bioactivi sunt consideraţi reglatori importanţi („key regulators”) în epigenetică. seleniul). Astfel.7. alcoolul. Astfel se recunoaşte dereglarea epigenetică din cancer caracterizată prin hipometilare genomică. promotori (ex. Din acest motiv este foarte greu să identificăm acţiunea şi efectul specific în carcinogeneză al unui singur compus [1]. sclerozei multiple. 6]. aterosclerozei. carnea roşie) sau inhibitori (ex. nitrozamine). Carcinogeneza şi nutriţia Figura 48. rădăcinoase Convingătoare Fibre Colorectal Probalil alimentare Esofag Dovezi limitate Fibre alimentare Cresc riscul Expunere Localizarea cancerului Aflatoxine1 Ficat 667 .α – factorul de necroză tumoraă-αl.2. TNF. iNOS MMP. IL-1 – interleukina-1. Tabel 48. ICAM chemokine Bacterii Alţi factori de mediu Virusuri Inflamaţie Fructe Exerciţiu fizic Cereale Legume Sân Prostată Piele Cancer Colon Plămâni Leucemie Mielom multiplu NF-kB.metaloproteinaza matriceală. iNOS. IL-6. COX2. MMP. IL-1. COX2 – ciclooxigenaza 2.7. Relaţia alimente – băuturi – cancer (modificat după [1]) Tipul Scad riscul alimentelor/ Expunere Localizarea nivelul cancerului evidenţelor Cereale.Factor nuclear kappa al celulelor B. Activarea căilor inflamaţiei şi consecinţele ei (modificat după [5. IL-6 – interleukina-6. 6]) Fumat Alcool Dieta NF-kB TNFα. ICAM – molecule de adeziune intercelulară Vom reda în continuare concluziile relaţiei „alimente – băuturi cancer” aşa cum sunt oficial prezentate de World Cancer Research Found [1].sintetanza oxidului nitric. legume. plămâni Alimente ce Pancreas conţin folat3 Alimente Faringe. laringe. laringe. stomac. pancreas. nuci. colorectal Legume4 Stomac. ce conţin colorectal seleniu3 Chilli Stomac 668 . ovar. seminţe. colorectal. stomac. prostată Alimente ce Esofag. Probalil fără amidon2 esofag Ceapă2 Stomac Usturoi2 Colorectal Fructe2 Faringe. – continuare Fructe. fără amidon2 plămâni. ce conţin plămâni carotenoizi3 Alimente Esofag ce conţin β-caroten3 Alimente Prostată ce conţin licopen3 Alimente Esofag ce conţin vitamina C3 Alimente Prostată ce conţin seleniu3 Dovezi limitate Leguminoase Nazofaringe. prostată ce conţin vitamina E3 Alimente Plămâni. laringe.Carcinogeneza şi nutriţia Tabel 48. conţin folat3 colorectal Alimente Esofag. ficat. condimente Convingătoare Leguminoase Faringe. esofag.2. endometru Morcovi2 Cervix Fructe2 Nazofaringe. sân (postmenopauză) Colorectal Plămâni 669 . pancreas. prostată.Carcinogeneza şi nutriţia Tabel 48. uleiuri Convingătoare Probalil Dovezi limitate Lipidele totale Alimentele ce conţin grăsimi animale3 Untul Plămâni.2. stomac. – continuare Carne. plămâni Colorectal Stomac Stomac Carnea procesată6 Alimente ce conţin fier3 Carne afumată Carne friptă sau preparată la grătar Lapte şi produse din lapte Convingătoare Probalil Dovezi limitate Lapte7 Lapte7 Colorectal Vezică urinară Diete bogate în calciu8 Lapte şi produse din lapte8 Brânza Prostată Prostată Colorectal Grăsimi. ouă Convingătoare Carnea roşie5 Carnea procesată6 Peşte Alimente ce conţin vitamina D3 Colorectal Colorectal Carnea roşie5 Colorectal Colorectal Probalil Dovezi limitate Esofag. peşte. endometru Esofag. plămâni. alte băuturi non-alcoolice. esofag. faringe. vezică urinară Cavitatea bucală. zaharuri Convingătoare Probalil Stomac Colorectal Plămâni Piele Esofag Rinichi. faringe.2. – continuare Sarea şi alimentele ce conţin sare Alimentele Dovezi limitate ce conţin zaharuri9 Apa. Colorectal(bărbaţi). sucurile din fructe.Carcinogeneza şi nutriţia Tabel 48. colorectal (femei) Plămâni Băuturi alcoolice Convingătoare Probalil Băuturile alcoolice Dovezi limitate Alţi constituenţi ai dietei şi suplimentele alimentare Suplimentele Convingătoare ce conţin β-caroten11 Calciu12 Colorectal Probalil Seleniu13 Prostată Piele Suplimentele Dovezi limitate Retinol14 AlfaProstată cu retinol14 tocoferol12 Seleniu13 Plămâni. băuturi calde Arsenicul Convingătoare din apa potabilă Arsenicul Probalil din apa potabilă Maté10 Arsenicul Dovezi limitate din apa potabilă Maté10 Băuturi fierbinţi Băuturile alcoolice Sare. Suplimentele colorectal cu seleniu13 Plămâni Piele 670 . laringe Esofag Cavitate bucală.şi postmenopauză) Ficat. laringe. sân (pre. World Cancer Research Found afirmă în raportul publicat în 2007 că în acest moment există dovezi insuficente în ceea ce priveşte relaţia între tipul alimentaţiei şi riscul de cance [1]. care prin natura lor se adresează în principal unor alimente specifice sau anumitor componente ale dietei [1]. Nu sunt incluse zaharurile prezente în mod natural în fructe şi nici lactoza provenită din alimentele de origine animală. legume. miel. mierea. se consideră că riscul de cancer este datorat modificărilor epiteliale induse de temperaturile ridicate şi nu de plantele utilizate la prepararea lui. Probabil această afirmaţie se datorează faptului că tipurile de alimentaţie sunt dificil de caracterizat şi sunt rareori subiectul investigaţiilor epidemiologice.evidenţele provin din studii în care s-au utilizat 25000 unităţi internaţionale/zi Deşi se până de curând se bănuia că tipul alimentaţiei (natura.evidenţele provin din studii în care s-au utilizat 200 μg/zi (în doze mai mari seleniul este toxic) 14 . vită. proporţia între diferiţi constituenţi alimentari şi frecvenţa cu care aceştia sunt consumaţi) influenţează riscul de cancer. sau cu adaos de conservanţi chimici 7 – se referă la laptele de vacă 8 – efect evident doar în cazul unui aport crescut de calciu (≥ 1500 mg/zi) 9 – includ dulciurile rafinate. nuci. precum şi zaharurile conţinute în sucurile de fructe şi siropuri. sărare. capră (animale domestice) 6 – include carnea conservată prin afumare. de albine. cantitatea. precum şi în unele fructe 2 – nu sunt incluse legumele şi fructele conservate prin sărare sau murate 3 – atât alimentele care conţin aceste substanţe în mod natural. seminţe. 11 – evidenţele provin din studii în care s-au utilizat doze mari (20 mg/zi) 12 . 10 – o varietate de ceai care se bea firbinte printr-un pai de metal în anumite zone din America de Sud.Carcinogeneza şi nutriţia 1 – aflatoxinele pot fi prezente în cereale. 671 . cât şi cele care au un adaos din aceste substanţe 4 – inclusiv soia şi produsele din soia 5 – include carnea de porc.evidenţele provin din studii în care s-au utilizat 200 μg/zi 13 . proteine din carne şi grăsimi alimentare sau uleiuri vegetale.5% la bărbaţi şi 1. pe cap de locuitor. În perioada 1992-2005 rata incidenţei cancerului de colon a crescut anual la persoane tinere cu 1. NUTRIŢIA ŞI CANCERUL DE COLON Anual sunt diagnosticate pe glob peste 940 de mii de cazuri de cancer colorectal. Predispoziţia genetică explică aproximativ 15% din toate cazurile de cancer.6% la femei. incidenţa cancerului de colon în SUA este de 26. Din păcate cancerul colorectal devine tot mai frecvent în rândul populaţiei tinere. Astfel. existând o corelaţie directă între mortalitatea prin cancer de colon şi consumul mediu de calorii.1. S-a estimat că în anul 2006. în timp ce în China este de 12. 60% din aceste decese survenind în ţările dezvoltate [7]. această diferenţă poate fi explicată prin consumul diferit de carne şi grăsimi saturate în cele două populaţii: 124 g de carne pe zi şi 12 g grăsimi saturate pe zi în SUA. Ipoteza implicării dietei în determinarea cancerului de colon este susţinută şi de incidenţa diferită a acestui tip de cancer în diverse regiuni ale globului. dat fiind faptul că populaţiile care migrează tind să adopte rata de incidenţă a cancerului de colon existentă în ţara de rezidenţă [9]. ci mai degrabă stilului de viaţă. Prevalenţa mare a obezităţii şi consumul de alimente tip „fast food” constituie principala cauză a creşteri incidenţei cancerului de colon. după cum reiese dintr-o analiză a American Cancer Society. 672 . au fost descoperite 307 432 cazuri noi de cancer de colon. Cancerul de colon apare mai frecvent la populaţiile cu un standard de viaţă mai ridicat.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer 48. Parţial. nu par a fi datorate diferenţelor genetice. În fiecare an acest tip de cancer determină aproximativ 522 900 decese în întreaga lume. Variaţiile geografice ale incidenţei. Studiile migraţionale sugerează astfel importanţa „westernizării” ca fiind principalul factor de risc pentru cancerul de colon. care locuiesc în zonele urbane. numai în UE.2 la 100 de mii de locuitori. [8].2.2. restul fiind determinate de mutaţiile datorate diferiţilor factori de risc [7].5 la 100 de mii de locuitori. FACTORI NUTRIŢIONALI ÎN DIFERITE FORME DE CANCER Lorant Szentagotai 48. comparativ cu 45 g de carne şi 3 g grăsimi saturate pe zi în China [10]. Factori de risc pentru cancerul colorectal (după [1.1. Acizii biliari secundari induc proliferarea celulară şi inhibă apoptoza. fiind factori promotori în carcinogeneză.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer În tabelul 48. Tabel 48. stimulează secreţia hepatică acizi biliari. Există cel puţin 4 mecanisme prin care grăsimile alimentare induc cancerul de colon [1]: A) influenţarea compoziţiei florei microbiene intestinale care este 673 .11]) Cresc riscul ALIMENTE - - Carnea roşie Carnea prelucrată termic - - - - - - - - - Scad riscul Vegetalele Fructele Leguminoase Fibre vegetale Calciul.1. Grăsimile alimentare Incidenţa cancerului de colon este strâns corelată cu consumul per capita a grăsimilor alimentare [12]. sunt prezentaţi principalii factori de risc pentru cancerul colorectal. vitamina D2 Folaţii Vitamina B6 Acizii graşi omega 3 Restricţia calorică COMPONENŢI ALIMENTARI - - Grăsimile Fierul FACTORI ASOCIAŢI DIETEI - - - - - Obezitatea Insulinorezistenţa Metilarea ADN-lui Acizii biliari Alcoolul ALŢI FACTORI - Activitatea fizică Acizii biliari Consumul crescut de grăsimi alimentare. ducând în final la creşterea concentraţiei acizilor biliari secundari (acid deoxicolic şi litolitic) în lumenul intestinal. La populaţiile cu risc crescut de cancer de colon există o excreţie crescută a acizilor biliari secundari [2].2. Asemenea cărnii roşii. benzopirenul). astfel pentru fiecare 50 grame de carne procesată. carnea albă produce tumorile în partea proximală a colonului [18]. Acizii graşi mononesaturaţi Omega 3 (MUFA) au efecte de inhibare a carcinogenezei [14. World Cancer Research Fund şi American Institute For Cancer Research. cârnaţi şi hamburgeri) creşte riscul de cancer colorectal. în cazul bărbaţilor. Carnea roşie este încriminată în apariţia proceselor tumorale în special în porţiunea distală a colonului (joncţiune rectosigmoidiană). Mai mult. este încă neclar. consumată zilnic.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer implicată în apariţia procesului neoplazic. Substanţele incriminate sunt reprezentate de nitraţi şi nitriţi pe care acest tip de carne îi conţine şi care sunt bănuiţi a fi implicaţi în carcinogeneză. peşte). De exemplu. bogat în acid oleic şi cu un conţinut crescut de fenoli antioxidanţi. are un potenţial înalt de inhibare a carcinogenezei [14]. De asemenea. 674 . a stabilit o relaţie cauzală între consumul de carne şi riscul de cancer de colon [1]. Cercetările recente au demonstrat că şi carnea albă. ar putea fi încriminată în producerea cancerului de colon. analizând 16 studii de cohortă şi 71 de studii caz control. Carnea roşie şi carnea procesată Regimul alimentar bogat în carne roşie (vită. C) alterarea duratei de viaţă a membranelor celulare fosfolipidice şi a sintezei de prostagladine. soia) [13]. care produc alterarea ADN-ului [1]. consumul de carne albă de minim 2 ori pe săptămână creşte riscul de cancer de colon de 3. riscul creşte cu 15 % [1]. fapt ce explică reducerea cu 25% a riscului de cancer colorectal la cei care adoptă dieta mediteraneană [1]. Rolul cărnii albe (pui. în geneza cancerului de colon. porc. uleiul de germene de prorumb. Uleiul de măsline. s-a stabilit că riscul este direct proporţional cu cantitatea de carne consumată. prin prelucrarea termică a cărnii roşii şi a cărnii procesate sunt generate amine heterociclice şi hidrocarburi policiclice aromatice (ex. D) reducerea radicalilor liberi care alterează la rândul lor ADN-ul celular Aceste constatări sunt valabile nu numai pentru acizii graşi saturaţi ci şi pentru uleiurile în care predomină acizii graşi polinesaturaţi (PUFA) (uleiul de florarea soarelui. B) stimularea apariţiei acizilor biliari secundari. în timp ce. 17]. 15]. În 2007.3 ori comparativ cu cei care nu consumă carne [16. şi carnea procesată reprezintă un factor de risc pentru cancerul colorectal [1]. miel. Prezenţa insulinorezistenţei creşte riscul de cancer cu aproximativ 50% prin stimularea proliferării celulare [19]. dar dovezile sunt insuficiente [1]. Consumul unei cantităţi de alcool pur. dublează riscul de cancer colorectal [21]. Alcoolul Numeroase studii au demonstrat o creştere a riscului de cancer în urma consumului de alcool [1]. modularea metilării ADN-ului. Alimentaţia bogată. În ceea ce priveşte femeile. se pare că există o relaţie doză-răspuns între consumul de alcool şi riscul de cancer. Studiul Multitehnic Cohort. un hormon polipeptid implicat în fiziopatologia cancerului de colon. afectează direct mucoasa colonului şi stimulează proliferarea epitelială [18]. faţă de cancerul de colon. riscul este probabil. jucând un rol esenţial în diferenţierea şi proliferarea celulară şi având şi proprietăţi antiapoptoză. De asemenea. 675 Insulinorezistenţa Elementul principal al sindromului metabolic – insulinorezistenţa – . reprezintă un factor de risc pentru cancerul de colon la bărbaţi. influenţează apariţia cancerului colorectal.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer Fierul Numeroase studii caz-control şi de cohortă au demonstrat implicarea fierului din alimente în determinarea creşterii riscului de cancer [1]. peste 30 g zilnic. De asemenea. Un aport crescut de carne şi de lactate se asociază semnificativ cu creşterea concentraţiei serice ale IGF-1 [20]. determină o creştere semnificativă a IGF-1 seric (insulin like growth factor-1). Fibrele vegetale Numeroase date din literatură. O posibilă explicaţie este afectarea mucoasei colonice prin formarea de radicali liberi. în proteine de origine animală. riscul crescând proporţional cu cantitatea de alcool consumată [1]. Cercetările au demonstrat că. precum şi alterarea mecanismelor de reparare a ADN-ului [1]. favorizarea multiplicării celulare [1]. scăderea activităţii sistemului imunitar. gruparea hem din carnea roşie. demonstrează efectul protector al fibrelor alimentare. un consum zilnic de 500 ml bere. Relaţia dintre consumul de bere şi cancerul colorectal este recunoscută din 1974. Mecanismele prin care alcoolul creşte riscul cancerului colorectal sunt multiple: lezarea directă a celulelor epiteliale. care consumă zilnic peste 35 grame de fibre. în comparaţie cu cei care consumă mai puţin de 15 grame pe zi. Cei care consumă cantităţi mari 676 . vegetale şi leguminoase. - producerea de acizi graşi cu lanţuri scurte (acid butiric). datorită conţinutului lor de inhibitori de protează inhibă absorbţia şi cresc excreţia proteinelor ingerate. Vitamina B6 este implicată în suprimarea genezei tumorale prin reducerea stresului oxidativ şi a angiogenezei. - fixarea acizilor biliari secundari. vegetalele. promovează apoptoza şi diferenţierea celulară [1]. care servesc nutriţiei mucoasei intestinale. cunoscuţi ca factori implicaţi în sinteza. au un risc cu 40% mai redus de a face cancer de colon şi un risc cu 25% mai mic de cancer colorectal decât indivizii care consumă cantităţi mici [24]. cerealele integrale şi leguminoasele sunt surse valoroase de folaţi şi vitamina B6. bogate în fibre. frecvenţa cancerului de colon este mult mai mică decât în ţările vestice [23]. unde în mod tradiţional se consumă multe fructe. metilarea şi repararea ADN-lui [1]. iar Greenwald descrie o scădere cu 33% a mortalităţii prin cancer de colon în cazul creşterii aportului zilnic de fibre cu 10 grame [22]. antioxidanţi. S-a demonstrat că persoanele care consumă cantităţi crescute de folaţi. iar prin intermediul saponinelor leagă acizii biliari secundari. flavonoizi şi fitoestrogeni. B) mecanisme indirecte: - scăderea PH-lui fecal. Vegetalele verzi. - creşterea timpului de tranzit. leguminoasele În ţările. raportează o scăderea a riscului de cancer de colon cu 40% la bărbaţii.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer cuprinzând aproape 200 000 de persoane. diluând astfel concentraţia posibilelor substanţe carcinogene. Leguminoasele. Fructele. Metilarea anormală a ADN-ului a fost corelată cu expresia genică aberantă şi dezvoltarea anumitor tipuri de cancere [1]. Mecanismele prin care ingestia de fibre scade riscul cancerului de colon sunt multiple [17]: A) mecanisme directe: - creşterea bolului fecal. scăzând timpul de contact al mucoasei intestinale cu substanţele potenţial dăunătoare. 48. În Europa.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer de vitamina B6 prezintă un risc cu 33-34% mai scăzut de cancer colorectal decât cei care consumă cantităţi mai mici de vitamină B6 [25]. confirmă faptul că stilul de viaţă şi în special nutriţia. comparativ cu SUA şi Europa şi creşterea 677 . prin formarea de săruri insolubile. Astfel. până la 10 cazuri noi la 100 000 bărbaţi în Malaezia şi Asia [31]. Incidenţa cancerului de prostată este de şase ori mai mare. cancerul de prostată. au fost înregistrate 218 890 de cazuri noi şi 27 050 de decese atribuibile acestui tip de cancer [30]. incidenţa este mai mare în rândul populaţiei afro-americane comparativ cu populaţia caucaziană [1]. La nivel global. Însă. o creştere a incidenţei şi în tările în curs de dezvoltare unde screening-ul nu este uşor accesibil [33]. în 2007. În cursul vieţii 1 din 6 bărbaţi este diagnosticat cu această maladie. în ţările dezvoltate. s-a constatat. S-a constatat o asociere inversă între expunerile la razele solare (factor esenţial in formarea vitaminei D) şi mortalitatea prin cancer colorectal [27]. sunt câteva dintre mecanismele prin care actionează calciul [26]. 26]. Aceste mecanisme sunt puternic corelate cu nivelul vitaminei D. Inactivarea carcinogenilor intestinali. Incidenţa cancerului de prostată a crescut dramatic între 1988 şi 1992 [32]. Aceste variaţii sunt doar parţial atribuibile creşterii accesului la metodele de screening în ţările dezvoltate. legarea acizilor biliari secundari şi stimularea apoptozei. 4 -5 vor deceda din cauza lui [28]. intensificării screening-ului acestui tip de cancer. Această creştere a incidenţei se datorează. iar din 100 de pacienţi diagnosticaţi.2. Incidenţa scăzută a ratei cancerului de prostată în Asia. rata de incidenţă a cancerului variază de la 100 cazuri noi la 100 000 bărbaţi în America de Nord şi Oceanía. NUTRIŢIA ŞI CANCERUL DE PROSTATĂ După cancerul cutanat. în anul 2006. joacă un rol esenţial în procesul de carcinogeneză prostatică. prin determinarea antigenului specific prostatic (PSA).2. Deosebirile mari în ceea ce priveşte cancerul de prostată între diferite ţări sau regiuni. comparativ cu cele în curs de dezvoltare. iar în SUA. s-au înregistrat 86000 de decese [29] datorate cancerului de prostată. Vitamina D şi calciul Numeroase date din literatură susţin implicarea calciului şi a vitamiei D în prevenţia cancerului de colon [1. este cea mai frecventă neoplazie la bărbaţi. în SUA. sugerează că diferenţele etnice şi geografice în incidenţa şi mortalitatea cancerului de prostată. pot fi explicate prin componenţa dietei. totuşi este posibil ca proteinele şi grăsimile animale să fie implicate în producerea cancerului de prostată. vitamina D.2. seleniu şi soia.).2. Datele epidemiologice recente. 678 .2. vegetalele şi fructele să joace un rol protectiv [1] (a se vedea tabelul 42. Tabel 48. World Cancer Research Fund şi American Institute For Cancer Research. explică de ce cancerul de prostată a fost numit pe bună dreptate „boală de nutriţie”[34]. joacă un rol protectiv [35]. E.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer incidenţei la bărbaţii asiatici după emigrare în SUA. Consumul de antioxidanţi. licopen. au subliniat că deşi nu există dovezi convingătoare privind relaţia cauzală între cancerul de prostată şi alimentaţie. în timp ce leguminoasele. Factorii dietetici şi cancerul de prostată (după [1]) Cresc riscul ALIMENTE Carnea roşie Produsele lactate Scad riscul Vegetalele Fructele Leguminoasele Vitamina D Vitamina E Carotenoizii Flavonoizii Licopenul Seleniul Componenţi alimentari Grăsimile Calciu Zincul Factori legaţi de alimentaţie Obezitatea Aportul energetic Hipercolesterolemia ALŢI FACTORI Alcoolul Înălţimea Activitatea fizică În 2007. iar adoptarea unei diete mediteraniene reduce riscul de cancer de prostată cu 10% [36].2. - Nivelul IGF-1 creşte prin consumul de carne roşie. au raportat o asociere pozitivă între consumul de carne roşie şi creşterea riscului de cancer de prostată [38]. - Aminele heterociclice şi hidrocarburile aromatice policiclice. determină o creştere a riscului de apariţie a acestui tip de cancer [1]. care a inclus 175 000 de persoane a demonstrat o creştere cu 30% a riscului de cancer de prostată la bărbaţii care consumau o cantitate mare de carne roşie [37]. Studiul National Institute of Health and AARP Diet and Health (NIH. iar creşterea acestuia produce anomalii în diferenţierea şi apoptoza celulară [39]. care apar în cursul prelucrării termice a cărnii. iar produsele lor de degradare (crezolul.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer Carnea roşie Investigaţiile epidemiologice au raportat o asociere pozitivă între consumul de carne. metionină) şi aminoacizi aromatici (fenilalanina. Într-o metanaliză publicată în 2006 în British Journal of Nutrition au fost examinate rezultatele a 22 de studii (8 studii de cohortă şi 14 studii caz control). literatura oferă informaţii 679 . - Proteinele din carne şi produsele din carne sunt bogate în aminoacizi cu sulf (cisteină. tirozină). fenolul) favorizează carcinogeneza [39]. fie prin producţie în exces. S-a demonstrat că o creştere a concentraţiei serice a IGF-1 se asociază cu creşterea de 2-4 ori a riscului de cancer de prostată [40]. în special cea roşie şi cancerul de prostată. 16 dintre studiile incluse în această analiză. Grăsimile alimentare În ceea ce priveşte asocierea între consumul de grăsimi animale şi creşterea riscului de cancer de prostată. proteine şi grăsimi de origine animală.AARP Diet and Health Study). fie prin reducerea eliminării testosteronului [39]. Mecanismele posibile prin care carnea roşie creşte riscul de cancer sunt multiple: - Efectul androgenic: dietele bogate în grăsimi saturate şi sărace în fibre vegetale sunt corelate cu un nivel crescut de testosteron. cu un conţinut crescut de acid arahidonic. - Carnea bogată în grăsimi saturate. favorizează producţia de prostaglandine E-2 cu acţine proinflamatorie [39]. acestea având şi aportul cel mai ridicat de calciu.7 ani şi nu s-a demostrat existenţa unei asocieri între consumul de grăsimi şi riscul de cancer de prostată. creşterea nivelului de IGF-1 şi formarea radicalilor lipidici [42]. Două studii de cohortă: Health Professional Follow-Up Study şi Physicians Health Study. SUA şi Ţările Scandinave. Pe lângă calciu. În anul 2008 au fost publicate rezultatele studiului European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) [43]. Aportul total de grăsimi şi în special consumul de grăsimi saturate este asociat pozitiv cu riscul de cancer de prostată. germeni de porumb) [42]. produse lactate) şi riscul de cancer de prostată.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer contradictorii. Mecanismele implicate sunt: - Efectul hormonal al produselor lactate: laptele poate conţine o serie de substanţe cu activităţi hormonale accentuate. Similar. prin stimularea proceselor inflamatorii. care a inclus 29 133 bărbaţi fumători. Efectele pozitive ale acizilor graşi mononesaturaţi (MUFA) şi în special a uleiului de măsline. În schimb studiile au demonstrat o asociere inversă între acizii graşi omega-3 şi riscul de cancer de prostată. care a analizat rezultatele a 4 studii de cohortă şi 16 studii caz-control s-a raportat prezenţa unei asocieri pozitive între cancerul de prostată şi consumul de grăsimi [41]. Calciul Rolul acestora în creşterea riscului de cancer de prostată se pare că este diferit de celelalte produse alimentare. nu s-a găsit nici o asociere între provenienţa grăsimilor consumate (carne roşie. Beta-Carotene (ATBC) Cancer Prevention Study. Laptele şi produsele lactate. într-un articol publicat în 2001. Cazurile cele mai numeroase de cancer de prostată se întâlnesc în ţările cu consumul cel mai mare de produse lactate. 45]. care deasemenea poate reduce nivelul vitaminei D. care duce la creşterea 680 . Alpha-Tocopherol. Acest studiu a inclus 142 520 bărbaţi urmăriţi pe o perioadă de 8. produsele lactate conţin şi o cantitate relativ mare de fosfor. alterarea sistemului imunitar (scăderea activităţii limfocitelor T). Astfel. De asemenea. au raportat o asociere puternică între consumul crescut de lactate şi cancerul de prostată [44. Un efect similar s-a observat şi în cazul unui consum crescut de acizi graşi polinesaturaţi (PUFA) (ulei de florare soarelui. a demonstrat creşterea cu 26% a riscului de cancer de prostată la cei care consumă cantităţi mari de lapte si lactate [46]. se datorează prezenţei antioxidanţilor. peşte. vitaminei E şi polifenolilor [15]. cum sunt Elveţia. a angiogenezei şi a proliferării celulare [40. a aromatazei tisulare. o relaţie proporţională între aportul de leguminoase şi cancerul de prostată [44] iar consumul de soia este asociat cu o scădere a riscului de cancer cu 26% [34]. 48].50]. creşte producţia de radicali liberi. Acetaldehida. Soia fiind bogată în fitoestrogeni şi izoflavonoizi (genisteină. 681 . Alcoolul Numeroase studii epidemiologice au demonstrat că alcoolul este un factor de risc pentru apariţia cancerului de prostată. de asemenea. daidzeină) poate reduce semnificativ riscul de cancer. care rezultă din metabolismul alcoolului. unde tradiţional se consumă cantităţi mari de soia. fitoestrogenii din legume şi soia pot exercita un efect antiandrogenic cu inhibarea creşterii prostatei indusă de testosteron [1]. Leguminoasele Frecvenţa cancerului de prostată este mult mai mică în Asia.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer nivelului seric al IGF-1 [39] - Capacitatea de suprimare a acţiunii vitaminei D: nivelul crescut de Ca din sânge suprimă producţia şi acţiunea vitaminei D. inhibarea apoptozei şi suprimarea angiogenezei [39]. În cadrul Health Proffesional Follow –Up Study. riscul a crescut cu 245% faţă de persoanele cu un consum zilnic de 500-749 mg [49]. afectează integritatea membranei celulare. Carotenoizii şi flavonoizii Carotenoizii şi flavonoizii împiedică apariţia cancerului de prostată prin inhibarea alfa-5-reductazei. în felul acesta scăzând nivelul hormonilor androgeni în sânge. iar la cei care au avut un aport de peste 2000mg pe zi. prin efectul estrogenic. Se pare că persoanele care au raportat un consum crescut de lactate. Japonia. Flavonoizii cresc sinteza hepatică de globulină. bărbaţii cu un aport de 1500-1999 mg Ca pe zi au prezentat o creştere a riscului de cancer de prostată cu 85%. China. De asemenea. care fixează hormonii sexuali. alterează funcţia imună şi scade nivelul enzimelor care repară leziunile ADN-lui [40]. Numeroase studii au demonstrat. au un risc dublu de a dezvolta cancer faţă de cei care au raportat un consum mai redus [47. incluzând brocoli. peste un milion de femei se confruntă pentru prima dată 682 . au demonstrat că un consum crescut de crucifere. vegetalele crucifere favorizează acţiunea glutation-S tranferazei. De asemenea. au demonstrat reducerea cu peste 25% a riscului de cancer de prostată la persoanele care consumă cantităţi crescute din aceste alimente [1. Kirsh şi colaboratorii. cel mai puternic carotenoid. Proprietăţile anticanceroase ale licopenului se explică prin [1]: - inhibarea fosforilării unor proteine - efectul antiproliferativ - efectul antioxidant - protejarea unor biomolecule celulare ca lipidele. dar poate fi găsit în cantităţi importante şi în alte fructe şi legume de culoare roşie. sulforan şi indol-3-carbinol) care previn alterarea adn-lui. a devenit un motiv de îngrijorare globală. Într-un studiu publicat în anul 2007. cum sunt: morcovii. stimulează funcţia imunitară şi inhibă proliferarea celulelor canceroase [51]. cancerul mamar era considerat o boală a lumii apusene. papaya. în special brocoli şi conopidă. (glucosinolaţi. conopidă şi toate soiurile de varză. induc apoptoza. Principala sursă de licopen este reprezentată de tomate. sintetizat de plante pentru a le proteja de leziunile produse de soare. ADN-ul - reducerea inflamaţiei Studiile. implicată în neutralizarea substanţelor cancerigene care se formează în urma prelucrării termice a cărnii [40]. 48. Se pare că acest efect se datorează componentelor esenţiale din crucifere.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer Cruciferele Consumul de vegetale. care au investigat consumul de licopen sau consumul de roşii şi preparate din roşii. lipoproteinele. crucifere.3. Licopenul Licopenul. se asociază cu reducerea cu 60% a riscului de apariţie a formelor agresive de cancer de prostată [51]. antioxidant. NUTRIŢIA ŞI CANCERUL MAMAR Dacă în urmă cu decenii. 40]. ocupă un loc central în profilaxia cancerului de prostată.2. în momentul de faţă. pepenele verde. în fiecare an. Pe glob. se asociază cu o reducere a riscului de cancer de prostată. ratele cele mai mari apar în ţările occidentale.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer cu această maladie. proteine şi grăsimi animale în exces. Tabel 48. fast-food şi consumul crescut 683 . Riscul de cancer de sân se dublează cu fiecare decadă. comparativ cu ţările în curs de dezvoltare [52]. În sprijinul acestei afirmaţii vin şi rezultatele unor studii desfăşurate în China. Această constatare. unde incidenţa este de trei ori mai mare. au demonstrat că în decurs de una sau două generaţii. incidenţa acestui tip de cancer.54]. care au demonstrat că în cazul femeilor chineze care au adoptat bucătăria apuseană riscul de a dezvolta cancer de sân este cu 60% mai mare comparativ cu cele care au continuat să păstreze alimentaţia tradiţională [9. pentru cancerul de sân. cu o dietă bogată în alimente rafinate. lactate) SCAD RISCUL Vegetalele Fructele Leguminoasele Fitoestrogenii Fibrele alimentare Calciul Vitamina D Flavonoizii Restricţia calorică ALŢI FACTORI Activitatea fizică COMPONENŢI ALIMENTARI Grăsimile Factori legaţi de alimentaţie Obezitatea Alcoolul Fumatul Înălţimea Cercetătorii sunt de acord că această explozie a cancerului mamar se datorează stilului de viaţă nesănătos. până la menopauză. atinge nivelul zonei în care femeile au migrat. Factorii nutriţionali şi cancerul mamar (după [1]) CRESC RISCUL ALIMENTE Proteinele de origine animală (carne. care anual produce 500 de mii de decese [52]. Studiile care au inclus femei care migrează din zone cu risc redus în zone cu risc crescut.3.1. dovedeşte implicarea factorilor de mediu în progresia acestei maladii [53]. după care scade sau rămâne stabil [53]. Incidenţa pe glob este extrem de variată. snacks-uri. îl reprezintă creşterea nivelului seric al hormonilor estrogenici. a cărnii şi determină alterarea ADN-ului. Modificările induse de acizii graşi afectează răspunsul la factorii şi hormonii de creştere celulară. sunt asociate cu un risc mai scăzut de cancer de sân. produse puternic mutagene. cât şi activitatea receptorilor. apar în urma prelucrării termice. dietele prudente. vegetale. ouă. Acidul arahidonic. care favorizează apariţia cancerului. de exemplu dieta mediteraneană. sunt consumaţi odată cu carnea şi laptele şi stimulează creşterea tumorală. În contrast cu aceasta. prin influenţa negativă asupra sistemului imunitar. [36. triplează incidenţa acestei afecţiuni [64]. sunt strâns corelate cu cantitatea şi calitatea grăsimilor ingerate.62]. sunt o cauză probabilă pentru creşterea incidenţei cancerului mamar [61. cu rol critic în proliferarea şi diferenţierea celulară [65]. Hormonii exogeni administraţi animalelor pentru creşterea masei musculare şi a producţiei de lapte. stimulând producerea protein-kinazei C. fructe şi ulei de măsline. au o rată redusă de deces. situaţi pe aceste membrane. însă alimentaţia de tip vestic oferă cel puţin 300 mg pe zi [65].Factori nutriţionali în diferite forme de cancer de alcool [1. mezeluri. atât compoziţia fosfolipidică a membranei celulare. prin cancer mamar. în timp ce. Proteinele de origine animală bogate în aminoacizi cu sulf (cisteină. 55]. populaţiile care consumă cantităţi mici de grăsimi de origine animală. de crezol şi fenol. metionină) produc cantităţi mari. Astfel. un aport crescut de acizi graşi saturaţi. produse lactate. Un alt mecanism. dietele „vestice” şi principalii lor constituenţi (carne. un consum crescut de grăsimi animale. Grăsimile alimentare Încă din anul 1970. favorizează reabsorbţia intestinală a hormonilor estrogenici şi determină creşterea 684 . s-a observat că atât mortalitatea şi morbiditatea atribuite cancerului mamar. Acizii graşi influenţează. este o altă verigă importantă în carcinogeneză. Hidrocarburile policiclice aromatice şi aminele heterociclice. Organismul necesită zilnic 1 mg de acid arahidonic. lapte). caracterizată prin consum crescut de cereale integrale. Acest acid ajunge în organism numai prin alimentele de origine animală: carne. Se pare că. 56-60]. ou. Proteinele de origine animală Studiile epidemiologice indică faptul că. în cazul oamenilor [63]. Riscul de cancer a fost cu atât mai mare cu cât vârsta la care alcoolul a fost consumat a fost mai mică. se pare că există o legătură între. un consum zilnic de 5-14 g alcool pur. relaţia între consumul de alcool şi cancerul de sân. 685 . 66]. Acizii graşi trans. În contrast cu acizii graşi saturaţi. 65. cu efecte anticancerigene. S-a demonstrat că. conţine cantităţi apreciabile de antioxidanţi şi polifenoli. Vom prezenta în continuare. iar relaţia este de tip doză-răspuns [1]. care a inclus 90 000 de femei şi care a urmărit relaţia. secretaţi în copilărie. S-a demonstrat că nivelul seric crescut al estrogenilor se asociează cu un risc mai mare a cancerului mamar [65]. sursa principală de acizi graşi mononesaturaţi (MUFA). susţin relaţia între înălţimea la adult şi riscul de cancer de sân. Este puţin probabil ca înălţimea să reprezinte un factor de risc. chipsuri. Mai probabil. vârsta la care acesta este consumat şi riscul de cancer de sân atât în premenopauză cât şi în postmenopauză [1]. s-a asociat cu creşterea riscului de cancer de sân cu 120%. Înălţimea Date provenite din 33 de studii de cohortă şi 56 de studii caz-control. cartofi prăjiţi. sunt implicaţi în carcinogeneză. De asemenea. între consumul de alcool şi riscul de cancer mamar. rezultă din esterificarea uleiurilor vegetale şi împreună cu acizi graşi saturaţi sunt implicaţi în procesul de carcinogeneză. Alcoolul În ultimii 20 de ani numeroase studii au demonstrat. cantitatea de alcool consumată. Sursele cele mai importante de acizi graşi trans sunt margarina. biscuiţii. S-a demonstrat că aproximativ 4 % din cazurile de cancer. produsele de patiserie. în timp ce consumul alcoolului după vârsta de 35 de ani a determinat o creştere a riscului cu 60-80% [67]. în timp ce în cazul un consum de peste 15g alcool pur zilnic a determinat creşterea riscului de cancer cu 60%. factorii de creştere.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer activităţii enzimei de conjugare a acestor hormoni. se pare că acizii graşi Omega-3. se asociază cu creşterea riscului cu 30 %. pot fi atribuite consumului de alcool [38]. rezultatele unui studiu prospectiv. Uleiul de măsline. Consumul de alcool înaintea vârstei de 35 ani. sunt implicaţi în prevenirea cancerului mamar [36. Vitamina D şi calciul Vitamina D. - creşterea producţiei de prostaglandine. care a inclus 73 000 de femei. s-a constatat o reducere cu 50% a riscului de cancer de sân în premenopauză. favorizarea apoptozei şi inhibarea angiogenezei [27]. jucând rol protector şi în profilaxia cancerului mamar. în comparaţie cu cele care au avut un aport scăzut de soia [69]. la femeile cu dieta bogată în soia. sunt reprezentate de [1]: - formarea de acetaldehidă (principalul metabolit al alcoolului etilic) cu efecte puternic mutagene. Vitamina D. cu creşterea nivelului seric al acestor hormoni Fibrele vegetale Există o serie de date în literatură. Soia şi produsele din soia Soia şi alimentele din soia oferă protecţie împotriva cancerului mamar în premenopauză. - creşterea peroxidării lipidice - stres oxidativ - acţiunea de solvent la nivelul mucoasei intestinale. la femeile în 686 . Un mecanism posibil este reprezentat de reducerea reasbsorbţiei estrogenilor (prin inhibarea estrogen sintetazei) [64]. În cadrul Shangai Women Health Study. Calciul este implicat în prevenirea cancerului de sân prin suprimarea proliferării celulare induse în special de alimentele bogate în grăsimi şi favorizarea apoptozei [27]. leguminoasele şi cerealele integrale. 38. de fibre vegetale. are şi efecte anticanceroase [27.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer Mecanismele posibile atribuite alcoolului în carcinogeneza mamară. favorizând pătrunderea în organism a carcinogenelor - perturbarea metabolimului estrogenilor. reduce substanţial riscul de cancer mamar. Sursele majore. 68]. pe lângă importantul rol de menţinere a sănătăţii oaselor. la femeile în postmenopauză prin suprimarea hiperproliferării epiteliale în glanda mamară. care susţin implicarea fibrelor alimentare în prevenţia cancerului mamar. Nu s-a observat nici o asociere semnificativă între consumul de soia şi cancerul mamar. zarzavaturile. sunt fructele. împiedicând formarea carcinogenilor şi interacţiunea acestora cu celulele sănătoase [64]. Mecanismul implicat ar fi reprezentat de inhibarea creşterii celulare de către fitoestrogenii din soia (soia genisteina şi diadzeina). polifenol). studiul EPIC (The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) a arătat: • Existenţa unei asocieri inverse cu riscul de cancer pulmonar. • Absenţa unei asocieri între riscul pentru cancerul vezicii urinare şi consumul de fructe şi legume [72]. seleniu. caracterizate prin consumul de alimente rafinate. 70]: - prevenirea mutaţiilor şi a proliferării necontrolate a celulelor - inducerea apoptozei - împiedicarea angiogenezei - prevenirea degradării membranelor celulare - împiedicarea lezării ADN-lui - stimularea reparării ADN-lui 48. • Reducerea riscului de cancer pulmonar la fumătorii care consumă fructe şi legume [71]. Ele realizează o adevărată chimioprofilaxie a cancerului prin [38. deoarece prin procesul de rafinare sunt îndepărtate fibrele şi ligninele. considerate mult timp ca având numai acţiune negativă. acidul fitic şi saponinele . Cerealele integrale Componentele principale ale cerealelor integrale (fibrelele şi ligninele) oferă protecţie semnificativă împotriva cancerelor de natură hormonală (mamar si de prostată). funcţionează ca inhibitor în dezvoltarea celulelor canceroase. betacaroten) şi anticancerigeni (fenol.prezenţi în cerealele integrale. Fructele şi vegetalele Fructele şi vegetalele constituie un adevărat coktail de antioxidanţi (vitamina A. Dietele vestice. 687 . flavonoizi. Antinutrienţii – inhibitori de protează. fără a demonstra o corelaţie evidentă cu subtipuri histologice specifice [71]. C. ALTE ASPECTE Referitor la influenţa consumului de fructe şi legume asupra riscului de cancer. se însoţesc de risc crescut de cancer mamar [55].4.2.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer postmenopauză. zinc. Slegel RL. p. Inflammation and cancer: how friendly is the relationship for cancer patients? Curr Opin Pharmacol 2009. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009. Diet. Ward EM. editors. Washington DC: AICR. Int J Cancer 1999. Increase in Incidence of Colorectal Cancer Among Young Men and Women in the United States.82:28-32. In: Awad AB. Aggarwal BB. Boushey CJ. Clifton P. 2006. 4. Study of Diet Biomarkers and Cancer risk in the United States. Fuhrman B. 5. Inflammation. Taylor & Frances Group. Aggarwal BB. Freudenheim JL.3:99-102.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer Rezultatele unui alt studiu caz-control publicat recent [73] şi care a investigat asocierea între cancerul de pancreas şi obiceiurile alimentare a demonstrat: • Existenţa unei relaţii inverse între apariţia cancerului de pancreas şi consumul de fructe şi legume.aicr. dar şi între acest tip de cancer şi consumul de zahăr la masă. Bradford PG. Huxley RR. Food. Pearson J. Harris DM. available at: www.9:351-69. 2006. Nutrition and Cancer Prevention. editors. Satia JA. In: Coulston AM. Barba M. Bradford PG. Interaction of Nutrition and Genes in Carcinogenesis. Rowland IR. • Prezenţa unei corelaţii directe între riscul de cancer de pancreas şi consumul de carne friptă sau pregătită la grătar. World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. 2008. Nutrition in the Prevention and Treatment of Disease. China and Costa Rica. 7. Parr CL. 3. 2.18:1695-8. a silent killer in cancer is not so silent! Curr Opin Pharmacol 2009. Fecal Water and Colon Cancer Development of a Biomarker. Muti P.9:347-50. 10. Ansary-Moghaddam A. Gill CIR. Gehlot P. Lee HP. Prostate. 9. Nutrition and Cancer Prevention. Jemal A. 688 . 11. Nutr Rev 2009. 623-34. Czernichow S. Boca Raton: CRC Press. Teter B. Go VLW. 2nd ed: Academic Press. 3-17. In: Awad AB. and Colon Cancers. Taylor & Francis Group. 8.67:509-26. Referinţe: 1. p. and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. editors. Woodward M. Nutrition. 28-52. 2007. Asia Pacific J Clin Nutr 1994.org and www. How Dietary Components Protect from Cancer. Diet and Cancer Among Chinese in Singapore. p. Epidemiology of Breast. Boca Raton: CRC Press. Physical Activity.org.wcrf. 6. Am J Clin Nutr 1999. Recker RR. Tenesa A. Greenwald P. Associations Between Diet and Cancer. Rosenberg SA. Am J Gastroenterol 2005. Insulin and Colon Cancer. 14.37:948-65. Am J Clin Nutr 2006. Am J 689 . Dietary Vitamin B6 Intake and the Risk of Colorectal Cancer. Vegetables and Colon Cancer Risk in a Pooled Analysis of 14 Cohort Studies. 19. 25. Vitamin D. Cancer. Calcium Supplimentation Reduces Cancer Risk: Results of a Randomized Trial.133:3731S-9. J Nutr 2003. Meat Consumption and Risk of Colorectal Cancer. Fruits. Dietary Poliunsaturated Fatty Acids and Cancers of the Breast and Colorectum: Emerging Evidence for Their Role and Risk Modifiers. 23. Owen RW.6:167-79. Fraser GE. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008. Cancer Causes Control 1995. 27.70:532S-8S. IGF-2 and IGFBP-3 in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Crowe F. Publ Health Nutr 2009. Bartsch H. Larsson SC.20:2209-18. Fat and Fibre Intake to Risk of Colon Cancer in Prospective Study Amongst Women. Bosetti C. 20.36:1235-47. Diet and Cancer in Mediterranean Countries Carbohydrate and Fats.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer The impact of dietary and lifestyle risk factors on risk of colorectal cancer: A quantitative overview of the epidemiological evidence. Diet and Cancer Prevention. Nair J. The Antioxidant/Anticancer Potential of Phenolic Compounds Izolated from Olive Oil. Alpern Z. 26. 21. Heaney RP. Devita TV. Cliford CK. Pellucchi C. Kim YI. Koushik A. 16.293:172-82.17:171-82. N Eng J Med 1990. et al. The Association Between Diet and Serum Concentrations of IGF-1. 12.99:1471-83. Eur J Cancer 2001. Prevalence and Risk of Colorectal Neoplasia in Consumers of Alcohol in a Screening Population. Giovannuci E.125:171-80. Mielner JA. Int J Cancer 2009.12:1595-600. Anderson JC. Calcium and Dietary Food Intakes Are Inversely Associated with Colorectal Cancer risk in the Cohort of Swedish Men. Principles and Practice of Oncology.18:1333-40. Carcinogenesis 1999.100:2049-55. La Vecchia C.323:1664-72. 1997. 15. 18. Rutegard J. 17. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers. 13. Ischemic Heart Disease and All Cause Mortality in Hispanic with Californian Seventh-Day Adventist. Sethi G. Travers-Gustafson D. Farrington SM. Theodoratou E. 22. JAMA 2005. Eur J Cancer 2000. Bergkvist R. 24.83:667-73. Role of Folate in Colon Cancer Development and Progression. Chao A. et al. Owen R. Relation of Meat. Hellman S. J Natl Cancer Inst 2007. et al. Lappe MJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009. Davies KM. Willett WC. et al. 31. International Agency for Research on Cancer. 44. Ferlay J. faty acids. Pathak SK. Cancerul de prostată – boală de nutriţie. Globocan 2002. Am J Clin Nutr 2009.fr/. Mellon JK. available at: http:// wwwdep. Diet: Fat.85:1586-91. Crowe FL.58:442-7. et al Macronutriens. Coulston AM.89:1558S-64S. Public Health Nutr 2009. Pulucchi C. 34. One-carbon metabolism-related nutriens and prostate cancer survival. Am J Clin Nutr 2009. Bray F. Diet and Cancer in Mediterranean Countries Carbohydrate and Fats.16:152-7. Global cancer statistics 2002. Yan L. Bosetti C. Rimm EB. 2005. Lavecchia C. Nutrition in the prevention and treatment of Disease: Elsevier Academic Press. Conte C. Whelan SL. Kasperzyk JL. 2007. 40. 42. 29.87:1405-13.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer Clin Nutr 2007. Grau BB. 37. Sinha R. Meat. Ann Oncol 2005. Kolonel LN. CA Cancer J Clin 2005. Bent S. et al. Epidemiol Rev 2001. Dietary fat intake and risk of prostate cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Talalmini R. Biochimica et Biophysica Acta 2009.96:S42-S5. Ferlay J. Int J Oncol 2003. Am J Epidemiol 2009. Parkin DM. Bidoci E.55:74-108. Key TJ. Cancer Res 1998. Soy consumption and prostate cancer risk in men. Gonzalez CA. Spiznagel E. 33. Chemoprevention of Prostate Cancer by Diet Derived Antioxidant Agents and Hormonal Manipulation. 43.170:1165-77. 32. Park Y. Cancer Incidence in Five Continents. Simon JA. Calcium and fructose in relation to risk of prostate cancer. Ballezza I. Appleby PN. 38. Bucureşti: Editura Viaţă şi Sănătate. Nutrition and Cancer – the Current Epidemiological Evidence. 28.90:561-69. 690 . Parkin DM. Minelli A. Oxidative Stress-relate Aging. 35. cholesterol and prostate cancer risk. 39. Radulescu E. et al. Bosetti C. and Prostate Cancer. Giovannuci E. et al. 41. Culig Z.23:72-81. A Role for Prostate Cancer. Chen YN.iarc. 36.795:83-91.12:1595-600. 30.89:1155-63.22:5-13. et al. Meat and meat-releated compound and risk of prostate cancer in large prospective cohort study in the United States. a revisit of metaanalysis. Boushy CJ. Am J Clin Nutr 2009. Br J Nutr 2006. Lyon: IARC. Sharma RA. Wolk A. Am J Clin Nutr 2008. 2008. The Relation of alfa-linolenic acid to the risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Satia JA. Clavel-Chapelon F. A prospective Study of Calcium Intake and Fatal Prostate Cancer. Calcium and Prostate Cancer Risk in the Physicians Helth Study. Am J Epidemiol 2009. Kabat GC. et al. BMJ 2000. Weistein SJ.90:621-28. Int J Cancer 2007. 56. 47. Mayne ST. Postmenopausal Breast Cancer Risk and Dietary Patterns in the E3N-EPIC Prospective Cohort Study. 58. Am J Clin Nutr 2009. J Natl Cancer Inst 2007. Herrero R. Stampfer MJ. Fournier A.82:28-32. Beta-caroten and Vitamin C Intakes and Prostate Cancer Risk. Dietary Patterns and Breast Cancer Risk in Women Participating in the Black Women’s Health Study. Int J Cancer 1999.98:245-54. Watson RR.321:624-8. 59. Sagiv SK. Jemal A. 60. Mitrou PN. Liu Y. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006. et al. Mutfi SI. Palmer JR. et al. Study of diet. Sieri S. Dixon JM.170:1257-67.120:2466-73. Pala V. 53. Am J Clin Nutr 2007. Dietary glycemic index. GA: American Cancer Society.81:1147-54. Makambi K. Ward EM. Wu AH. et al. McPherson K. Rosenberg L. et al. Am J Clin Nutr 2005.89:1145-54. biomarkers and cancer risk in the United States. Lafay L. Stanczyk FZ. Dairy products. Garcia M. Am j Clin Nutr 2001. 1996. Breast cancer epidemiology. Steel CM. Siegel RL. Willett WC. China and Costa Rica. 2007.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer 45.15:203-10. Consumption of sweet foods and breast cancer risk: a case-control study of women on Long Island. Touillaud MS. 57. 52. et al. Calcium and Vitamin D Intakes and Prostate Cancer Risk in the National Health and Nutriton Examination Epidemiologic Follow-up Study Cohort. Meat.86:1160-6. Pike MC. Am J Clin Nutr 2009. and the risk of breast cancer in an Italian prospective cohort study. dairy products. Dairy. Krogh V. Dairy Products and Prostate cancer Risk (Finland). Giovannucci E. Yu MC. Graubard BI. Bradshaw PT. 46. glycemic load. Global Cancer Facts & Figures 2007. Collins AT. Cottet V. Atlanta. Boca Raton: CRC Pres Inc.90:602-12. Am J Clin Nutr 2009. and genetics. 50. Adams-Campbell L. Touvier M.74:549-54. Nutrition and Cancer Prevention. Hao Y. 691 . Tseng CC.20:1509-15. 55. Supplimental and Dietary Vitamin E. Pala V. eggs. Center MM. 51. and risk of breast cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. J Natl Cancer Inst 2006. et al. 54. Stampfer MJ. Kirsh V. et al. ABC of breast diseases. Kirsh V. Berrino F. Chan JM. Patterson RE. New York. 48. 49. A prospective Study of Dietary Calcium. Albanes D. Tseng M. Peters U. Prospective Study of Fruit and Vegetable Intake and Risk of Prostate Cancer. Dietary patterns and breast cancer risk in Asian American women. risk factors.99:1200-9. Breslow RA. Cancer Causes Control 2009. Brighenti F. et al. Krogh V. Adolescent and Adult Soy Food Intake and breast Cancer Risk: Results from Shanghai Women’s Health Study. Cancer Causes Control 2010. Proc Nutr Soc 1999. Dietary Fat and Postmenopausal Breast Cancer. 692 . Viaţă şi Sănătate. Consumption of vegetables and fruit and the risk of bladder cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. 64. Willett W. Beand JS.90:602-12.21:493-500. Lee S. Bucureşti: Ed. and breast cancer: do we have an answer? Am J Clin Nutr 2009. Li H. J Natl Cancer Inst 1992.84:1092-9.Factori nutriţionali în diferite forme de cancer 61. Berrino F. Bingham SA. Linseisen J. 70. dairy products. Fruits and vegetables consumption and the risk of histological subtypes of lung cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Meat. 73.65:259-67. et al. et al. Polesel J. Cancerul mamar şi stilul de viaţă. 67:115-27. Thorne J. Nutr Rev 2007. 66. et al. dairy. et al. Eur J Cancer 1998. 62. Radulescu E. Dietary habits and risk of pancreatic cancer: an Italian case-control study. Minich DM. A táplálkozás szerepe a daganatos betegségek kialakulásában és megelözésében. 71. Proc Nutr Soc 2008.90:455-6.140:2275-83. Shu X. Sreter L. Büchner FL.21:357-71. 69. Campbell M. 63. Talamini R. Pala V. Am J Clin Nutr 2009. 68.58:243-8. The Vitamin D Receptor in Cancer. Bas Bueno-de-Mesquita H. 72. et al. Linos E. Stoll BA. et al. Breast cancer and the Western diet: role of fatty acids and antioxidant vitamins. 67. A review of the Clinical Efficacy and safety of Cruciferous Vegetable Phytochemicals. Sellers TA.89:1920-26. Negri E. and risk of breast cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Int J Cancer 2009. Bueno-de-Mesquita HB. Büchner FL. High-meat diets and cancer risk. eggs. Meat. Am J Clin Nutr 2009.125:2643-51. 65. Orv Het 1999. Kushi LH. Potter JD. 2008. Ros MM.34:1852-6. Cancer Causes Control 2010. 1. Cuprins 49. creşterea glicemiei (cancer pancreatic. endometru. SINDROMUL METABOLIC. includ şi statusul inflamator determinat de creşterea producţiei de adipokine şi citokine de către adipocite şi macrofage [1]. Cristina Niţă • Obezitatea şi adipozitatea sunt factori de risc majori pentru cancerul de sân (la femeile în postmenopauză). activitatea fizică şi cancerul 49. pancreas. endometru. care fac legătura între adipozitatea în exces şi riscul de cancer.Obezitatea.3.2. însă nivelul circulant total de IGF-I nu poate fi corelat direct cu adipozitatea [1]. Implicaţii clinice 693 . ACTIVITATEA FIZICĂ ŞI CANCERUL Nicolae Hâncu. esofag (adenocarcinoame) şi limfoame cu celule B [1]. colon). de rinichi. ficat. Epidemiologie 49. Mecanisme patogenetice 49. creşterea producţiei ovariene de androgeni (cancer de endometru la femeile în postmenopauză) şi creşterea nivelului seric şi tisular al estrogenilor (cancer de sân şi endometru – doar în postmenopauză) [1]. rinichi. endometru. pancreas. sedentarism şi riscul de cancer sunt reprezentate de insulinorezistenţă şi hiperinsulinism (cancerul de colon. • Niveluri crescute ale activităţii fizice regulate reduc riscul de cancer de colon şi sân şi posibil şi riscul apariţiei altor tipuri de tumori [1]. Adriana Rusu. colon. • Mecanismele adiţionale. sân şi posibil colorectal. limfom cu celule B). sindromului metabolic. OBEZITATEA. • Nivelul crescut de IGF-I creşte riscul de cancer de prostată. • Posibilele legături de natură endocrină şi/sau metabolică între obezitate. 49. 3.1. Ea este foarte complexă. fiind analizată sub multiple aspecte cum ar fi: 1) Distribuţia ţesutului adipos. 5) Lactaţia. Există numeroase date epidemiologice referitoare la fiecare aspect. • Referitor la distribuţia abdominală a ţesutului adipos evidenţele sunt: o Convingătoare pentru cancerul colorectal. 6]. 6]. Aceasta este concluzia generală a organizaţiilor internaţionale referindu-se atât la incidenţa cancerului cât şi la mortalitatea produsă de el [2. Raportul WORLD Cancer Research Foundation / American Institute for Cancer Research din anul 2007 este considerat ca având valoarea unui ghid internaţional [2]. Principalele concluzii sunt: • În cazul supraponderii / obezităţii evidenţele sunt: o Convingătoare pentru cancerul de esofag (adenocarcinom). rinichi. o Probabile pentru cancerul de veziculă biliară. EPIDEMIOLOGIE Asocierea obezităţii cu riscul crescut de cancer a fost studiată intens în ultimii ani.Obezitatea. 7-14]. • Există dovezi limitate referitor la rolul protector al scăderii IMC faţă de cancerul pulmonar unde factorul de confuzie cu fumatul trebuie luat în considerare. Având în vedere importanţa lor vom prezenta datele semnificative din rapoartele organizaţiilor internaţionale (OMS. endometru. sân (postmenopauză).1. posibil datorită litiazei.1. proiectele internaţionale (EPIC) [5. activitatea fizică şi cancerul 49. meta-analizele şi cercetările recente [1. supraponderea şi distribuţia abdominală a ţesutului adipos Supraponderea. 3) Factorii care produc obezitatea şi îngrăşarea. de sân (postmenopauză) şi de endometru şi pentru protecţia faţă de cancerul de sân în premenopauză. WCRF/ACS) [2-4]. 4) Rata creşterii în înălţime. 5. o Probabile pentru cancerul pancreatic. obezitatea şi distribuţia abdominală a ţesutului adipos sunt semnificativ asociate cu principalele forme de cancer. pancreas. o Limitate pentru cancerul hepatic. 2) Câştigul ponderal. rectocolic. sindromului metabolic. 6) Nivelul activităţii fizice. Obezitatea. 694 . tiroidian. • IMC crescut la vârsta de 20 ani este asociat cu un risc crescut de limfoame maligne [20. • Obezitatea abdominală este asociată cu creşterea riscului pentru cancerul mamar în postmenopauză. Alte studii [19] relevă: • Asocierea obezităţii cu: 1) severitatea progresiei cancerului. renal şi esofagian. • O corelaţie inversă se evidenţiază în cazul cancerului bronhopulmonar. leucemiei şi limfomului non-Hodkin. mamar la femeia în postmenopauză. pancreas. 4) creşterea recurenţei. 22] şi de sân. femeile care “câştigă” ponderal 10 kg după menopauză au un risc crescut de cancer de sân 695 . • La femei creşterea IMC este puternic asociată cu cancerul de endometru. mielomului multiplu. activitatea fizică şi cancerul Aceste concluzii sunt în cea mai mare parte confirmate de o meta-analiză publicată în anul 2008 bazată pe 141 de articole ce sumează 282. cancerului tiroidian. Obezitatea protejează împotriva cancerului de sân în premenopauză [2].27-1. 1. cancerului rectal. pancreas şi endometru dar mai ales pentru cancerul colorectal [2. colon şi limfomul non-Hodkin. subliniind două aspecte: 1) vârsta tânără la care se diagnostichează cancerul 2) speranţa de viaţă redusă. sindromului metabolic. 21]. care reprezintă riscul major pentru această formă de cancer. 5) scăderea calităţii vieţii la „cancer survivors”/ persoanele cu cancer . 16-18].66). după ajustarea la starea de fumător.45. Asocierea este nesemnificativă în cazul leucemiei. 95% CI. Cancerul hepatic ocupă o poziţie intermediară. 2) reducerea speranţei de viaţă 3) scăderea eficienţei terapeutice. Îngrăşarea cu 25 kg după vârsta de 18 ani este asociată cu o creştere cu 50% a riscului de cancer de sân invaziv (RR: 1.137 cazuri [8]: • La bărbaţi creşterea IMC este puternic asociată cu adenocarcinomul esofagian.Obezitatea. Alţi autori [15] demonstrează o asociere semnificativă între cancerul pancreatic şi obezitate. • Obezitatea şi creşterea în greutate în perioada adultă sunt asociate cu riscul de cancer de prostată [6. O asociere nesemnificativă se descrie în cazul melanomului malign. • Corelaţie nesemnificativă atât la bărbaţi cât şi la femei se descrie pentru cancerul pancreatic. colon şi rinichi. veziculă biliară. Câteva date sunt foarte semnificative: riscul relativ (RR) de moarte la femeile cu cancer de endometru este de 2. a circumferinţei abdominale. astfel [24]: pentru 2 kg/m2 creştere a IMC.53 în cazul unui IMC de 30-34 kg/m2. • O meta-analiză care cuprinde 10 studii referitoare la o populaţie de peste 3 milioane.Obezitatea. 1.1 sunt redate principalele forme de cancer asociate cu obezitatea. 0. • În tabelul 49. Corelaţia s-a demonstrat şi pentru polipii adenomatoşi. acesta este considerat cel mai mare risc de mortalitate indus de obezitate din totalitatea cancerelor [27]. el crescând la 6. un recent articol tip „seminar” din prestigioasa Lancet [28] nu menţionează obezitatea / supraponderea sau distribuţia abdominală a ţesutului adipos între factorii de risc a cancerului de ovar. precum şi mecanismele posibile. riscul pentru cancer colorectal creşte cu 7% (4-10%). 696 . Recurenţa se pare că nu este influenţată. • Studiul EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) a demonstrat asocierea între cancerul ovarian şi prezenţa obezităţii (IMC ≥ 30 kg/m2) [29]. indică supraponderea şi obezitatea ca fiind asociate cu risc crescut de cancer gastric [12]. activitatea fizică şi cancerul (RR: 1.18. augumentare.35) [23]. 95%CI.86) [23]. 4) eficienţa terapeutică. 2) mortalitate. Scăderea ponderală cu ≥ 10% după menopauză şi menţinerea ei reduce la jumătate riscul de cancer de sân (RR: 0. iar pentru 2 cm. 3) calitatea vieţii. • Cancerul de endometru este puternic asociat cu obezitatea ( IMC ≥ 40-45 kg/m2) în termeni de: 1) incidenţă. 95%CI. fapt demonstrat prin monitorizarea colonoscopică [13]. Pe baza unei meta-analize se cuantifică riscul de cancer colorectal în funcţie de creşterea IMC şi a circumferinţii abdominale. 26]. cunoscuţi ca precursori ai leziunilor canceroase [25.43.25 dacă IMC este > 40 kg/m2. riscul creşte cu 4% (25%). Beneficiile scăderii ponderale sunt şi ele evaluate.03-1. sindromului metabolic.21-0. Deşi aceste date sunt convingătore. • IMC-ul este asociat cu carcinogeneza colorectală. Principalele forme de cancer asociate cu obezitatea (modificat după [30]) Tipul de cancer Colon Mecanismul posibil Efectul pro-inflamator şi pro-carcinogenic al obezităţii abdominale Acţiunea locală a produselor pe bază de carne Acţiunea locală a îndulcitorilor artificiali Creşterea secreţiei de estrogen şi reducerea nivelului SHBG Hiperinsulinism Creşterea nivelului IGF-1 Creşterea secreţiei de estrogen şi reducerea nivelului SHBG Hiperinsulinism Creşterea nivelului IGF-1 Necunoscut Inflamaţie locală produsă de refluxul gastro-esofagian Efectul indirect al insulinei (?) Steatohepatita nonalcoolică Inflamaţie locală indusă de colestază Necunoscut Sân (postmenopauză) Endometru Renal Esofag Pancreas Ficat Vezica biliară Stomac Sindromul metabolic este asociat şi el atât cu creşterea riscului pentru anumite forme de cancer. prostată [34] şi cancerul mamar la femeia în postmenopauză [35]. disglicemia şi dislipidemia [36]. activitatea fizică şi cancerul Tabel 49. riscul apariţiei acestora crescând de 15 ori.Obezitatea. • Hipertrigliceridemia cu riscul crescut de cancer prostatic. Primele două componente sunt prezentate separat. Cele mai numeroase evidenţe sunt cele referitoare la cancerul de colon [32. fie la componentele sale: obezitatea. 697 . Asocierea se referă. de sân în postmenopauză [36] şi de endometru [37]. 33]. dar de semnificativă importanţă sunt asocierile: • Nivelurile scăzute de HDL – cancer pulmonar • Niveluri scăzute de LDL colesterol (≤ 70 mg/dl) cu hemopatii maligne. fie la sindromul metabolic ca entitate. cât şi cu evoluţia cancerului.1. aşa cum rezultă din studii şi meta-analize recente [31]. sindromului metabolic. în perioada adultă.Obezitatea. direct cu riscul pentru cancerul de sân în premenopauză. supraponderea.4. 39]. activitatea fizică şi cancerul Este de remarcat asocierea între circumferinţa abdominală şi riscul pentru cancerul de colon. atât la bărbaţi cât şi la femei [36]. – 49. însă evidenţele sunt limitate [2].2. aria grăsimii viscerale a fost corelată cu riscul de apariţie cancerului colorectal [38]. Raportul se referă la: • Sedentarism • Alimente cu densitate calorică mare • Băuturile cu îndulcitori.3. Lactaţia Există evidenţe convingătore că lactaţia (hrănitul la sân) protejeză împotriva cancerului de sân la toate vârstele. sân (premenopauză). referitoare la asocierea cancerului cu obezitatea.1. cu cancerul de pancreas. 49. ovar (evidenţe probabile) şi cancerul de endometru (evidenţe limitate) [2]. 49. trebuie consideraţi ca asociaţi cu riscul cancerelor prezentat în subcapitolele 49. care produc aceste modificări. Alte modificări antropometrice Câştigul în greutate. calorigeni în special zahăr şi fructoză din sirop de porumb • „Fast food” • Vizionarea TV • Factori socio-culturali şi ambientali 698 . 49. O reală provocare este reprezentată de creşterea prevalenţei sindromului metabolic în rândul persoanelor cu cancer („cancer survivors”). Evidenţele sunt limitate referitor la aceste efecte asupra cancerului ovarian [2]. raportul WCRF/ACS [2] consideră că toţi factorii de risc.1.1.1. Factorii de risc ai obezităţii Având în vedere evidenţele impresionante. Se pare că greutatea mare la naştere.4. Recent. este şi ea corelată. sindromului metabolic.1.1. Înălţimea adulţilor normoponderali este direct corelată cu cancerul colorectal şi cu cancerul de sân în postmenopauză (evidenţe convingătoare). aflate sub tratament specific anticanceros [31]. distribuţia abdominală a ţesutului adipos şi câştigul în greutate. este probabil o cauză a cancerului de sân în postmenopauză [2. E ↑ T. este asociat cu reducerea mortalităţii prin cancere [30].estrogen 699 . Aceşti factori trebuie consideraţi drept cauze adiţionale. proliferare celulară.2. exerciţiul fizic prin reducerea stresului oxidativ şi creşterea nivelului citokinelor.). Exerciţiul fizic determină reducerea adipozităţii şi a consecinţelor ei metabolice şi endocrine. Figura 49. activitatea fizică şi cancerul Cadrul 49. Mai mult. cu consecinţe asupra căilor intracelulare implicate în inflamaţie. creşterea nivelului citokinelor proinflamatorii.1.sex hormone bindind globulin.1. Datele din literatură au demonstrat că ţesutul adipos hipertrofic şi hiperplastic poate determina alterarea secreţiei hormonilor şi a factorilor de creştere. cât şi compoziţia alimentelor reprezintă factori de risc pentru cancer [30]. MECANISME PATOGENETICE Complexitatea relaţiei obezitate-cancer este redată în figura 49. E . şi 49.2. cu rol protectiv. sindromului metabolic. indirecte ale cancerelor menţionate [2]. T – testosteron. Obezitatea este caracterizată de creşterea masei ţesutului adipos şi este determinată de pozitivarea balanţei energetice. E liber Obezitate Sedentarism ↑ Leptina Hiperglicemia Inflamaţia ↑Riscul de cancer SHBG.insulin-like growth factor-1. se consideră că atât aportul caloric.1. în special. sedentarismul este asociat cu creşterea cantităţii de ţesut adipos şi în consecinţă cu alterări metabolice şi endocrine. iar factorii nutriţionali sunt responsabili de 30% din formele de cancer. IGF-1 . Dieta reprezintă unul dintre principalii determinanţi ai compoziţiei corporale.1. stres oxidativ şi carcinogeneză [30] (figurile 49. Relaţia obezitate – cancer (modificat după [30]) Dietă Carcinogene Hiperinsulinism ↑IGF–1 ↓ SHBG ↑ sinteza ectopică de T.Obezitatea. În acest moment. Adiţional. 49. 2.2. 2) hormonii steroizi sexuali şi SBG. dar se presupune că insulina acţionează atât direct prin stimularea 700 . sindromului metabolic.insulin-like growth factor-1 49.IGF”. Mecanismele nu sunt încă pe deplin elucidate. 4) stresul oxidativ.2. IGF-1 . având rol în dezvoltatrea tumorală. 42].Obezitatea. În figura 49. 2) factorii nucleari kB. activitatea fizică şi cancerul Principalele mecanisme patogenetice implicate în relaţia „obezitate cancer” sunt reprezentate de: 1) axul „insulină .mamalian target of rapamicin. mTOR . PI-3K fosfatidilinozitol-3 kinaza. 5) peroxidarea [19. iar hiperinsulinismul cronic şi insulinorezistenţa. Mecanisme potenţiale ale relaţiei dintre obezitate şi cancer (modificat după [41]) Obezitate Insulinorezistenţă/ Hiperinsulinism ↑IGF–1 ↑Adipokine Activarea PI-3K/Akt Inhibarea AMPK Inflamaţie Stres oxidativ Axul insulină-hormoni steroizi sexuali ↑Activitatea aromatazei ↑Estrogeni ↑Progesteron Activarea mTOR Proliferare ↑Riscul de cancer AMPK . reprezintă factori de risc pentru o serie de cancere [30. redăm mecanismele potenţiale ale implicării obezităţii în progresia cancerului (după [41]). La acestea se adaugă: 1) citokinele inflamatorii.adenosin monofosfat kinaza activată. 3) modificarea sistemului imun.1. 3) adipokine (adiponectina şi leptina). Figura 49. 40-42]. Insulina şi factorii de creştere „insulin-like” (IGF) Insulina şi IGF-1 sunt factori de creştere. stabilitatea şi activitatea transcripţională a β-cateninei * Sistemul IGF (insulin-like growth factors) este o reţea moleculară complexă care cuprinde 2 liganzi (IGF-I şi IGF-II). inclusiv IGF. Asocierea hiperinsulinismului cu rezultatele meta-analizei mai multor studii epidemiologice [19. Acţiune mitogenică. Obezitatea este considerată ca o stare de insulinorezistenţă cu hiperinsulinism. 42] .IGF” este implicată în relaţia „obezitate – cancer” conform datelor din tabelul 49. În creşterea riscului pentru cancer sunt considerate în prezent a fi implicate în special IGF-I şi IGFBP-3 dar şi integritatea IGF-IR [41. Inducerea limfangiogenezei tumorale 3. doi receptori (IGF-IR şi IGF-IIR). endometru şi pancreas [40]. sindromului metabolic. oferă şi interpretarea modernă a ipotezei „insulină . Potenţează efectul altor stimulatori ai creşterii cum ar fi estrogenii 6. iar efectele proliferative sunt mediate prin receptorii IGF-1 [41]. În majoritatea cazurilor ca marker al nivelului insulinei a fost utilizat Peptidul C [40]. Regleză citoscheletul. Stimularea factorilor de creştere. Ca atare axul „insulină . Datele din tabelul 49. 701 . activitatea fizică şi cancerul creşterii celulare cât şi indirect. şase binding-proteine (IGFBP 1-6) şi mai multe proteaze [41].2. prin diferenţierea celulară 5. 40]. Induce proteoliza în ser a IGF-binding protein 3 (IGFBP-3) care va determina creşterea IGF-1 „liber” prin scăderea afinităţii fragmentelor IGFBP Rolul IGF* 1. Tabel 49.2. anti-apoptotică şi pro-angiogenică 2. Creşterea migrării celulare 4.Obezitatea. IGF şi tumorogeneza (modificat după [41]) Rolul insulinei 3. Deşi implicată în creşterea tumorală. Stimulează β-catenina care este un semnal precoce în multe cancere 7.2.cancer”. Insulina. Analogii de insulină sunt mai mitogenici deoarece au o afinitate pentru receptorii IGF-1 mai mare decât insulina. Acţiune mitogenică şi anti-apoptotică 4. prin intermediul IGF-1 şi prin stimularea eliberării altor hormoni implicaţi în carcinogeneză [30]. Asocierea acestuia cu riscul pentru cancer a fost evidenţiată pentru cancerul de sân (postmenopauză). prin farnesilarea „ras” 5. colorectal. 6. care iniţial se făcea doar prin prisma hiperinsulinismului caracteristic obezităţii [41]. Controlează locaţia. Activarea kinazei reglatorii extracelulare (ERK) şi a fosfatidilinozitol-3 kinazei (PI-3K) prin care se realizează „1” 6. Insulina este mitogenică doar la niveluri suprafiziologice. insulina nu poate detemina mutaţii la nivelul celulelor somatice normale şi în consecinţă nu poate fi considerată carcinogen [43]. Facem următoarele precizări: 5. • În anumite condiţii IR-A şi IR-B împreună cu IGF-IR. prostată. IR-A este exprimat în special în special în ţesuturile fetale.1 şi capitolul 54.2). Prognosticul pacienţilor cu cancer este deasemenea afectat de IR-A şi HR-A. endometru. muşchi. acesta. Se consideră că insulina regleză trecerea de la IR-A spre IR-B în diferite ţesuturi. ca o consecinţă a insulinorezistenţei din obezitatea abdominală. sindromului metabolic. O excelentă sinteză pe această temă a fost recent publicată [42]. formează receptori hibrizi (HR) care sunt diferenţiaţi în HR-A (conţin mai mulţi IR-A) şi HR-B (cu conţinut predominant în IR-B). Se consideră că HR-A este un receptor funcţional pentru IGF-I. În sens contrar acţionează metforminul care este insulinosensibilizant. fiind un trigger pentru semnalele mitogenice şi anti-apoptotice. în prezenţa hiperinsulinismului. • HR-A sunt supra-exprimaţi (overexpressed) în celulele canceroase. fiind „upregulated” în diabet şi cancer. rect. Vom prezenta datele esenţiale: • Receptorul insulinic uman (IR) în forma matură. există ca două izoforme IR-A şi IR-B. evident. vol. IR-B este exprimat în ţesuturile unde insulina îşi exercită efectul metabolic: ficat.Obezitatea. II şi insulină. • IR-A are o afinitate pentru insulină de 2 ori mai mare decât IR-B. aşa cum este cazul terapiei cu insulină şi sulfonilureice. colon. prin heterodimerizare. • Condiţiile clinice care produc hiperinsulinism cresc riscul de cancer. împreună cu IR-A. 702 . reducând nivelurile de insulină. asocierea obezităţii abdominale cu riscul crescut pentru cancerul de sân. adipocite şi rinichi. activitatea fizică şi cancerul Un rol deosebit în relaţia cu cancerul se acordă receptorilor insulinici (IR) şi receptorilor IGF-I (detalii asupra IR şi IGF-IR sunt prezentate în capitolul 2. Aşa se explică. Chiar şi prediabetul însoţit de insulinorezistenţă şi hiperinsulinism este asociat cu risc crescut pentru cancer. vol. DZ tip 2 şi sindromul metabolic. stomac. 3. Creşte nivelul IGF-I „liber” Condiţiile clinice care cresc nivelul insulinei. Obezitatea şi riscul de cancer: rolul axei „insulină-IGF” (modificat după [41. Consecinţa practică a supra-exprimării IR-A şi HR-A în celulele tumorale este foarte importantă. IGFBP – IGF binding protein. sindromului metabolic.2. trebuie făcută o profilaxie eficientă sau eventual tratamentul insulinorezistenţei şi a hiperinsulinismului compensator.insulin-like growth factor-1. 44]) Obezitatea ↑Insulina ↓IGFBP-1 ↓IGFBP-2 ↓ IGFBP-3 IGF-IR ↑IGF-I IR ↑Proliferarea ↓Apoptoza Angiogeneza IGF-1 . activitatea fizică şi cancerul Figura 49. În concluzie.Obezitatea. 703 . IGF-IR – receptorul IGF-1 Cadrul 49. IR. hiperinsulinismul compensator al insulinorezistenţei are cel puţin două acţiuni principale implicate în carciogeneză: 1. sunt asociate cu creşterea riscului de cancer. Stimulează IR-A şi HR-A care sunt supraexprimaţi în celulele canceroase 2. în sensul că.receptorul insulinei. corelativ cu creşterea IMC [41].5 pentru cancerul de sân. Rolul obezităţii în apariţia cancerului şi mecanismele implicate sunt redate în figura 49. ar fi posibilă ţintirea IR-A şi HR-A în special în tumorile care au un raport crescut IR-A / IGF-IR. fenomene care stau la baza ipotezei estrogenice în explicarea asocierii obezităţii cu riscul pentru cancer de sân [41].3. activitatea fizică şi cancerul Cadrul 49. sindromului metabolic. Referitor la terapia anticanceroasă. efecte mitogene / efecte metabolice.Obezitatea. Mecanismele implicate sunt reprezentate de: • Creşterea activităţii aromatazei în ţesutul adipos este urmată de creşterea sintezei estradiolului prin creşterea conversiei precursorilor androgenici produşi la nivelul suprarenalelor şi gonadelor [41]. probabil indusă genetic. aşa cum se întâmplă în sindromul ovarului polichistic (figura 49. 704 . 49. • Hipeinsulinismul şi creşterea nivelului IGF-1.4.4) [41]. pentru cancerul de endometru. Se preconizează ca viitoarele preparate de analogi de insulină să realizeze un raport favorabil.2. În acest moment. • Hormonii estrogeni sunt mitogenici prin inducerea legării ADN şi prin stimularea proliferării celulare. Steroizii sexuali (hormonii sexuali) Hormonii sexuali sunt asociaţi cu cancerul de sân şi de endometru. evitându-se cele cu afinitate crescută pentru IR-A şi HR-A. Ipoteza estrogenică operează probabil şi în cancerul endometrial corelat cu obezitatea. sunt asociate cu reducerea nivelului circulant al SHBG (sex hormone bindind globulin). rezultând în creşterea nivelului estradiolului liber (şi posibil şi a testosteronului liber) [30]. există numeroase dovezi în literatură. Aici intervine şi activitatea androgenică a ovulelor. figura 49. caracteristice obezităţii. referitor la asocierea existentă între creşterea concentraţiei de androgeni şi creşterea riscului pentru cancerul de sân în pre şi postmenopauză [41].2. sex hormone bindind globulin.5. TNF.Obezitatea. Mecanismele relaţiei obezitate – cancer de sân (modificat după [45.4. Mecanismele relaţiei obezitate – cancer de endometru (modificat după [10]) Obezitate ↑IGF-1 Insulinorezistenţă/ Hiperinsulinism ↑Activităţii aromatazei Ovar ↑Androgeni (predispoziţie genetică?) Cicluri anovulatorii ↓Progesteron SHBG ↑Biodisponibilitatea estrogenilor Endometru ↑IGF-1 ↑IGF-1 „liber” ↓IGFBP1 Cancer de endometru SHBG. PPAR-γ – peroxisome proliferator-activated receptor-γ 705 . 46]) Celule canceroase ↑Estrogenul liber - ↑Proliferarea ↓Apoptoza Angiogeneza ↓ SHBG - PPAR-γ Dieta Medicamente Lipoxigenaza/ ciclooxigenaza ↓Sinteza SHBG Adipocite ↑Activităţii aromatazei (↑sinteza de estrogen) ↑Leptina ↓Adiponectina ↑TNF-α ↑PAI-1 Hiperinsulinism Insulinorezistenţă Obezitate PAI-1 – plasminogen activator inhibitor-1. IGF-1 . activitatea fizică şi cancerul Figura 49. sindromului metabolic.insulin-like growth factor-1.α – factorul de necroză tumoral. IGFBP1 – IGF binding protein 1 Figura 49. 2. Obezitatea şi stilul de viaţă caracteristic persoanelor cu sindrom metabolic se caracterizează prin creşterea nivelului IGF-1. IGF-1 .insulin-like growth factor-1. Figura 49.2 – IGF binding protein1. inflamaţie şi stres oxidativ [36].6. Toate aceste mecanisme sunt implicate în promovarea proliferării celulare şi a angiogenezei şi în reducerea apoptozei. cu creşterea consecutivă a nivelului IGF-1.6. IGFBP1.. activitatea fizică şi cancerul Mecanismele relaţiei sindrom metabolic – cancer sunt redate în figura 49. creşterea nivelului estradiolului liber.6. Mecanismele relaţiei dintre sindromul metabolic şi cancerul de sân în premenopauză (modificat după [36]) Obezitate Stil de viaţă ↓IGFBP 1. pentru cancerul de sân în premenopauză. reducerea proteinei care leagă IGF (IGF binding protein).).Obezitatea. IGF-IR – receptorul IGF-1 706 . iar în final în apariţia cancerului de sân în premenopauză (figura 49.7. pentru cancerul de prostată şi în figura 49. insulinorezistenţă şi hiperinsulinism. sindromului metabolic.2 Insulinorezistenţă/ Hiperinsulinism ↑IGF-I ↑expresia IGF-IR Activarea aromatazei ↓SHBG Hiperglicemie ↑Trigliceride ↑HDL ↑Grăsimea viscerală Inflamaţie Stres oxidativ ↑Estradiolul liber ↑Proliferarea ↓Apoptoza Angiogeneza Cancer de sân în premenopauză SHBG.sex hormone bindind globulin. activarea aromatazei. Consecinţele insulinorezistenţei/hiperinsulinismului sunt reprezentate de creşterea expresiei receptorilor IGF-1. există evidenţe potrivit cărora obezitatea este asociată cu creşterea riscului pentru cancer de prostată cu grading mare şi cu reducerea riscului de cancer de prostată cu grading mic [47]. IGFBP1 – IGF binding protein1 49. activitatea fizică şi cancerul Prin mecanisme similare obezitatea şi sindromul metabolic sunt implicate în apariţia cancerului de prostată. prin efect proangiogenic [19].3. are o acţiune proliferativă directă şi indirectă.2. IGF-1 . secretată în exces în obezitate.Obezitatea.sex hormone bindind globulin. diabetul. Adipokinele • Leptina. • Adiponectina este asociată invers proporţional cu prezenţa cancerului: 707 . Receptorii leptinei sunt supraexprimaţi în cancerul de sân [41].7. Figura 49. sindromului metabolic. Mecanismele relaţiei dintre sindromul metabolic şi cancerul de prostată (modificat după [47]) Obezitate Sindrom metabolic Insulinorezistenţă/ Hiperinsulinism ↓ Testosteronul ↓ SBHBG ↑IGF-1 ↓ IGFBP1 ↑citokinele Riscul global pentru cancer de prostată Cancer de prostată cu grading mare Cancer de prostată cu grading mic SHBG. susceptibilitatea genetică [47]. Leptina induce expresia VEGF (vascular endothelial growth factor) care este responsabil de progresia cancerului. inflamaţia. În plus. Acest efect al obezităţii asupra diverselor subtipuri de cancer de prostată s-ar putea datora heterogenităţii etiologice a acestor tumori şi interacţiunilor complexe dintre metabolismul androgenilor şi factorii de risc implicaţi: insulinorezistenţa.insulin-like growth factor-1. MIP şi MCP1) produc un ambient celular favorabil creşterii celulelor canceroase. 708 . prostată şi pentru carcinomul gastric [41]. În plus. Fenomenul este corelat cu insulinorezistenţa şi deci cu cancerul [41]. activitatea fizică şi cancerul nivelul scăzut de adiponectină reprezintă un factor de risc pentru cancerul de sân. efect mediat de leptină (în sens proinflamator) şi adiponectină (în sens anti-inflamator).4. TNF-α stimulează producţia de VEGF [19]. Este posibil ca activitatea mitogenică şi anti-apoptotică a insulinei să fie exercitată prin intermediul căii sistemului factorilor nucleari NFkB [41]. PGE2. în care adiponectina are un rol „cheie”. 49.Obezitatea.2. Explicaţia o găsim în contextul insulinorezistenţei asociate obezităţii. 41]. • Leptina şi adiponectina sunt secretate şi de către ţesutul adipos peritumoral.8. Adipokinele proinflamatorii (TNF-α. unde participă la crearea unui ambient ce favorizează creşterea tumorală (cancerul de sân) [23. IL 6. Markerii inflamatori Excesul de ţesut adipos este sursa citokinelor inflamatorii.10. sindromului metabolic. 5. Akt.IRS-1 – substratul receptorului insulinei. TLR-„ toll like receptors”.Obezitatea. sindromului metabolic. Ser-P – fosforilarea serinei din substratul receptorului insulinei.supresoare de citokine de semnalizare 1. 709 . SOCS1 .8. deleţii. ROS – specii reactive ale oxigenului. Nivelul crescut al speciilor reactive de oxigen (radicali liberi şi peroxizi) poate induce modificări mutagenice şi alterarea proteinelor implicate în repararea ADN. Il-10 – interleukina-10. AGL. Speciile reactive ale oxigenului pot altera structura ADN prin câteva mecanisme: modificarea bazelor ADN. PI3K . Mecanismele asocierii obezitate-inflamaţie-insulinorezistenţă (modificat după [48]) INFLAMAŢIE Insulina AGL Citokine proinflamatorii Obezitatea TNF-R IR IRS-1 Ser-P Tyr-P PI3K Insulino rezistenţă Akt ROS JNK-1 TLR IL-1R IKK-ß SOCS1 NO ↑Activităţii aromataziei tisulare ↑Leptina NF-kB Adiponectina PPARγ IL-10 ↑Estradiolul/ INFLAMAŢIE Alterarea structurii ADN testosteronul liber Proliferarea şi supravieţuirea celulară IR. TNF-R – receptorul factorului de necroză tumoral. IL-1R – receptorpentru interleukina-1.2. PPAR-γ – peroxisome proliferatoractivated receptor-γ.β.acizi graşi liberi 49. rearanjamente cromozomiale. activitatea fizică şi cancerul Figura 49.c-jun-Nterminal kinaza. Tyr-P – fosporilare tirozin-kinazică a substratului receptorului insulinei.receptorul insulinei. Stresul oxidativ Studii in vivo şi in vitro au demonstrat creşterea nivelului speciilor reactive de oxigen (radicali liberi şi peroxizi) la persoanele cu obezitate. JNK-1 . NF-kB – factorul nuclear KB.fosfatidilinozitol-3 kinaza. IKK-β – I kappa kinaza.protein kinaza B. contribuind astfel la dezvoltarea cancerului [41]. NO – oxid nitric. implicată în cancerul de sân. declanşând astfel progresia cancerului [49]. De asemenea. Geneva. 2) profilaxia şi ameliorarea prognosticului cancerelor prin optimizarea stilului de viaţă [19]. Alterarea ADN poate surveni la nivelul genelor implicate în proliferarea celulară (Ras) sau în supraveiţuirea celulară (p53). and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Food and Agriculture Organization of the United Nations.aicr.22:551-71. World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. available at: www. activitatea fizică şi cancerul etc. Nutrition. Report of a joint WHO/FAO expert consultation (WHO Technical Report Series 916). 2003. Peptidului C • Determinarea markerilor inflamatori Controlul cancerelor prin optimizarea stilului de viaţă va fi prezentat în capitolul 51. speciile reactive ale oxigenului. 2007. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008.wcrf. Physical Activity. creşte activitatea ciclooxigenazei-2 (COX-2). pot reacţiona cu lipidele. supraponderii • Evaluarea gradului obezităţii • Identificarea obezităţii abdominale • Evaluarea insulinorezistenţei. la rândul lor. Dossus L. IMPLICAŢII CLINICE Implicaţiile clinice ale relaţiei „obezitate . implicate în mutaţii ale genei p53. 710 . nutrition and the prevention of chronic diseases. Food. În plus. metabolic factors and cancer risk. 2. colon şi cancerul de prostată [49]. 49. World Health Organization. 3. Nutrition.cancer” vizează două aspecte: 1) identificarea persoanelor cu cancer aflate la risc.org. sunt descompuşi în aldehide reactive. în special cu acizii graşi.3. sindromului metabolic. Identificarea persoanelor cu cancer aflate la risc înalt se referă la : • Evaluarea stilului de viaţă şi identificarea factorilor pro-obezogeni • Identificarea obezităţii. implicată în apariţia cancerului hepatic. Referinţe: 1. hiperinsulinismului.Obezitatea.org and www. Aceştia. Washington DC: AICR. Diet. Kaaks R. determinând formarea produşilor de peroxidare a acizilor graşi. 16. Obesity and colon and rectal cancer risk: a meta-analysis of prospective studies.301:2592-3. Gynecologic Oncology 2009. 8. et al. Oh TH. Myung SJ. Am J Clin Nutr 2007.5:1113-24. Greenwald P. Renehan AG.26:S6-14. 18. Boeing H. p. Frasure HE. Zhou Y. Am J Epidemiol 2009. Public Health Nutrition 2002. 2010. J 711 . Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. et al. Eur J Cancer 2009. Ashbeck EL. J Gastroenterol Hepatol 2008. Bai H-L. Nickles Fader A. et al.33:2028-33. McWilliams RR. Cancer and Obesity: Effect of Bariatric Surgery World J Surg 2009. Jia G-Q.169:657-66. Sutcliffe SB. Overweight.114:121-7. et al. The EPIC Project: rationale and study design. Chen B. Yang P. 3-22. Matsushita Y. activitatea fizică şi cancerul 4. Visceral Fat Area and Markers of Insulin Resistance in Relation to Colorectal Neoplasia.45:2867-73. Int J Epidemiol 1997. et al. Body Size and Risk of Colon and Rectal Cancer in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC).371:569-78. Endometrial cancer and obesity: Epidemiology. Colorectal Dis 2009. Harriss DJ. In: Elwood JM. Lahmann PH. von Gruenigen VE. Dunn BK. 14.69:2151-62. Association Between Body Mass Index and Colorectal Neoplasia at Follow-Up Colonoscopy: A Pooling Study. Zwahlen M. C-CLEAR group. Petersen GM. Byeon JS. Adams TD. 5. Cancer Control: Oxford University Press. et al. 9.Obezitatea. 15. Heller RF.11:547-63. George K. Elwood JM. The cancer challange. Landmarks in the History of Cancer Epidemiology. JAMA 2009. Diabetes Care 2010. Hunt SC. Ahnen DJ. 7. et al. sindromului metabolic. 12. Hunt KJ. Sutcliffe SB. Pischon T. Riboli E. biomarkers. Wolk A. Lifestyle factors and colorectal cancer risk (1): systematic review and meta-analysis of associations with body mass index. Egger M. Overweight. Slimani N. Visceral obesity as a risk factor for colorectal neoplasm. obesity and gastric cancer risk: Results from a meta-analysis of cohort studies.86:556-65.33:184-9. Wan H-W. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC): study populations and data collection. Obesity. Jacobs ET. Cancer Res 2009. Arriba LN. 17. 6. Yamamoto S. Atkinson G. 11. 13. 10. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Larsson SC. Riboli E. editors. Lancet 2008. and Pancreatic Cancer: Beyond Risk Alone. Tyson M. Nakagawa T. prevention and survivorship. Kaaks R.23:411-7. Calle EE. Wilkens LR. Leitzmann MF.Doi:10. Physical Activity. Lamonte MJ. adults. 20. Height. Metabolic syndrome and risk of death from cancers of the digestive system. Stumvoll M. Friedenreich CM. Goldbohm RA. Parekh N. Lefrandt JD. The Lancet 2009. Ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009. Lu-Yao GL. Hennessy BT. 31. Okada T. Woodward M. Adams SA. 22.122:327-34. Schouten HC. Hernandez BY.S. and Risk of Lymphatic Malignancies: A Prospective Cohort Study.98:920-31. 25. Flood A. insulin resistance. et al. Obesity. The metabolic syndrome in cancer survivors. de Haas EC. and Risk for Colon Cancer and Adenoma in Men. Sui X. Kanda J. hyperinsulinemia. Obesity and Cancer: The Role of Dysfunctional Adipose Tissue.126:2404-15. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009. 28. Schouten LJ. Park S-Y. Stampfer MJ. Blair SN.18:2569-78. Giovannucci E.11:193-203. Height. 24. and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U. Kolonel LN.000 Events. Obesity. Cust AE. Colditz GA. J Am Diet Assoc 2009. Obesity and Cancer. Obesity and Risk of Colorectal Cancer: A Meta-analysis of 31 Studies with 70.109:1346-53. Rimm EB. van Kruijsdijk RCM. 26. 32. Rodriguez C. Sleijfer DT. Matsuo K. 30. Ferrucci LM. 33. Cancer Causes Control 2009. Int J Cancer 2010. Lancet Oncol 2010. M Markman. Body Mass Index. Adiposity in relation to colorectal adenomas and hyperplastic polyps in women. sindromului metabolic.170:297-307. 27. Giovannucci E. 23. Wolffenbuttel BH. Metabolic syndrome. Overweight. activitatea fizică şi cancerul Natl Cancer Inst 2006. N Engl J Med 2003. et al.16:2533-47. and Weight Gain to Prostate Cancer Risk in the Multiethnic Cohort. Relationship of Body Mass. Lahmann PH. Ascherio A. and cancer prognosis: implications for practice for providing care among cancer survivors. Metabolism 2009. Willett WC. Henderson BE.20:1497-507. Pylypchuk RD. Gietema JA.18:2413-21. et al. obesity. Association between obesity and the risk of malignant lymphoma in Japanese: a case-control study. Coleman RL. Am J Clin Nutr 2007. and colon cancer: a review. 21. Am J Epidemiol 2009. 19. Percik R. Int J Cancer 2010.Obezitatea.1016/j. Thun MJ. Ann Intern Med 1995. 712 .82. Moghaddam Ansary A. Visseren FLJ. 29.348:1625-38.374:1371 . van den Brandt PA. Oosting SF. Hébert JR. Anthropometric measures and epithelial ovarian cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Walker-Thurmond K. Suzuki T.86:836S-42S.117:563-6. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009. Matthews CE. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007. van der Wall E. Huxley R.126:2416-25. 40. Church FC Obesity and Breast Cancer: The Roles of Peroxisome ProliferatorActivated Receptor-γ and Plasminogen Activator Inhibitor-1.118:315-32. Willett WC. Arch Physiol and Biochem 2008. Body Fatness at Young Ages and Risk of Breast Cancer Throughout Life. Diabetes Care 2010. Insulin-Insulin-Like Growth Factor Axis and Colon Cancer. 38. Hsing AW. Yamamoto S. Hankinson SE. Godsland IF. Carter JC. 36. 39. Chlebowski RT. 45. et al. 713 . PPAR Research 2009. Hyper-insulinaemia and cancer. Obesity.86:889S-93S. 44. Am J Clin Nutr 2007.2009:1-13. 49. Calle EE. 46. Kabat GC. Goodwin PJ. Tworoger SS. Pisani P. metabolic syndrome. Cowey S. 41. sindromului metabolic. obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Eskild A. Chua SC. Am J Epidemiol 2010. Serum lipids and endometrial cancer risk: results from the HUNT-II study. J Clin Oncol 2009.27:165-7.4:579-91. Ellstrøm-Engh M. Yaturu S. Lindemann K. 48. A Longitudinal Study of the Metabolic Syndrome and Risk of Postmenopausal Breast Cancer.30:586-623. Kim M. Insulin receptor isoforms and insulin receptor/ insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease. Jain SK. Vatten LJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009. activitatea fizică şi cancerul metabol. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development and progression of cancer.019 34.18:2046-53. Vigneri R. meta-analyses of epidemiological studies. Baer HJ. Sridhar SS. Pothiwala P.171:1183-94. Flyvbjerg A. Matsushita Y.169:1505-22.1155/2009/.86:843S-57S. Am J Clin Nutr 2007. Barnard RJ.118:315-32. Metab Syndr Relat Disord 2009. Prostate cancer prevention by nutritional means to alleviate metabolic syndrome. Clinical Science 2010. Sakoda LC. Metabolic syndrome and cancer.114:63-70. Insulin resistance and hyperinsulinemia in the development and progresion of cancer. Godsland IF. Hardy RW. 35.17:328-36. Frystyk J.Obezitatea. Pandini G. Frasca F.7:279-88.33:184-9. Visceral fat area and markers of insulin resistance in relation to colorectal neoplasia. and prostate cancer. 43.2009. Sciacca L.11. 37. Renehan AG. 42. The Metabolic Syndrome: A High-Risk State for Cancer? Am J PaThol 2006. 47.doi:10. Nakagawa T.124:2938-41. Trend Enocrionol Metab 2006. Nat Rev Cancer 2004. Clin Sci (Lond) 2009. Int J Cancer 2009. Endocr Rev 2009. Overweight.Article ID 345320. Belfiore A. Obesity and cancer risk: the role of the insulin–IGF axis. Kaaks R. conform clasificării actuale.6. de când meta-analize consistente au demonstrat o corelaţie pozitivă între diabet şi majoritatea formelor de cancer [1-8]. Mecanismele patogenetice sunt complexe. Adriana Rusu. în timp ce în multe investigaţii nu se face nici o distincţie între cele două tipuri de diabet [1]. Diabetul zaharat tip 2 şi cancerul pancreatic 50. Diabetul zaharat şi cancerul de endometru 50. Aşa se explică de ce în tratatele cunoscute de diabetologie subiectul lipseşte aproape în totalitate. endometru.5. complexul IGF dar şi alte modificări. Diabetul zaharat şi cancerul colorectal 50. Diabetul zaharat şi cancerul de prostată 50. de sân. şi mortalitatea este moderat crescută [1]. EPIDEMIOLOGIE ŞI MECANISME GENERALE Relaţia dintre diabetul zaharat şi cancer era cunoscută în special datorită locului pe care cancerul pancreatic îl ocupă în formele specifice de diabet. PREDIABETUL ŞI CANCERUL Nicoale Hâncu. insulina. Diabetul zaharat şi cancerul de sân 50. de tract urinar.1.2. Terapia antihiperglicemiantă este şi ea asociată cu creşterea sau scăderea riscului de cancer. 714 .3. Cristina Niţă Studii epidemiologice au demonstrat creşterea riscului pentru anumite tipuri de cancer (pancreatic. prediabetul şi cancerul 50. Un alt element de dificultate în interpretarea datelor este reprezentat de heterogenitatea studiilor şi incompleta caracterizare a persoanelor cu diabet.1.Diabetul zaharat. Majoritatea studiilor epidemiologice se referă la diabetul zaharat tip 2. De asemenea. ovarian) la pacienţii cu diabet. colorectal. DIABETUL ZAHARAT. Asocierea “diabet – risc crescut pentru cancer” este mai recentă. incluzând obezitatea. hepatic. Cuprins 50.4. Epidemiologie şi mecanisme patogenetice generale 50. Explicaţia ar fi. netratate cu statine. se constată o convergenţă a concluziilor: • Un studiu prospectiv. cu durata de 10 ani. este şi ea semnificativ 715 . Mortalitatea datorată cancerului la persoanele cu diabet. cum ar fi: • Cancerul de colon: exces de risc 30% • Cancerul de pancreas: exces de risc 52% • Cancerul de sân: exces de risc 20% • Cancerul hepatic: de 2-3 ori mai frecvent Diabetul zaharat tip 1 se asociază cu un exces de risc de 20% doar pentru cancerul de stomac. erau necontrolaţi glicemic şi insulinotrataţi. cu microalbuminurie şi niveluri reduse ale LDL colesterolului. Statinele inhibă calea mevalonat şi reduc riscul de cancer [13]. • La persoanele cu DZ tip 2. S-a demonstrat. este influenţată de sex şi de asemenea de tipul şi localizarea cancerului [14]. Se postulează. 12]. pacienţii aveau o vechime mai mare a diabetului. • Mai recent [13]. HR pentru cancer. riscul de cancer este de 2.2 milioane de persoane din Coreea de Sud. că în grupul respectiv. endometru şi uterin [1. activează calea mevalonat.8 ori mai mare comparativ cu persoanele care folosesc statine.80 mmol/L. creşte cu 1.Diabetul zaharat. care este responsabilă de creşterea riscului de cancer.80. că pentru fiecare mmol/L peste 3.19-1. că nivelurile scăzute de LDL colesterol. • Asocierea între diabet şi riscul de cancer.8 milioane persoane) din California confirmă că diabetul nu este asociat cu creşterea riscului pentru cancerul pulmonar [10].54 (95%CI: 1. a demonstrat o creştere a riscului de a dezvolta anumite forme de cancer corelată cu creşterea nivelului de glucoză şi prezenţa diabetului [7]. prediabetul şi cancerul Se consideră azi că DZ tip 2 predispune la unele forme de cancer [1-8]. respectiv. Analizând datele din literatură.80 şi > 3. • Un alt studiu de cohortă (1. riscul de cancer este mai mare la niveluri ale LDL colesterolului < 2. 9]. cuprinzând 1. s-a demonstrat că la persoanele cu DZ tip 2.99) la persoanele care nu au folosit statine [11. s-a evidenţiat o asociere de tip U între valoarea LDL colesterolului şi cancer. 2) terapia anticanceroasă mai puţin agresivă. că hiperglicemia şi insulinorezistenţa sunt asociate cu creşterea mortalităţii prin cancer. • Persoanele cu cancer şi diabet preexistent au un risc crescut de mortalitate de orice cauză (HR 1. la fiecare creştere a glicemiei cu 50 mg/dl. 5) mortalitatea de cauză cardiovasculară. 17][18]. astfel. este mai mare la persoanele tratate cu insulină şi sulfonilureice şi mai redusă la cele care au întrebuinţat metforminul [5. • Mortalitatea corelată cu cancerul. 3) răspuns moderat la terapia anticanceroasă şi mortalitate perioperatorie crescută. ale celulelor canceroase caracterizate prin [19]: • Creşterea captării glucozei • Creşterea activităţii glicolitice şi a producţiei de acid lactic (efectul Warburg) • Reducerea activităţii mitocondriale şi deci a fosforilării oxidative • Reducerea pierderilor de energie • Creşterea turn-over-ului fosfolipidelor În diabetul zaharat tip 2 aceste particularităţi găsesc un microclimat adecvat pentru a fi iniţiate şi apoi exacerbate. 4) screening deficitar al cancerului la pacienţii cu diabet. Precizăm următoarele: • Diabetul este un predictor independent de mortalitate pentru cancerul de colon. • Scăderea toleranţei la glucoză este un predictor independent pentru mortalitate la pacienţii cu cancer [15].Diabetul zaharat. 4-6]. 2. sân.41) comparativ cu persoanele fără diabet [4]. mortalitatea prin cancer creşte cu 22%. sunt determinate de particularităţile biochimice. fără a se putea preciza cu exactitate mecanismele [1. Mecanismele care ar explica creşterea riscului de cancer în diabet. Explicaţiile sunt multiple: 1) hiperinsulinemia şi hiperglicemia care favorizează proliferarea şi metastazarea tumorală. 12. Factorii favorizanţi sunt reprezentaţi de [19]: • Hiperglicemie • Hipoactivarea axei fosfatidilinozitol-3 kinaza/ protein kinaza B/ „target of rapamicin” (PI3K/AKT/TOR) • Creşterea producţiei de specii reactive ale oxigenului (ROS) • Formarea produşilor de glicozilare avansată (AGE) şi caracterul 716 . • Concluziile Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-III) [16] au arătat. ficat şi vezică urinară [2]. pancreas. prediabetul şi cancerul influenţată. prediabetul şi cancerul multifuncţional al receptorilor lor (RAGE) Cadrul 50. cancerul de pancreas precede DZ cu mulţi ani înainte de apariţia hiperglicemiei. are efecte aditive sau chiar de potenţare a proceselor patogenetice la nivel molecular din cele două boli [16].1. care chiar la dimensiuni ce nu permit diagnosticul. numeroase studii clinico-epidemiologice au demonstrat.1. Vom descrie în continuare unele particularităţi patogenetice ale diabetului zaharat tip 2 asociat cu principalele forme de cancer. creşerea riscului de cancer pancreatic la pacienţii cu diabet. Această constatare epidemiologică.1. 717 . precum şi o sugestie referitoare la screening-ul cancerului de pancreas. Mecanismele patogenetice implicate în asocierea diabetului cu cancerul pancreatic sunt prezentate în figura 50. Constatările epidemiologice se bazează în principal pe o meta-analiză [20] care stabileşte că la persoanele cu diabet diagnosticat relativ recent (< 4 ani) riscul de cancer de pancreas este cu 50% mai mare comparativ cu cei la care diabetul are o durată ≥ 5 ani. Nu se cunoaşte încă cu exactitate care este relaţia temporală între factorii prezentaţi în figura 50. Ca dovadă stau valorile crescute ale peptidului C şi hiperinsulinismul. reprezintă un factor etiologic pentru cancerul pancreatic. în special prin agravarea disfuncţiei β-celulare [21]. DIABETUL ZAHARAT TIP 2 ŞI CANCERUL PANCREATIC Relaţia dintre diabet şi cancerul pancreatic este complexă. având considerabile implicaţii clinice [20-23]. Asocierea cancerului cu diabetul zaharat tip 2. 50. urmată de insulinorezistenţă. În ultimii ani. dar de intensitate redusă [21]. Se consideră că. Afirmaţia este susţinută de ameliorarea toleranţei la glucoză după ablaţia tumorii pancreatice [21]. inducându-se treptat în special disfuncţia β-celulară. iar diabetul nou depistat ar putea fi prima manifestare a cancerului pancreatic [21]. acţioneză în sens diabetogen. dar este puţin probabil ca diabetul să apară prin distrugerea pancreasului endocrin.Diabetul zaharat.2. Se adaugă rolul substaţelor secretate de tumora malignă. reclamă o diferenţă patogenetică asupra relaţiei cancer pancreatic – diabet. Se sugerează că diabetul cu o lungă evoluţie. prediabetul şi cancerul Figura 50.). se sugerează posibilitatea ca diabetul nou depistat să reprezinte un marker al cancerului pancreatic preexistent.2.Diabetul zaharat. 718 . Mecanisme patogenetice ale asocierii cancerului pancreatic – diabet zaharat (modificat după [21]) Factori predispozanţi Obezitate/predispoziţie genetică/vârstă Factori predispozanţi (Obezitate/predispoziţie genetică/vârstă) Factori diabetogeni umorali Insulinorezistenţă Disfuncţie ß-celulară Insulinorezistenţă Hiperinsulinism compensator Simulare cronicăßcelulară Reducerea secreţiei de insulină Glicemie bazală modificată Toleranţă normală la glucoză Glicemie bazală modificată Diabet zaharat Rezecţia cancerului Diabet zaharat Îndepărtarea factorului diabetogen Scădere în greutate postoperator ↓Insulinorezistenţă Ameliorarea toleranţei la glucoză Pe baza acestei ipoteze patogenetice. ar fi o primă etapă în screening-ul şi diagnosticul cancerului pancreatic [21] (figura 50.1. Depistarea diabetului zaharat. 719 . care prin mecanismele descrise în figura 50.. CT) Un alt aspect patogenetic al relaţiei cancer pancreatic – DZ ar fi rolul carcinogenetic potenţial al diabetului. produce cancer de pancreas [22].Diabetul zaharat.3. Screening-ul cancerului pancreatic. de plecare diagnosticul diabetului zaharat (modificat după [21]) Strategia de screening a cancerului pancreatic utilizând hiperglicemia ca indicator la pacienţii > 50 ani Evaluarea glicemiei bazale ca şi componentă a examenului medical de rutină DZ nou depistat Dozarea biomarkerilor unui posibil cancer de pancreas asociat Confirmarea diagnosticului prin tehnici imagistice (ex.2. prediabetul şi cancerul Figura 50. având ca punct. 50.adenosin monofosfat kinaza activată Se sugerează astfel.Diabetul zaharat. AMPK . prediabetul şi cancerul Figura 50. • Dacă istoria familială este pozitivă. 22]. rolul cauzal al diabetului zaharat în carcinogeneza pancreatică [22].3.3. hiperinsulinismului endogen şi al celui exogen. care reacţionează aberant cu receptorii lor (RAGE) [24]. acordându-se importanţă insulinorezistenţei. ca rezultat al insulinoterapiei [22]. 720 . Mecanismul anticarcinogenetic al metforminului este prezentat în capitolul 51. Relaţia patogenetică diabet zaharat – cancer pancreatic (modificat după [22]) Diabet zaharat Metfmorfin Insulină exogenă Insulinorezistenţă Hiperinsulinism IGF-1 liber Activarea AMPK • Proliferare • Apoptoză • Transformare Cancer pancreatic + Hiperplazia celulelor ß Proliferarea ductală Displazie ductală + IGF-1 . Un alt mecanism implicat în carcinogeneza pancreatică ar fi acumularea produşilor finali de glicozilare (AGE). riscul se amplifică. DIABETUL ZAHARAT ŞI CANCERUL COLORECTAL În ultimii ani mai multe studii epidemiologice prospective.insulin-like growth factor-1. Redăm principalele constatări: • DZ este factor de risc pentru cancerul colorectal. În felul acesta se explică. 18. de ce cancerul pancreatic. O excelentă analiză a acestei relaţii este realizată de către Berster şi Goke [25]. este mai frecvent la pacienţii cu diabet zaharat insulinotratat şi mai puţin frecvent la cei trataţi cu metformin [17. excesul de risc fiind de 30-40% la bărbaţi şi femei. confirmă existenţa unei certe asocieri între DZ şi riscul de cancer colorectal. 18. • Se consideră că riscul de apariţie al cancerului colorectal la persoanele cu DZ tip 2 tratate cu insulină este egal cu al celor ce au un istoric familial pozitiv [25]. Riscul cel mai mic este semnalat la valori ale A1c < 5%. Considerând insulinoterapia ca o variabilă continuă. 17. fiind de 3 ori mai mare dacă insulinoterapia are o durată > 3 ani. prediabetul şi cancerul • Riscul de cancer colorectal apare chiar înainte de diagnosticul diabetului. • Se confirmă şi în cazul cancerului colorectal rolul protector al metforminului [17.4. • Mortalitatea la pacienţii cu DZ şi cancer colorectal este crescută comparativ cu cei care nu au diabet [25. Figura 50. Factorii asociaţi cu creşterea riscului de cancer colorectal la pacienţii cu DZ tip 2 sunt prezentaţi în figura 50.3). 26]. Factorii de risc pentru asocierea cancerului colorectal cu DZ tip 2 (modificat după [25]) Riscul crescut Grăsimi şi hidraţi de carbon Suprapondere/Obezitate Sedentarism Vârstă Inflamţie Stres oxidativ Efectul protectiv Fructe şi legume Greutate normală Exerciţiu fizic zilnic (30`) Diete hipocalorice Antioxidanţi 721 . fiind crescută şi la cei trataţi cu sulfoniluerice (HR 1. 25].Diabetul zaharat.4. riscul de cancer colorectal creşte cu 20% pentru fiecare an de la iniţierea ei. principalele constatări fiind: • Tratamentul cu insulină sau sulfonilureice este asociat cu un risc crescut de cancer colorectal. S-a demonstrat că riscul creşte paralel cu durata insulinoterapiei. când fiecare creştere a A1c cu 1%. Mortalitatea la cei insulinotrataţi este dublă (HR 1.9) comparativ cu cei trataţi cu metformin. amplifică riscul cu 34%. Alte studii aduc în discuţie influenţa terapiei antihiperglicemiante asupra riscului de cancer colorectal [5. 18]. Consecinţele practice ale acestor constatări clinico-epidemiologice ar fi posibilitatea screening-ului şi apoi a diagnosticului precoce al cancerului colorectal la pacienţii cu diabet. pot fi prevenite. aşa cum a fost prezentată în capitolul 49 (obezitatea şi cancerul). cu condiţia depistării precoce [25]. Algoritmul pentru screening-ul cancerului colorectal la pacienţii cu DZ tip 2 [25] Screening de la vârsta de 50 ani Colonoscopie completă nu Diabet zaharat tip 2 ? da Insulinotratat ? da Screening de la vârsta de 50 ani sau înainte nu Factori de risc adiţionali ? (ex. Mecanismele patogenetice. În acest sens se sugerează folosirea algoritmului din figura 50. că 90% dintre aceste forme de cancer.5. Figura 50. completată cu rolul IGF-1. Se consideră.Diabetul zaharat. precum şi a consecinţelor ei în termeni de inflamaţie şi stres oxidativ. fumat) da Colonoscopie completă Pacientul refuză colonoscopia Interval optim pentru Sigmoidoscopie 722 . a factorilor ce o determină. prediabetul şi cancerul Se remarcă rolul supraponderii/ obezităţii.5. aduc în discuţie “ipoteza hiperinsulinismului”. Mecanismele relaţiei DZ – cancer de endometru. 50. rolul obezităţii şi a tuturor modificărilor induse de ţesutul adipos disfuncţional. care se ştie. 723 . ceea ce are importante consecinţe terapeutice. prediabetul şi cancerul Acest algoritm de screening este recomandat: • La pacienţii cu diabet cu vârsta ≥ 50 ani.4. • Tuturor celor la care se iniţiază insulinoterapia. Redăm principalele concluzii: • Riscul relativ de cancer de endometru la femeile cu diabet faţă de cele fără diabet. că sunt operante la majoritatea femeilor cu diabet zaharat tip 2. Se remarcă. comparativ cu femeile non-obeze şi non diabetice. au un RR de 2. dacă se asociază cu obezitate şi sedentarism.6. cu diabet. este semnificativ crescut (RR 1. • La femeile obeze.Diabetul zaharat. • Diabetul este asociat cu creşterea de 2 ori a riscului de cancer de endometru.000 de femei din Uppsala (Swedish Mammography Cohort). riscul relativ de cancer endometrial creşte la 6.94). DIABETUL ZAHARAT ŞI CANCERUL DE ENDOMETRU Se consideră că diabetul creşte riscul de cancer endometrial. • Femeile cu diabet şi nivel scăzut de activitate fizică. sunt cele prezentate în figura 49. deja menţionat. Cea mai importantă analiză în acest sens. • Femeile obeze cu DZ şi sedentarism. Intervalul de screening este de maximum 5 ani [25].4. cuprinzând cohorte de > 60. profilactice.39. comparativ cu femeile normoponderale nediabetice şi active. în special. că insulinoterapia cu o durată > 3 ani creşte riscul de cancer colorectal de 3 ori. au cel mai mare RR de 9. de faptul. Motivaţia screeningului intensiv este dată. obezitatea şi sedentarismul amplifică semnificativ riscul.8 comparativ cu femeile non-diabetice dar active. acesta fiind egal cu cel din istoria familială pozitivă de cancer. este făcută de Frieberg şi colaboratorii [27]. 12-1.4). 95% CI: 1. • Insulina şi glicemia bazală au o corelaţie modestă cu cancerul de sân. că indicele de masă corporală. • Femeile cu cancer de sân au o probabilitate mai mare de a avea diabet (OR: 1. în marea lor majoritate fiind vorba de femei cu DZ tip 2. Concentraţia lor în ţesutul canceros este mai mare decât normal iar mitogenitatea insulinei din ţesutul mamar normal sau canceros se explică prin aceasta. 2) estrogenii endogeni sunt asociaţi cu creşterea riscului de cancer de sân în postmenopauză.5. DIABETUL ZAHARAT ŞI CANCERUL DE SÂN Prima observaţie referitoare la hiperglicemie şi cancer a fost făcută în 1885 [28].15). prediabetul şi cancerul 50.27-1.76). La acestea se adaugă creşterea colesterolului total [28]. se constată. în funcţie de menopauză. • Nu numai incidenţa cancerului mamar este crescută la femeile cu diabet. • Femeile cu valori crescute ale peptidului C. două excelente meta-analize. dar şi riscul de mortalitate (HR: 1. Între cele două perioade biologice. hipertensiunea arterială şi scăderea HDL colesterolului. După 1950. relevă că aceasta. În 2007. că rata incidenţei diabetului la femeile cu cancer de sân.10-2. este puternic semnificativă. 29]. • Sindromul metabolic este şi el asociat cu creşterea riscului de cancer de sân. dar nu şi în premenopauză. dar şi incidenţa crescută a diabetului la femeile cu cancer de sân [28. confirmă riscul crescut de cancer de sân în diabet. Redăm principalele constatări: • Excesul de risc pentru cancerul de sân datorat diabetului. în postmenopauză. este crescută [28]. Este vorba în special de componentele sale mai importante: obezitatea abdominală. dar receptorii de insulină sunt direct corelaţi cu mărimea tumorii. cea prematură fiind şi mai mare (HR: 1.28). atunci când asocierea cancer mamar – DZ se coreleză cu alţi parametrii: 1)greutatea la naştere creşte riscul cancerului de sân în premenopauză când şi IGF-1 este crescut. Aceasta se explică prin creşterea tumorală datorată hiperinsulinismului şi IGF-1 [28]. este de aproximativ 20% (RR 1. • Stratificarea riscului asocierii DZ – cancer de sân. ca marker al 724 . este corelat negativ cu cancerul de sân în premenopauză şi pozitiv în postmenopauză.2. există şi alte diferenţe.Diabetul zaharat. Trebuie menţionat. prediabetul şi cancerul hiperinsulinismului. Relaţia se explică prin faptul că: 1)hiperinsulinismul reduce nivelurile de SHBG (sex hormon binding globulin). având drept consecinţă creşterea concentraţiilor de estrogen liber. al estrogenilor şi al hiperactivării căii pentozofosfat.6. au un risc crescut pentru cancerul de sân comparativ cu cele care au valori mici. Se remarcă de asemenea rolul IGF-1. • Estrogenii sunt şi ei implicaţi în asocierea “DZ – cancer de sân”. 2) IGF-1 are efect sinergic cu insulina [28]. se produce hiperexpresia acestor receptori în ţesutul mamar canceros al femeilor cu DZ tip 2. Mecanismele patogenetice ale asocierii cancerului de sân cu diabetul tip 2 sunt prezentate în figura 50. Implicaţiile clinice ale datelor epidemiologice şi patogenetice descrise. Principala anomalie este hiperinsulinismul aşa cum a rezultat şi din datele epidemiologice descrise anterior. Corolarul terapeutic ar fi optimizarea stilului de viaţă (detalii în capitolul 51). Se identifică astfel o stare de risc crescut pentru cancerul de sân. Corelaţia lor temporală este foarte complexă şi dificil de interpretat. La datele din figura 50. • Corelaţia cu IGF-1 devine semnificativă doar la femeile în premenopauză. Dacă sunt prezenţi receptorii hibrizi IR/IGF-1. 725 .6 se adaugă mai recent [30] constatarea că asocierea obezităţii abdominale cu DZ tip 2 creşte riscul de cancer de sân şi prin alte mecanisme cum ar fi: creşterea IL-6. a proteinei C reactive şi a leptinei alături de scăderea concomitentă a adiponectinei. vizează identificarea condiţiilor asociate cu hiperinsulinismul/insulinorezis tenţa în DZ tip 2 şi obezitatea abdominală la femeile în premenopauză.Diabetul zaharat. Rezultatele unui recent studiu de cohortă multietnic. prediabetul şi cancerul Figura 50. IGF-1R – receptorul IGF-1 50.128).74-0.89).07 vs. Majoritatea [31-37] concluzionează că diabetul zaharat de tip 2 este asociat cu un risc scăzut de cancer de prostată. 726 . 95%CI: 0. fiind abordată în numeroase studii.Diabetul zaharat.8. • Nivelul mediu al PSA a fost mai redus la persoanele cu diabet faţă de non-diabetici (1. Redăm principalele aspecte [35]: • Diabetul zaharat de tip 2 este asociat cu un risc mai scăzut de cancer de prostată comparativ cu persoanele non-diabetice (RR: 0.6.insulin-like growth factor-1. Mecanismele patogenetice potenţiale ale relaţiei DZ – risc crescut pentru cancerul de sân modificat (după [28]) Diabet zaharat tip 2 ↑Expresia receptorilor hibrizi IGF-1/IR Hiperglicemie Insulinorezistenţă/ Hiperinsulinism ↑Peptidul C Cross activare ↑expresia IGF-1R ↑Androgenii ↓ SHBG ↑Testosteronul ↑Semnalele IGF-1 ↑Estrogen liber Dislocă estrogenul de pe SHBG ↑Proliferarea ↓Apoptoza Angiogeneza ↑Metabolismul prin calea pentozo-fosfat Cancer de sân SHBG. Protecţia este corelată pozitiv cu durata mai lungă a bolii. IGF-1 .303 bărbaţi urmăriţi timp de 12 ani sunt sugestive în acest sens. în care 86.sex hormone bindind globulin. DIABETUL ZAHARAT ŞI CANCERUL DE PROSTATĂ Relaţia dintre diabet şi cancerul de prostată este complexă.6. 1. dar creşte cu 29% riscul pentru cancerul de prostată cu grad înalt de malignitate. Petrelli J. Teras LR. Este vorba de o variantă comună a genei HNF1B (hepatocyte nuclear factor 1) care conferă protecţie faţă de ambele boli. Frasca F. et al. Diabetes Care 2006. Thun MJ. Loria CM. 6. screening-ul pentru această formă de cancer. Yeh H-C. confirmând observaţia clinică conform căreia există asociere inversă între istoria familială a cancerului de prostată şi DZ tip 2. Bărbaţii cu DZ tip 2 de lungă durată nu trebuie discriminaţi în investigarea PSA. Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin. 4. leptina şi testosteronul liber. Eberhardt MS. O altă variantă genetică. Referinţe: 1. JAZF1.159:1160-7. Coughlin SS. Vigneri R. Johnson JA. Long-term AllCause Mortality in Cancer Patients With Preexisting Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-analysis. Majumdar SR. Endocr Relat Cancer 2009. Sciacca L. Snyder CF. se asociază atât cu DZ tip 2 cât şi cu cancerul de prostată [32]. Barone BB. În interpretarea relaţiei DZ tip 2 – cancer de prostată există unii factori de confuzie.Diabetul zaharat. Implicaţiile clinice ale datelor prezentate sunt importante în sensul că nivelurile reduse ale PSA la pacienţii cu DZ tip 2 obezi pot masca cancerul de prostată. Abnormal Glucose Tolerance and 5.16:1103-23.300:2754-64. cum ar fi obezitatea şi gradul cancerului de prostată: la un IMC > 30 kg/m2 scade cu 18% riscul pentru cancerul de prostată cu grad redus de malignitate. 3. 35]. Alte studii au demonstrat o legătură genetică între DZ tip 2 şi cancerul de prostată [32]. trebuie să fie complex şi activ. Saydah SH. Stein KB. Veugelers P. Diabetes. Peairs KS. Brancati FL. 2. JAMA 2008.29:254-8. 727 . Diabetes and cancer. plecându-se de la constatarea epidemiologcă că DZ tip 2 este protector faţă de cancerul de prostată [31. Derr RL. Pandini G. Bowker SL. Vigneri P. prediabetul şi cancerul Explicaţia rolului protector al DZ tip 2 cu o durată lungă rezidă din hipoinsulinismul care treptat ar înlocui hiperinsulinismul iniţial [36]. What Do Cancer. Această posibilitate ar fi explicată de heterogenitatea din diabet a factorilor implicaţi în carcinogeneză: insulina. Am J Epidemiol 2004. and Cardiovascular Disease Have in Common? Journal of the American Dietetic Association 2009. Calle EE.109:1329. Diabetes Mellitus as a Predictor of Cancer Mortality in a Large Cohort of US Adults. IGF-1. Din acest motiv. Van Horn L. Cancer Causes & Control 2010. Quesenberry CP Jr. Bíbok G. p.1007/s00125-010-1796-7. Rosenmann L. So WY.21:879-87. Parekh N. Ujpál M.92:2076-83. Nicolucci A. 19. Ji M. Diabetes Care 2009. Chodick G. 2008. 12. Van Den Eeden SK. and Statins for the Risk of Cancer in Type 2 Diabetes. Ohrr H. Diabetes Care 2004. Cancer and cholesterol: understanding the V-shaped association in patients with diabetes. and pneumonia but not lung cancer. Longitudinal associations of blood markers of insulin and glucose metabolism and cancer mortality in the third National Health and Nutrition Examination Survey. Yang X. Diabetes and Cancer Epidemiological Evidence and Molecular Links.52:1699–708. Szabó G. 20. Yun JE. Independent associations between low-density lipoprotein cholesterol and cancer among patients with type 2 diabetes mellitus. Matos O. Diabetes and Cancer: The Road Ahead. Samet JM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009. Albuminuria. Basel: Karger. Zethelius B. 11. 8. 15. 13. et al. Gale EA. Huxley R. Thévenod F. Lin Y. Diabetologia 2010.179:427-37. CMAJ 2008. Patients diagnosed with diabetes are at increased risk for asthma. the Risk of Cancer Death in the United States. Diabetes and oral tumors in Hungary: epidemiological correlations.21:631-42. chronic obstructive pulmonary disease. Heymann AD. Group et al. Chari ST.157:1092-100. Acta Diabetol 2010. Low LDL Cholesterol. Barzi F. Epidemiological aspects of neoplasms in diabetes. So WY. Hayes RB. Zhou XH. Masur K. 14. Ansary-Moghaddam A. Sull JW. 134-44. Thévenod F. 18. CMAJ 2008.47:87-95. Ehrlich SF. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Basu A. Br J Cancer 2005. Smith U.179:403-4. Diabetes. 16. New-onset diabetes: a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer. Hu FB. 9. Ding EL. Am J Epidemiol 2003. Woodward M. Zänker KS.32:1826-32. Ferrara A. Ko G. 21. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Currie CJ. 10. et al. prediabetul şi cancerul 7. Lancet Oncol 2009. In: Masur K. JAMA 2005. Cancer Causes Control 2010. Yang X. Shan J. Somogyi A. Suba Z.10:88-95.52:1766-77. Poole CD. prediabetes and cancer mortality. for the DECODE Study. Diabetes Care 2010. Zänker K.DOI:10. 17. Diabetologia 2009. Ma R CW. Berrington de Gonzalez A. editors. Pannala R. Lu-Yao GL. Qiao Q.33:55-60. 728 . Albu JB. Jee SH.Diabetul zaharat. Fasting Serum Glucose Level and Cancer Risk in Korean Men and Women. Gale EAM. et al.27:770-4. Diabetes and risk of incident cancer: a large population-based cohort study in Israel. pulmonary fibrosis.293:194-202. Petersen GM. Wolk A. Rabe KG.18:1350-6. Bjartell A. 28. Diabetes. Diabetologia 2008.51:1757-60 33. Hussain T. A genetic link between type 2 diabetes and prostate cancer. Konopleva M. Am J Clin Nutr 2007. Wallstrom P. Takada M. Ajiki T. Olsson H. CS Mantzoros. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: A meta-analysis. 25. metabolic syndrome. 24. 26. Stram DO. Wan P. Association of Diabetes and Body Mass Index with Levels of Prostate-Specific Antigen: Implications for Correction of Prostate-Specific Antigen Cutoff Values? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009. 27. prediabetul şi cancerul 22. Al-Attas OS. Stegmaier C.1038/ajg. Wirfalt E. Larsson SC.98. Hepatogastroenterology 2004. Colhoun H. Michels KB. Li D.Diabetul zaharat. Antidiabetic Therapies Affect Risk of Pancreatic Cancer. Archives Of Physiology And Biochemistry 2008. Diabetes Mellitus and Risk of Colorectal Cancer: A Meta-Analysis. Yeung SCJ.2009. Combined effects of obesity and type 2 diabetes contribute to increased breast cancer risk in premenopausal women. Pannala R.100:1799-805. Type 2 diabetes mellitus as risk factor for colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2005. Leibson CL. Raum E. Diabetes and Risk of Endometrial Cancer: A Population-Based Prospective Cohort Study. Al-Daghri NM. Kolonel LN. Suzuki Y. Henderson BE.121:856-62. Yang YX.16:276-80.137:482-8.114:84 . Gullberg B. Orsini N. 30. JC Florez.86:823S-35. et al. Am J Epidemiol 2009.137:412-5. diabetes. and prostate cancer risk. Alokail MS. Mantzoros CS. Abbruzzese JL. Frayling TM.169:937-45. Br J Cancer 2009. Wolk A. Gastroenterology 2009. 35. 32.253. Wolk A. A prospective Swedish study on body size. Xue F. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007. Brenner H. body composition. Hassan MM. Larsson SC.doi:10.97:1679-87. Cardiovasc Diabetol 2009. 34. Association of Diabetes With Prostate Cancer Risk in the Multiethnic Cohort. Burkhard G. Rothenbacher D. Waters KM. Temporal Association of Changes in Fasting Blood Glucose and Body Mass Index With Diagnosis of Pancreatic Cancer. Expression of receptor for advanced glycation end products (RAGE) and MMP-9 in human pancreatic cancer cells. Do Diabetes Drugs Modify the Risk of Pancreatic Cancer? Gastroenterology 2009. 29. Am J Gastroenterol 2009. Hirata K. 31. Haiman CA.8:33. 729 . and breast cancer: a review of the current evidence. Friberg E. Kuroda Y. Int J Cancer 2007.51:928-30. 23. Jutta MB. Muller H. Serum Insulin. et al. Weinstein SJ. Diabetes and Cancer.33:1674-1685]. activitatea fizică şi controlul ponderal reduc riscul şi ameliorează prognosticul atât în diabetul zaharat tip 2. aceste asocieri ar putea fi explicate prin natura evolutivă a hiperglicemiei şi a farmacoterapiei din diabetul zaharat tip 2. comparativ cu alte insuline. J Natl Cancer Inst 2009. De asemenea. 37. aceste decizii trebuie atent evaluate. În cazuri selecţionate (pacienţi cu risc foarte crescut de a dezvolta cancere sau de recurenţă a unor forme specifice de cancer). Diabetes Care 2010. Peter HG. • Riscul de cancer nu trebuie să reprezinte factorul major implicat în alegerea terapiei antihiperglicemiante. Reproducem aspectele principale: • Mecanismele posibil implicate în relaţia diabet – cancer sunt reprezentate de hiperinsulinemie. cât şi în anumite tipuri de cancer. prediabetul şi cancerul 36. Harlan DM. aceste cercetări vor stabili dacă glargina se asociază cu un risc mai crescut de cancer. revista Diabetes Care a publicat punctul de vedere oficial al American Diabetes Association şi American Cancer Society asupra relaţiei „diabet . Albanes D. În luna iulie 2010. Colangelo LA. et al. Indices of Insulin Resistance. Asocierile observate ar putea fi influenţate de indicaţiile specifice ale diverselor clase de antihiperglicemiante sau de efectul lor asupra unor factori de risc pentru cancer (cum ar fi greutatea sau hiperinsulinismul). Mai mult. Postload plasma glucose concentration and 27-year prostate cancer mortality (United States) Cancer Causes and Control 2001. hiperglicemie şi inflamaţie. Wright ME. conform recomandărilor specifice pentru vârstă şi sex. Gapstur SM .cancer”. • Deşi încă limitate. • Personalul medical ar trebui să recomande în special pacienţilor cu diabet. există o serie de evidenţe care sugerează că metforminul detemină reducerea riscului de cancer. Cercetări viitoare sunt necesare pentru a clarifica aceste observaţii. • Dieta sănătoasă. Glucose. Archer MC. [Giovannuci E. et al. screeningul pentru diverse forme de cancer. A consensus report. • Evidenţele privind influenţa terapiei antihiperglicemiante asupra riscului de cancer sunt limitate. 730 Addendum .Diabetul zaharat. and Risk of Prostate Cancer. în timp ce insulina exogenă ar creşte riscul.101(18):1272-9.12:763-72. Astăzi se consideră că 30-40% din cancere ar putea fi prevenite prin alimentaţie adecvată.1. mortalitatea se reduce cu 50%. sedentarismului şi obezităţii [1]. • Altor aspecte farmacoterapeutice.Aspecte profilactice şi terapeutice 51. ASPECTE PROFILACTICE ŞI TERAPEUTICE Nicolae Hâncu. iar 35% din cazuri sunt datorate nutriţiei nesănătoase. Aplicând în practică aceste măsuri în populaţia generală şi la persoanele aflate la risc crescut pentru cancer.1 Rol în profilaxie şi îngrijire Numeroase studii au demonstrat că aproximativ 30% dintre cazurile de cancer pot fi atribuite fumatului. dacă se aplică la persoanele cu cancer („cancer survivor”). starea de nefumător. • Relaţiei farmacoterapiei antihiperglicemiante cu cancerul. consum moderat de alcool. control ponderal cât mai apropiat de optim. adică nutriţie adaptată caloric şi nutritiv.3.2. Consecinţele profilactice sunt evidente: optimizarea stilului de viaţă devine metoda prin care se reduce incidenţa şi mortalitatea prin cancer. contribuind totodată semnificativ la calitatea vieţii bolnavilor („cancer survivors”). exerciţiului fizic moderat şi regulat. Cuprins 51. La scară globală. În anul 1980 se estima că 1/3 din cancere pot fi prevenite prin abolirea fumatului şi 1/3 prin dietă. aproximativ 50% dintre cancere pot fi prevenite.1. Adriana Rusu În capitolele 48-50 s-au prezentat principalele aspecte ale implicării nutriţiei şi ale bolilor metabolice în cancer. Alte terapii şi riscul de cancer în diabetul zaharat 51. Optimizarea stilului de viaţă şi cancerul 51. cum ar fi rolul statinelor în cancer. activitate fizică regulată şi evitarea obezităţii [1].1. Farmacoterapia antihiperglicemiantă şi cancerul 51. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIAŢĂ ŞI CANCERUL 51. înseamnă că 3-4 milioane de noi cazuri de cancer pot fi prevenite anual prin 731 . Capitolul 51 este dedicat: • Profilaxiei cancerului prin optimizarea stilului de viaţă. Cristina Niţă. dar şi influenţei terapiei anticancer asupra bolilor metabolice şi de nutriţie. 10. identificarea acestora fiind deci necesară (capitolul 51. Mecanisme patogenetice potenţiale ale relaţiei obezitate – insulinorezistenţă.Aspecte profilactice şi terapeutice optimizarea stilului de viaţă [2]. Figura 51. Ca un corolar.8. PGE2 – prostaglandina E2.1 Insulinorezistenţă/ Hiperinsulinism ↑IGF . MCP-1 .8. obezitatea.1 MCP .1. diabetului şi a bolilor cardiovasculare [4]. MIP-1 – proteina inflamatorie a macrofagelor.“monocyte chemotactic protein 1” 732 .).1).progresia cancerului (modificat după [6]) Obezitate ↓Adiponectina ↑Leptina VEGF↑ Angiogeneză Inflamaţie TNF . IL-6. În anul 2006 ACS publică „Ghidul nutriţiei şi activităţii fizice pentru prevenirea cancerului” [7].2. Ulterior (2004).8. adipokinele şi markerii inflamatori [5. American Heart Association (AHA) şi American Cancer Society (ACS) lansează agenda comună pentru prevenirea cancerului. Încă din 2003 se semnalase creşterea cu 50-60% a mortalităţii prin cancer la obezi faţă de normoponderali [3].10 MIP . Recomandările se adresează populaţiei generale (recomandările globale) şi persoanelor la risc (recomandările personale).1.1 ↓IGFBP3 Creşterea tumorală TNF-α – factorul de necroză tumoral – α. World Cancer Research Fund şi American Institute for Cancer Research au publicat în 2007 recomandări complete referitoare la prevenirea unor forme de cancer prin nutriţie adecvată.α PGE2 IL+6. Având în vedere importanţa lor. 6] (figura 51. prediabetul/ diabetul zaharat. le vom reda integral.10 – interleukina-6. Factorii comuni care unesc cele trei boli devastatoare sunt cei corelaţi cu insulinorezistenţa: hiperinsulinemia. activitate fizică regulată şi evitarea obezităţii [2]. American Diabetes Association (ADA). Abolirea fumatului a fost analizată şi recomandată în raportul din anul 2003 [8]. dar nu există dovezi referitoare la mecanismele implicate. 733 . Există evidenţe plauzibile referitoare la mecanismele implicate. IMC şi cancerul pulmonar face ca dovezile să fie greu de interpretat. • Dovezi provenite din studii prospective şi caz-control arată reducerea riscului de cancer pulmonar cu creşterea activităţii fizice. vom reproduce constatările şi recomandările WCRF/AICR [2]: • Numeroase date epidemiologice provenite din studii prospective au demonstrat reducerea riscului de cancer colorectal paralel cu creşterea nivelului activităţii fizice. Activitatea fizică probabil protejează împotriva cancerului de endometru. Sunt evidenţe puternice referitoare la mecanismele implicate.Aspecte profilactice şi terapeutice Deoarece activitatea fizică este recomandată în mod curent. există evidenţe că o creştere a activităţii fizice este asociată cu reducerea riscului unor forme avansate sau agresive de cancer de prostată. Relaţia între activitatea fizică. • Există numeroase evidenţe provenite din studii prospective care arată că riscul de cancer de sân în postmenopauză se reduce cu creşterea nivelului activităţii fizice. Există puţine dovezi care să demostreze că activitatea fizică protejează împotriva cancerului pulmonar. cu o relaţie doză – răspuns. atât a frecvenţei cât şi a intensităţii ei şi a existenţei unui efect de tip doză-răspuns. duratei sau intensităţii activităţii fizice asupra riscului de cancer. Există evidenţe referitoare la mecanismele implicate la oameni. Evidenţele nu sunt atât de clare în cazul cancerului rectal ca şi în cazul cancerului de colon. • În acest moment există dovezi limitate care să demostreze implicarea activităţii fizice în protecţia împotriva cancerului de pancreas. Există puţine evidenţe referitoare la influenţa frecvenţei. • De asemenea. Activitatea fizică probabil protejează împotriva cancerului de sân în postmenopauză. alături de alimentaţia sănătoasă. Evidenţele referitoare la nivelul crescut al activităţii fizice care conferă protecţie faţă de cancerul de colon sunt convingătoare. • Date provenite din studii caz-control au arătat reducerea riscului de cancer de endometru odată cu creşterea nivelului activităţii fizice. Aspecte profilactice şi terapeutice În figura 51. TNF-α – factorul de necroză tumoral-α. PCR – proteina C reactivă Cadrul 51. Evidenţele referitoare la protecţia oferită de activitatea fizică în cancerul pulmonar şi de pancreas sunt limitate [2]. prezentăm mecanismele potenţiale ale implicării pe termen lung a exerciţiului fizic în prevenirea apariţiei cancerului de sân în postmenopauză [9]. În concluzie.2.1. Relaţia activitate fizică – risc crescut / scăzut de cancer de sân în postmenopauză (modificat după [9]) Ţesut adipos Insulinorezistenţă ↑Leptina ↓ Adiponectina ↑ IMC ↑G Activitate fizică ↑ H androgeni ↓ SHBG ↑Insulina - Activitate fizică - ↑ TNFα ↑ IL-6 ↑ PCR Inflamaţie ↑estrogenul Riscul crescut de cancer de sân postmenopauză IMC – indice de masă corporală.2. G – greutate. există evidenţe convingătoare că activitatea fizică conferă protecţie faţă de cancerul de colon. Activitatea fizică probabil protejează împotriva cancerului de sân în postmenopauză. SHBG – sex hormone binding protein. dar evidenţele referitoare la protecţia faţă de cancerul de sân în premenopauză sunt limitate. Figura 51. Activitatea fizică probabil conferă protecţie faţă de cancerul de endometru. IL-6 – interleukina-6. 734 . Conservarea. Suplimentele nutritive Se recomandă asigurarea nevoilor nutriţionale doar prin dietă. Tabel 51. 735 . activitatea fizică şi controlul ponderal (reprodus după [2] cu permisiune) Tabel 51. Băuturile alcoolice A se limita consumul de băuturi alcoolice. Alăptarea la sân Mamele trebuie să alăpteze. Recomandări personale „Graficul”3 creşterii în greutate în timpul copilăriei şi adolescenţei să asigure atingerea unui IMC la limita inferioară a normalului la vârsta de 21 ani. copiii trebuie să fie alăptaţi. Recomandările privind nutriţia. Menţinerea greutăţii în limite normale după vârsta de 21 ani. Evitarea creşterii în greutate şi a creşterii circumferinţei abdominale în timpul perioadei de adult. Produse alimentare de origine vegetală Consumă de preferinţă alimente de origine vegetală. în funcţie de valorile normale pentru diferite populaţii2. Recomandări generale (reprodus din [2] cu permisiune) Recomandări Grăsimea corporală: să fie cât mai redusă în limitele unei greutăţi normale Activitatea fizică Activitatea fizică trebuie să facă parte din viaţa de zi cu zi.Aspecte profilactice şi terapeutice 51. Recomandarea 1 (reprodus din [2] cu permisiune) Grăsimea corporală: să fie cât mai redusă în limitele unei greutăţi normale1 Obiectivele sănătăţii publice Valoarea medie a indicelui de masă corporală a adultului să fie cuprinsă între 21 şi 23.2.2. Evită băuturile îndulcite cu zahăr. A se evita consumul de cereale sau legume mucegăite. Produse alimentare de origine animală A se limita aportul de carne roşie şi a se evita carnea procesată.1. Alimente şi băuturi care promovează creşterea în greutate Limitează consumul alimentelor cu densitate calorică mare. prepararea A se limita consumul de sare.1. Pacienţii cu cancer („Cancer survivors”) Trebuie să urmeze recomandările pentru prevenirea cancerului. procesarea. Procentul din populaţie cu suprapondere sau obezitate să se menţină constant sau să scadă în următorii 10 ani. 3 Tabel 51. Astfel de modele de creştere sunt menţionate în graficele International Obesity Task Force şi OMS.Aspecte profilactice şi terapeutice 1 Limitele normale se referă la limitele recomandate de organisme naţionale sau de Organizaţia Pentru a reduce la minim proporţia de persoane în afara limitelor normale ale IMC. de la locul de muncă. A se evita băuturile dulci2. recreative. 736 .6. Obiectivele sănătăţii publice Procentul de populaţie sedentară1 să se înjumătăţească la fiecare 10 ani. Nivelul mediu al activităţii fizice („PALs”) 1 să se situeze peste 1. Recomandări personale Activitate fizică moderată echivalentă cu mersul vioi 2. Consumul mediu de băuturi dulci2 să se reducă la jumătate la fiecare 10 ani. cel puţin 30 minute zilnic. Pe măsură ce condiţia fizică se îmbunătăţeşte. 2 3 copilăriei care să conducă la un IMC în perioada de adult la limita inferioară a normalului. PAL reprezintă consumul total de energie şi se calculează ca multiplu a ratei metabolice bazale. Recomandarea 3 (reprodus din [2] cu permisiune) ALIMENTE ŞI BĂUTURI CARE PROMOVEAZĂ CREŞTEREA ÎN GREUTATE Limitarea consumului de alimente cu densitate calorică mare1. Recomandarea 2 (reprodus din [2] cu permisiune) ACTIVITATEA FIZICĂ Activitatea fizică trebuie să facă parte din viaţa de zi cu zi.3. Evitarea băuturilor dulci 2. se va creşte la 60 minute sau mai mult de activitate fizică de intensitate moderată zilnic sau 30 minute activitate fizică de intensitate crescută 2.4 sau mai puţin. A se consuma rar alimente de tip `fast food`5 sau deloc. Limitarea sedentarismului (ex. ”Graficul” în acest context se referă la urmarea unui model de creştere (greutate şi înălţime) în timpul Mondială a Sănătăţii. 1 Termenul de sedentar se referă la un PAL (physical activity levels) de 1. PAL este un mod de reprezentare a intensităţii medii a activităţii fizice zilnice.4. Recomandări personale A se consuma rar alimente cu densitate calorică mare 1. 2 Poate fi încorporat în activităţile de transport. Tabel 51. Obiectivele sănătăţii publice Conţinutul mediu în calorii al alimentelor3 să scadă spre 125 kcal/100 g. îngrijirea casei sau activităţile Deoarece activitatea fizică cu durată mai lungă sau de intensitate mai mare este mai benefică. privitul la televizor).4.3. verde. alb. A se consuma cereale relativ neprocesate (boabe) şi/sau legume la fiecare masă 3. trebuie să îşi asigure un aport suficient de leguminoase fără amidon. 3 4 737 . care sunt consumate frecvent şi în cantitate mare. Alimentele cu / 100 g 2 3 4 conţinut ridicat în calorii dar neprocesate. Să se asigure un consum populaţional mediu de minim 25 g polizaharide fără amidon zilnic. Recomandări personale A se consuma zilnic cel puţin 5 porţii (cel puţin 400g sau 14 oz) de leguminoase fără amidon şi fructe 2. De exemplu. provenite din cereale neprocesate (boabe) şi/sau legume şi alte alimente bogate în fibre alimentare.Aspecte profilactice şi terapeutice 1 Alimentele bogate caloric sunt definite ca acele alimente cu un conţinut caloric peste 225–275 kcal Se referă în principal la băuturile cu zahăr. 5 Termenul ‘fast foods’ se referă la alimente gata preparate şi accesibile. populaţii din Africa. 1 Alcătuit dintr-o varietate de leguminoase fără amidon şi fructe de culori diferite: roşu. sucurile de fructe ar trebui limitate. Tabel 51. Cerealele relativ neprocesate (boabe) şi / sau legumele să asigure o medie de cel puţin 25 g Aceste alimente au o densitate calorică redusă şi deci promovează o greutate redusă. De asemenea. Persoanele care consumă rădăcinose cu amidon sau tuberculi 4 ca materie primă. inclusiv produse pe bază de tomate şi usturoi în diverse cantităţi. galben. 2 polizaharide fără amidon zilnic. America Latină şi regiunea Asia-Pacific. nu s-a dovedit a contribui la creşterea în greutate când sunt consumate ca parte a unei diete tipice. Nu include băuturile. A se limita alimentele procesate cu densitate calorică mare (vezi şi recomandare 4). Recomandarea 4 (reprodus din [2] cu permisiune) PRODUSE ALIMENTARE DE ORIGINE VEGETALĂ A se consuma de preferinţă alimente de origine vegetală Obiectivele sănătăţii publice Consumul populaţional mediu de leguminoase fără amidon1 şi fructe să fie de cel puţin 600 g (21oz) zilnic 2. cum ar fi nucile şi seminţele. cu conţinut caloric crescut. şi acestea împreună cu multe uleiuri vegetale reprezintă o sursă valoroasă de nutrienţi. fructe şi legume.5. portocaliu. A se limita alimentele rafinate bogate în amidon. Recomandări personale Persoanele care consumă carne roşie1 să consume sub 500g (18 oz) pe săptămână. ‘Carnea procesată’ cuprinde carnea conservată prin afumare. Recomandări personale Dacă se consumă băuturi alcoolice. A se reduce la minimum expunerea la aflatoxine din cereale sau legume mucegăite. PROCESAREA.8. PREPARAREA A se limita consumul de sare1 A se evita consumul de cereale sau legume mucegăite Obiectivele sănătăţii publice Consumul mediu populaţional de sare din toate sursele să fie sub 5 g (2 g de sodiu) zilnic. include şi carnea din alimentele procesate. 1 ‘Carnea roşie’ cuprinde carnea de vacă. miel şi capră provenită de la animale domestice.Aspecte profilactice şi terapeutice Tabel 51. Procentul din populaţie care consumă peste 6 g de sare zilnic (2.3. Recomandarea 5 (reprodus din [2] cu permisiune) PRODUSE ALIMENTARE DE ORIGINE ANIMALĂ A se limita aportul de carne roşie1 şi a se evita carnea procesată2 Obiectivele sănătăţii publice Consumul populaţional mediu de carne roşie să fie mai mic de 300 g (11 oz) pe săptămână.4 g sodiu) să se înjumătăţească la fiecare 10 ani. Recomandarea 7 (reprodus din [2] cu permisiune) CONSERVAREA. O ‘porţie’ conţine 10-15 grame de etanol. din care o cantitate minimă sau deloc să fie procesată. sărare sau prin adăugarea de inclusiv cea conţinută în alimentele procesate. Tabel 51. din care o cantitate minimă sau deloc să fie procesată2.6. Tabel 51. Recomandarea 6 (reprodus din [2] cu permisiune) BĂUTURILE ALCOOLICE A se limita consumul de băuturi alcoolice1 Obiectivele sănătăţii publice Proporţia din populaţie care consumă alcool peste limitele recomandate să se reducă cu o treime la fiecare 10 ani1.2.7.2. porc. consumul trebuie limitat la maxim 2 porţii pe zi pentru bărbaţi şi 1 porţie pe zi pentru femei1. 1 2 3 Această recomandare se bazează pe probabilitatea unui efect protectiv faţă de bolile coronariene. 738 . Copii şi femeile gravide nu trebuie să consume alcool. 2 conservanţi chimici. a se conserva alimentele fără folosirea sării1.10. Potrivit UN Global Strategy on Infant and Young Child Feeding 739 . îmbutelierea şi fermentarea. suplimentele pot fi valoroase.Aspecte profilactice şi terapeutice Tabel 51. 1 Aceasta nu este întotdeauna realizabil. iar după primele 6 luni alimentaţi complementar3 1 2 3 Alăptarea protejează atât mama cât şi copilul. congelarea.9. – continuare Recomandări personale A se evita alimentele conservate cu sare sau sărate. Recomandarea 8 (reprodus din [2] cu permisiune) SUPLIMENTELE NUTRITIVE Se recomandă asigurarea nevoilor nutriţionale doar prin dietă1 Obiectivele sănătăţii publice A se creşte procentul din populaţie care îşi asigură nevoile nutriţionale fără suplimente nutriţionale.4 g sodiu) zilnic. Recomandări personale Suplimentele nutriţionale nu sunt recomandate pentru prevenirea cancerului. Tabel 51. ‘Exclusiv’ semnifică doar lapte matern. 1 Metodele de conservare care nu necesită utilizarea sării includ refrigerarea. Limitarea consumului de alimente procesate cu adaos de sare pentru a asigura un aport de maxim 6 g (2. Tabel 51. În anumite situaţii patologice sau de consum inadecvat.8.3. A nu se consuma cereale sau legume mucegăite. fără nici un alt aliment sau băutură. Recomandarea 9 (recomandări speciale) (reprodus din [2] cu permisiune) ALĂPTAREA LA SÂN Mamele trebuie să alăpteze. inclusiv apa. copiii trebuie să fie alăptaţi1 Obiectivele sănătăţii publice Majoritatea mamelor ar trebui să alăpteze exclusiv în primele 6 luni2. Recomandări personale Copiii până la 6 luni ar trebui exclusiv2 alăptaţi. uscarea. Din acest punct de vedere refrigerarea este benefică. 740 . inclusiv cei care s-au recuperat după această boală. cancer.13. pe durata întregului an. cum ar fi legume şi fructe. 2 3 Tabel 51. Câteva sunt metode de interes public şi unele sunt menţionate aici. Totuşi. greutatea şi activitatea fizică2. Recomandarea 10 (reprodus din [2] cu permisiune) PACIENŢII CU CANCER (Cancer survivors) 1 Trebuie să urmeze recomandările pentru prevenirea cancerului2 Obiectivele sănătăţii publice Toţi pacienţii cu cancer3 trebuie să primească recomandări nutriţionale de la persoane instruite Dacă nu sunt altfel sfătuiţi. fermentarea. protecţia faţă de contaminarea microbiană şi reducerea necesităţii conservării alimentelor prin sărare. în special când sunt expuse la flacără directă. îmbutelierea. prepararea la grătar. Nu sunt evidenţe suficiente că aceste metode de conservare ar influenţa riscul de cancer. Aditivii. frigerea. alimentele animale şi alte tipuri de alimente sunt gătite la temperaturi foarte înalte.Aspecte profilactice şi terapeutice Tabel 51. impurităţile. Recomandările American Cancer Society [7] sunt prezentate în tabelul 51. Acest efect nu apare când alimentele sunt gătite prin fierbere. Refrigerarea. este de recomandat evitarea alimentelor gătite în acest fel. şi riscul de cancer. există evidenţe de laborator care arată că substanţele cancerigene se formează când carnea. beneficiile refrigerării. Prepararea la abur. Deşi evidenţele epidemiologice care să dovedească relaţia cauzală directă sunt limitate.11. 1 ‘Cancer survivors’ sau pacienţii cu cancer sunt acele persoane care trăiesc cu un diagnostic de Aceste recomandări nu se aplică celor care urmează tratament oncologic. conservarea. înăbuşirea. Există puţine evidenţe epidemiologice care să susţină relaţia între aditivii alimentari şi impurităţi. a căror utilizare este reglementată. Dovezile epidemiologice care asociază refrigerarea cu un risc redus de cancer gastric sunt substanţiale. răcirii sau îngheţării industriale sau domestice cuprind disponibilitatea alimentelor perisabile. Când ele nu implică utilizarea sării sunt de preferat altor metode care utilizează sarea. fierberea. coacerea. Uscarea. procesare şi preparare nu sunt subiectul acestor recomandări. Alte metode de conservare şi preparare (reprodus din [2] cu permisiune) ALTE METODE DE CONSERVARE ŞI PREPARARE Majoritatea metodelor de conservare. În acest raport se consideră că efectul refrigerării asupra riscului de cancer nu este direct. Include toţi ‘Cancer survivors’ înainte.12. În timp ce evidenţele care sugerează că alimentele gătite la grătar cresc riscul de cancer gastric sunt limitate. în timpul sau după terapia oncologică. trebuie să urmeze recomandările privind dieta. bogată în vegetale.13. • Copii şi adolescenţi: efectuează cel puţin 60 de minute de activitate fizică moderat – intensă cel puţin 5 zile pe săptămână. Adoptă un stil de viaţa activ din punct de vedere fizic. American Cancer Society [7] face recomandări speciale pentru unele forme de cancer.Aspecte profilactice şi terapeutice Tabelul 51. de minim 5 ori pe săptămână. 741 . • Limitează consumul de carne roşie şi carne procesată. • Adulţii: efectuează cel puţin 30 minute de exerciţiu fizic moderat – intens în plus faţă de activitatea obişnuită. Limitează consumul de băuturi alcoolice. atât pentru prevenţia cancerului. locuri de muncă şi în comunităţi. • Alege cereale integrale. • Creşterea accesului la o mâncare sănătoasă în şcoli. Echilibraţi aportul caloric cu activitatea fizică. • Asigurarea unui mediu sigur şi accesibil pentru desfăşurarea exerciţiului fizic în şcoli şi pentru transport şi recreere în comunităţi. cât şi pentru persoanele cu cancer (după [7]) Recomandările American Cancer Society pentru alegerile individuale Păstraţi de-a lungul vieţii o greutate ‘sănătoasă’. care sintetizate sunt prezentate în tabelul 51. Recomandările American Cancer Society pentru acţiunile comunitare Organizaţiile private şi publice ar trebui să colaboreze pentru crearea unui mediu social care să promoveze adoptarea şi menţinerea unui stil de viaţă sănătos. • Evitaţi creşterile excesive în greutate de-a lungul vieţii . Recomandările American Cancer Society vizând nutriţia şi activitatea fizică. Adoptă o dietă sănătoasă. • Mănâncă minim 5 porţii de legume şi fructe variate în fiecare zi. • Alege alimente şi băuturi în cantităţi care ajută la atingerea şi menţinerea unei greutăţi ‘sănătoase’. Sunt de preferat 45-60 minute efort fizic zilnic. • Atingeţi şi menţineţi o greutate optimă dacă în prezent sunteţi supraponderali sau obezi. • 1 băutură pe zi în cazul femeilor şi 2 pe zi în cazul bărbaţilor.14. de cel puţin 5 ori pe săptămână.15. Consumul moderat de alcool poate reduce riscul de cancer de ovar. Consumarea de minim 5 porţii de legume şi fructe variate în fiecare zi. Cancer colo-rectal Cancer de endometru Cancer rinichi Cancer pulmonar Cancer de ovar Cancer pancreatic Cancer de esofag În recomandările American Cancer Society unele aspecte ale relaţiei nutriţie . 742 . pe care le prezentăm în tabelul 51. Screeningul cancerului colorectal (identificarea şi îndepărtarea polipilor din colon poate preveni această formă de cancer). Menţinerea unei greutăţi optime prin dietă şi activitate fizică. Evitarea excesului de băuturi alcoolice. Reducerea creşterii în greutate de-a lungul vieţii prin restricţie calorică şi activitate fizică.Aspecte profilactice şi terapeutice Tabel 51.cancer sunt comentate sub formă de întrebări şi răspunsuri [7]. Dietă bazată predominant pe alimente de origine vegetală. Consumarea cantităţilor recomandate de calciu (sub 1500 mg/zi). Evitarea tutunului. Creşterea duratei şi intensităţii activităţii fizice. Menţinerea unei greutăţi optime. Evitarea utilizării tutunului în orice formă. Limitarea consumului de carne roşie şi procesată. Evitarea tutunului (inclusiv a fumatului pasiv). Evitarea sau reducerea băuturilor alcoolice. Evitarea expunerii la radon. Exerciţiu fizic. Creşterea aportului de fructe şi legume. Consumarea de minim 5 porţii de legume şi fructe variate în fiecare zi. Menţinerea unei greutăţi optime.14. Rolul obezităţii şi activităţii fizice este neclar. Consumarea de minim 5 porţii de legume şi fructe variate în fiecare zi. Evitarea tutunului. Evitarea obezităţii. Alimentaţia şi activitatea fizică în unele forme speciale de cancer (sinteză după referinţa [7]) Forma de cancer Cancer de sân Recomandări pentru reducerea riscului de cancer Exerciţiu fizic moderat-intens 45-60 minute. Femeile cu risc crescut pentru cancer de sân ar trebui să evite consumul de alcool. de faringe. Există dovezi că lipidele saturate ar putea creşte riscul de cancer. În prezent există dovezi limitate referitoare la efectele acestor substanţe în prevenirea cancerului. colorectal şi de sân. laringe. Asocierea între fibre şi riscul de cancer este redusă. Nu. Consumul regulat a câtorva băuturi pe săptămână se asociază cu risc crescut pentru cancer de sân (în special la femeile cu aport redus de folat). dar se recomandă consumul acestor alimente deoarece conţin alţi nutrienţi care pot reduce riscul de cancer. activitate fizică şi cancer (sinteză după referinţa [7]) Cele mai frecvente întrebări Este crescut riscul de cancer prin consum de alcool? Ce sunt antioxidanţii şi ce legătură au cu cancerul? Aspartamul provoacă cancer? Beta carotenul reduce riscul de cancer? Ce sunt alimentele obţinute prin inginerie genetică? Sunt sigure? Colesterolul din dietă creşte riscul de cancer? Consumul de cafea determină apariţia cancerului? Dieta săracă în grăsimi scade riscul de cancer? Ce sunt fibrele alimentare? Pot ele preveni cancerul? Răspunsurile conform ghidului ACS [7] Da. Evidenţele nu au demonstrat o legătură între consumul de aspartam şi creşterea riscului de cancer. În prezent există puţine evidenţe care să demonstreze că riscul se datorează colesterolului.15. Protejează peştele împotriva cancerului? 743 . Se pare că nu există nici o legătură între consumul de cafea şi riscul de cancer. dar suplimentele cu conţinut crescut în betacaroten trebuie evitate. Există puţine evidenţe care leagă consumul total de lipide de creşterea riscului de cancer. Combinaţia alcool – fumat creşte riscul de cancer mai mult decât fiecare separat. În prezent nu există evidenţe că substanţele care se găsesc în alimentele obţinute prin inginerie genetică sunt dăunătoare sau că ar creşte sau reduce riscul de cancer. esofag. Alcoolul creşte riscul de cancer al cavităţii bucale. Peştele este o sursă importantă de acizi graşi omega-3. Fibrele alimentare includ diverşi carbohidraţi nedigerabili de origine vegetală. Fructele şi legumele bogate în beta-caroten ar putea fi folositoare. Pentru a reduce riscul de cancer în prezent se recomandă aportul de antioxidanţi prin alimente şi nu suplimente.Aspecte profilactice şi terapeutice Tabel 51. Întrebări şi răspunsuri legate de nutriţie. ficat. Nu. Aditivii alimentari determină apariţia cancerului? Poate usturoiul să prevină cancerul? În cazul predispoziţiei genetice pentru cancer cum poate dieta să ajute la prevenirea lui? Alimentele iradiate riscul de cancer? cresc Folatul este o vitamină din complexul B care se găseşte în legume. vezică biliară. Nu. Aditivii sunt prezenţi în cantităţi mici în alimente şi nu există dovezi convingătoare că aditivii consumaţi în aceste cantităţi determină cancer. cereale. În prezent nu există evidenţe că riscul de cancer creşte la cei care consumă alimente iradiate. folatul trebuie să provină din fructe. Câteva studii au arătat că prăjirea şi prepararea la grătar la temperaturi foarte înalte determină formarea unor substanţe care cresc riscul de cancer. endometru. Licopenul reduce riscul de cancer? Trebuie evitată procesată? carnea Cum influenţează metoda de preparare a cărnii riscul de cancer? Supraponderea creşte riscul de cancer? Da. – continuare Fluorurile cresc riscul de cancer? Ce este folatul. Nu este clar dacă licopenul sau alţi nutrienţi din roşii sunt responsabili pentru această asociere. Dieta poate proteja ADN-ul.15. şi poate el preveni cancerul? Nu s-a demonstrat că fluorurile cresc riscul de cancer. Supraponderea şi obezitatea sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul de sân (după menopauză). Prepararea la aburi. Câteva studii au raportat reducerea riscului de cancer prin consumul de roşii. legume sau cereale îmbogăţite cu folat. pancreas. Un stil de viaţă sănătos poate întârzia sau preveni dezvoltarea cancerului la persoanele cu un risc genetic crescut. fructe. rinichi. colon. 744 . microunde sau înăbuşirea cărnii se asociază cu apariţia unor cantităţi mai reduse din aceste substanţe. adenocarcinom de esofag. Evidenţele arată că pentru reducerea riscului de cancer. Există dovezi insuficiente care să demonstreze rolul usturoiului în prevenţia cancerului. Consumul de carne procesată sau conservată prin afumare sau sărare creşte riscul expunerii la substanţe carcinogenice şi ar trebui limitat.Aspecte profilactice şi terapeutice Tabel 51. Nu. În prezent nu sunt dovezi că aceste substanţe în dozele mici din alimente ar determina creşterea riscului de cancer. În prezent nu există studii care să demonstreze reducerea riscului de cancer prin consumul acestor alimente. 745 . Persoanele care fac exerciţiu fizic moderat-intens au un risc mai redus de cancer de colon şi sân.Aspecte profilactice şi terapeutice Tabel 51. Rezultatele unor studii au demonstrat că dietele care conţin cantităţi crescute de alimente conservate prin sărare se asociază cu un risc crescut pentru cancerul gastric. aportul crescut de zahăr poate creşte indirect riscul de cancer. dar este neutru din punct de vedere al riscului de cancer. Zahărul creşte aportul de calorii fără a asigura nutrienţii implicaţi în prevenţia cancerului. Prin promovarea obezităţii şi hiperinsulinism. dimpotrivă. există studii care au arătat că dozele mari de suplimente alimentare pot creşte riscul de cancer. Nu există evidenţe că suplimentele alimentare pot reduce riscul de cancer. În fructe şi legume există numeroase componente care probabil acţionează sinergic pentru a-şi exercita efectul benefic. Nu. de nazofaringe şi gât. În prezent există evidenţe limitate care să dovedească efectul benefic al suplimentelor de soia în reducerea riscului de cancer.15. Da. Pot suplimentele alimentare să reducă riscul de cancer? Se poate obţine echivalentul nutriţional al fructelor şi legumelor într-o tabletă? Ceaiul reduce cancer? riscul de Nu s-a dovedit că ceaiul reduce riscul de cancer. – continuare Uleiul de măsline influenţeză riscul de cancer? Sunt alimentele organice mai eficiente în reducerea riscului de cancer? Pesticidele sunt implicate în apariţia cancerului? Creşterea activităţii fizice scade riscul de cancer? Zaharina produce cancer? Nivelul crescut de sare în alimente creşte riscul de cancer? Pot alimentele pe bază de soia să reducă riscul de cancer? Zahărul cancer? creşte riscul de Consumul de ulei de măsline este asociat cu reducerea riscului cardiovascular. gastric şi de colon. 746 .15. Dietele vegetariene riscul de cancer? reduc Vitamina A reduce riscul de cancer? Vitamina C reduce riscul de cancer? Vitamina D reduce riscul de cancer? Vitamina E reduce riscul de cancer? Ce cantitate de apă şi alte lichide ar trebui să consumăm? Nu s-a demonstrat că suplimentele cu vitamina A. Dimpotrivă. deoarece apa diluează substanţele carcinogene şi limitează timpul de contact al acestora cu vezica urinară. Legumele crucifere includ brocoli. Studii randomizate aflate în desfăşurare vor furniza mai multe informaţii. Aceste legume conţin anumite substanţe care se presupune că ar reduce riscul de cancer colorectal. Prepararea la microunde sau la abur reprezintă cele mai bune metode de conservare a conţinutului nutriţional al legumelor. poate determina pierderea vitaminelor hidrosolubile. în special un timp îndelungat. Se recomandă 8 căni de lichide pe zi. sân). sub formă de beta-caroten sau retinol ar reduce riscul de cancer. Da. de esofag.Aspecte profilactice şi terapeutice Tabel 51. Nu se poate trage o concluzie în acest moment. conopida. Există puţine studii în care vitamina C a fost recomandată ca supliment şi nu s-a dovedit reducerea riscului de cancer. dozele mari cresc riscul de cancer pulmonar la fumători sau ex-fumători. Fierberea. Evidenţe provenite din studii epidemiologice au demonstrat efectul benefic al vitaminei D în unele tipuri de cancer (de colon. prostată. – continuare Grăsimile saturate forma trans cresc riscul de cancer? Consumul de fructe şi legume reduce riscul de cancer? Ce sunt cruciferele. varza. Un consum crescut de fructe şi legume s-a asociat în majoritatea studiilor epidemiologice cu un risc mai redus de cancer pulmonar. şi sunt ele importante în prevenirea cancerului? Gătitul afecteză valoarea nutriţională a legumelor? Relaţia lor cu cancerul nu a fost determinată. Consumul de apă şi alte lichide ar putea reduce riscul de cancer de vezică urinară. 3. comorbidităţi. consumul de alcool. fumatul • Obezitatea / supraponderea.16. numită nutriţie oncologică [6]. în special forma abdominală • Insulinorezistenţa: glicemia.16. Terapia nutriţională la persoanele cu cancer („cancer survivors”) Persoanele cu cancer (cancer survivors) trebuie să beneficieze de o terapie nutriţională specială. tipul de cancer 10. la care se adaugă renunţarea la fumat. Evitarea creşterii excesive în greutate. nivelul activităţii fizice. prin recomandarea unui program de exerciţii fizice individualizat în funcţie de: 7. Recomandări nutriţionale şi de activitate fizică la persoanele cu cancer („cancer survivors”) (după [10]) • • • • Echilibrarea aportului caloric cu activitatea fizică.1. Ea va fi precedată de identificarea persoanelor cu risc metabolico-nutriţional. 747 . a markerilor inflamaţiei şi a insulinorezistenţei permit etichetarea de risc metabolico-nutriţional înalt. 51.Aspecte profilactice şi terapeutice Cadrul 51. Prin aplicarea acestor recomandări. adiponectina. insulinemia. leptina • Markerii inflamaţiei: proteina C reactivă Cadrul 51. jumătate din cazurile de cancer pot fi prevenite.3. exerciţiul fizic anterior 9. Este vorba de explorări care vizează: • Stilul de viaţă: alimentaţia. Adoptarea unui stil de viaţa activ din punct de vedere fizic. Existenţa obezităţii abdominale. vârstă 8. Peptidul C. Recomandările American Cancer Society referitoare la nutriţia oncologică a persoanelor cu cancer sunt prezentate în tabelul 51. Scăderea în greutate în cazul persoanelor supraponderale/ obeze (luând în considerare efectele secundare ale terapiei şi scăderea în greutate datorată cancerului). Tabelul 51.2. tipul terapiei 12. stadiul tratamentului 11. • Monitorizarea ponderală trebuie să fie parte din monitorizarea oncologică Figura 51. terapia actuală Pacient motivat Da Ţinte individualizate: ↓aprox. vârstă. ci prescris. El va fi realizat conform algoritmului prezentat în figura 51. 10% din G iniţială Nu Nu Menţinerea greutăţii actuale Nu Stabilirea nivelului acivităţii fizice recomandate Dietă: ↓aportului caloric cu 500–1000 kcal faţă de necesarul estimat Aport adecvat de vitamine şi minerale Terapie comportamentală 748 . HTA.3 [6]. nivelul şi intensitatea depinzând de diagnosticul oncologic. Se precizează următoarele: • Istoria personală a curbei ponderale trebuie să vizeze: 1) câştigul ponderal.3. 3) eventuala modificare a greutăţii sub influenţa terapiei anticanceroase. 2) scăderea ponderală involuntară. • În implementarea recomandărilor nutriţionale ar fi foarte utilă activitatea dieteticienilor specializaţi.Aspecte profilactice şi terapeutice Controlul ponderal are o importanţă deosebită la persoanele cu cancer („cancer survivors”). Algoritmul managementului controlului ponderal la persoanele cu cancer („cancer survivors”) (modificat după [10]) IMC↑ • Tulburări de alimentaţie? • Sarcină? • Chimioterapie. radioterapie? Este necesară scăderea în greutate? Da • IMC³ 25 sau • CA> 102 (bărbaţi) > 88 (femei) Da Evaluarea FR: DZ. • Exerciţiul fizic la persoanele cu cancer nu trebuie proscris. • Efectele terapiei anticanceroase sunt mai reduse la persoanele cu cancer colorectal şi cu IMC crescut [14. nu şi la bărbaţi [17]. doar o mică parte dintre pacienţii cu cancer aderă la recomandările pentru un stil de viaţă sănătos. reducerea IGF-1 şi a biomarkerilor inflamatori [11]. • Studiul SOS (Swedish Obese Subjects Study) a demonstrat. 749 . 15]. Cadrul 51.4. Replicarea rezultatelor este necesară pentru o concluzie definitivă. determină optimizarea prognosticului [16].Aspecte profilactice şi terapeutice Beneficiile terapiei nutriţionale şi ale controlului ponderal la persoanele cu cancer sunt semnificative: • În WOMEN’S Intervention Nutrition Study (WINS) o dietă hipolipidică (aproximativ 20% din calorii să fie din lipide) asociată cu o reducere ponderală de aproximativ 2 kg şi cu menţinerea noii greutăţi timp de 6 luni. Deşi aceste beneficii sunt semnificative şi convingătoare. • Există numeroase dovezi care arată că în cazul persoanelor cu cancer mamar. s-a asociat cu reducerea incidenţei cancerelor doar la femeile obeze. că scăderea ponderală prin chirurgie bariatrică. activitatea fizică crescută. Recent un studiu publicat de De Roos şi colaboratorii a demonstrat că o scădere în greutate de 22 kilograme sau mai mult. • Activitatea fizică reduce mortalitatea la persoanele cu cancer colorectal şi de sân [13]. Aceste rezultate sunt încurajatoare deoarece demonstrează efectele anticancerigene ale unor modeste modificări dietetice. s-a asociat cu o creştere de 68% a riscului de cancere limfohematopoetice [12]. a determinat reducerea recurenţei cancerului de sân. Efectele sunt prezente în cancerele cu receptori estrogenici negativi şi se explică prin ameliorarea insulinorezistenţei. însoţite de o minimă scădere ponderală. în grupul de intervenţie perioada „relapse free” a fost cu 24% mai mare decât în grupul de control [11]. asociată cu scăderea ponderală asistată. Primele două se referă la persoanele cu cancer.Aspecte profilactice şi terapeutice 51. care creşte riscul pentru cancer • Riscul înalt pentru cancer se referă la: o Factorii de risc pentru formele specifice de cancer o Riscul înalt matabolico-nutriţional • Riscul înalt metabolico-nutriţional cuprinde: o Insulinorezistenţa. • Onconutriţia este reprezentată de totalitatea strategiilor nutritive în scopul: o Prevenirii cancerului o Ameliorării prognosticului său • Strategiile nutritive se referă la: o Recomandările nutritive şi de activitate fizică o Implementarea lor o Monitorizarea/evaluarea efectelor/obiectivelor o Ajustării şi intensificăriilor în cazul feedback-urilor negative • Obiectivele strategiilor nutritive: o Adoptarea unui stil de viaţă sănătos o Control ponderal. Onconutriţia: instrument vital în lupta anticancer Abordarea cancerului se face prin trei strategii majore: tratament. iar controlul vizează posibilitatea de prevenire a cancerului. Cele trei strategii pot fi optimizate prin onconutriţie. îngrijire şi control [18]. care se estimează prin:  Obezitate. circumferinţa abdominală  Creşterea în greutate la femeia în postmenopauză  Sindromul metabolic  Diabetul zaharat tip 2 750 . evitarea obezităţii/supraponderii o Ameliorarea insulinorezistenţei/hiperinsulinismului şi a inflamaţiei cronice subclinice • Ţintele sunt: vizează prevenirea cancerului o Populaţia generală o Persoanele cu risc înalt o Persoanele cu cancer („cancer survivors”) vizează optimizarea prognosticului o Persoanele cu cancer şi risc înalt • Riscul înalt are două componente: o Riscul înalt pentru cancer o Riscul înalt metabolico-nutriţional. suprapondere.1. în special forma abdominală: IMC.4. scade incidenţa celui de al 2-lea cancer pulmonar. Sugerăm denumirea de onco-nutriţie terapeutică.4. o Onco-nutriţia aplicată acestor persoane poate preveni cancerul. expunerea la soare. etc. scade mortalitatea. Figura 51. HOMA-IR o Inflamaţia cronică subclinică  Proteina C reactivă (hs) • Relaţia temporală între aceste elemente este sugerată în figura 51. Relaţia temporală a onco-nutriţiei profilactice şi terapeutice cu cancerul Populaţia generală Fără risc Cu risc înalt Onco-nutriţie profilactică Metabolico-nutriţional Pentru cancer Persoane cu cancer (cancer survivors) Onco-nutriţie terapeutică Fără risc metaboliconutriţional Cu risc metabolico-nutriţional 751 . o Cancerul poate să apară la oricare din aceste persoane.4.Aspecte profilactice şi terapeutice  Dislipidemiile: hipertrigliceridemii. o În populaţia generală se identifică persoanele fără risc sau cu risc înalt pentru cancer sau metabolico-nutriţional. obezitatea. scăderea HDL colesterolului. Onco-nutriţia trebuie interpretată şi în acest context. consumul excesiv de alcool. raport TG/HDL ≥ 3  Reducerea raportului insulinemie/ Peptid C. fumatul. o Onco-nutriţia aplicată persoanelor cu cancer optimizează prognosticul: reduce recidivele. dar evident riscul este mai mare în cazul celor cu risc înalt. asocierea lor amplifică riscul. Recent a fost descris „comportamentul corelat cu cancerul” [19] din care face parte stilul de viaţă nesănătos. din acest motiv sugerăm să o denumim onco-nutriţie profilactică (sau preventivă). P. alerta se extinde: la pacienţii cu DZ tip 2 trataţi cu insulină şi sulfonilureice mortalitatea prin cancer este crescută [23]. o Aderenţa maximă a persoanelor la recomandări ca urmare a unei educaţii specifice. o Asocierea cu descurajarea fumatului şi abandonarea lui. Ulterior. Lefebvre menţionează că „nu trebuie să ne fie frică. poate. Prima semnalare în acest sens a fost probabil făcută în anul 2004 [21] cu referire la creşterea incidenţei cancerului rectocolic la persoanele cu DZ tip 2 tratate cu insulină.2. ci doar să fim vigilenţi şi să avem mai multe studii”. 2]. Date de farmaco-epidemiologie Dacă trebuie să considerăm cancerul o complicaţie a diabetului [20].Aspecte profilactice şi terapeutice • Optimizare eficienţei onco-nutriţiei este condiţionată de: o Desfăşurarea ei pe întregul ciclu al vieţii. Iar studiile nu au întârziat. În anii următori s-a sugerat că metforminul este asociat cu reducerea riscului de cancer la persoanele cu DZ tip 2 [22]. În concluzie. 752 .2. onco-nutriţia devine deci metoda cea mai eficientă în profilaxia cancerului şi o componentă foarte importantă a îngrijirii pacienţilor cu cancer („cancer survivors”). începând chiar cu faza de pregătire a sarcinii.1. În editorialul publicat cu acel prilej [24]. iar ale onco-nutriţiei terapeutice. alături de terapia specifică anticancer pentru optimizarea prognosticului. 51. în anul 2006. anul 2009 fiind o reală provocare sau. FARMACOTERAPIA ANTIHIPERGLICEMIANTĂ ŞI CANCERUL 51. reducerea mortalităţii prin cancer cu 50% [1. • Beneficiile onco-nutriţiei profilactice sunt reducerea incidenţei cancerului cu aproximativ 50%.5. Un simpozion pe tema „Insulină şi cancer” desfăşurat în anul 2008 apare ca firesc. Terapia cu insulină şi cancerul. doar începutul unei provocări. atunci este firesc să analizăm relaţia între farmacoterapia antihiperglicemiantă şi cancer. Cadrul 51. 68. Reacţiile ştiinţifice nu au întârziat nici ele. 753 .86. Riscul este dependent de doză pentru unele tipuri de insulină.41 ani). atât pentru insulinele umane cât şi pentru analogii de insulină [25]. • Glargina nu este asociată cu creşterea riscului de cancer global sau specific [28].65-0. 3) neincluderea datelor referitoare la tipurile de cancer apărute. Studiului german i se impută multe deficienţe. controlului glicemic (A1c) şi IMC.Aspecte profilactice şi terapeutice Pe fondul concluziilor deja relatate în noiembrie 2008 se publică rezultatele unui studiu observaţional de cohortă din Germania care cuprinde analiza a 127 031 persoane insulinotratate şi observate timp de 1. Rezultatele acestui studiu au confirmat asocierea dintre terapia cu insulină şi riscul crescut de cancer. [26] nu ar fi permis concluziile prezentate şi mai ales mediatizarea lor intensă din partea EASD şi a revistei Diabetologia. 2) lipsa informaţiilor asupra duratei diabetului. Concluzii asemănătoare rezultă după ajustări pentru vârstă şi sex (HR:0. Evident. iar perioada maxima 4. care în opinia unor experţi reputaţi.41 ani.94) şi mortalitate de cauze generale (HR: 0.72). Cităm: • Nu este nici un rezultat statistic semnificativ referitor la malignitatea generală [27]. 95%CI 0. se consideră că nu poate fi validată deoarece [26]: 1) subiecţii nu au fost stratificaţi în funcţie de doză la începutul studiului.85 (95%CI 0. rezultatele au provocat o reacţie emoţională puternică având în vedere numărul mare de persoane tratate cu glargină. deoarece HR este 0.5 ani a pacienţilor incluşi. 3) există o mare disproporţie între grupurile comparate: 13% persoane tratate cu glargină şi 46% tratate cu insulină umană.79-0.79-. Interpretarea riscului crescut pentru cancere doar la dozele crescute de insulină. 2) calculul dozei s-a făcut în funcţie de durata de expunere. cu deosebire la glargină.93) indicând o scădere cu 15% a riscului de cancer. Criticile studiului vizează: 1) vârsta medie de 69.63 ani (perioada medie de urmărire 1. Alte trei studii publicate simultan nu au confirmat relaţia între glargină şi cancer. Obiectivul major a fost diagnosticul de cancer. ceea ce înseamnă că la grupurile tratate cu doze > 40 UI/ zi au fost 103 evenimente la cei care au folosit glargina şi 2075 evenimente în cazul insulinei umane. O analiză detaliată relevă că de fapt comparaţia globală între glargină şi insulina umană este favorabilă primei. 95%CI 0. fiind mai mare în cazul glarginei (Lantus®). IGF-1” şi 3) modificarea culturilor de celule tumorale prin insulină [34]. ca atare recomandă ca terapia cu glargină să nu fie întreruptă. care să ajute la stabilirea siguranţei preparatelor de insulină. nu se însoţesc de risc crescut de cancer. În iunie 2009 s-a tras un semnal inutil de alarmă sau s-a deschis cutia Pandorei? De fapt se încearcă diferite interpretări ale studiului german [3537]. şi evident a Lantus® [30]. EMEA [3032] consideră datele studiului german ca inconsistente şi conflictuale. Dincolo de interpretări stau faptele: în termeni de meta-analiză ele atestă că nici tratamentul cu detemir [38]. într-un amplu editorial al revistei Diabetologia se analizează complexitatea situaţiei şi se concluzionează [34]: • Nu există nici o evidenţă că insulina cauzează cancer. Pe baza acestor rezultate organizaţiile internaţionale şi grupurile de experţi internaţionali [29] au reacţionat prompt. lansat în septembrie 2009 de către compania Sanofi-Aventis [40]. Un alt fapt remarcabil este Programul de Cercetări Majore asupra Insulinei. Datele epidemiologice au stimulat efectuarea experimentelor in vitro 754 . • Utilitatea informării pacienţilor. EASD [33] recomandă prudenţă în administrarea glarginei la femeile în postmenopauză cu istorie personală sau familială de cancer de sân [33]. în parteneriat cu comunitatea ştiinţifică internaţională. El are ca obiectiv generarea de date robuste. Credem că ţintele dialogului ar putea fi şi persoanele cu un risc crescut pentru cancer (de exemplu pacienţii cu hepatopatii cronice). nici cu glargină [39]. Date experimentale (preclinice) Asocierea insulinoterapiei cu cancerul se discută pe trei planuri: 1) epidemiologic. Recent s-au reafirmat [41-45]: • Deficienţele şi inexactităţile studiului german. FDA. 2) modificări de laborator produse de axul ”insulină . iar unele sugestii ar pleda chiar pentru reducerea lui. în special a celor cu cancer. De fapt. ADA. • Inoportunitatea panicii referitor la glargină. asupra suspiciunii legate de glargină. • Nu există evidenţe că glargina ar creşte rata dezvoltării cancerului.Aspecte profilactice şi terapeutice • Utilizarea analogilor de insulină nu este asociată cu creşterea riscului de cancer atunci când se compară cu insulina umană [20]. Sunt necesare în continuare studii prospective foarte bine structurate. 755 . Se sugerează că probabil acţionează asupra unor „foci” (centrii) maligni preexistenţi [34].IGF-1” este extrem de complex. Efectul insulinei pe diferite culturi de celule tumorale este variat şi până în prezent nu există demonstraţia că insulina induce cancerul.2). IGF-R1 şi 2). migrarea şi inhibiţia apoptozei. „Acţiunile mitogenice” ale insulinei se referă la capacitatea sa de a acţiona ca un hormon de creştere. Recent a fost publicată o analiză a acestor rezultate [34] din care le vom sintetiza pe cele care ajută la înţelegerea relaţiei insulină – cancer. Axul ”insulină . Rolul lor în tumorogeneză este prezentat în tabelele 49. Se subliniază rolul „căii AKP” pentru efectele metabolice ale insulinei şi ale „căii Ras-MAPK” pentru efectele de creştere şi proliferare celulară (MAPK: mitogenic . pancreas şi prostată [34]. sân.Aspecte profilactice şi terapeutice şi in vivo. IGF-1.1. Ceea ce este important de menţionat este faptul că la concentraţii mari de insulină. Expresia lor variază interindividual şi intraindividual în funcţie de ţesut şi chiar de celule [24]. fiind format din trei liganzi (insulină. prin aceasta se promovează progresia cancerului şi a aterosclerozei [46-48]. „Axul” are funcţii foarte flexibile şi complexe din care amintim doar că receptorii insulinici transmit semnale mitogenice iar receptorii IGF-1 transmit semnale metabolice. Termenul a fost propus de Sasaoko şi colaboratorii [46] în anul 1994. IGF-2) pentru trei receptori primari (IR. mai mulţi receptori hibrizi (HR) cu variate izoforme (detalii în capitolul 49. Pe de altă parte. Reamintim că în cazul insulinorezistenţei se produce blocarea căii metabolice PI3K concomitent cu suprastimularea căii mitogenice prin activarea MAPK. creşte răspunsul celular mitogenic promovând o creştere şi proliferare celulară necontrolată.IGF-1”. se ştie că celulele tumorale au o hiperexpresie a tuturor receptorilor. Este ceea ce se întâmplă în cancerul de colon. În felul acesta semnalele de creştere şi proliferare celulară devin aberante alături de rezistenţa la apoptoză.1 şi 49. umane şi pe animale care pleacă de la axul ”insulină . inclusiv a celor hibrizi. mai ales în prezenţa insulinorezistenţei [46].2 şi în figura 49. Ulterior mecanismele moleculare ale acestei acţiuni au fost elucidate [46].activated protein kinase). promovând creşterea şi diviziunea celulară. 6. de prostată şi adenocarcinom de sân) creşterea proliferării şi protecţia faţă de apoptoză în cazul glarginei. Fenomenul este asemănător cu efectul IGF-1 de iniţiere şi progresie a cancerului.Aspecte profilactice şi terapeutice Cadrul 51. incubate cu glargină şi insulină umană timp de 22 luni nu s-a produs modificarea proliferării. pentru completarea siguranţei preparatelor de analogi insulinici se pretinde efectuarea unor teste preclinice pe animale prin care timp de 2 ani să se excludă posibilitatea riscului de cancer. În contextul datelor prezentate. fie cu insulină umană [52]. Lipsa unui răspuns diferit în cazul glarginei faţă de insulina umană a permis autorilor recomandarea ca persoanelor la care s-a practicat pancreatectomia totală pentru cancer să li se poată aplica terapia fie cu glargină. detemir şi lispro. IGF-1 şi receptorii hibrizi [34]. În cazul glarginei acest lucru a fost studiat şi pentru cei doi produşi de degradare M1 şi M2 care apar în circulaţie după 30 min. 756 . posibila mitogenitate a analogilor de insulină se explică prin modificarea structurii lor. Totuşi. Un alt aspect ar fi legat de posibilitatea ca prin optimizarea stilului de viaţă (dietă. Cum pot fi transpuse în practică aceste modele „in vitro” din moment ce studiile „in vivo” la animale şi oameni nu au dovedit până în prezent nici un efect carcinogenic al analogilor de insulină? [51]. Acest lucru se produce frecvent în cazul insulinoterapiei din DZ tip 2 cu obezitate abdominală. obezitatea şi în consecinţă dozele de insulină [46]. Din punct de vedere terapeutic trebuie subliniat faptul că trebuie evitată orice circumstanţă care induce hiperinsulinism exogen pe fondul insulinorezistenţei. activitate fizică) să se reducă insulinorezistenţa. aceasta crescându-le afinitatea pentru receptorii de insulină. Foarte recent [49] s-a demonstrat pe culturi de celule canceroase (cancer colorectal. de la injectare [34]. apoptozei şi expresiei receptorilor de insulină şi IGF-1 [52]. Un posibil răspuns ar veni de la demonstraţia conform căreia în culturile celulelor de cancer de pancreas provenite de la 125 persoane. Insulina umană nu are aceste efecte [34]. Aceste date au fost ulterior contestate[50]. Aspecte profilactice şi terapeutice Cadrul 51. 9) situaţia este extrem de complexă mai ales pentru că este imposibilă iniţierea unui trial randomizat controlat care să elucideze necunoscutele problemei. trataţi cu glargină. (după [53]). Compararea incidenţei cancerelor la pacienţii trataţi cu glargină şi la cei din grupul cu terapie standard ar putea rezolva disputa referitoare la efectul carcinogenic al glarginei. • Reducerea mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu glicemie bazală modificată/ scăderea toleranţei la glucoză / diabet. 11) încercând o evaluare a relaţiei între insulinoterapie şi riscul de cancer trebuie să avem în vedere imensele beneficii pe care insulina le oferă persoanelor cu diabet. a inclus 12 612 pacienţi începând cu anul 2003 şi are ca obiective primare: • Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu risc crescut de boli cardiovasculare şi cu glicemie bazală modificată/ scăderea toleranţei la glucoză/ diabet. 8) nu există nici un motiv să credem că insulina cauzează cancer.17. care este încă în desfăşurare. O sumarizare a evidenţelor preclinice referitoare la siguranţa pe termen lung a glarginei este prezentată în tabelul 51. În concluzie . 757 . Studiul ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention). 10) se aşteaptă rezultatele studiului ORIGIN. dacă se va constata o incidenţă mai mare a cancerelor în grupul tratat cu glargină va fi imposibil de precizat dacă acest efect se datorează tratamentului cu insulină în general sau terapiei cu glargină în special [26]. Însă. prin terapia cu acizi graşi omega-3. dar fără îndoială concentraţiile mari pot promova dezvoltarea sa.7. mitogenicitate similară.2. dar efecte similare cu ale insulinei umane pe MCF-10 • Shukla et al (2009): activitate mitogenică mai mare a glarginei pe MCF-7 comparativ cu insulina umană • Sanofi-aventis: metaboliţii glarginei (M1. Referitor la terapia incretinică datele recente sunt contradictorii: • Pe de o parte se consideră că beneficiile controlului glicemic depăşesc posibila creştere a riscului de cancer la ce trataţi cu GLP-1 sau cu inhibitori DPP-IV [57]. • Pe de altă parte se consideră că riscul de pancreatită acută.2.5 ori mai mare a glarginei pentru IGF-1Rs comparativ cu insulina umană. dar este necesară confirmarea rezultatelor.Aspecte profilactice şi terapeutice Tabelul 51. 758 . M2) au afinitate mai redusă pentru IGF-1R comparativ cu glargina • Stammberger et al (2002): studii pe animale cu durata de 2 ani nu au demonstrat creşterea riscului de cancer 51. probabil datorită efectului de reducere a stresului oxidativ demonstrat in vitro [56]. Rolul sulfonilureicelor şi a altor medicamente Din analiza studiilor comparative rezultă că [54-56]: • Terapia cu glibenclamid este asociată cu un risc crescut de malignităţi. cronică sau de cancer este semnificativ şi nu ar trebui neglijat [58]. Evidenţele preclinice ale siguranţei glarginei (modificat după [53]) • Ciaraldi şi colab (2001): studiile pe culturi de celule musculare au arătat o afinitate similară a glarginei şi insulinei umane pentru IR şi IGF-1R. pe celule de osteosarcom (supraexprimă IGF-1R) mitogenicitatea glarginei a fost de 8 ori mai mare decât a insulinei umane • Staiger et al (2007): studii pe celule mamare epiteliale normale (MCF-10) şi pe celule mamare canceroase (MCF-7) au demonstrat o mitogenicitate similară a glarginei şi insulinei umane • Mayer şi colab (2008): mitogenicitate mai mare a glarginei pe celulele MCF-7. dar mai redusă comparativ cu IGF-1 • Kurtzhals et al (2000): afinitate de 6. • Se sugerează că terapia cu acarboză şi tiazolidindione determină reducerea riscului de cancer. • Tratamentul cu gliclazid se asociază cu un risc redus de cancer.17. HR neajustat pentru cancer a fost 0.79 (95%CI: 0.3% din pacienţi faţă de comparator.43-0.6 ani în grupul comparator. Rezultatele acestui studiu au demonstrat reducerea mortalităţii prin cancere cu 57% în grupul tratat cu metformin. 60].27-1.21) - grupul sulfoniluree: HR= 1.2. Rolul protector anticancer al metforminului Date farmaco-epidemiologice În anul 2005 Evans şi colaboratorii comunică pentru prima dată asocierea terapiei cu metformin cu riscul scăzut de cancer.36 (95%CI: 1.67-0. unde diagnosticul similar a fost stabilit la 11.53 – 0.63 (95%CI: 0.Aspecte profilactice şi terapeutice 51.3. Analizând mai multe grupuri terapeutice şi comparându-le cu grupul tratat prin monoterapie cu metformin.96-1. comparativ cu pacienţii fără metformin.54) - grupul insulinoterapie: HR= 1. În domeniul oncologiei se publică alte date referitoare la potenţialul anticancerigen al metforminului: • Comparând grupuri de femei cu cancer de sân şi cu diferite tipuri 759 .6) - în grupul în care s-a adăugat metformin la insulină se reduce riscul de cancer: HR= 0.40-0. OR: 0.66) Date similare au fost raportate de Libby şi colaboratori [61].08 (95%CI: 0.6 ani.93). Primul studiu observaţional prospectiv a fost publicat în februarie 2010 de Landman şi colaboratorii şi a inclus 1353 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 urmăriţi timp de 9.6% dintre pacienţi.19-1.42 (95%CI: 1. HbA1c. Timpul mediu de apariţie a cancerului în primul grup a fost de 3. Se sugerează chiar o relaţie de tip „doză – răspuns” [59. Astfel. Concluzia autorilor este clară: cei trataţi cu metformin au un risc scăzut de cancer. HR devenind 0. Un studiu de cohortă din UK publicat în 2009 confirmă că metforminul la pacienţii cu DZ tip 2 reduce riscul de cancer de colon şi pancreas dar nu influenţează riscul de cancer de sân sau prostată [20]. IMC.54 (95%CI: 0. De asemenea s-a demonstrat reducerea cu 42% a riscului de moarte prin orice formă de cancer la fiecare creştere a dozei de metformin cu 1gram [62]. la persoanele cu DZ tip 2 tratate cu metformin. reducerea riscului pentru cancer se menţine.46 (95%CI: 0.75). având raportul de probabilitate.5 ani faţă de 2.53) iar după ajustarea pentru sex. rezultatele exprimate prin Hazard Ratio (HR) sunt: - grupul metformin + sulfonilureice: HR= 1. cancerul a fost diagnosticat la 7. vârstă. fumat şi alte medicamente. 65]. Mecanisme antitumorale directe (non AMPK) • Efect antiproliferativ direct în fazele iniţiale (G0 / G1) ale cancerului de prostată [69]. Evident.5).5). • Prin activarea fosforilării substratului „clasic”. 95%CI: 0.5 pe baza datelor din literatură. p53 şi p27. şi 3) la normoponderali (IMC < 25 kg/m2) dar nu şi la obezi (IMC ≥ 30 kg/m2). cu sau fără diabet. Efectul este semnalat: 1) la cei trataţi mai mult de 5 ani şi nu la cei cu o durată redusă de administrare a medicamentului (≤ 2 ani). Mecanismele anticanceroase ale metforminului. dar dincolo de acestea există mecanisme doar în parte cunoscute. care corespunde cu progresia cancerului şi prognosticul infaust [67] (figura 51.69) după ajustarea pentru eventuali factori de confuzie [64. se inhibă proliferarea celulară şi se activează apoptoza [64] (figura 51. care necesită prezenţa LKB1. • Un studiu tip „case-control hospital-based” efectuat pe 973 pacienţi cu cancer pancreatic dintre care 259 aveau DZ. vol.18 şi figura 51. 61. 64-68] Mecanisme mediate prin activarea AMPK care de fapt explică şi o parte din efectele metabolice (detalii în capitolul 80. relevă că la cei trataţi cu metformin riscul de cancer a fost cel mai scăzut (OR: 0.38.22-0. • Efect anti-cancer prin influenţarea imuno-competenţei. se constată că pacienţii cu diabet care au folosit metformin au avut cea mai mare rată de răspuns patologic complet (PCR: pathologic complete response) (24%) faţă de comparator (8%). În cancerul de sân a fost demonstrată activarea mTOR. Tabel 51. o parte sunt explicate prin efectele antihiperglicemiante. produce scăderea insulinorezistenţei şi în paralel inhibiţia rapidă a sintezei proteice şi a creşterii celulare. Aceasta se realizează prin fosforilarea complexului TSC2 (tuberous sclerosis complex) care este un supresor tumoral ce acţionează prin inhibiţia unui alt reglator al sintezei celulare de proteine numit mTOR (mamalian target of rapamicin) [67]. Mecanismul de acţiune Efectele antitumorale ale metforminului sunt sintetizate în tabelul 51. mai exact creşterea „memoriei” limfocitelor T (in vitro) [70]. sinteză pe baza datelor din literatură [20. 34. 760 . evident chimioterapia fiind identică [63].2) • Activarea AMPK. 2) la nefumători.18.Aspecte profilactice şi terapeutice de tratament. activitatea mTORC1 este modificată în cancer. numeroase cercetări au raportat prezenţa unor niveluri crescute ale efectorilor mTOR în diverse tipuri de cancere şi corelarea acestor niveluri cu agresivitatea tumorilor şi cu un prognostic rezervat [74]. a hormonilor (estrogen. 761 . De remarcat că efectul se obţine cu doze mult mai mici de metformin decât cele folosite în tratamentul diabetului. Deşi iniţial s-a crezut că acest complex nu este implicat în cancerogeneză. integrând semnalele provenite de la diferiţi factori de creştere în condiţiile energetice şi nutriţionale de la nivel celular. sub influenţa factorilor de creştere (VEGF. Această enzimă formează nucleul catalitic a cel puţin două complexe funcţionale distincte: mTORC1 şi mTORC2 [72]. Controlul sintezei citoscheletului a fost prima funcţie descrisă pentru complexul mTORC2.18. De asemenea. Frecvent. – continuare • Distrugerea celulelor stem canceroase. Acest fapt are consecinţe deosebite deoarece recomandă asocierea celor două medicamente (doxorubicina omorând doar celulele canceroase non-stem). EGF. Inactivarea unor supresori tumorali cum ar fi LKB1. prin identificarea substratului Akt al mTORC2 s-a dovedit că joacă un rol important în proliferarea şi supravieţuirea celulară şi migrarea celulelor [72]. mTOR este o serin/treonin kinază atipică.Aspecte profilactice şi terapeutice Tabel 51. componentă a familiei fosfatidil-inozitol kinazelor. Mai mult. Recent s-a demonstrat implicarea acestui complex în controlul dimensiunilor celulare şi a progresiei ciclului celular [72]. progesteron) şi a diverşilor nutrienţi (aminoacizi. mTORC1 reprezintă principalul reglator al sintezei proteice celulare. ceea ce doxorubicina nu reuşeşte. „omorârea” celulelor stem canceroase prin metformin susţine „ipoteza celulelor stem canceroase” în progresia bolii [71]. glucoză) acest complex promovează creşterea şi proliferarea celulară [72] şi inhibă autofagia. În sens mai larg. IGF). un proces adaptativ care creşte şansele de supravieţuire ale celulelor prin degradarea constituenţilor celulari de către lizozomi până la stadiu de aminoacizi [73]. Recent s-a demonstrat că mTORC1 joacă un rol important şi în reglarea sintezei lipidelor şi a metabolismului mitocondrial [74]. PTEN (gene supresoare tumorale) sau TSC1/2 (tuberous sclerosis complex) ce antagonizează activarea mTOR PI3K-dependentă promovează geneza tumorală prin stimularea sintezei proteice. • Se sugerează terapia combinată metformin + doxorubicină pentru blocarea creşterii tumorale şi prelungirea remisiunii. metforminul ar putea fi implicat în noi strategii terapeutice [76]. mTOR . IR – receptorul pentru insulină.Aspecte profilactice şi terapeutice Figura 51. TSC2 .mamalian target of rapamicin. Mecanismele acţiunii anticanceroase ale metforminului (modificat după [67]) METFORMIN AMPK IR PI3K TSC1. În prezent se desfăşoară largi studii de fază III având ca obiectiv principal evaluarea consecinţelor clinice. recurenţa şi mortalitatea [67].tuberous sclerosis complex. • Ar fi posibil chiar şi un efect preventiv al metforminului în cancerul 762 . TSC1. PI3K – fosfatidilinozitol 3 kinaza Consecinţe clinice Consecinţele clinice ale efectului anticanceros al metforminului sunt remarcabile. motiv pentru care este numit şi „misteriosul metformin” [75]: • Metforminul induce un răspuns patologic complet (PCR) împreună cu chimioterapia indicată la femeile cu cancer de sân [63]. Indicaţia se bazează pe efectul sinergic al celor două medicamente: primul acţionând pe celulele stem canceroase. • Fiind un inhibitor potenţial al proliferării celulelor canceroase endometriale.adenosin monofosfat kinaza activată. al doilea vizând celulele canceroase non-stem [71]. TSC2 P27kip1 mTOR creşterea şi proliferarea celulară AMPK .5. În concluzie. 2) cei trataţi cu insulină şi / sau sulfonilureice. mai ales atunci când aceasta este folosită în doze mari [65]. Aspirina are efecte antitumorale potenţiale în doza de 81 mg/zi. 51.9 ori mai mare [79]. riscul de cancer este de 4. Cadrul 51. credem că la persoanele cu DZ tip 2 mai ales în cazul celor obeze unde rezistenţa la insulină şi hiperinsulinismul sunt constante. s-a descris un risc crescut pentru cancer la persoanele cu DZ tip 2 care prezentau colesterol LDL scăzut (< 2. Nici un tip de cancer nu este afectat de statine şi nici un subtip de statină nu influenţează riscul pentru cancer [77. ceea ce permite recomandarea lui în circumstanţe clinice dovedite [63]. colon. metforminul trebuie recomandat şi pentru efectul anticanceros. Mecanismul de acţiune ar fi inducerea apoptozei şi reducerea proliferării 763 . Comparativ cu grupul similar. ALTE TERAPII ŞI RISCUL DE CANCER ÎN DIABETUL ZAHARAT Statinele sunt neutre din punct de vedere al riscului pentru cancer pe termen scurt. 78]. are şi valenţe anticanceroase prin blocarea mitogenităţii insulinei. frecvent recomandată în terapia antihiperglicemiantă. 3) persoanele cu cancer de sân. microalbuminurie şi nu erau trataţi cu statine. pancreas şi prostată. Aceasta cu deosebire la: 1) persoanele cu risc crescut de cancer (istoria personală). Explicaţia constă în faptul că nivelul scăzut de LDL colesterol în prezenţa microalbuminuriei activează „calea mevalonat” care ar fi responsabilă de riscul de cancer. Statinele inhibă această cale metabolică şi prin aceasta atenuează riscul de cancer în circumstanţele clinice descrise [79].8. dar care folosea statine. • Asocierea metforminului la insulinoterapie.3. Aşa cum am menţionat anterior.8 mmol/L). • Datorită efectului metforminului de reducere a insulinemiei cu 22% la femeile nediabetice cu cancer de sân în stadiu precoce se sugerează că beneficiile anticanceroase sunt semnificative.Aspecte profilactice şi terapeutice pancreatic [64] sau în cel prostatic [69]. S. Rodriguez C. Robertson RM.org. Van Horn L. The American Cancer Society Nutrition and Physical Activity Guidelines Advisory Committee. În sprijinul acestei afirmaţii stă pleiotropismul paricalcitolului – un potent analog al receptorilor vitaminei D. 4. and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Doyle C. Walker-Thurmond K. Parekh N.org and www. available at: www. CA Cancer J Clin 2006. prostată şi sân. 2009. What Do Cancer. Physical Activity. Brockton NT. Diabetes Care 2004. Thun MJ. Insulin Resistance.wcrf. World Health Organization. Food and Agriculture Organization of the United Nations. Friedenreich CM. Geneva. J Am Diet Assoc 2009.109:1346-53.56:254-81. Millikan RC. Cancer Facts & Figures 2009. Okada T. et al. Atlanta: American Cancer Society. Deşi s-au obţinut rezultate încurajatoare în ceea ce priveşte efectele antiproliferative. se aşteaptă replicarea rezultatelor [81] Referinţe: 1. Neilson HK. World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research.348:1625-38. 8. 6. and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U. Eyre H. and Diabetes. 9. Preventing Cancer. Lu-Yao GL.Aspecte profilactice şi terapeutice celulelor canceroase. Diabetes.aicr. Food. 5. Kushi LH.109:1329. N Engl J Med 2003. 2007. apoptotice şi antiangiogenetice ale paricalcitolului în cancerul de pancreas. Kahn R. American Cancer Society Guidelines on Nutrition and Physical Activity for Cancer Prevention: Reducing the Risk of Cancer With Healthy Food Choices and Physical Activity. 7. 2. nutrition and the prevention of chronic diseases. American Cancer Society. colon. and Cardiovascular Disease Have in Common? Journal of the American Dietetic Association 2009. Cardiovascular Disease. adults. Diet. Calle EE. Vitamina D ar putea fi utilă în prevenirea şi tratamentul unor cancere [81]. Overweight. Washington DC: AICR. 2003. Physical activity and postmenopausal breast cancer: proposed biologic mechanisms and areas for future 3. Nutrition. Obesity.27(7):1812-24. and Cancer Prognosis: Implications for Practice for Providing Care among Cancer Survivors. Report of a joint WHO/FAO expert consultation (WHO Technical Report Series 916). Byers T. obesity. Un consens internaţional recent consideră că datele existente nu permit concluzii şi nici recomandări ferme în acest sens [80]. 764 . Sjöström CD. et al. Donnelly LA. p. Cancer Control: Oxford University Press. Elwood JM. Warneke CL. 13.109:1346-53. Morris AD. Cancer Causes Control 2010. Hill D. Lynch BM. Yang YX.52:1766-77. Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients. BMJ 2005. Cancer Causes Control 2010. Activity.and Postdiagnosis Physical Activity on Mortality in Breast Cancer Survivors: The Health. Okada T. editors. Am J Clin Nutr 2007.26:3958-64. Currie CJ. 765 . Cancer Control: Oxford University Press. Johnson JA. Intentional weight loss and risk of lymphohematopoietic cancers. Gale EAM. Litton JK.21:223-36. Poole CD.29:254-8. Lewis JD. 20.Aspecte profilactice şi terapeutice research. Relationship Between Obesity and Pathologic Response to Neoadjuvant Chemotherapy Among Women With Operable Breast Cancer.26:4072-7. Healy GN. 21. Hennessy S. Sabel MS. Ashley Wilder. In: Elwood JM. 3-22. Eakin E. J Clin Oncol 2008.10:653-62. and cancer prognosis: implications for practice for providing care among cancer survivors. Evans JMM. et al. Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin.18:11-27. Emslie-Smith AM. Gastroenterology 2004. Dixon H. Sutcliffe SB. 43-62. Obesity. J Clin Oncol 2008. 14. 2010. Parekh N. Gonzalez-Angulo AM. et al. Lu-Yao GL. Cancer Control and the Burden of cancer. Effects of bariatric surgery on cancer incidence in obese patients in Sweden (Swedish Obese Subjects Study): a prospective. Ulrich CM. Diabetes Care 2006. 22. Alessi DR. 11. McTiernan A.21:283-8. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. and Lifestyle Study. Obesity and Cancer Treatment: Weighing the Evidence. J Clin Oncol 2008. Ray RM. Veugelers P. controlled intervention trial. and associations with adiposity: findings from NHANES (2003-2006). Dietary fat reduction and breast cancer outcome: results from the Women’s Intervention Nutrition Study (WINS). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009. 18.86:878S-81S. Sutcliffe SB. De Roos AJ. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Bowker SL. 2010. 10. Objectively measured physical activity and sedentary time of breast cancer survivors. et al. Sjöström L. Lancet Oncol 2009. Ballard-Barbash R. Blackburn GL. 23. Dunstan DW. Influence of Pre. 16. insulin resistance. Irwin ML Smith. 17. J Am Diet Assoc 2009. Griggs JJ. Eating.127:1044-50. 12. Diabetologia 2009.26:4060-2. Sutcliffe SB. Owen N.330:1304-5. p. In: Elwood JM. 15. Winkler E. Wang KA. 19. Gummesson A. Achieving behavioural changes in individuals and populations. Majumdar SR. editors. et al. Nawroth PP. Skyler JS. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. No evidence of 766 .52:1699–708.114:1-2. .52:1745. et al.Aspecte profilactice şi terapeutice 24. Rastam J. Lefebvre P. Insulin and cancer: should we worry? Arch Physiol and Biochem 2008. Diabetologia 2009. 34. 32. Diabetologia 2009. 37.com/ binaries/20090716_expert _Statement_EN_tcm28-25680. Agency European Medicines.52:1755-65. Sanofi-aventis expert statement July 16th 2009. 29. Bender R. Gale EAM. Diabetes European Association for the Study of. Smeeth L. Food and Drug Admninistration. Lancet 2009. PRESS RELEASE. Collateral damage: the conundrum of drug safety.11:473-6. 33. Hirsch IB. 27. Smith U. 35. Statement from the American Diabetes Association related to studies published in ‚Diabetologia.Accessed June 2009.Accessed: July 2009. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Colhoun HM. Available at: http:// webcasteasdorg/press/glargine/glarginehtm.European Medicines Agency update on safety of insulin glargine.52:1732-44. http://en. 26. Diabetologia 2009. 25. Diabetes Technology & Therapeutics 2009. EASD Statement: Lantus insulin: a possible link with cancer which requires further investigation. The insulin glargine dilemma: an opportunity for the diabetes community? .52:1975-82.pdf 30. Available at: http://wwwemaeuropaeu/humandocs/PDFs/ EPAR/Lantus/40847409enpdf. Early Communication About Safety of Lantus (insulin glargine). Diabetologia 2009.’ http://wwwdiabetesorg/for-media/prglargine-0602609jsp Accessed June 2009. 31. Stumvoll M. 38. Talback M. Association American Diabetes. Pocock SJ. Diabetologia 2009. Grouven U.54. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009. Insulin Glargine and Cancer—An Unsubstantiated Allegation. Dejgaard A. Gale EAM. Jonasson JM. Accessed July 2009. Ljung R. Krogsgaard Thomsen M. 28. Available at: http://endojournalclubblogspotcom/2009/07/press-release-forlantushtml 2009.sanofi-aventis. Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm.52:1987-9.374:511-3. 36. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies–a population-based follow-up study in Sweden. Hemkens LG. Lynggaard H. Garg SK. SDRN Epidemiology Group. Diabetologia 2009. Kazda C. Curr Diab Rep 2008. Briatore L. Sanofi-aventis. 44. Yehezkel E. Thomson GA. Insulin analogues and cancer risk: cause for concern or cause célèbre? Int J Clin Pract 2010. Wegscheider K. Diabetologia 2010. Insulin resistance and increased risk for malignant neoplasms: confounding of the data on insulin glargine.53:206-8. Diabetologia 2010. Insulin analogues display IGFI-like mitogenic and anti-apoptotic activities in cultured cancer cells. Available at: http://ensanofi-aventiscom/ binaries/20090929_easd_lantus_en_tcm28-26400pdf. Proliferation of Colo-357 Pancreatic Carcinoma Cells and Survival of Patients With Pancreatic Carcinoma Are Not Altered by Insulin 767 . Diabetes Metab Res Rev 2009. Reers C. Muntoni S.25:50-1. Appraising the mitogenicity of insulin analogues relative to human insulin-response to: Weinstein D. 45. Effects of chronic hyperinsulinemia in insulinresistant patients.64:628-36. 40. Vigneri R. Simon M.[Epub ahead of print].8:233-8. 47. Laron Z. Erbel S. Weinstein D. Home PD. Nagel JM. 41. Diabetes: diabetes therapy and cancer risk. Diabetologia 2010. Balbi M. 49. Lagarenne P.Aspecte profilactice şi terapeutice 39. Werner H. Muntoni S. Mansmann U.64:525-7. Sanofi-aventis launches major insulin research program in partnership with the international scientific community. Donadon V. Slieker L. Draznin B. increased risk of malignancies in patients treated with insulin detemir: a meta-analysis. 42. Simon M. Draznin B. Diabetologia 2009. foe or ‘frenemy’? . Diabetes Metab Res Rev 2009. Laron Z. Diabetes Metab Res Rev 2010.5:651-2.3:465-7. Werner H. Hyperinsulinemia and risk for hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver diseases and Type 2 diabetes mellitus. 50. Byrd R. Russell-Jones D. Pollak M. Insulin. Prince M.25:41-9.53:229-33. Eckstein VW.53:204-5. Salani B. Röhmel J. Simon D. Mitogenic action of insulin: friend.26:145-9. Yehezkel E. 43. 51. Diabetes treatment with insulin glargine and risk of malignancy: methodological pitfalls and ethical issues. Insulin analogues: fears.52:2507-12. 46. Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Zanette G. Nat Rev Endocrinol 2009. Cordera R. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009.Accessed September 2009. insulin analogues and cancer: no cause for panic. facts and fantasies. Int J Clin Pract 2010. et al. 52. Insulin analogues display IGF-I-like mitogenic and anti-apoptotic activity in cultured cancer cells. Ilag L. 48. Rees T. van Hateren KJJ. Donnan PT. New Users of Metformin Are at Low Risk of Incident Cancer.32:1620-5. Monami M . Diabetologia 2010. Hassan MM. Chem Biol Interact 2008. 61.330:1304-5. BMJ 2005. Lamanna C. 63. Blasiak J. 66.46:279-84. Drucker DJ. Kleefstra N. Evans JMM. Metformin Associated With Lower Cancer Mortality in Type 2 Diabetes: ZODIAC-16. Landman GWD.66:10269-73. Alessi DR. Bilo HJG. J Clin Oncol 2009. 57. Konopleva M. Marchionni N. Gastroenterology 2009. Alessi DR.173:159-65. Diabetes Metab Res Rev 2007. Donnelly LA. Li D. and the Role of Epidemiology in Etiologic Research.33:322-6. IncretinBased Therapies for the Treatment of Type 2 Diabetes: Evaluation of the Risks and Benefits. Morris AD. 64. Stambolic V. Gorelick FS. Long-term safety of insulin: Review of preclinical evidence. 54. Balzi D. 62. Yeung SCJ. Cancer. Elashoff R. Butler PC. 60. Haring H. 65.137:412-30. Fantus IG.23:479-84.DOI:10. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. Diabetes Care 2008. Schmidt MI.33:453-5. Donnelly LA. Monami M. Kasznicki J. Diabetes Care 2009. EASD 2009 Abstract Book 2009:9. Sulphonylureas and cancer: a case–control study Acta Diabetol 2009. Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer-related mortality.1007/s00125-010-1750-8. 58. Dowling R. Veugelers P. Diabetes Care 2010. Drzewoski J. Groenier KH. Goodwin PJ. Yasui Y. Balzi D. Libby G. In vitro effect of gliclazide on DNA damage and repair in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Sonenberg N. Glucose-lowering agents and cancer mortality rates in type 2 diabetes: assessing effects of time-varying exposure. Sherman SI. Diabetes Care 2010. 55.137:482-8. Antidiabetic Therapies Affect Risk of Pancreatic Cancer. Bergenstal RM.Aspecte profilactice şi terapeutice Glargine. Zakikhani M. Pollak M. GLP-1–Based Therapy for Diabetes: What You Do Not Know Can Hurt You.31:1105-11. Metformin in Breast Cancer: Time for Action.33:428-33. Alphabet Soup. Ligibel JA. Mannucci E. Metformin. Abbruzzese JL.32:1748-50. Diabetes Care 2010. Do diabetes drugs modify the risk of pancreatic cancer? Gastroenterology 2009. 56. Cancer Res 2006. 768 .27:3271-3. Evans MM . Gans ROB. Emslie-Smith AM . Duncan BB. Dry S. 53. Bowker S. Metformin Is an AMP Kinase-Dependent Growth Inhibitor for Breast Cancer Cells. 59. Yang YX. Lamanna C. et al. J Johnson. Sherwin RS. Morris AD. 67. Buse JB. Sliwinska A. Diabetes Care 2009. Filioussi K. Pharmacological and Chemical Considerations.116:92-8. Baron JA. Low LDL Cholesterol. 69. Rev Diabet Stud 2009. Dowling RJO.27:3576–86. Struhl K.295:74-80. Coleman CI. Henyan NN. Walsh MC. Albuminuria. et al. So WY. Jiang Y. Kluger J. Iliopoulos D. 70. 73. Malloy KM. Loubat A.15:3349-54. Lancet Oncol 2009. Tsavaris N. and Acts Together with Chemotherapy to Block Tumor Growth and Prolong Remission. et al. Ben Sahra I. Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK) as a New Target for Antidiabetic Drugs: A Review on Metabolic. Mysterious metformin. 80. Sonenberg N. 71. Sitaras NM. Fingar DC.1074/jbc.DOI: 10. Statins and Cancer Risk: A Meta-analysis. Chabner BA. Cejas PJ. 76. et al. Fonseca BD.6:13-36.24:4808-17. Otto F. Babai G. Chen TC.460:103-7. Gynecol Oncol 2010. Cantrell LA.32:1826-32. Hirsch HA. Gehrig PA. Vitamin D for the prevention and treatment of pancreatic cancer. J Biol Chem 2010. Oncologist 2009. Pearce EL. 79. Metformin Selectively Targets Cancer Stem Cells. and Statins for the Risk of Cancer in Type 2 Diabetes. Yang X. 769 . 75. Nature 2009. Mendivil A. Dale KM. JAMA 2006. Chong CR.67:239-53.7. Cuzick J. Bai X. World J Gastroenterol 2009. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level. Bonovas S. Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: an international consensus statement. J Clin Oncol 2006. Cell Mol Life Sci 2010. Biochim Biophys Acta 2010. Zhou C.69:7507-11. White CM.Aspecte profilactice şi terapeutice 68. 81. Diabetes Care 2009. Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation--implications for a novel treatment strategy. Chiang KC. mTOR: Conducting the cellular signaling symphony.14:1178-81. 78. Tsichlis PN.094003.10:501 . Cancer Res 2009. Statins and Cancer Risk: A LiteratureBased Meta-Analysis and Meta-Regression Analysis of 35 Randomized Controlled Trials. Topisirovic I. et al. Ma RCW. Bae-Jump VL. 74. Oncogene 2008. Enhancing CD8 T-cell memory by modulating fatty acid metabolism. 77. 72. Gruzman A. Foster KG. Laurent K.R109. Key factors in mTOR regulation. Sasson S.1804:433-9. Dissecting the role of mTOR: Lessons from mTOR inhibitors. . 366. 6. 627. 743 280. 4. 433-438. 552. 408. 685. 698. 685 368 610 294. 145. 173. 550. 278. 447. 604-605. 649 521. 750 374 551. 114. 62. 360. precoce 771 . 771 431. 680 685 64. 524. 747. intensiv. 512. 480. 198 2. 533. 674. 687. 411. 394. 385. 487. 442. 489. 176-177. 331 250.INDEX ALFABETIC A acantosis nigricans acid nicotinic acizi graşi liberi acizi graşi mononesaturaţi acizi graşi omega 3 acizi graşi omega 6 acizi graşi polinesaturaţi acizi graşi trans adiponectina antioxidanţi arc cornean atorvastatin 69. 89. 708. 131. 282-284. 327. 620 B biomarkeri C chilomicroni chirurgia bariatrică circumferinţa abdominală citocromul P450 continuum cardiovascular control multifactorial. 155. 478. 678. 117 353 60. 457-458. 268. 450 343. 118. 133. 709 524. 635. 498. 459. 479. 676. 108-111. 601. 428-429. 66. 370-378. 149. 485. 87. 618. 749 236 7. 147. 482. 233. 700. 98. 256. 95. 484. 196. 540. 21-22. 638-639. 387. 526. 495-497. 420 338 287 264 264 530 388. 306-307. 479. 501. 282. 316. 439. 608 97 166 361 490. 295. 377. 457. 572. 383. 454-455. 534. 515-516. 392-393.D Declaraţia de la Milano depresie diabet zaharat dieta anti-risc dieta Atkins Dieta DASH dieta hipocalorică dieta hipoglucidică dieta hipolipidică disfuncţie endotelială dislipidemia aterogenă dislipidemia primară Dislipidemie combinată dislipidemie secundară dislipidemii monogenice dislipidemii poligenice dismetabolism postprandial 2. 633. 317. 287. 440 552 E F Ezetimibe factori de risc non-tradiţionali 772 . 170. 186. 277. 599. 166. 36. 630. 343-344. 380. 723. 426. 651. 9. 84. 720. 289. 657. 253. 204205. 573 105. 623. 176. 15 107. 401-402. 558 263. 63. 648 2. 161. 536. 566. 172-173. 109. 337. 159. 480. 177. 439. 346-374. 397. 331. 430. 226. 558. 574. 14. 292. 465. 91. 562. 169. 759 641 356 528. 211-212. 215. 402. 528. 538. 718. 411. 284-285. 625-626. 297. 429. 112. 109-110. 554. 651 8. 244. 430. 557. 397. 485 7. 540. 332. 147. 567. 749. 628. 381-382. 339. 249. 341. 631. 426. 629. 408. 352. 373. 427. 545 484. 741-742. 626. 436. 633. 84. 618. 527. 623. 525 244. 500. 343. 650. 366. 378. 285-289. 240-241. 636 237. 558. 509. 329. 366-367. 101. 323-325. 734-737. 501. 698. 634 773 G gemfibrozil grăsime viscerală greutate H hipercolesterolemie hiperfagie hipertrigliceridemie hipoHDL-mia hsCRP . 366. 197-199. 79. 289. 204-207. 433 92. 750 238. 343. 131. 303. 395. 253-254. 90-97. 335. 492. 298. 266. 287. 238. 86. 256. 270. 382. 409. 265. 570. 280-283. 242. 431. 386 346. 420. 261.factori de risc tradiţionali fenofibrat fibre alimentare FINDRISK fluvastatin Framingham Frederickson 552 378. 536. 271. 535. 431. 551. 519. 515. 533. 400. 81. 166. 438. 560.516. 360. 737 147 370. 439. 624. 747. 368. 432. 240 297. 331. 551. 297. 608-609. 171. 295. 227. 184. 695. 507. 80 98. 406. 604. 397. 42. 335-336. 363. 278. 211-217. 524. 631. 346. 309-310. 115123. 260. 378. 133. 149. 167. 536. 559. 14. 540 164. 321. 600-603. 402. 213. 94. 161. 48. 389. 440. 461. 390-393. 560-561. 555. 559. 34-49. 562. 177-181. 315. 141. 111. 314. 314 69. 675. 112. 716. 410-411. 760-762. 198 662 375-376. 445 535-536 661 L leptina lipemia retinalis lipoame lipodistrofia lipoprotein lipaza litiaza biliară M metabolomica miopatie Modelul Archimedes mTOR N niacin nonHDL colesterol nutrigenomica 774 . 54-56. 84. 769 376. 384-388. 440. 500. 437. 707-708. 382 343. 500. 490. 664. 311. 115. 532. 116. 83-84. 496. 528-529. 479. 482. 171. 479. 167. 538. 377. 751 112 288. 502. 700. 116. 484. 700. 97. 337. 461. 727. 278. 526. 634 700. 611 110. 487. 625. 398. 378. 601-602. 756 3. 734 524. 732. 526. 459. 117. 456-457. 453. 70 66-69 269 106. 66. 498.I in body incontinenţa urinară indice de masă corporală indice glicemic inflamaţia insuficienţa cardiacă congestivă insuficienţa renală insulinemie insulinorezistenţa 190 119 44. 270. 747 261. 392. 111. 377 98 62. 479. 513. 725. 430. 197. 65-66. 475. 167. 423. 261. 620. 158. 66 77-78. 109. 442. 483. 545 240. 302. 388 329-330 584 212. 171-173. 343. 427-429. 536. 378. 311 raport trigliceride/HDL colesterol 311 rezine 353. 538 352. 189. 552. 649 649. 534. 486 risc absolut 452. 650 306. 425. 288. 620 95 662 P pancreatita acută pravastatin prediabet prevenţie primară prevenţie primordială prevenţie secundară prevenţie terţiară produşi avansaţi de glicozilare profilaxie profil lipidic proteomica R raport colesterol total/HDL colesterol 340 raport LDL/HDL colesterol 310. 408. 529. 52. 486-487.O obezitatea abdominală obezitatea gluteofemurală obezitatea hiperplazică obezitatea metabolic-benignă obezitatea reactivă obezitate hipertrofică obezitate metabolic activă omacor onconutriţia orlistat 47. 95 77-78 6 95 396. 314. 369 rezistina 63. 537. 286. 554. 291. 190. 605 322. 111. 383. 618. 450 523. 86-87. 370. 702. 453 775 . 499. 457-458. 432-437. 475-479. 480. 397. 412. 431 750 93. 724 141 6. 270. 246. 461-462. 624. 368-369. 481. 557 109. 349. 561. 499 steroli 360. 507. 402. 532. 413.risc cardiometabolic risc pe termen lung risc relativ risc rezidual rosuvastatin 97. 611. 569 S scădere ponderală 57. 246. 447. 139. 198. 202 208. 629-632. 368. 495. 704 sistemul endocanabinoid 57. 440. 180-182. 283. 120. 438. 540. 343. 213. 698 simvastatin 250. 176. 511 sedentarism 203. 500. 489 stanoli 360. 151. 342. 158. 501 sindromul ovarului polichistic 69. 174. 618. 434. 388 stres oxidativstatus proinflamator 484. 397 steatohepatita non-alcoolică 118. 632-633 . 163. 426. 411. 302 383. 180. 555. 498. 390-391. 641. 330. 529. 565-566. 534. 559. 150. 523. 408. 346. 647 98. 635. 373. 650 Scor Reynolds 346 screening 130. 441. 497. 296. 507. 160. 559. 458. 648 91. 512-513 153-160. 370. 400. 352. 263. 397 247. 481-483. 521522. 407-409. 495497. 431. 300. 749 SCORE 147. 378. 607-608. 622-623. 531. 369 statina 445 status protrombotic 351. 621. 378. 638. 95. 168. 642. 450 sindromul de apnee în somn 115. 432. 450. 479. 438. 397. 303-308. 407. 173. 177. 370. 115. 558 stres psihosocial 203 T talia hipertensivă TEME tensiune arterială 776 507. 186. 526. 654 64. 283 284 U UKPDS V X visfatina xantom xantomatoză 777 . 186. 181. 152-157. 349 279 445 1. 633. 554. 620 459. 522. 637. 151. 629. 507. 626 147. 349-350.terapia nutriţională terapie comportamentală test chilomicronic tratament antihiperlipidemiant triada îngrijirii TTGO 747 158. 348. 343. 160. 486 270-271. 515. 618. 559. 231.